Καρδιολογία » ανοσοθεραπεία

ΟΙ ΑΛΛΕΡΓΙΕΣ

superman — Mon, 28 Dec 2020 19:23:53 +0000

Οι αλλεργίες οφείλονται σε υπέρμετρη αντίδραση του ανοσοποιητικού μας συστήματος σε “αθώες” ουσίες του περιβάλλοντος που λέγονται αλλεργιογόνα.

Χαρακτηριστικό των αλλεργιών (αλλεργικές παθήσεις), είναι η γενετική, οικογενής, προδιάθεση για δημιουργία αντισωμάτων IgE, όταν ο άνθρωπος εκτεθεί για πρώτη φορά σε κάποιο αλλεργιογόνο π.χ. Γύρη, Χόρτα, Ακάρεα σπιτικής σκόνης, Επιθήλια ζώων, Μύκητες, Τροφές, Φάρμακα, δηλητήρια εντόμων κλπ.

Το ανοσοποιητικό μας σύστημα, μας προστατεύει από τις συνεχείς επιθέσεις των αόρατων εχθρών που προσπαθούν να εισβάλουν στο σώμα μας, όπως είναι τα μικρόβια, οι ιοί, τα παράσιτα, οι μύκητες κλπ. (και από τα καρκινικά κύτταρα).

Όμως από το ανοσοποιητικό μας σύστημα δυστυχώς μπορεί να προκληθούν και ορισμένες δυσλειτουργίες όπως είναι οι αλλεργίες.

Ο οργανισμός αντιλαμβάνεται ότι τα αλλεργιογόνα είναι ξένες ουσίες, αλλά δεν γνωρίζει ότι είναι ακίνδυνα (εκτός από τα δηλητήρια μερικών εντόμων).

# Τα αντισώματα IgE είναι ένα από τα 5 είδη αντισωμάτων (αυτά λέγονται και ανοσοσφαιρίνες) που χρησιμοποιεί ο οργανισμός για την άμυνα του απέναντι σε εισβολείς στο σώμα. (Το άλλο είδος άμυνας του, είναι η κυτταρική άμυνα).

Η κύρια λειτουργία των αντισωμάτων IgE είναι η άμυνα απέναντι σε παράσιτα όπως τα σκουλήκια που προκαλούν Ελμινθίαση (π.χ. το Schistosoma mansoni που προκαλεί Σχιστοσωμίαση) και τα πρωτόζωα (π.χ. το Plasmodium falciparum που προκαλεί Ελονοσία) και πιθανώς σε ορισμένα βακτηρίδια.]

Πιο πάνω, ερυθρά με Ελονοσία

Οι αλλεργικές παθήσεις ανήκουν στις άμεσες αντιδράσεις υπερευαισθησίας τύπου Ι που εκδηλώνονται σε χρονικό διάστημα δευτερολέπτων ως 1 ώρα από την έκθεση στο αλλεργιογόνο.

## Τα κύτταρα που σχετίζονται με τις αλλεργίες είναι κυρίως τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα. (Επίσης και τα ηωσινόφιλα).

Όμως αυτά τα κύτταρα είναι και χρήσιμα, γιατί μας προστατεύουν από παράσιτα όπως τα τσιμπούρια, τα ακάρεα (π.χ. σε Ψώρα), τα παρασιτικά σκουλήκια (π.χ. Φιλαρίαση), από τοξίνες ορισμένων βακτηρίων (π.χ. σταφυλόκοκκο), από δηλητήρια εντόμων και ερπετών και επίσης βοηθούν στην επούλωση τραυμάτων.

Πιο πάνω, Φιλαρίαση

ΕΙΔΗ ΑΛΛΕΡΓΙΚΩΝ ΠΑΘΗΣΕΩΝ – ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΣΤΟΝ ΠΛΗΘΥΣΜΟ

Τα τελευταία χρόνια οι αλλεργικές παθήσεις έχουν αυξηθεί στις ανεπτυγμένες χώρες, ίσως λόγω της μικρότερης επαφής με τη φύση, της μεγαλύτερης καθαριότητας (που μείωσε την επαφή με τα παθογόνα) και της χρησιμοποίησης αντιβιοτικών από μικρή ηλικία.

