Η βιταμίνη Β12 (ή Κοβαλαμίνη-ες λόγω ύπαρξης Κοβαλτίου) είναι υδατοδιαλυτή βιταμίνη που χρειάζεται για τη δημιουργία της αιμοσφαιρίνης των ερυθρών αιμοσφαιρίων, του περιβλήματος των νευρικών ινών (μυελίνη) και τη σύνθεση του DNA και του RNA (τη σύνθεση πουρινών και πυριμιδινών που σχηματίζουν τα νουκλεοτίδια) ιδίως στα κύτταρα που ανανεώνονται συχνά.

Επιπλέον η βιταμίνη Β12 συμμετέχει στην απενεργοποίηση γονιδίων με επιγενετικούς μηχανισμούς μεθυλίωσης του  DNA και σχετίζεται και με το μεταβολισμό λιπαρών οξέων και αμινοξέων και την απελευθέρωση ενέργειας από αυτά.

[Οι πιο πάνω δράσεις της σχετίζονται με τη συμμετοχή της σαν συνένζυμο* της methionine synthase και της L-methylmalonyl-CoA mutase.

*Συνένζυμο = μη πρωτεϊνικό οργανικό μόριο που συμμετέχει μαζί με το (απο)ένζυμο στη διευκόλυνση των βιοχημικών μετατροπών]

# Η έλλειψη της προκαλεί κυρίως μεγαλοβλαστική αναιμία και νευρολογικά προβλήματα λόγω μειωμένης μυελίνης γύρω από τα νεύρα (της περιφέρειας και του κεντρικού νευρικού συστήματος), όπως περιφερική νευροπάθεια, διαταραχές οράσεως, μειωμένες νοητικές ικανότητες, κατάθλιψη κλπ.

Επίσης προκαλείται οστεοπόρωση λόγω αύξησης της δράσης των οστεοκλαστών.

[Στη μεγαλοβλαστική αναιμία ο μέσος όγκος των ερυθρών αιμοσφαιρίων, MCV, είναι >100 fL (femtoliters ή 10⁻¹⁵L) / Αν η αναιμία οφείλεται σε έλλειψη Σιδήρου ο MCV είναι < 80 fL.]

# Η φυσιολογική τιμή της B12 στο αίμα είναι > 300 pg/mL (περίπου 215 picomol/L). Τιμές 200-300 pg/mL είναι οριακές και κάτω από 200 pg/mL δείχνουν ανεπάρκεια.

Σε έλλειψη της βιταμίνης Β12  αυξάνεται η Ομοκυστεΐνη και το  Methylmalonic acid και επιπλέον υπάρχουν νευρολογικά συμπτώματα.

Λόγω του ότι οι τιμές της B12 στο αίμα δεν αντικατοπτρίζουν επαρκώς τις ενδοκυττάριες τιμές, σε περίπτωση αμφιβολίας ελέγχεται το methylmalonic acid (ΜΜΑ) και αν αυτό υπερβαίνει τα 0.4 micromol/L, αυτό είναι σημάδι ότι υπάρχει έλλειψη της B12.

# Η B12 παράγεται από ορισμένα βακτήρια στο έντερο φυτοφάγων ζώων, έτσι βρίσκεται σε ζωικά προϊόντα και κυρίως στο ήπαρ ζώων και στα όστρακα (π.χ. μύδια). Επίσης βρίσκεται στα γαλακτοκομικά, στα αυγά, σε ψάρια (π.χ. τόνος, σολομός), στο μοσχάρι, στα πουλερικά και επιπλέον σε εμπλουτισμένα με B12 προϊόντα (π.χ. αλεύρι).

Η B12 υπάρχει και σε ελάχιστα φυτικά προϊόντα, όπως το nori (είδος ερυθρού φυκιού), που χρησιμοποιείται στη γιαπωνέζικη κουζίνα για το περιτύλιγμα των sushi.

