ΟΙ ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΕΞΩΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ Covid 19 (Ιανουάριος 2022)

Οι τελευταίες οδηγίες (Ιανουάριος 2022) του Εθνικού Ιδρύματος Υγείας των Η.Π.Α. (ΝΙΗ), συνιστούν σε όσους βρεθεί μόλυνση με Covid 19 (πρώτες 5 μέρες), δεν χρειάζονται Οξυγόνο, και είναι υψηλού κινδύνου π.χ. οι ηλικιωμένοι άνω των 75 ετών (ή άνω των 65 ετών με ένα ακόμη επιβαρυντικό παράγοντα), οι ανοσοκατασταλμένοι, οι πνευμονοπαθείς, οι καρδιοπαθείς, όσοι έχουν Σ. Διαβήτη, όσοι έχουν Υπέρταση, όσοι είναι Υπέρβαροι κλπ.):

Τα φάρμακα έχουν την εξής σειρά προτίμησης: Paxlovid (από το στόμα Αντι-ικό της Pfizer) > Sotrovimab (εξουδετερωτικό μονοκλωνικό αντίσωμα) > Remdesivir (ενδοφλέβιο Αντι-ικό) > Mulnopavir (από το στόμα Αντι-ικό της Merck)

>> Επιπλέον για την ίδια ομάδα ασθενών συνιστούν αποφυγή προληπτικής χορήγησης Κορτιζονούχων φαρμάκων, Αντιβιοτικών (π.χ. Azithromycin, Doxycycline) και αντιπηκτικών ή αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων, εκτός και αν υπάρχει ένδειξη χορήγησης για αυτά.

>> Όποιο φάρμακο εχορηγείτο πριν την Covid 19, συνεχίζει να χορηγείται.

https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/management/clinical-management/nonhospitalized-adults–therapeutic-management/

Τις πρώτες μέρες η προσπάθεια είναι να ανακοπεί ο πολλαπλασιασμός του ιού, ή να μην εισέρχεται στα κύτταρα.

Σε όσους νοσηλεύονται σε κρίσιμη κατάσταση από υπερφλεγμονώδη αντίδραση του ανοσοποιητικού συστήματος, χορηγούνται φάρμακα εναντίον Kυτταροκινών ή των μονοπατιών στο εσωτερικό του κυττάρου μου μεταφέρουν την εντολή από τον υποδοχέα σε γονίδιο-α στον πυρήνα (π.χ. αναστολείς JAK).

Το Ρaxlovid είναι συνδυασμός Nirmatrelvir + Ritonavir.

Το Sotrovimab είναι εξουδετερωτικό μονοκλωνικό αντίσωμα (Xevudy) που έδειξε σχετική μείωση εισαγωγής σε νοσοκομείο ή θανάτου 80% (1% vs 7%).

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2107934

[Άλλα εξουδετερωτικά μονοκλωνικά αντισώματα είναι ο συνδυασμός  bamlanivimab + etesevimab (της Lilly) και ο συνδυασμός casirivimab + imdevimab (της REGEN-COV)]

Το Sotrovimab εγκρίθηκε πρόσφατα, όπως πρόσφατα εγκρίθηκε και ένα αντιφλεγμονώδες, το Baricitinib σε όσους έχουν βαρειά ή κρίσιμη Covid 19. Αυτό είναι αναστολέας JAK (χορηγείται σε Ρευματοειδή Αρθρίτιδα) και χορηγείται σε περίπτωση υπερβολικής διέγερσης του ανοσοποιητικού συστήματος, μαζί Κορτιζόνη.

Επιτέλους εμφανίστηκαν 2 φάρμακα ΑΠΟ ΤΟ ΣΤΟΜΑ που εμποδίζουν τον ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΟ του ιού SARS-CoV-2 που προκαλεί την COVID-19.

Αυτά ιδανικά χορηγούνται άμεσα με την εμφάνιση του πρώτου συμπτώματος και ιδανικότερα με τη θετικοποίηση του PCR (μοριακό τεστ) πριν την εμφάνιση συμπτωμάτων.