Οι αλλεργικές παθήσεις παρουσιάζονται σε περισσότερο από το 25% του πληθυσμού, με συχνότερη την αλλεργική ρινίτιδα και αλλεργική επιπεφυκίτιδα (με φτάρνισμα, συνάχι φαγούρα στα μάτια κλπ. περίπου στο 20% του πληθυσμού), το αλλεργικό βρογχικό άσθμα (με απόφραξη αεραγωγών, υπερέκριση βλέννας κλπ. περίπου στο 10% του πληθυσμού), την τροφική αλλεργία (με σπασμό του εντέρου), την αλλεργία σε φάρμακα (με εξανθήματα, κνησμό κλπ.).

Άλλες αλλεργικές παθήσεις είναι η ατοπική δερματίτιδα (με πομφούς, οιδήματα κάτω από το δέρμα κλπ.), η κνίδωση (ουρτικάρια), το αγγειοοίδημα, η αλλεργία σε τσίμπημα από έντομο π.χ. σφήκα.

Οι πραγματικές τροφικές αλλεργίες συμβαίνουν περίπου στο 1% του πληθυσμού, όταν η ανίχνευση γίνει με τη δοκιμασία πρόκλησης. (Δες πιο κάτω)

Μερικοί άνθρωποι είναι αλλεργικοί μόνο σε ένα αλλεργιογόνο, ενώ άλλοι είναι αλλεργικοί απέναντι σε πολλά αλλεργιογόνα.

Οι αλλεργίες μπορεί να είναι εποχικές (π.χ. από γύρη), να υπάρχουν όλο το χρόνο (π.χ. από σπιτική σκόνη και ακάρεα που βρίσκονται σε μαλακές επιφάνειες, από οικόσιτα ζώα κλπ.). Η χρόνια αλλεργία, προκαλεί χρόνια αλλεργική φλεγμονή.

Ως προς το είδος του αλλεργιογόνου, η αλλεργίες μπορεί να οφείλονται σε επαφή με ορισμένα υλικά όπως το latex, μπορεί να οφείλονται σε κάποια φαγητά, μπορεί να οφείλονται σε κάποιο φάρμακο, μπορεί να οφείλονται σε τσίμπημα εντόμου, σε διάφορα οικιακά χημικά προϊόντα κλπ.

Η τροφική αλλεργία μπορεί να συμβεί κυρίως από θαλασσινά (ορισμένα ψάρια, μαλακόστρακα και μαλάκια), ξηρούς καρπούς (π.χ. φιστίκια, καρύδια), από ορισμένα φρούτα και λαχανικά (π.χ. ροδάκινα, μήλα, ακτινίδια, σέλινο, καρότα) και στα μικρά παιδιά από αυγό, γάλα αγελάδας, προϊόντα σιταριού, προϊόντα σόγιας κλπ.

Η ΑΝΑΦΥΛΑΞΙΑ

Η αναφυλαξία είναι η βαριά επικίνδυνη, γενικευμένη σε πολλά συστήματα αλλεργία, λόγω απελευθέρωσης Ισταμίνης, κυτταροκινών και άλλων ουσιών στο αίμα, με αντίκτυπο κυρίως στους πνεύμονες και την κυκλοφορία.

Η γενικευμένη αγγειοδιαστολή και η αυξημένη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων προκαλούν μεγάλη πτώση της αρτηριακής πίεσης, που αναφέρεται σαν αναφυλακτικό Shock.

Το αναφυλακτικό Shock και η ασφυξία από οίδημα που αποφράσσει τις αεραγωγούς οδούς (οίδημα επιγλωττίδας), μπορεί να οδηγήσουν σε θάνατο.

Βαρειά αναφυλαξία συμβαίνει περίπου στο 1% του πληθυσμού, με θανάτους από αναφυλακτικό shock ή απόφραξη των αεραγωγών, περίπου σε 1 ανά 220.000 πληθυσμού/ανά έτος (η επανεμφάνιση του όμως φτάνει στο 20%/ανά έτος).

