Ενημερώθηκε στις 17/11/2019

Oι Αθηροσκληρωτικές Πλάκες δημιουργούνται από αυξημένη LDL χοληστερίνη στο αίμα και είσοδο της κάτω από το ενδοθήλιο μεσαίου μεγέθους αρτηριών, όπου μετατρέπεται σε οξειδωμένη χοληστερίνη (οx–LDL).

Επίσης δημιουργούνται και από βλάβη του ενδοθηλίου λόγω στροβιλώδους ροής (κυρίως σε διακλαδώσεις της αρτηρίας) και των άλλων παραγόντων κινδύνου, όπως του Καπνίσματος, της Υπέρτασης, του Σ. Διαβήτη κ.λ.π.

Η οx–LDL θεωρείται από τον οργανισμό βλαβερή ουσία που πρέπει να καταπολεμηθεί- εξουδετερωθεί.

Έτσι επιστρατεύονται μονοκύτταρα από το αίμα που μετατρέπονται σε Μακροφάγα Μ1 κύτταρα για να εξουδετερώσουν την ox-LDL “τρώγοντας” (φαγοκύτωση) την και μετατρέποντας την σε κρυστάλλους Χοληστερίνης.

Όταν τα Μακροφάγα φορτωθούν με πολύ Χοληστερίνη μετατρέπονται σε αφρώδη κύτταρα.

Οι αθηροσκληρωτικές πλάκες  δημιουργούνται αν ο μηχανισμός της αντίστροφης μεταφοράς χοληστερίνης υπολειτουργεί ή συνεχίζεται η είσοδος LDL χοληστερίνης ή συνεχίζεται η βλάβη του ενδοθηλίου ή επιμένει- αυτοδιαιωνίζεται η φλεγμονή από τα αμυντικά κύτταρα του οργανισμού.

Οι αθηροσκληρωτικές πλάκες αυξάνονται μέσω επαναλαμβανόμενων κύκλων νεκρώσεως των μακροφάγων και των αφρωδών κυττάρων.

Η ox-LDL και οι κρύσταλλοι Χοληστερίνης που είναι μέσα στα Μακροφάγα  προκαλούν την παραγωγή των φλεγμονωδών Κυτοκινών Ιντελευκίνης IL-1β και IL-18, μέσω του NLRP3 inflammasome.

Οι εντολές και οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ όλων των κυττάρων που συμμετέχουν στη φλεγμονή και της οx–LDL γίνονται μέσω των φλεγμονωδών Κυτοκινών με πιο σπουδαία την αρχική Ιντερλευκίνη IL-1β.

Στη φλεγμονή στην αθηροσκληρωτική πλάκα, συμμετέχουν από τη μια η οx–LDL, τα ενδοθηλιακά κύτταρα και οι λείες μυϊκές ίνες και από την άλλη τα Κύτταρα της εγγενούς ανοσίας (π.χ. μονοκύτταρα, μακροφάγα) και της επίκτητης ανοσίας (π.χ. λεμφοκύτταρα  Τh1).

Η αθηροσκληρωτική πλάκα, ακόμη και μικρού μεγέθους (<50% της διαμέτρου του αυλού) μπορεί να σπάσει- ραγεί προς τον αυλό της αρτηρίας, αν είναι μαλακή με μεγάλο λιπώδη πυρήνα και λεπτή προστατευτική ινώδη κάψα και αν υπάρχει έντονη φλεγμονή σ’ αυτήν.

Ο οργανισμός δημιουργεί θρόμβο πάνω στην πλάκα για να σταματήσει την αιμορραγία, όμως έτσι σταματά τη ροή του αίματος, οπότε μπορεί να συμβεί οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου (αν η πλάκα βρίσκεται σε στεφανιαία αρτηρία) ή ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο (αν η πλάκα βρίσκεται σε αρτηρία του εγκεφάλου ή στην έσω καρωτίδα).