Οι μελέτες (φάσης 2/3) και στα 2 φάρμακα είναι τυχαιοποιημένες διπλές τυφλές με ψευδοφάρμακο στο άλλο σκέλος.

[Υπ’ όψιν ότι εξ’ αιτίας του μεγάλου οφέλους τους, του επείγοντος λόγω της πανδημίας (και του κέρδους) τα αποτελέσματα που ανακοινώθηκαν από τις φαρμακευτικές εταιρίες αφορούν τους πρώτους ανθρώπους από όσους θα συμμετέχουν τελικά σ’ αυτές τις μελέτες.]

Και τα 2 φάρμακα περιμένουν έγκριση από το Αμερικανικό FDA και το Ευρωπαϊκό ECDC.

>> Το ένα το παράγει η Merck (MSD) με τη Ridgeback Biotherapeutics, λέγεται Molnupiravir και μειώνει σχεδόν κατά 50% τις εισαγωγές σε νοσοκομείο ή το θάνατο μέχρι την 29^η μέρα ( 7.3% vs 14.1% στο ψευδοφάρμακο).

Αυτό το φάρμακο ήδη εγκρίθηκε για χορήγηση στην Αγγλία.

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597

>> Το άλλο το παράγει η Pfizer, λέγεται Paxlovid και μειώνει κατά 89% τις εισαγωγές σε νοσοκομείο ή το θάνατο μέχρι την 28^η μέρα (0.8% vs 7% στο ψευδοφάρμακο) σε παχύσαρκους και άλλους ανθρώπους αυξημένου κινδύνου.

Αυτό περιέχει το συνδυασμό της Nirmatrelvir + ενός άλλου παλαιότερου αντι-ιικού φαρμάκου του Ritonavir.

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04960202

ΛΙΓΑ ΓΙΑ ΤΟΝ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΟ ΤΟΥ ΙΟΥ SARS-CoV-2

Ο ιός SARS-CoV-2 είναι ιός RNA μονής έλικας (positive-sense single-stranded RNA ή ssRNA) και μέσω του RNA του δίνει εντολές στα κύτταρα του σώματος για τον πολλαπλασιασμό του.

Το μολυσμένο κύτταρο προσφέρει τα υλικά του, την ενέργεια του και τα οργανίδια του για τη σύνθεση νέου ιικού RNA και ιικών πρωτεϊνών για την κατασκευή χιλιάδων νέων αντιγράφων ιών SARS-CoV-2.

Έτσι το RNA του ιού παράγει πρωτεΐνες στα ριβοσώματα του μολυσμένου κυττάρου. Αυτές είναι δομικές πρωτεΐνες του ιού και πρωτεΐνες ένζυμα που χρειάζεται ο ιός για την αντιγραφή του RNA του.

Οι δομικές πρωτεΐνες χρησιμοποιούνται για την κατασκευή του περιβλήματος του ιού, της spike πρωτεΐνης του (που αγκιστρώνεται στους ACE 2 υποδοχείς των επιθηλιακών κυττάρων) κλπ. και το σπουδαιότερο ένζυμο πρωτεΐνη είναι η RNA εξαρτώμενη RNA πολυμεράση (RNA-dependent RNA polymerase ή RdRp) που αντιγράφει το RNA του ιού.

Για την αντιγραφή του RNA του ιού η RdRp μετατρέπει το θετικό RNA σε αρνητικό RNA και ξανά σε θετικό RNA που χρησιμοποιείται στους νέους ιούς αντίγραφα.

 >> Το Molnupiravir της Merck (MSD) δρα στην RNA–dependent RNA polymerase (που είναι υπεύθυνη για την αντιγραφή του RNA του ιού) και προκαλεί λάθη, ΑΥΞΑΝΕΙ ΤΙΣ ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΑΝΤΙΓΡΑΦΗ ΤΟΥ RNA ΤΟΥ ΙΟΥ (αυξάνει τις μεταλλάξεις κατά τη μετάβαση της βάσης Γουανίνης σε  Αδενίνη και τις μεταλλάξεις κατά τη μετάβαση της βάσης Κυτοσίνης σε Ουρακίλη).