Η επείγουσα θεραπεία σε βαρειά αναφυλαξία (με δυσχέρεια στην αναπνοή και υπόταση): Άμεσα πρέπει να απομακρυνθεί το αλλεργιογόνο εφ’ όσον είναι εφικτό και να χορηγηθεί Αδρεναλίνη ενδομυϊκά (ΙΜ).

Επιπλέον χορηγούνται βρογχοδιασταλικά, αντι-ισταμινικά και κορτιζόνη.

ΑΛΛΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΥΝΟΟΥΝ ΤΗ ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑ ΑΛΛΕΡΓΙΑΣ

Πέρα από τη γενετική προδιάθεση και την ύπαρξη αλλεργιογόνου, στην εκδήλωση της αλλεργίας συμμετέχουν επίσης και επιγενετικοί μηχανισμοί.

Μέσω όλων των μηχανισμών ευνοείται η μετατροπή των αδρανών Τ λεμφοκυττάρων προς τα Τ2 βοηθητικά Λεμφοκύτταρα, αντί προς τα Τ1 βοηθητικά Λεμφοκύτταρα. Έτσι προκαλείται τελικά η παραγωγή αντισωμάτων IgE από τα πλασματοκύτταρα. (Δες πιο κάτω)

Οι επιγενετικοί μηχανισμοί επηρεάζονται από την αέρια ρύπανση (π.χ. μικροσωματίδια), από ορισμένους ιούς (π.χ. πάνω στη γύρη), την ψηλή υγρασία, τον καπνό, από το άγχος κλπ.

Οι τροφικές αλλεργίες σχετίζονται και με το μικροβίωμα του εντέρου και είναι αυξημένες αν υπάρχει μικρότερη έκθεση και αποίκηση μικροβίων του μικροβιώματος στο έντερο, στα πρώτα 2-3 χρόνια της ζωής.

(Στο έντερο μας υπάρχουν περίπου 100 τρισεκατομμύρια μικρόβια και αυτά ανήκουν σε περισσότερα από 1000 διαφορετικά είδη)

Ο ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΤΩΝ ΑΛΛΕΡΓΙΩΝ – ΤΩΝ ΑΜΕΣΩΝ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΩΝ ΥΠΕΡΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑΣ ΤΥΠΟΥ Ι

Για να συμβεί η αλλεργία χρειάζεται η δημιουργία αντισωμάτων IgE. Αυτή απαιτεί γενετική προδιάθεση, μια αρχική ευαισθητοποίηση σε συγκεκριμένο αλλεργιογόνο και ενεργοποίηση των Th2 λεμφοκυττάρων (αντί των Th1) λόγω της μείωσης της επαφής με τη φύση και τα παθογόνα μικρόβια σε μικρή ηλικία.

> Αρχικά στην πρώτη επαφή με ένα αλλεργιογόνο (αυτή είναι ασυμπτωματική), και εφ’ όσον ο άνθρωπος είναι αλλεργικός, ενεργοποιούνται τα Τ2 βοηθητικά Λεμφοκύτταρα και τα follicular T helper κύτταρα (TFH) από ένα αντιγονοπαρουσιαστικό κύτταρο (π.χ. μακροφάγο, δενδριτικό κύτταρο). Στη συνέχεια αυτά ενεργοποιούν τα Β Λεμφοκύτταρα για την παραγωγή αντισωμάτων IgE.

Τα αντισώματα (ανοσοσφαιρίνες) IgE ενώνονται με υποδοχείς στα μαστοκύτταρα των ιστών και τα βασεόφιλα του αίματος.

>> Σε επόμενες εισόδους του ΙΔΙΟΥ αλλεργιογόνου στο σώμα (δέρμα, αεραγωγοί, γαστρεντερικό, μάτια), αυτό ενώνεται και συνδέει 2 IgE μεταξύ τους που είναι στα μαστοκύτταρα και στα βασεόφιλα, οπότε αυτά εκκρίνουν από τα κοκκία τους (αποκοκκίωση) Ισταμίνη, Σεροτονίνη, Λευκοτριένη, Προσταγλανδίνες κλπ. που προκαλούν τα αλλεργικά συμπτώματα.