# Η Β12 απελευθερώνεται από την τροφή στο στομάχι (από το γαστρικό οξύ και τη γαστρική πρωτεάση) και στη συνέχεια με τη βοήθεια του ενδογενούς παράγοντα (που παράγεται από κύτταρα του στομάχου) απορροφάται από το λεπτό έντερο. Ποσότητα της αποθηκεύεται στο ήπαρ, για περιόδους που η Β12 δεν υπάρχει στη διατροφή.

# Έλλειψη βιταμίνης Β12  παρουσιάζεται κυρίως σε ηλικιωμένους με γαστρεντερικά προβλήματα, π.χ. ατροφική γαστρίτιδα, από παρατεταμένη λήψη πραζολών (αναστολείς της αντλίας ιόντων πρωτονίων, π.χ. Nexium) και σε διαβητικούς που λαμβάνουν Μετφορμίνη (π.χ. Glucophage).

Επιπλέον έλλειψη της Β12 παρουσιάζεται σε αυστηρά φυτοφάγα άτομα, τους vegans. (Τα φυτικά προϊόντα με Β12 δεν είναι αξιόπιστα, έτσι στους vegans χρειάζεται η λήψη συμπληρωμάτων Β12 ή εμπλουτισμένων με Β12 προϊόντων, ή να τρώνε αυγά και γαλακτοκομικά προϊόντα).

Έλλειψη βιταμίνης Β12  παρουσιάζεται επίσης στην κακοήθη αναιμία (αυτοάνοση νόσος όπου αντισώματα καταστρέφουν κύτταρα του στομάχου και μπλοκάρουν τον ενδογενή παράγοντα), σε γαστρεκτομή, σε βλάβη του τελικού τμήματος του ειλεού (π.χ. Νόσος του Crohn, Κοιλιοκάκη). Επιπλέον στη σπάνια ύπαρξη ταινίας Diphyllobothrium latum στο έντερο.

# Η συνιστώμενη συνήθης ημερήσια δόση (RDI) της βιταμίνης Β12 είναι, σε μg (mcg) σε υγιείς ανθρώπους > 4 ετών είναι 2.4 μg.

[< 1 έτους: 0.5 μg / 1-4 ετών: 0.9 μg / εγκυμονούσες και θηλάζουσες: 2.8 μg]

# Δεν έχει θεσπισθεί μέγιστη επιτρεπόμενη δόση (UL) της βιταμίνης Β12.

# Υπ’ όψιν ότι το σκεύασμα Neurobion περιέχει 200 μg (!) βιταμίνης Β12 (+100 mg βιταμίνης Β1 + 200 mg βιταμίνης Β6).

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://ods.od.nih.gov/factsheets/vitamin%20B12-HealthProfessional/

Η Κλοπιδογρέλη είναι ένας από τους ανταγωνιστές των υποδοχέων ADP των αιμοπεταλίων που χρησιμοποιούνται μαζί με την Ασπιρίνη σε περιπτώσεις όπου χρειαζόμαστε ενισχυμένη αντιθρομβωτική δράση, όπως σε οξύ στεφανιαίο σύνδρομο ή σε τοποθέτηση DE Stent.

Στην ομάδα των ανταγωνιστών των υποδοχέων ADP (P2Y₁₂) έχουμε την Κλοπιδογρέλη (π.χ. Plavix) και τους νεώτερους, ισχυρότερους ανταγωνιστές την Πρασουγρέλη (Efient) και την Τικαγρελόρη (Brilique).

Αυτοί εμποδίζουν τη διέγερση των υποδοχέων ADP (P2Y₁₂) των αιμοπεταλίων, οπότε δεν γίνεται συγκόλληση τους μέσω των τελικών υποδοχέων GP IIb/IIIa.

Η Κλοπιδογρέλη κυρίως σαν πιο φτηνό από τα τρία συγχορηγείται μαζί με Ασπιρίνη, για αυξημένο αντιαιμοπεταλιακό αποτέλεσμα (διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή), τόσο στα οξέα στεφανιαία σύνδρομα, για 1 χρόνο τουλάχιστον, όσο και μετά από τοποθέτηση Drug Eluting Stent (DES) για 6 μήνες τουλάχιστον.