Τόσο η φλεγμονή του αρτηριακού τοιχώματος από την είσοδο LDL Χοληστερίνης όσο και η χρόνια γενική φλεγμονή όπως στον Σ. Διαβήτη, στο Μεταβολικό Σύνδρομο και στις Αυτοάνοσες παθήσεις (π.χ. Ρευματοειδής Αρθρίτιδα, Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος) βοηθούν στη δημιουργία, εξέλιξη και ρήξη των αθηροσκληρωτικών πλακών.

Έτσι ορισμένα αντιφλεγμονώδη φάρμακα που έχουν ήδη δοκιμαστεί σε χρόνιες φλεγμονώδεις παθήσεις με αποτέλεσμα τη μείωση των εμφραγμάτων, πιθανότατα βοηθούν και στην αποτροπή της ρήξης της αθηροσκληρωτικής πλάκας αν χορηγηθούν σε ανθρώπους με στεφανιαία νόσο.

Τέτοια φάρμακα είναι τα παλιότερα Κολχικίνη, Μεθοτρεξάτη, ΥδροξυΧλωροΚίνη, ένα μονοκλωνικό αντίσωμα, τελευταία λέξη της βιοτεχνολογίας, η Canakinumab (Ilaris) και άλλα τελευταία φαρμακευτικά προϊόντα της βιοτεχνολογίας.

Υπ’ όψιν ότι και οι Στατίνες, που μειώνουν την παραγωγή LDL Χοληστερίνης από το ήπαρ, δρουν επίσης μειώνοντας την φλεγμονή στην Αθηροσκληρωτική πλάκα μέσω διαφόρων δράσεων στις Κυτοκίνες. Το όφελος είναι μεγαλύτερο αν η Στατίνη καταφέρει να μειώσει και τον δείκτη φλεγμονής CRP, κάτω από  1 mg/L.

H ΚΟΛΧΙΚΙΝΗ

Η Κολχικίνη είναι ένα αρχαίο φάρμακο που προέρχεται από το φυτό Κρόκος Φθινοπωρινός (Colchicum autumnale) και χρησιμοποιείται στην ουρική αρθρίτιδα, στην οξεία και υποτροπιάζουσα περικαρδίτιδα, στον οικογενή Μεσογειακό πυρετό, σε ορισμένες αυτοάνοσες παθήσεις όπως η νόσος του Behcet’s και αλλού.

Αυτή δρα εμποδίζοντας τις αλλαγές του σχήματος και της κίνησης των κυττάρων. [Εμποδίζει τη δημιουργία των μικροσωληνίσκων του κυτταροσκελετού μέσω ένωσης της, με τις πρωτεΐνες α και β tubulin (dimmers). Επίσης δρα εναντίον της φλεγμονής μειώνοντας τη δημιουργία του NLRP3 inflammasome και ακολούθως της σπουδαιότερης, αρχικής Ιντερλευκίνης ΙL-Iβ.]

http://heart.bmj.com/content/102/8/590

Στη μελέτη LoDoCo (Low-Dose Colchicine) χορηγήθηκε Κολχικίνη σε μικρή δόση, 0.5 mg/ημέρα σε ανθρώπους με σταθερή στεφανιαία νόσο για 3 χρόνια. Φάνηκε να μειώνει τα εμφράγματα του μυοκαρδίου (STEMI ή NSTEMI) σε τεράστιο ποσοστό (4.6% vs 13.6%, περίπου 1:3 συγκριτικά με ψευδοφάρμακο), με μόνο μειονέκτημα την αύξηση των γαστρεντερικών παρενεργειών όπως της διάρροιας (περίπου 2.5%) και των μυαλγιών (1%).

Γενικά οι σοβαρές παρενέργειες της είναι σπάνιες όπως φαίνεται σε ασθενείς με Οικογενή Μεσογειακό Πυρετό που την λαμβάνουν για χρόνια (ήπαρ, ουδετεροπενία, ραβδομυόλυση).

