Πριν 2 μέρες ανακοινώθηκαν τα αποτελέσματα της μελέτης ORION 10 στο συνέδριο της Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρίας (AHA).

Αυτή έδειξε ότι με δυο ενέσεις το χρόνο, του συνθετικού φαρμάκου ολιγονουκλεοτιδίου Inclisiran (small interfering RNA ή siRNA),  μειώνεται η LDL Χοληστερίνη περισσότερο από 50%, συγκριτικά με την αρχική τιμή της.

Η μελέτη ήταν διπλή (vs ενέσεις ψευδοφαρμάκου) τυφλή τυχαιοποιημένη και έγινε σε ανθρώπους με αθηρωματική καρδιαγγειακή νόσο, που ήδη έπαιρναν τη μέγιστη ανεκτή δόση Στατίνης και η LDL τους παρέμενε πάνω από 70 mg/dL.

Στη μελέτη συμμετείχαν 1561 άνθρωποι με σταθερή αθηρωματική καρδιαγγειακή νόσο (> 90% με στεφανιαία νόσο),

Το φάρμακο δεν έδειξε παρενέργειες, μετά από 18 μήνες παρακολούθησης, παρά μόνο λίγες στο σημείο της ένεσης.

Το Inclisiran δρα καταστρέφοντας εκλεκτικά το mRNA που οδηγεί στη δημιουργία του ενζύμου PCSK9.

 ΛΙΓΑ ΓΙΑ ΤΟ ΕΝΖΥΜΟ PCSK9

Για να διατηρηθούν πάνω από κάποιο ελάχιστο όριο τα επίπεδα της LDL Χοληστερίνης στο αίμα στη μακρινή εποχή που οι άνθρωποι μπορεί να έτρωγαν κάθε μερικές μέρες, το ήπαρ αναγκάστηκε, άρχισε να παράγει το ένζυμο- πρωτεΐνη PCSK9.

Το ένζυμο PCSK9 καταστρέφει τους υποδοχείς της LDL στα ηπατοκύτταρα, για να μην ξαναχρησιμοποιηθούν. Έτσι η LDL Χοληστερίνη αυξάνεται στο αίμα γιατί μειώνεται η αφαίρεση της από αυτό, λόγω λιγότερων υποδοχέων LDL (LDLR).

Το Inclisiran εμποδίζει την παραγωγή του ενζύμου PCSK9, οπότε υπάρχει περίσσεια LDL υποδοχέων στην επιφάνεια των ηπατοκυττάρων, αυξημένη αφαίρεση της  LDL Χοληστερίνης και συνεπώς μείωση της  στο αίμα.

Πριν λίγα χρόνια εγκρίθηκαν 2 ενέσιμα (ανά 15ήμερο) πανάκριβα φάρμακα- μονοκλωνικά αντισώματα που μπλοκάρουν τη δράση του PCSK9.

Αυτά τα φάρμακα- μονοκλωνικά αντισώματα είναι η Alirocumab (Praluent της εταιρίας Sanofi) και η Evolocumab (Repatha της εταιρίας Amgen).

Το Inclisiran δρα και αυτό στο ένζυμο PCSK9 σταματώντας την παραγωγή του λόγω καταστροφής του mRNA του. (Το γονίδιο του  PCSK9 στο DNA, παράγει το mRNA, για να δημιουργηθεί από αυτό η πρωτεΐνη- ένζυμο PCSK9.

Είναι κοντά η εποχή που με 2 ενέσεις τον χρόνο θα μειώνουμε την LDL Χοληστερίνη στο αίμα, όταν δεν επαρκεί η μείωση της με τη μέγιστη δόση Στατίνης και Εζετιμίπμης.

https://professional.heart.org/professional/ScienceNews/UCM_505220_ORION-10-Phase-III-Trial-Details.jsp

Πρόσφατα κατασκευάστηκαν 2 φάρμακα μονοκλωνικά αντισώματα (πλήρως ανθρώπινα) που αναστέλλουν το ένζυμο PCSK9, η Alirocumab (Praluent της εταιρίας Sanofi) και η Evolocumab (Repatha της εταιρίας Amgen) και έτσι μειώνουν την LDL Χοληστερίνη που κυκλοφορεί στο αίμα.