[Υπ’ όψιν ότι η Ομεπραζόλη (π.χ. Losec) και η Εσομεπραζόλη (π.χ. Nexium) μειώνουν τη μετατροπή της Κλοπιδογρέλης στους ενεργούς μεταβολίτες της, οπότε πρέπει να αποφεύγονται στην περίπτωση που λαμβάνεται αυτή]

Επίσης η Κλοπιδογρέλη μπορεί να χορηγηθεί σαν μονή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία αντί της Ασπιρίνης αν η τελευταία δεν είναι ανεκτή.

Σε N–STEMI με ή χωρίς Stent και σε STEMI που έχει τοποθετηθεί Stent, προτιμάται η Τικαγρελόρη της Κλοπιδογρέλης (οδηγία τύπου ΙΙα).

Η Πρασουγρέλη δεν πρέπει να χορηγείται σε όσους έχουν περάσει Αγγειακό Εγκεφαλικό επεισόδιο που κράτησε λιγότερο (παροδικό) ή περισσότερο από 24 ώρες. (οδηγία τύπου ΙΙΙ)

Η ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ ΚΛΟΠΙΔΟΓΡΕΛΗ

Η Κλοπιδογρέλη είναι προ-φάρμακο, δηλαδή δεν δρα στην μορφή που την δίνουμε, αλλά μετατρέπεται στο ήπαρ, μετά από διπλή οξείδωση της, κυρίως από το ένζυμο CYP2C19, του κυτοχρώματος Ρ450, στον ενεργό μεταβολίτη της και είναι αυτός που αναστέλλει μόνιμα τους υποδοχείς ADP των αιμοπεταλίων.

Η Πρασουγρέλη υφίσταται μονή οξείδωση στο κυτόχρωμα Ρ450 πριν να αποκλείσει τον υποδοχέα ADP, ενώ η Τικαγρελόρη δεν χρειάζεται καμία μετατροπή για να δράσει κατά της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων, αποκλείοντας τον ίδιο υποδοχέα.

Το 85% της Κλοπιδογρέλης απενεργοποιείται (από εστεράσες) μετά από τη λήψη της και είναι το υπόλοιπο 15% που οξειδώνεται στο ήπαρ.

Όμως έχει παρατηρηθεί ότι σχεδόν στο 30% των ανθρώπων  η Κλοπιδογρέλη δεν δρα, οπότε το φαινόμενο το ονομάζουμε αντίσταση στην Κλοπιδογρέλη.

Έτσι είναι επιτακτικό να γνωρίζουμε αν ο άνθρωπος που του χορηγούμε Κλοπιδογρέλη έχει αντίσταση σε αυτήν και συνεπώς κινδυνεύει από Έμφραγμα ή Εγκεφαλικό ή και θάνατο.

Η ποσότητα του ενεργού μεταβολίτη της Κλοπιδογρέλης εξαρτάται κυρίως από τον γενετικό πολυμορφισμό στα γονίδια που παράγουν τα ένζυμα που χρειάζονται για τον μεταβολισμό της.

Φαρμακο-γονιδιακή ανάλυση έδειξε ότι υπάρχουν διαφορετικές μορφές (μεταλλάξεις) του γονιδίου 2C19 (που παράγει το ένζυμο CYP2C19), με συχνότερο το γονίδιο 2C19*2.

Όταν υπάρχει το γονίδιο 2C19*2, αυτό οδηγεί στη δημιουργία ενός αντίστοιχου μη ενεργού ενζύμου CYP 2C19 του κυτοχρώματος, οπότε η Κλοπιδογρέλη δεν μετατρέπεται στον ενεργό μεταβολίτη της.  (Έτσι δεν αποκλείεται ο υποδοχέας ADP, οπότε τα αιμοπετάλια εξακολουθούν να συνδέονται μεταξύ τους για να σχηματίσουν τον λευκό αιμοπεταλιακό θρόμβο.)