>> Το Paxlovid της Pfizer είναι αναστολέας πρωτεάσης (protease inhibitor) και δρα με άλλο μηχανισμό στα ένζυμα της πρωτεάσης μετά από τη δημιουργία – μετάφραση τους στα ριβοσώματα του μολυσμένου κυττάρου.

Έτσι ΣΤΑΜΑΤΑ η ΔΡΑΣΗ ΕΝΖΥΜΩΝ ΤΗΣ ΠΡΩΤΕΑΣΗΣ. Αυτές “ΚΟΒΟΥΝ” ΑΛΥΣΙΔΕΣ ΑΜΙΝΟΞΕΩΝ (πρωτεΐνης), οπότε ΔΕΝ δημιουργούνται τα δραστικά ένζυμα που χρειάζονται για την αντιγραφή, την ωρίμανση και την είσοδο νέων ιών στα κύτταρα.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://www.nature.com/articles/s41594-021-00651-0

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/cas.14618

https://www.jbc.org/article/S0021-9258(21)00563-9/fulltext

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fchem.2021.622898/full

Για το κυρίως άρθρο που αφορά τον κορωνοϊό SARS-CoV-2 πατήστε: εδώ

Για τα νεωτέρα για τον ΚΟΡΩΝΟΪΟ SARS-CoV-2 ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΕΙ ΤΗΝ COVID 19 πατήστε: εδώ

ΤΑ ΕΜΒΟΛΙΑ

Αυτή τη στιγμή υπάρχουν δυο τύποι εμβολίων κατά του Sars-Cov-2 που χρησιμοποιούν οδηγίες για την παραγωγή αντιγόνου από τα ανθρώπινα κύτταρα (συγκεκριμένα παραγωγή της spike πρωτεΐνης του ιού που χρειάζεται για διείσδυση στα κύτταρα μας).

Και οι δυο τύποι εμβολίου διεγείρουν τα Τ και τα Β λεμφοκύτταρα για την παραγωγή αντισωμάτων από τα Β λεμφοκύτταρα, κατά της spike πρωτεΐνης του ιού.

Το ένα είδος χρησιμοποιεί το mRNA για την παραγωγή από τα κύτταρα μας της spike πρωτεΐνης (εμβόλιο Pfizer-BioNTech, εμβόλιο MODERNA) και προκαλεί αντίδραση του ανοσοποιητικού κατά της spike πρωτεΐνης.

Το άλλο χρησιμοποιεί Αδενοϊό που μεταφέρει RNA του ιού για τη spike πρωτεΐνη αγκίστρωσης του SARS-CoV-2 για την παραγωγή από τα κύτταρα μας αυτής της πρωτεΐνης και προκαλεί αντίδραση του ανοσοποιητικού κατά της spike πρωτεΐνης (εμβόλιο AstraZeneca, το Ρωσικό εμβόλιο   Sputnik V κλπ.)

Το εμβόλιο της Pfizer και BioNTech (BNT-162) έδωσε αρχικά καλά αποτελέσματα, 90% αποτελεσματικότητα για αποτροπή της λοίμωξης από τον ιό SARS-CoV-2.

Το εμβόλιο αυτό, όπως και το εμβόλιο της MODERNA (mRNA 1273) περιέχουν messenger-RNA (mRNA) σε νανοσωματίδια, που χορηγείται στο σώμα, ώστε να κατασκευαστεί από τον άνθρωπο, η spike πρωτεΐνη αγκίστρωσης του SARS-CoV-2 στα ανθρώπινα κύτταρα.

Έτσι η άμυνα του οργανισμού παράγει αντισώματα εναντίον της spike πρωτεΐνης αγκίστρωσης του SARS-CoV-2.

