ΤΑ ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΠΟΥ ΟΦΕΛΟΥΝ ΣΕ ΑΘΗΡΩΜΑΤΙΚΗ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΠΑΘΗΣΗ

Πρόσφατα το Αμερικανικό Κολέγιο Καρδιολογίας (ACC) εξέδωσε νέες οδηγίες για τη θεραπεία των Διαβητικών τύπου 2 που παρουσιάζουν ταυτόχρονα Αθηρωματική Καρδιαγγειακή πάθηση.

http://www.onlinejacc.org/content/early/2018/11/23/j.jacc.2018.09.020

Επίσης και η Αμερικανική Διαβητολογική Εταιρία (ADA) μαζί με την Ευρωπαϊκή Εταιρία μελέτης του Διαβήτη (EASD) εξέδωσαν πρόσφατα νέες οδηγίες για τη θεραπεία των Διαβητικών τύπου 2.

http://care.diabetesjournals.org/content/41/12/2669

# Και οι δυο οδηγίες προτιμούν σε όσους έχουν αθηρωματική καρδιαγγειακή πάθηση ή Καρδιακή Ανεπάρκεια ή Νεφρική Ανεπάρκεια σαν 2^ο φάρμακο (μετά την Metformin), τους αναστολείς SGLT2 (την Empagliflozin – Jardiance) ή τους αγωνιστές του υποδοχέως του GLP-1 (προς το παρόν την Liraglutide – Victoza).

ΛΙΓΑ ΓΙΑ ΤΟΥΣ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ SGLT2

Οι αναστολείς SGLT2 αναστέλλουν την επαναπρόσληψη Γλυκόζης και Νατρίου από το εγγύς τμήμα του σπειράματος του νεφρού μειώνοντας έτσι το Σάκχαρο στο αίμα και το σώμα και επιπλέον και την αρτηριακή πίεση.

Οι κυριότεροι αναστολείς SGLT2 είναι η Empagliflozin (Jardiance), η Canagliflozin (Invokana) και η Dapagliflozin (Farxiga) (και ότι λήγει σε gliflozin).

ΛΙΓΑ ΓΙΑ ΤΟΥΣ ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΤΟΥ ΥΠΟΔΟΧΕΩΣ ΤΟΥ GLP-1

H GLP-1 είναι ορμόνη που εκκρίνεται από το τελικό τμήμα του λεπτού εντέρου και το παχύ έντερο, όταν ληφθεί φαγητό.

H GLP-1 και οι αγωνιστές του υποδοχέως του GLP-1 (GLP-1RAs) μειώνουν το Σάκχαρο του αίματος, κυρίως με αύξηση της έκκρισης Ινσουλίνης από το πάγκρεας και ορισμένοι αυξάνουν την αποβολή Νατρίου και νερού μέσω των νεφρών.

Οι κυριότεροι GLP-1RAs είναι η Liraglutide (Victoza) και η Semaglutide (Νorditropin). Άλλοι είναι η Exenatide (π.χ. Byetta ή Bydureon), η Lixisenatide (π.χ. Lyxumia) που δεν έδειξαν μείωση των καρδιαγγειακών επεισοδίων.

Η ΕΜΑ ΚΑΙ ΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ SGLT2

Τον Φεβρουάριο του 2017 η ΕΜΑ (Ευρωπαϊκός ‘Οργανισμός’ Φαρμάκων) συνέστησε να αναγράφεται στα φάρμακα Dapagliflozin (Farxiga) και Empagliflozin (Jardiance), ότι πιθανώς υπάρχει αυξημένος κίνδυνος ακρωτηριασμού από αυτά [πέρα από την Canagliflozin (Invokana), όπου ο κίνδυνος είναι σίγουρα αυξημένος].

https://www.ema.europa.eu/en/news/sglt2-inhibitors-information-potential-risk-toe-amputation-be-included-prescribing-information

Η CANAGLIFLOZIN

Υπ’ όψιν ότι η Canagliflozin (Invokana) έχει ήδη μαύρη προειδοποίηση από το FDA στο κουτί, ότι αυξάνει τον κίνδυνο ακρωτηριασμού του ποδιού.