Υπ’ όψιν ότι και το FDA έχει εκδώσει ανακοίνωση για το θέμα των μεταλλάξεων του γονιδίου 2C19.

https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm203888.htm

Πως όμως θα αναγνωρίσουμε αυτόν που έχει αντίσταση στην Κλοπιδογρέλη ώστε να του χορηγήσουμε κάποιον από τους άλλους δυο ανταγωνιστές των ADP υποδοχέων (κυρίως την Τικαγρελόρη) ή να δώσουμε μεγάλες δόσεις Κλοπιδογρέλης;

Μια μέθοδος είναι να ελέγξουμε εργαστηριακά αν στο αίμα του μειώνεται η συγκόλληση των αιμοπεταλίων από την Κλοπιδογρέλη, με οπτικό έλεγχο της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων (optical platelet aggregation testing).

Υπάρχουν διάφορες συσκευές για τον έλεγχο της αποτελεσματικότητας της Κλοπιδογρέλης στην αποτροπή της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων αλλά ίσως μια απλή συσκευή, η Verify Now Resistance, είναι η καλύτερη για την καθημερινή χρήση.

Πάντως οι μέθοδοι που ελέγχουν την συγκολλητικότητα των αιμοπεταλίων δυστυχώς παρουσιάζουν πολλά ψευδώς θετικά και πολλά ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα.

 Επιπλέον πρέπει να καθοριστούν ακριβέστερα τα όρια συγκολλητικότητας στην κάθε συσκευή πάνω από τα οποία δημιουργούνται Έμφραγμα, Εγκεφαλικό ή θάνατος ανάλογα με την ομάδα των ανθρώπων που ελέγχεται, π.χ. με Σταθερή Στηθάγχη, με Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο ή σε τοποθέτηση Stent.

Άλλη μέθοδος ανεύρεσης όσων η θεραπεία με την Κλοπιδογρέλη, δεν θα είναι αποτελεσματική, είναι ο γονιδιακός έλεγχος για πιθανή μετάλλαξη του γονιδίου 2C 19 που οδηγεί σε παραγωγή μη δραστικού αντίστοιχου ενζύμου.

Πρόσφατα παρουσιάστηκε μια πολυκεντρική μη τυχαιοποιημένη μελέτη όπου η αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία όσον αφορά τους ADP υποδοχείς σε ανθρώπους που τοποθετήθηκε STENT, καθορίστηκε μετά από γενετικό έλεγχο μετάλλαξης του γονιδίου 2C 19.

Στο 30% περίπου των ασθενών βρέθηκε μετάλλαξη του, που είχε σαν αποτέλεσμα τη μειωμένη μετατροπή της Κλοπιδογρέλης στην ενεργό μορφή της.

Το 30% που είχαν μετάλλαξη του γονιδίου 2C 19 χωρίστηκε σε δυο ομάδες. Στη μια ομάδα χορηγήθηκε Πρασουγρέλη ή Τικαγρελόρη ή μεγάλη δόση Κλοπιδογρέλης ενώ στην άλλη ομάδα χορηγήθηκε η συνηθισμένη δόση, των 75 mg ημερησίως, της Κλοπιδογρέλης. 

Μετά από 12 μήνες, όσοι είχαν πάρει τη συνηθισμένη δόση  της Κλοπιδογρέλης, παρουσίασαν υπερδιπλάσια εμφράγματα και εγκεφαλικά συγκριτικά με την άλλη ομάδα.

Αυτή η μελέτη ανοίγει τον δρόμο για έλεγχο του γονιδίου 2C 19, σε όσους τοποθετείται STENT, ώστε να γνωρίζουμε αν πρέπει να χορηγηθεί άλλος ανταγωνιστής των υποδοχέων ADP, αντί για την Κλοπιδογρέλη.

Βέβαια η άλλη εναλλακτική λύση είναι να χορηγείται εξ’ αρχής η Τικαγρελόρη, χωρίς να διενεργείται γονιδιακός έλεγχος.

Οι οδηγίες προς το παρόν δεν συνιστούν σαν ρουτίνα, τον γονιδιακό έλεγχο.