Αυτά τα φάρμακα αυξάνουν τους διαθέσιμους υποδοχείς LDL χοληστερίνης (που ανακυκλώνονται) στην επιφάνεια των ηπατοκυττάρων, οπότε απομακρύνεται περισσότερη LDL χοληστερίνη από το αίμα.

Το επιτυγχάνουν μέσω αναστολής του ενζύμου PCSK9 (που καταστρέφει  τους υποδοχείς LDL χοληστερίνης).

Υπ’ όψιν ότι γνωρίζαμε γι’ αυτά μόνο ότι μειώνουν την  LDL και δεν γνωρίζαμε αν μειώνουν τα καρδιαγγειακά επεισόδια.

Τον Μάρτιο του 2017, όμως, είχαμε με τη μελέτη Fourier και απόδειξη μείωσης των καρδιαγγειακών επεισοδίων για την Evolocumab (αλλά όχι των καρδιαγγειακών θανάτων).

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1615664#t=article

Τα φάρμακα αυτά χορηγούνται με ένεση ανά 15ημερο. Δυστυχώς το ετήσιο κόστος τους είναι περίπου 11.000 ευρώ για την Alirocumab και περίπου 5.500 ευρώ για την Evolocumab.

Το ένζυμο (πρωτεΐνη) PCSK9 ενώνεται με τους υποδοχείς της LDL χοληστερίνης (LDL-R) που βρίσκονται στην επιφάνεια των ηπατικών κυττάρων και προκαλεί την καταστροφή τους όπως και της LDL χοληστερίνης (LDL-C) όταν εισέλθουν στο ηπατοκύτταρο.

Έτσι επιστρέφουν- ανακυκλώνονται λιγότεροι υποδοχείς της LDL χοληστερίνης στην επιφάνεια των κυττάρων για να ξανα-υποδεχτούν σωματίδια της LDL χοληστερίνης.

Με αυτόν τον τρόπο  το ένζυμο PCSK9 αυξάνει την ποσότητα της LDL χοληστερίνης που κυκλοφορεί στο αίμα.

Το ένζυμο PCSK9 χρειάζεται στον οργανισμό για λόγους ομοιοστασίας, δηλαδή για να μην μειώνεται πολύ η LDL χοληστερίνη (LDL-C) στο αίμα από τη δράση των υποδοχέων της LDL χοληστερίνης (LDL-R) που βρίσκονται στην επιφάνεια των ηπατικών κυττάρων.

Μερικοί ερευνητές σκέφτηκαν λοιπόν να απενεργοποιήσουν- καταστρέψουν το ένζυμο PCSK9, οπότε θα υπάρχουν περισσότεροι υποδοχείς της LDL στην επιφάνεια των ηπατικών κυττάρων που θα μειώνουν την LDL που κυκλοφορεί στο αίμα.

Με αυτόν τον τρόπο αυτή θα εναποτίθεται λιγότερο στο εσωτερικό των αρτηριών για να δημιουργεί στενώσεις.

Έτσι κατασκευάστηκαν 3 φάρμακα μονοκλωνικά αντισώματα – αναστολείς του ενζύμου PCSK9 που εμποδίζουν την δράση του. Τα δύο από αυτά, η Alirocumab και η Evolocumab εγκρίθηκαν από το FDA τον Ιούλιο και Αύγουστο του 2015.

Η bococizumab (δεν είναι πλήρως ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα) της εταιρίας Pfizer βρίσκεται σε διαδικασία έγκρισης.

Σε ποιους όμως χορηγούμε αναστολέα του ενζύμου PCSK9 ?