Σε Διαβητικούς με καρδιαγγειακή πάθηση, μέσης ηλικίας 63.3 ετών, η Canagliflozin αυξάνει σε απόλυτο αριθμό τον κίνδυνο για ακρωτηριασμό κατά 2.9/1000/έτος (6.3 vs 3.4) συγκριτικά με placebo ή 1:345/έτος.

https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1611925

ΤΑ ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ Ο ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΑΚΡΩΤΗΡΙΑΣΜΟΥ

## Μια πρόσφατη (Νοέμβριος 2018) μελέτη παρατήρησης από βάσεις δεδομένων στη Δανία και στη Σουηδία μεταξύ των SGLT2 inhibitors (η Empagliflozin συμμετείχε κατά 38%) και GLP-1 receptor agonists (μεταξύ αυτών και η Liraglutide) έδειξε ότι υπήρξε διαφορά ακρωτηριασμών δακτύλου ή μεταταρσίου ποδιού, υπέρ των GLP-1 receptor agonists, σε απόλυτες τιμές 0.8/1000/έτος (1.3 μείον 0.5) ή διαφορά μεταξύ τους  1:1250/έτος, αν δεν προϋπήρχε αποφρακτική αρτηριοπάθεια κάτω άκρου (PAD) ή προηγούμενος ακρωτηριασμός.

https://www.bmj.com/content/363/bmj.k4365

## Σε μια άλλη πρόσφατη μελέτη παρατήρησης από βάση δεδομένων στην Αμερική (για εργαζόμενους 18-64 ετών) διαφορά ακρωτηριασμών υπήρξε μόνο μεταξύ έναρξης SGLT2 inhibitors (2.4/1000/έτος) και έναρξης DPP‐4 inhibitors (1.5/1000/έτος).

Η διαφορά ακρωτηριασμών, σε απόλυτες τιμές, ήταν: 0.9/1000/έτος ή 1:1111/έτος.

Δεν υπήρξε διαφορά μεταξύ SGLT2 inhibitors και Σουλφονυλουριών, π.χ. Glibenclamide (π.χ. Daonil), Glimepiride (π.χ. Solosa).

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/dom.13647

Η EMPAGLIFLOZIN

Γνωρίζουμε από τη μελέτη EMPA-REG, ότι η Empagliflozin (Jardiance) μειώνει στους Διαβητικούς τύπου 2 (με αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβαμάτων), τους θανάτους από καρδιαγγειακές αιτίες κατά 2.2%, τους θανάτους από οποιαδήποτε αιτία κατά 2.6% και τις εισαγωγές για καρδιακή ανεπάρκεια κατά 1.4%. Αυτές είναι απόλυτες τιμές και η σύγκριση έγινε με ψευδοφάρμακο. Στη μελέτη δεν φάνηκαν ακρωτηριασμοί. 

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1504720

Η LIRAGLUTIDE

Επίσης από τη μελέτη LEADER γνωρίζουμε ότι η Liraglutide (Victoza), μειώνει στους Διαβητικούς τύπου 2 (με αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβαμάτων) τους θανάτους από καρδιαγγειακές αιτίες κατά 1.3% και τους θανάτους από οποιαδήποτε αιτία κατά 1.4%, χωρίς να μειώνει τις εισαγωγές για καρδιακή ανεπάρκεια. Αυτές είναι απόλυτες τιμές και η σύγκριση έγινε με ψευδοφάρμακο.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1603827

[Η Liraglutide είναι ενέσιμη υποδορίως κάθε μέρα και δεν συγχορηγείται με αναστολείς του DPP-4 (π.χ. η Sitagliptin– Januvia, η Vildagliptin–Galvus και ότι λήγει σε gliptin).]

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ:

# Στους διαβητικούς με καρδιαγγειακή πάθηση που δεν προϋπάρχει αποφρακτική αρτηριοπάθεια κάτω άκρου (PAD) ή προηγούμενος ακρωτηριασμός, προτιμάται σαν 2^ο φάρμακο, μετά την Metformin (πχ. Glucophage), η Empagliflozin (Jardiance), ιδίως αν συνυπάρχει Καρδιακή Ανεπάρκεια ή Νεφρική Ανεπάρκεια, παρ’ όλο που ο κίνδυνος ακρωτηριασμού πιθανώς να είναι  0.8/1000/έτος. Δευτερευόντως χορηγείται η  Liraglutide (Victoza).

# Στους διαβητικούς με καρδιαγγειακή πάθηση που προϋπάρχει αποφρακτική αρτηριοπάθεια κάτω άκρου (PAD) ή προηγούμενος ακρωτηριασμός, προτιμάται σαν 2^ο φάρμακο, μετά την Metformin, η  Liraglutide (Victoza). Στην περίπτωση αυτή οι ακρωτηριασμοί, σε απόλυτες τιμές, ήταν 17/1000/έτος λιγότεροι συγκριτικά με τους SGLT2 inhibitors.

ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ

# Οι SGLT2 inhibitors πρέπει να αποφεύγονται σε όσους έχουν χαμηλή πίεση ή υπο-ογκαιμία, μέχρι αυτά να διορθωθούν.

## Γενικά πρέπει να τονίζεται στους διαβητικούς η καλή υγιεινή των ποδιών και η επικοινωνία με το γιατρό αν εμφανιστεί φλεγμονή ή έλκος ή αποχρωματισμός ή υπάρχει πόνος στο πόδι.