Όμως σε ειδικές περιπτώσεις ασθενών, μπορεί να προχωρήσει κάποιος σε γονιδιακό έλεγχο, όπως όταν το DES τοποθετείται στο στέλεχος ή την αρχή του προσθίου κατιόντα, ή αν έχει γίνει κάποιος θρόμβος σε DES, παρ’ όλη την διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία.

Η ΔΙΠΛΗ ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΑΙ Η ΓΑΣΤΡΟΠΡΟΣΤΑΣΙΑ

Υπ’ όψιν ότι ορισμένοι αναστολείς των ιόντων πρωτονίων  (PPIs ή Πραζόλες), δρουν στο ίδιο σημείο του κυτοχρώματος Ρ450 του ήπατος και μειώνουν την μετατροπή της Κλοπιδογρέλης στο ενεργό μεταβολίτη της, οπότε πρέπει να αποφεύγονται.

Ορισμένες Πραζόλες, κυρίως η Ομεπραζόλη (π.χ. Losec) και η Εσομεπραζόλη (π.χ. Nexium) μειώνουν περισσότερο την μετατροπή της Κλοπιδογρέλης στους ενεργούς μεταβολίτες της, οπότε θεωρητικά μειώνουν την αντιαιμοπεταλιακή ισχύ της.

Ορισμένες Πραζόλες μπορούν ίσως να χορηγηθούν (π.χ. η Παντοπραζόλη– Controloc ή η Ραμπεπραζόλη– Pariet), που εμποδίζουν ελάχιστα μόνο την οξείδωση της Κλοπιδογρέλης στον ενεργό μεταβολίτη της.

Η γαστροπροστασία με τις ανωτέρω Πραζόλες ή με αναστολείς των Η2 υποδοχέων (π.χ. Ζαntac) χορηγείται προληπτικά μόνο αν:

Α) Υπάρχει ιστορικό γαστρεντερικής αιμορραγίας ενώ κάποιος είναι σε διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία (οδηγία τύπου Ι – πρέπει).

Β) Είναι λογικό να χορηγείται (οδηγία τύπου ΙΙα) σε:

1) όσους είναι μεγάλης ηλικίας

2) σε όσους παίρνουν Αντιπηκτική θεραπεία (τριπλή αντιθρομβωτική θεραπεία)

3) σε όσους παίρνουν αντιφλεγμονώδη (μη στεροειδή ή στεροειδή)

4) σε όσους έχουν ιστορικό γαστρεντερικού έλκους ή αιμορραγίας

5) σε όσους είναι πάνω από 65 ετών και έχουν γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση ή έχουν το ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού ή είναι χρόνιοι αλκοολικοί.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ:

1) Σε ορισμένες περιπτώσεις, όπως σε οξύ στεφανιαίο σύνδρομο ή σε τοποθέτηση DEStent, χρειάζεται ενισχυμένη αντιαιμοπεταλιακή δράση με ταυτόχρονη χορήγηση Ασπιρίνης 81 mg (μη εντεροδιαλυτής) και ενός ανταγωνιστή των ADP υποδοχέων.

2) Οι ανταγωνιστές των ADP υποδοχέων είναι η Κλοπιδογρέλη και οι νεώτεροι, Πρασουγρέλη και Τικαγρελόρη. Όμως στο 30% των ανθρώπων  η Κλοπιδογρέλη δεν δρα.

3) Χορηγείται εξ’ αρχής η Τικαγρελόρη σε έμφραγμα N–STEMI με ή χωρίς Stent όπως και σε έμφραγμα STEMI που έχει τοποθετηθεί Stent.

4) Σε ορισμένες περιπτώσεις όπως σε DEStent που τοποθετείται στο στέλεχος (ή στην αρχή του προσθίου κατιόντος), ή αν έχει γίνει κάποιος θρόμβος σε DES, παρ’ όλη την διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία, είτε θα χορηγήσουμε εξ’ αρχής την Τικαγρελόρη είτε θα προχωρήσουμε σε γονιδιακό έλεγχο για πιθανή μετάλλαξη του γονιδίου 2C 19 για να δούμε αν θα δώσουμε ή όχι Κλοπιδογρέλη.