Οπότε αν στο μέλλον μολυνθεί ο άνθρωπος από τον ιό SARS-CoV-2 θα υπάρχουν έτοιμα τα αντισώματα στον οργανισμό κατά της spike πρωτεΐνης του, που θα αποτρέψουν τη σύνδεση του με τα κύτταρα του σώματος.

https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2022483?articleTools=true

# Άλλο είδος εμβολίων που δοκιμάζονται, με φορέα Αδενοϊό (αυτός προκαλεί το κοινό κρυολόγημα) που δεν μπορεί να αναπαραχθεί, είναι το εμβόλιο της AstraZeneca σε συνεργασία με το πανεπιστήμιο της Οξφόρδης (AZD1222), το εμβόλιο της CanSino και το Ρωσικό εμβόλιο   Sputnik V.

Το Ρωσικό εμβόλιο Sputnik V διενεργείται σε 2 δόσεις με διαφορετικό στέλεχος Αδενοϊού και 21 μέρες διαφορά (Στέλεχος Ad26 στην πρώτη δόση και στέλεχος Ad5 στη δεύτερη δόση).

Ο Αδενοϊός μεταφέρει το τμήμα του RNA του ιού που αφορά τη spike πρωτεΐνη αγκίστρωσης του SARS-CoV-2, ώστε να παραχθεί από τα κύτταρα μας αυτή η πρωτεΐνη και να προκληθεί η παραγωγή αντισωμάτων εναντίον της (αντίδραση του ανοσοποιητικού)

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31604-4/fulltext

https://en.wikipedia.org/wiki/COVID-19_vaccine

ΤΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

Η εταιρία Regeneron ανέπτυξε 2 μονοκλωνικά αντισώματα (REGN-COV2) που χορηγούνται ταυτόχρονα και ενώνονται με την spike πρωτεΐνη (receptor binding domain ή RBD) του SARS-CoV-2. Αυτά εμποδίζουν την ένωση της RBD με τον υποδοχέα ACE2 των κυττάρων, έτσι οι κορωνοϊοί SARS-CoV-2 δεν μπορούν να μπουν στα κύτταρα.

Με αυτή τη θεραπεία βρέθηκε ότι μειώνεται το φορτίο (η ποσότητα) του ιού και η βλάβη στους πνεύμονες πιθήκων. Αυτή τη στιγμή τα αντισώματα REGN-COV2 μελετούνται σε 2000 ανθρώπους και είναι αυτό που χορηγήθηκε στον απερχόμενο πλανητάρχη.

Γιατί 2 αντισώματα και όχι 1 ? Γιατί έχει παρατηρηθεί ότι μερικές φορές ο ιός μεταλλάσσει την RBD της spike πρωτεΐνης του, ώστε να επιβιώσει.

https://science.sciencemag.org/content/369/6506/1014

https://www.cell.com/trends/pharmacological-sciences/fulltext/S0165-6147(20)30166-8

https://www.nature.com/articles/s41392-020-00320-6

# Δοκιμάζονται (πέρα από τα άλλα φάρμακα) και φάρμακα που σταματούν την αντιγραφή του RNA του ιού δρώντας στην RNA εξαρτώμενη RNA πολυμεράση (RdRp) όπως π.χ. το Remdesivir monophosphate (RMP).

https://science.sciencemag.org/content/early/2020/04/30/science.abc1560.full

Επίσης πέρα από τα άλλα φάρμακα, προτείνονται σαν φάρμακα τα micro RNAs (mi-RNAs) που μειώνουν τη μετάφραση του ιικού RNA σε πρωτεΐνες του ιού.

https://www.researchsquare.com/article/rs-19592/v1

Επιπλέον σαν φάρμακα προτείνονται συμπληρωματικά ολιγονουκλεοτίδια (anti-sense oligonucleotide- ASO).

Τα ASO χορηγούμενα ενδοφλεβίως θα ενώνονται με μικρά τμήματα του mRNA του ιού, αυτό θα καταστρέφεται  οπότε θα σταματά η μετάφραση- παραγωγή των αντίστοιχων πρωτεϊνών του ιού στα ριβοσώματα των μολυσμένων κυττάρων.

https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/NAT.2020.0868

Για την ΥδροξυΧλωροκίνη (HCQ) Plaquenil και την COVID 19 πατήστε: εδώ.