Η Ισταμίνη διαστέλλει τα αγγεία της περιοχής ώστε να έρθει περισσότερο αίμα (ερυθρότητα) και να περνά περισσότερο πλάσμα έξω από τα τριχοειδή (προκαλεί οίδημα), προκαλεί βρογχόσπασμο και σπασμό του εντέρου (λόγω σπασμού των λείων μυϊκών ινών), διήθηση από ηωσινόφιλα, ουδετερόφιλα και άλλα κύτταρα στο σημείο εισόδου του αλλεργιογόνου (άρα φλεγμονή). Επίσης διεγείρει τα αισθητικά νεύρα, οπότε υπάρχει κνησμός.

Η Ηπαρίνη, κάνει το αίμα να μην πήζει ώστε να διαπερνά τα τριχοειδή για μπορούν να εισέρχονται στην περιοχή της φλεγμονής, μέσω των τριχοειδών αγγείων και άλλα αμυντικά κύτταρα (π.χ. ουδετερόφιλα, ηωσινόφιλα).

Από την Ισταμίνη κυρίως προκαλείται η αλλεργική ρινίτιδα, η ατοπική δερματίτιδα, η αλλεργική επιπεφυκίτιδα, το βρογχικό άσθμα, η αλλεργία σε φαγητό και το αναφυλακτικό shock.

[Οι ουσίες στα κοκκία των μαστοκυττάρων και των βασεοφίλων είτε είναι ήδη αποθηκευμένες (π.χ. Ισταμίνη, Ηπαρίνη, Πρωτεάσες), είτε αρχίζουν να συντίθενται από αυτά τα κύτταρα μετά την είσοδο του αλλεργιογόνου [π.χ. προσταγλανδίνες, κυτταροκίνες (π.χ. IL-1, IL-6), λευκοτριένια κλπ.]

>>> Στη συνέχεια μπορεί να ακολουθήσει μια καθυστερημένη φάση αντίδρασης (ή κυτταρική φάση) της αλλεργίας, με επιδείνωση της φλεγμονής 2-24 ώρες μετά την πρώτη φάση (και να διαρκέσει 1-3 ημέρες).

Η καθυστερημένη φάση δημιουργείται από την παρατεταμένη απελευθέρωση κυτταροκινών από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα, που οδηγεί στην προσέλκυση κυρίως ηωσινοφίλων, Τh2 λεμφοκυττάρων, ουδετεροφίλων και περισσότερων μαστοκυττάρων, στο αρχικό σημείο εισόδου του αλλεργιογόνου.

Και αυτά τα κύτταρα εκκρίνουν τις κυτοκίνες και άλλες τοξικές ουσίες [π.χ. τα ηωσινόφιλα εκκρίνουν κατιονική πρωτεΐνη (ECP), Λευκοτριένια κλπ.] οπότε η φλεγμονή επιτείνεται.

Η επιδείνωση της φλεγμονής και η συνεπακόλουθη βλάβη των ιστών προκαλεί τοπικό πρήξιμο (οίδημα), κοκκίνισμα, βρογχόσπασμο, βήχα, εκκρίσεις, σπασμό του εντέρου, κνησμό κλπ.

ΟΙ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΣΤΙΣ ΑΛΛΕΡΓΙΕΣ

## Αρχικά θα ληφθεί ιστορικό και θα διενεργηθεί φυσική εξέταση.

# Αν αυτά δεν αναγνωρίσουν το αλλεργιογόνο, θα ακολουθήσουν εξετάσεις μη ειδικές, π.χ. μέτρηση ηωσινοφίλων στο αίμα, ποσοτική μέτρηση IgE) και ειδικές όπως ο έλεγχος σε ορισμένα αλλεργιογόνα, με ενδοδερμική ή/και υποδόρια (prick test) χορήγηση του αλλεργιογόνου. (δυστυχώς όλες οι πιο πάνω εξετάσεις έχουν ψευδώς θετικά και ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα)

# Πολύ καλή διαγνωστική εξέταση είναι ο έλεγχος του αίματος του αλλεργικού για να φανεί αν τα αντισώματα IgE που έχει, ενώνονται με διάφορα ειδικά αλλεργιογόνα που χρησιμοποιούνται για την εξέταση (Allergen-specific serum IgE tests).