5) Γαστροπροστασία θα πρέπει να χορηγείται μόνο σε ειδικές περιπτώσεις και τότε θα πρέπει να προτιμούνται μόνο συγκεκριμένα φάρμακα.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

• http://circ.ahajournals.org/content/circulationaha/early/2016/03/28/CIR.0000000000000404.full.pdf
• https://professional.heart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_489921.pdf
• http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(13)61170-8/abstract
• http://www.escardio.org/static_file/Escardio/Guidelines/Publications/ACS/2015_NSTE-ACS%20Gles-Web-Addenda-ehv320.pdf
• http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/27/6/647
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4397717/
• http://circres.ahajournals.org/content/112/1/174
• 

Η δημιουργία θρομβώσεως είναι η αφορμή για την δημιουργία των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων (έμφραγμα STEMI και N-STEMI) όπως και για την οξεία απόφραξη στα Stents. Σ’ αυτές τις δύο περιπτώσεις χρειάζεται να μειωθεί η δημιουργία θρομβώσεων.

Οι θρόμβοι ξεκινούν με την συγκόλληση πάρα πολλών αιμοπεταλίων μεταξύ τους, (αλληλοενώνονται μέσω μορίων ινωδογόνου), για τη δημιουργία αρχικά του λευκού αιμοπεταλιακού θρόμβου. (Ακολούθως αυτός εξελίσσεται στον γνωστό μας κόκκινο θρόμβο με την προσθήκη ινώδους και ερυθροκυττάρων).

Για την αποφυγή λοιπόν των θρομβώσεων, χρειαζόμαστε φάρμακα που να εμποδίζουν την συγκόλληση των αιμοπεταλίων, δηλαδή αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα.

Ένα φάρμακο που όλοι γνωρίζουμε, η Ασπιρίνη σε μικρή δόση 100 mg/ ημέρα, είναι ένα τέτοιο φάρμακο (αντιαιμοπεταλιακό). Αυτή δρα σταματώντας την παραγωγή θρομβοξάνης Α2 (ΤΧΑ2) από τα αιμοπετάλια. (Έτσι δεν ενεργοποιείται ο αντίστοιχος υποδοχέας στην επιφάνεια του αιμοπεταλίου).

Όμως όταν υπάρχει οξύ στεφανιαίο σύνδρομο ή όταν τοποθετηθεί Stent, δεν είναι αρκετή μόνο η αντιαιμοπεταλιακή δράση της Ασπιρίνης. Έτσι χρειαζόμαστε και άλλο αντιαιμοπεταλιακό φάρμακο (διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή) που να δρα εμποδίζοντας πάλι την συγκόλληση των αιμοπεταλίων αλλά με διαφορετικό τρόπο από αυτόν της Ασπιρίνης.

Έχουμε λοιπόν και άλλη ομάδα αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων που δρουν ανταγωνιστικά σε άλλους υποδοχείς (στους υποδοχείς ADP ή υποδοχείς P2Y12) των αιμοπεταλίων με αποτέλεσμα την επιπλέον μείωση της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων.

Στην ομάδα αυτή έχουμε την Κλοπιδογρέλη (π.χ. Plavix 75 mg) και τους νεώτερους, ισχυρότερους ανταγωνιστές των ADP υποδοχέων, την Πρασουγρέλη (Efient) και την Τικαγρελόρη (Brilique). Λόγω αυξημένης ισχύος των δυο αυτών νεώτερων φαρμάκων, έχουμε και αυξημένο κίνδυνο αιμορραγιών από αυτά.

Η Κλοπιδογρέλη κυρίως σαν πιο φτηνό από τα τρία συγχορηγείται μαζί με Ασπιρίνη (διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή) τόσο στα οξέα στεφανιαία σύνδρομα όσο και μετά από τοποθέτηση drug eluting Stent (DES), για 1 χρόνο τουλάχιστον στην τελευταία περίπτωση.