# Σύμφωνα με τελευταία ενημέρωση (Σεπτέμβριος 2017) του Αμερικανικού Κολλεγίου Καρδιολογίας: Στις πιο κάτω περιπτώσεις θα συναποφασιστεί με τον ασθενή η χορήγηση ή όχι, αναστολέα του ενζύμου PCSK9.

http://www.onlinejacc.org/content/early/2017/08/30/j.jacc.2017.07.745

Α) Σε περίπτωση σταθερής κλινικής καρδιαγγειακής νόσου με λήψη Στατίνης + Εζετιμίμπης για δευτερογενή πρόληψη:

Oι αναστολείς PCSK9 μπορεί να χορηγηθούν επιπλέον της Εζετιμίμπης ή αντί της Εζετιμίμπης αν με το συνδυασμό της μέγιστης ανεκτής δόσης ισχυρής Στατίνης και Εζετιμίμπης δεν έχει καταφέρει επιτευχθεί ο στόχος της μείωσης της LDL σε λιγότερο από 70 mg/dL (ή σε λιγότερο από 100 mg/dL η μη HDL χοληστερίνη) ή αν δεν έχει μειωθεί περισσότερο από 50% η LDL.

Β) Σε περίπτωση σταθερής καρδιαγγειακής νόσου + άλλων επιβαρυντικών παθήσεων– καταστάσεων με λήψη Στατίνης για δευτερογενή πρόληψη:

Σε περίπτωση κλινικής καρδιαγγειακής νόσου και συνύπαρξη άλλων* παθήσεων- καταστάσεων  οι αναστολείς PCSK9 μπορεί να χορηγηθούν επιπλέον της μέγιστης ανεκτής δόσης ισχυρής Στατίνης (ή να χορηγηθεί η Εζετιμίμπη αν χρειάζεται λιγότερη από 25% μείωση της LDL) αν η LDL δεν έχει μειωθεί σε λιγότερο από 70 mg/dL (ή σε λιγότερο από 100 mg/dL η μη HDL χοληστερίνη). (Αν χρειαστεί θα συγχορηγηθούν και τα 3 σε επόμενη φάση.)

* Άλλες παθήσεις- καταστάσεις θεωρούνται οι εξής: Σ. Διαβήτης ή πρόσφατο καρδιαγγειακό επεισόδιο (< 3 μηνών) ή αν έγινε οξύ επεισόδιο ενώ λάμβανε επαρκή θεραπεία Στατίνης ή αν υπάρχει χρόνια Νεφρική Ανεπάρκεια ή αν είναι αυξημένη η λιποπρωτείνη a (Lp-a) ή αν η LDL ήταν αρχικά πάνω από 190 ή αν οι άλλοι παράγοντες κινδύνου δεν μπορούν να ρυθμιστούν.

Βεβαίως υπάρχει και ο αντίλογος:

Πρόσφατα ο John Mandrola σχολίασε στο Μedscape ότι δεν μπορούμε να καλοδεχτούμε τους αναστολείς του ενζύμου PCSK9, αν αυτοί δεν δείξουν όφελος στη μείωση των καρδιαγγειακών θανάτων και αν δεν έχουμε μακροχρόνια απόδειξη ασφάλειας με τη χρήση τους.

http://www.medscape.com/viewarticle/885108?nlid=117719_3801&src=WNL_mdplsnews_170908_mscpedit_card&uac=238271AV&spon=2&impID=1428568&faf=1

Πάντως προσωπικά μου φαίνεται πιο λογικό να χορηγείται ήδη ο Συνδυασμός Στατίνης + Εζετιμίμπης και αν χρειάζεται τότε να προστίθεται σαν 3^ο φάρμακο ο αναστολέας του ενζύμου PCSK9. Αν και όταν κατέβει υπερβολικά η LDL χοληστερίνη, τότε αφαιρούμε την Εζετιμίμπη.

Χθές δημοσιεύτηκαν τα αποτελέσματα της μελέτης ORION-1 στο ιατρικό περιοδικό ΝΕJM, που αφορούν την μείωση της κακής- LDL Χοληστερίνης για περισσότερο από 180 μέρες με ένα ενέσιμο φάρμακο- ολιγονουκλεοτίδιο siRNA (small interfering RNA) το Inclisiran, που σταματά την παραγωγή του ενζύμου PCSK9.