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΑ ΓΙΑ ΤΗ ΜΕΛΕΤΗ ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΗΣ ΑΠΟ ΔΑΝΙΑ ΚΑΙ ΣΟΥΗΔΙΑ:

Η ΧΟΡΗΓΗΣΗ SGLT2 INHIBITORS ΚΑΙ GLP-1 RECEPTOR AGONISTS ΣΕ ΔΙΑΒΗΤΙΚΟΥΣ

Στην πρόσφατη μελέτη παρατήρησης από βάσεις δεδομένων στη Δανία και στη Σουηδία σε Διαβητικούς τύπου 2, άνω των 35 ετών (μέση ηλικία 61 ετών), συγκρίθηκε η πρωτο-χορήγηση SGLT2 inhibitors (Dapagliflozin 61% / Empagliflozin, 38% / Canagliflozin 1%) και GLP-1 receptor agonists (π.χ. (Liraglutide – Victoza / Semaglutide – Ozempic), ως προς τις παρενέργειες.

Στους SGLT2 inhibitors υπήρξαν περισσότεροι ακρωτηριασμοί δακτύλου ή μεταταρσίου ποδιού, όπως και περισσότερες κετο-οξεώσεις, συγκριτικά με τους GLP-1 receptor agonists.

[Στη μελέτη βρέθηκαν σε απόλυτες τιμές 0.7 περισσότερα επεισόδια διαβητικής κετο-οξέωσης ανά 1000/έτος στην ομάδα των SGLT2 inhibitors συγκριτικά με την ομάδα των GLP-1 receptor agonists.

Σε απόλυτες τιμές η διαφορά κετο-οξέωσης ήταν 0.2/1000/έτος ή 1:5000/έτος αν δεν λαμβανόταν Ινσουλίνη και 1.8/1000/έτος ή 1: 556/ έτος, αν εχορηγείτο Ινσουλίνη.]

https://www.bmj.com/content/363/bmj.k4365

ΟΙ ΑΚΡΩΤΗΡΙΑΣΜΟΙ ΣΤΗ ΜΕΛΕΤΗ

α) Η διαφορά ακρωτηριασμών, σε απόλυτες τιμές, ήταν: 0.8/1000/έτος (1.3 μείον 0.5) ή διαφορά  1:1250/έτος, αν δεν προϋπήρχε αποφρακτική αρτηριοπάθεια κάτω άκρου (PAD) ή προηγούμενος ακρωτηριασμός.

β) Η διαφορά ακρωτηριασμών, σε απόλυτες τιμές, ήταν: 17/1000/έτος (30.2 μείον 13.2) ή διαφορά 1: 59/έτος, αν προϋπήρχε αποφρακτική αρτηριοπάθεια κάτω άκρου (PAD) ή προηγούμενος ακρωτηριασμός.

Η γνώση από αυτή την μετα-ανάλυση δεδομένων είναι:

Σε διαβητικούς με καρδιαγγειακή πάθηση προτιμάται σαν 2^ο φάρμακο μετά την Μετφορμίνη (Glucophage) η Empagliflozin (Jardiance) ή η Liraglutide (Victoza), αν δεν προϋπάρχει αποφρακτική αρτηριοπάθεια κάτω άκρου (PAD) ή προηγούμενος ακρωτηριασμός.

Αν στους σε διαβητικούς με καρδιαγγειακή πάθηση προϋπάρχει αποφρακτική αρτηριοπάθεια κάτω άκρου (PAD) ή προηγούμενος ακρωτηριασμός, προτιμάται σαν 2^ο φάρμακο η  Liraglutide – Victoza.

[Πιθανολογείται ότι η διαφορά οφείλεται στην αποβολή νερού και Νατρίου από τα ούρα που προκαλείται από τους SGLT2 inhibitors. (Έτσι δημιουργείται υπο-ογκαιμία και μειωμένη αιμάτωση των ιστών.)

Όμως αυτή η δράση είναι, που ωφελεί σε όσους έχουν καρδιακή ανεπάρκεια και υπέρταση και λαμβάνουν τους SGLT2 inhibitors.]

[Πάντως πρόσφατα (Φεβρουάριος 2019) η ΕΜΑ ενέκρινε για ορισμένους (π.χ. ο ΔΜΣ να είναι > 27 kg/m²). διαβητικούς τύπου 1, την Dapagliflozin (Farxiga), σαν πρώτο φάρμακο για θεραπεία από το στόμα, ταυτόχρονα με την Ινσουλίνη.

https://www.ema.europa.eu/en/news/first-oral-add-treatment-insulin-treatment-certain-patients-type-1-diabetes]