Η Κλοπιδογρέλη είναι προ-φάρμακο, δηλαδή δεν δρα στην μορφή που την δίνουμε, αλλά μετατρέπεται στο ήπαρ, μετά από οξείδωση από το ένζυμο CYP2C19, στον ενεργό μεταβολίτη της και είναι αυτός που δρα στους υποδοχείς ADP των αιμοπεταλίων.

Υπ’ όψιν ότι σε ένα ποσοστό που φτάνει ίσως και το 50% (!) των ανθρώπων, ανάλογα με τον πληθυσμό, η δράση της Κλοπιδογρέλης δεν φτάνει σε επαρκή μείωση της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων (θα αναφερθούμε σε άλλο άρθρο γι’ αυτό).

Εξυπακούεται ότι με τα φάρμακα που εμποδίζουν την δημιουργία των θρόμβων έχουμε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγιών. Έτσι δυστυχώς πρέπει να ισορροπούμε σε ένα τεντωμένο σχοινί, μειώνοντας μεν την δημιουργία θρόμβων, αλλά όχι τόσο πολύ ώστε να έχουμε αιμορραγίες.

Η διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή αυξάνει ακόμη περισσότερο τις αιμορραγίες (συγκριτικά με την μονή αγωγή), κυρίως στο ανώτερο γαστρεντερικό σύστημα. Έτσι όπου την χορηγούμε χρειαζόμαστε συχνά φάρμακα για την μείωση της έκκρισης γαστρικού οξέος ώστε να μειωθεί ο κίνδυνος γαστρορραγίας και αιμορραγίας από το δωδεκαδάκτυλο.

Τα φάρμακα που έχουμε για την μείωση της έκκρισης του γαστρικού οξέως ανήκουν σε δυο διαφορετικές ομάδες. Η μία ομάδα είναι οι αναστολείς της αντλίας πρωτονίων (PPIs) που ονομάζονται Πραζόλες και η άλλη ομάδα είναι οι ανταγωνιστές των Η2 ισταμινικών υποδοχέων. Στους δεύτερους ανήκουν η Σιμετιδίνη (π.χ. Tagamet), η Φαμοτιδίνη (π.χ. Peptan) και η Ρανιτιδίνη (π.χ. Zantac).

Οι Πραζόλες όμως μπορεί να μειώσουν την αντιαιμοπεταλιακή ισχύ της Κλοπιδογρέλης, δρώντας στο ίδιο σημείο του ήπατος (κυτόχρωμα Ρ450- CYP2C19) που την μετατρέπει στην ενεργή μορφή της.

Πάντως δεν είναι όλες ίδιες όσον αφορά τη δράση τους στην Κλοπιδογρέλη. Ορισμένες Πραζόλες, κυρίως η Ομεπραζόλη (π.χ. Losec) και η Εσομεπραζόλη (π.χ. Nexium) μειώνουν περισσότερο την μετατροπή της Κλοπιδογρέλης στους ενεργούς μεταβολίτες της, οπότε θεωρητικά μειώνουν την αντιαιμοπεταλιακή ισχύ της.

Αυτές οι δυο Πραζόλες καλύτερα να αποφεύγονται στην περίπτωση που λαμβάνεται η Κλοπιδογρέλη, μέχρι να έχουμε τελεσίδικα συμπεράσματα από νέες τυχαιοποιημένες διπλές τυφλές μελέτες όσον αφορά την κλινική επίπτωση της μείωσης της αντιαιμοπεταλιακής δράσης της.

Δυο άλλες Πραζόλες, η  Παντοπραζόλη (π.χ. Controloc) και η Ραμπεπραζόλη (π.χ. Pariet), δρουν ελάχιστα στην μετατροπή της Κλοπιδογρέλης στους ενεργούς μεταβολίτες της, οπότε δεν μειώνουν ή μειώνουν ελάχιστα την αντιαιμοπεταλιακή δράση της.