Η Κολχικίνη στη μελέτη COLCOT που ανακοινώθηκε στις 16/11/2019 σε συνέδριο της Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρίας (ΑΗΑ) βρέθηκε να μειώνει (σε διάστημα 22 μηνών) κυρίως την ανάγκη της επείγουσας νέας αγγειοπλαστικής κατά 50% και τα ισχαιμικά εγκεφαλικά κατά 74%.

Παρενέργειες συγκριτικά με ψευδοφάρμακο ήταν ναυτία και πνευμονία (0.9% vs 0.4%)

Υπ’ όψιν ότι η μελέτη χρηματοδοτήθηκε από την Καναδική κυβέρνηση και όχι από εταιρία.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1912388?query=RP

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02551094

https://bmccardiovascdisord.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12872-015-0068-3

http://www.onlinejacc.org/content/61/4/404

http://www.cochrane.org/CD011047/VASC_effects-and-safety-long-term-use-colchicine-heart-disease

Πρόσφατα μια μελέτη έδειξε ότι η χορήγηση Κολχικίνης 0.5 mg/ημέρα για 1 χρόνο, μετά από οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, μειώνει το συνολικό αθηρωματικό φορτίο όπως φαίνεται με αξονική τομογραφία (CTA).

H CANAKINUMAB

Ανακοινώθηκαν (27/8/2017) τα αποτελέσματα της μελέτης CANTOS, όπου δοκιμάστηκε ένα μονοκλωνικό αντίσωμα, η canakinumab (Ilaris), που σταματά τη δράση της Ιντερλευκίνης IL-1β. Αυτή θεωρείται η μητέρα των υπόλοιπων Ιντερλευκινών που σχετίζονται με την πρόκληση φλεγμονής.

Στη μελέτη χορηγήθηκε η canakinumab για 3.7 χρόνια, με ενέσεις ανά 3μηνο, σε 10.000 ανθρώπους που είχαν παλαιότερο έμφραγμα μυοκαρδίου και ταυτόχρονα είχαν ήπια φλεγμονή (ήταν αυξημένος ο δείκτης φλεγμονής CRP πάνω από 2 mg/L).

Σ’ αυτήν βρέθηκε ότι μειώθηκαν τα καρδιαγγειακά επεισόδια κατά 14% (σχετική μείωση) ανά έτος. Αυτά μειώθηκαν από το 4.5% στο 3.86% με τη δόση των 300 mg. Η απόλυτη μείωση ήταν 0.64% ανά έτος.

Προσωπική άποψη: Πολύ μικρό το αποτέλεσμα για φάρμακο που κοστίζει 50.000 ευρώ τον χρόνο σε σημερινές τιμές.

Βέβαια αυτή πρέπει να διακόπτεται αν υπάρξει λοίμωξη, μπορεί δε να ενεργοποιήσει τον ιό της ηπατίτιδας ή το μυκοβακτηρίδιο της Φυματίωσης. Επίσης απαγορεύεται η χορήγηση ορισμένων εμβολίων όπως του πνευμονιόκοκκου και όσων αντιγριπικών περιέχουν ζωντανό ιό.

Οι θάνατοι από λοίμωξη αυξήθηκαν από το 0.18% στα 0.32% ανά έτος.

Στη μελέτη φάνηκε ότι μειώνονται οι θανατηφόροι καρκίνοι (από το 0.64% στο 0.31% ανά έτος) και ιδίως από καρκίνο του πνεύμονα !!!

Τελικά μήπως βρέθηκε ένα καινούριο φάρμακο για τον Καρκίνο ?

Βέβαια καλή η τελευταία λέξη της τεχνολογίας, όμως είναι πανάκριβη.

Προσωπική άποψη: Γιατί δεν χορηγούμε από τώρα Κολχικίνη σε όσους με έμφραγμα έχουν ταυτόχρονα και ήπια φλεγμονή (CRP πάνω από 2 mg/L) ?