Αν ενωθούν τα αντισώματα IgE με κάποιο από τα ελεγχόμενα αλλεργιογόνα, τότε υπάρχει αλλεργία σε αυτό.

# Όμως υπάρχουν και νέες καλύτερες διαγνωστικές εξετάσεις που βασίζονται στην ένωση “καθαρότερου” αλλεργιογόνου με τα αντισώματα IgE του αλλεργικού που λέγονται Component-resolved diagnostics (CRD). Αυτές έχουν αυξημένη ειδικότητα, στην εύρεση του αλλεργιογόνου.

Component resolved diagnosis may provide enhanced diagnostic value. Traditional diagnostics. CRD distinguish primary sensitization from cross-reactivity. (Figure courtesy of Dr. Robert Wood)

# Η δοκιμασία αναφοράς (gold standard) για τροφικές αλλεργίες είναι η Δοκιμασία πρόκλησης με φαγητό, που γίνεται σε νοσοκομείο (oral food challenge – OFC).

# Αντί για τη Δοκιμασία πρόκλησης με φαγητό που είναι επικίνδυνη, ανακαλύφθηκαν ορισμένες κυτταρικές δοκιμασίες όπως η δοκιμασία ενεργοποίησης των βασεοφίλων (basophil activation test ή BAT), τα histamine‐release assays (HRA) και η δοκιμασία ενεργοποίησης των μαστοκυττάρων (mast cell activation test ή MAT).

Η δοκιμασία ενεργοποίησης μαστοκυττάρων (MAT) θεωρείται η ακριβέστερη (έχει ελάχιστα ψευδώς θετικά αποτελέσματα).

Αυτή ανιχνεύει αν και σε πιο βαθμό θα αποκοκκιωθούν τα μαστοκύτταρα όταν προστεθεί ο ορός του εξεταζόμενου αλλεργικού (με τα IgE αντισώματα) και ειδικό αλλεργιογόνο (όπως τροφής, το αντισηπτικό chlorhexidine κλπ.).

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΩΝ ΑΛΛΕΡΓΙΚΩΝ ΠΑΘΗΣΕΩΝ

Η θεραπεία των αλλεργικών παθήσεων περιλαμβάνει την πρόληψη με αποφυγή εκθέσεως στο αλλεργιογόνο, τη ψυχική ηρεμία, την άσκηση, και αν αυτά δεν φτάσουν χορηγείται φαρμακευτική θεραπεία.

[Για όσους είναι αλλεργικοί σε γάτες κατασκευάστηκε πρόσφατα τροφή γι’ αυτές με προσθήκη ουσίας που απενεργοποιεί το κυριότερο αλλεργιογόνο τους (το Fel d 1).]

Αν η αποφυγή εκθέσεως στο αλλεργιογόνο δεν είναι δυνατή, χορηγούνται φάρμακα που μειώνουν τα αλλεργικά συμπτώματα.

Αν και η φαρμακευτική θεραπεία δεν είναι αποτελεσματική, τότε δοκιμάζεται ανοσοθεραπεία σε ορισμένες περιπτώσεις.

Η ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ θεραπεία περιλαμβάνει:

α) Αντι-ισταμινικά φάρμακα: Αυτά ανταγωνίζονται τη δράση της Ισταμίνης στους Η1 υποδοχείς των κυττάρων, οπότε μειώνεται η δράση της, και χρησιμοποιούνται κυρίως σε αλλεργική ρινίτιδα, σε ουρτικάρια, σε τροφικές αλλεργίες κλπ.

Μερικά από αυτά είναι: Bilastine (Bilaz), Desloratadine (Aerius), Loratadine (Clarityne), Cetirizine (Zirtek), Levocetirizine (Xozal).