Μια πρόσφατη μελέτη, που δημοσιεύθηκε στις 12 Οκτωβρίου στο Circulation Cardiovascular Interventions, έδειξε ότι η χορήγηση Πραζολών μετά από επιτυχή τοποθέτηση DES και λήψη Κλοπιδογρέλης και Ασπιρίνης, σε 2162 ανθρώπους και για περίοδο 2 ετών, αυξάνει τα μείζονα καρδιακά συμβάματα (MACE= καρδιακός θάνατος+ έμφραγμα+ επαναγγείωση) σ’ αυτούς κατά 21%. Η μελέτη έγινε σε νοσοκομεία στις Η.Π.Α. και στη Γερμανία.

http://circinterventions.ahajournals.org/content/8/10/e001952.long

Επίσης από μια άλλη παρόμοια μελέτη σε διαβητικούς ασθενείς, είχαμε παρόμοια αποτελέσματα. Ήταν αυξημένες οι εισαγωγές στο νοσοκομείο λόγω εμφράγματος (οξέως στεφανιαίου συνδρόμου) στο 6μηνο και στο 12μηνο.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4552429/

Πριν 4 μήνες δημοσιεύτηκε μια άλλη μελέτη στο περιοδικό Plos one, από το πανεπιστήμιο του Louisville στην Αμερική, με τεράστιο αριθμό ανθρώπων χωρίς στεφανιαία νόσο (άρα χωρίς λήψη Κλοπιδογρέλης) που τους χορηγούνταν Πραζόλες λόγω γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης. Σ’ αυτούς αυξήθηκαν τα εμφράγματα κατά 16% σε σύγκριση με όσους πήραν Ρανιτιδίνη (η οποία δεν αύξησε τα εμφράγματα). Αυτή η αύξηση ίσως οφείλεται σε βλαβερή δράση των Πραζολών στα αγγεία.

http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0124653

Και μετά από αυτήν την δημοσίευση τι κάνουμε; Σταματούμε τελείως την χορήγηση των Πραζολών; Όχι βέβαια, το καλύτερο είναι να τις χρησιμοποιούμε αυστηρά όπου αυτές ενδείκνυνται και να κάνουμε υπομονή μέχρι να έχουμε τα αποτελέσματα νέων προ-οπτικών καλά σχεδιασμένων μελετών γι’ αυτές.

Σε μια άλλη τελευταία μετα-ανάλυση, οι συγγραφείς αναφέρουν ότι η όποια αύξηση των επεισοδίων μετά από χορήγηση Πραζολών σε ανθρώπους που χρειάζονται διπλή αντιαιμοπελιακή αγωγή, μάλλον οφείλεται στην συχνότερη χρησιμοποίηση των Πραζολών σε όσους είναι βαρύτερα ασθενείς.

http://openheart.bmj.com/content/2/1/e000248.full.pdf+html

*Σε ένα πρόσφατο editorial άρθρο στο περιοδικό Circulation: Cardiovascular Interventions, αναφέρεται ότι μέχρι να ξεκαθαριστεί το τοπίο που αφορά τη χορήγηση κάποιου φαρμάκου για γαστροπροστασία σε ανθρώπους που χορηγείται η Κλοπιδογρέλη, ίσως είναι σοφότερο να χορηγούμε την Ρανιτιδίνη (που δεν επηρεάζει την Κλοπιδογρέλη) ή να χορηγούμε από τις Πραζόλες,  την Παντοπραζόλη (π.χ. Controloc ή Pantium) ή την Ραμπεπραζόλη (π.χ. Pariet), που δρούν ελάχιστα στην μετατροπή της Κλοπιδογρέλης στους ενεργούς μεταβολίτες της.

Η άλλη εναλλακτική λύση είναι να χορηγούμε τα νεότερα “αδελφάκια” της Κλοπιδογρέλης, την Πρασουγρέλη (π.χ. Efient) ή την Τικαγρελόρη (π.χ. Brilique) και να χορηγούμε οποιοδήποτε γαστροπροστατευτικό φάρμακο θέλουμε, εφ’ όσον αυτό χρειάζεται.   http://circinterventions.ahajournals.org/content/8/10/e003208.full

Βλέπουμε ότι σιγά-σιγά αρχίζει να ξεκαθαρίζει το τοπίο και σ’ αυτόν τον τομέα της Καρδιολογίας.