Μήπως γιατί το φάρμακο είναι πολύ φτηνό και η εταιρία που το παράγει δεν θα κερδίσει παρά ελάχιστα ?

AΛΛΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΩΝΩΔΗ

Επίσης τρέχουν μελέτες και για άλλα αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ευρέως φάσματος), όπως η Μεθοτρεξάτη σε δόση 15-20 mg/εβδομάδα (μελέτη CIRT) και η ΥδροξυΧλωροΚίνη (Plaquenil) (μελέτη OXI).

Τελικά η μελέτη CIRT ολοκληρώθηκε και η Methotrexate (2.5 mg/ημέρα) δεν βρέθηκε να μειώνει τα καρδιαγγειακά επεισόδια ούτε τις Ιντερλευκίνες 1 και 6 ούτε και την CRP, σε ανθρώπους με σταθερή στεφανιαία νόσο και Σ. Διαβήτη (ή Μεταβολικό σύνδρομο).

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1809798?query=featured_home

http://www.ahjonline.com/article/S0002-8703(13)00224-X/fulltext

https://academic.oup.com/ehjcvp/article-abstract/3/2/92/2684493/Hydroxychloroquine-for-the-prevention-of-recurrent?redirectedFrom=fulltext

Επιπλέον τρέχουν και άλλες μελέτες με Κυτοκίνες που μειώνουν τη φλεγμονή όπως με χορήγηση IL-37 που δρα στα λεμφοκύτταρα Treg (αντί να αποκλείουν τη δράση των Κυτοκινών που προκαλούν φλεγμονή όπως η canakinumab).

https://www.nature.com/articles/s41598-017-02987-4

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ

Η σημερινή θεραπεία της Στεφανιαίας Νόσου και του ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου περιλαμβάνει τις Στατίνες (που μειώνουν την LDL χοληστερίνη στο αίμα) και την Ασπιρίνη (που μειώνει τη δημιουργία θρόμβων σε ραγείσες πλάκες δρώντας αντιαιμοπεταλιακά).

Φαίνεται όμως ότι θα αρχίσουμε σύντομα να χρησιμοποιούμε και φάρμακα για την εξάλειψη της επιμένουσας φλεγμονής.

Περιμένουμε τα αποτελέσματα της μελέτης OXI (με Υδροξυχλωροκίνη) και της μελέτης CANTOS (με canakinumab).

Όσον αφορά την Κολχικίνη ή περιμένουμε τα αποτελέσματα της μελέτης COLCOT, ή την χορηγούμε από τώρα σε όσους συνεχίζουν να εξελίσσουν αθηρωματικές πλάκες παρά τη μεγάλη μείωση της LDL χοληστερίνης στο αίμα (π.χ. 40-50 mg/dL) με Στατίνη.

Η τελευταία προσθήκη είναι προσωπική και στηρίζεται στα ευνοϊκότατα αποτελέσματα στη μελέτη LoDoCo, στις ελάχιστες- σπάνιες παρενέργειες και στη φτηνή τιμή της Κολχικίνης.   

Τα φάρμακα για την εξάλειψη της επιμένουσας φλεγμονής θα δρουν είτε εναντίον των Κυτοκινών και των κυττάρων που προκαλούν την φλεγμονή είτε θα αυξάνουν τις Κυτοκίνες και τα κύτταρα που μειώνουν τη φλεγμονή.

Αυτό πιθανόν να γίνει σε όλους, αλλά περισσότερο χρήσιμο θα είναι σε αυτούς που παρ’ όλη την μεγάλη μείωση της LDL χοληστερίνης στο αίμα (π.χ. 40-50 mg/dL) συνεχίζουν να εξελίσσουν αθηρωματικές πλάκες ή/και να έχουν αυξημένη την CRP.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://academic.oup.com/eurheartj/article-lookup/doi/10.1093/eurheartj/ehv759

http://heart.bmj.com/content/102/8/590

http://circres.ahajournals.org/content/118/1/145

http://www.mdpi.com/1422-0067/17/5/725/htm