Νεώτερα για το Inclisiran και τη Χοληστερίνη ανακοινώθηκαν στο Αμερικανικό Καρδιολογικό Συνέδριο του 2019.

ΛΙΓΑ ΓΙΑ ΤΗΝ LDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΙΝΗ ΚΑΙ ΤΟ ΕΝΖΥΜΟ PCSK9

Για να διατηρηθούν πάνω από κάποιο όριο τα επίπεδα της κακής- LDL Χοληστερίνης στο αίμα, το συκώτι μας παράγει το ένζυμο- πρωτεΐνη PCSK9.

Η PCSK9 ενώνεται με τους υποδοχείς της LDL που βρίσκονται στην επιφάνεια των κυττάρων και οδηγεί στην καταστροφή τους, ώστε να μην ξαναχρησιμοποιηθούν για να αφαιρέσουν από το αίμα (και να την εισάγουν μέσα στο κύτταρο) την LDL Χοληστερίνη.

Μειώνοντας την LDL Χοληστερίνη στο αίμα μειώνονται τα εμφράγματα και τα εγκεφαλικά επεισόδια, γιατί δεν δημιουργούνται αθηροσκληρωτικές πλάκες που να στενεύουν τον αυλό των αρτηριών.

Πριν λίγο καιρό είχαμε την έγκριση ενέσιμων πανάκριβων φαρμάκων- μονοκλωνικών αντισωμάτων που μπλοκάρουν τη δράση της PCSK9, ώστε να υπάρχει περίσσεια LDL υποδοχέων στην επιφάνεια των κυττάρων.

Αυτά τα φάρμακα- μονοκλωνικά αντισώματα είναι η Alirocumab (Praluent της εταιρίας Sanofi) και η Evolocumab (Repatha της εταιρίας Amgen).

Αυτά μπορεί να χορηγηθούν, αν με το συνδυασμός της μέγιστης ανεκτής δόσης ισχυρής Στατίνης και Εζετιμίμπης δεν καταφέρει επιτευχθεί ο στόχος της μείωσης της LDL σε λιγότερο από 100* mg/dL (ή πάνω από 50% μείωση της LDL) σε περίπτωση σοβαρής κλινικής καρδιαγγειακής νόσου.

Άλλη εταιρία σκέφτηκε (κίνητρο το κέρδος γαρ) ότι αντί για την αναστολή της δράσης του ενζύμου PCSK9, να μειώσει την παραγωγή του στο ήπαρ με γενετικό τρόπο.

Έτσι με μια ένεση του συνθετικού ολιγονουκλεοτιδίου Inclisiran (siRNA) καταστρέφεται εκλεκτικά το m RNA που οδηγεί στη δημιουργία του ενζύμου PCSK9. Η δράση μιας ένεσης διατηρεί μείωση της LDL χοληστερίνης κατά 51% στις 180 μέρες μετά.

Ίσως φτάσει η εποχή που με 2 ενέσεις τον χρόνο θα μειώνουμε τη δημιουργία των αθηροσκληρωτικών πλακών.

Επίσης για τη μείωση της LDL χοληστερίνης έχει δοκιμαστεί ένα άλλο φάρμακο- ASO, που δρα και αυτό με γονιδιακό μηχανισμό, το Μipomersen (Kynamro).

Αυτό μειώνει την παραγωγή της Απολιποπρωτεΐνης Β 100 (apoB 100) ώστε να μειωθούν όλα τα αθηρογόνα σωματίδια που έχουν την  apoB 100. Αυτό χορηγείται για τη θεραπεία της ομόζυγης οικογενούς υπερχοληστεριναιμίας (homozygous familial hypercholesterolemia- HoFH).

Ο θαυμαστός καινούριος κόσμος της γενετικής παρέμβασης προς όφελος (?) ελπίζω της υγείας. Ή αλλιώς όταν οι επιστήμονες το παίζουν Θεοί !!

 http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1615758#t=articleBackground