β) Φάρμακα που εμποδίζουν την απελευθέρωση Ισταμίνης, Λευκοτριενίων κλπ. από τα κοκκία των μαστοκυττάρων (Mast cell stabilizers): Αυτά χορηγούνται για προφύλαξη σε βρογχικό άσθμα μικρής και μέτριας βαρύτητας, σαν συνοδευτικά άλλων φαρμάκων σε αλλεργική ρινίτιδα και για πρόληψη σοβαρών τροφικών αλλεργιών.

Μερικά από αυτά είναι: Cromolyn (Nalcrom, Allergotin), Nedocromil (Tilade), Lodoxamide, / Κetotifen (Zaditen), Olopatadine (Opatanol), Azelastine, Pemirolast.

Τα 4 τελευταία έχουν και αντι-ισταμική δράση.

γ) Φάρμακα ανταγωνιστές των υποδοχέων των Λευκοτριενίων.

Τα Λευκοτριένια προκαλούν βρογχόσπασμο φλεγμονή, έκκριση βλέννας κλπ.

Παράδειγμα είναι η Montelukast (Singulair). Αυτά χρησιμοποιούνται αν αποτύχουν οι άλλες θεραπείες.

δ) Κορτιζόνη, που σταματά την καθυστερημένη φάση αντίδρασης (ή κυτταρική φάση) της αλλεργίας. (Δες πιο κάτω)

ε) ΜΟΝΟΚΛΩΝΙΚΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ

i) Το μονοκλωνικό αντίσωμα Omalizumab (Xolair), εμποδίζει τη σύνδεση των αντισωμάτων IgE στα μαστοκύτταρα, βασεόφιλα και ηωσινόφιλα.

Χρησιμοποιείται σε επίμονο ή βαρύ άσθμα αν αποτύχουν οι άλλες θεραπείες.

ii) Το μονοκλωνικό αντίσωμα Dupilumab (Dupixent), αποκλείει τους υποδοχείς της IL-4 (anti‐IL4Ra mAb), που βρίσκονται κυρίως στα αδρανή βοηθητικά λεμφοκύτταρα Th0 (ώστε να μην μετατραπούν στα Th2) και στα Β Λεμφοκύτταρα (ώστε να μην παράγουν IgE αντισώματα).

Χρησιμοποιείται σε > 12 ετών: Για μέτρια ή βαριά ατοπική δερματίτιδα (έκζεμα), για μέτριο ή βαρύ άσθμα και σε χρόνια ιγμορίτιδα με ύπαρξη πολυπόδων.

[Η IL-4 ενεργοποιεί τα Τ βοηθητικά λεμφοκύταρα στη μετατροπή τους σε Τh2 βοηθητικά λεμφοκύταρα και συνεπώς στην παραγωγή των αντισωμάτων της αλλεργίας, IgE. Οι IL-4 και IL-13 ενεργοποιούν τα Β Λεμφοκύτταρα στην παραγωγή των IgE.] (Δες πιο κάτω)

iii) Τα μονοκλωνικά αντισώματα Mepolizumab (Nucala), Reslizumab (Cinqairο) και Benralizumab (Fasenra) που εμποδίζουν τη δράση της Ιντερλευκίνης 5 (IL-5).

Η IL-5 ενεργοποιεί τα ηωσινόφιλα στην καθυστερημένη φάση αντίδρασης (ή κυτταρική φάση) της αλλεργίας.

Συνεπώς αυτά χρησιμοποιούνται σε βαρύ ηωσινοφιλικό άσθμα, σε > 12 ετών.

ζ) Η ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑ (ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ)

Η Ανοσοθεραπεία (ή απευαισθητοποίηση) εφαρμόζεται όταν η φαρμακευτική θεραπεία δεν επαρκεί ή παρουσιάζει παρενέργειες.

Ανοσοθεραπεία είναι η έκθεση του οργανισμού, κυρίως με υποδόριες ενέσεις (SCIT) και εναλλακτικά με υπογλώσσια χάπια (SLIT), στο υπεύθυνο αλλεργιογόνο, σε ελάχιστη δόση αρχικά και σταδιακά αυξανόμενες δόσεις στη συνέχεια, ώστε να προκληθεί ανοχή σ’ αυτό, δηλαδή να μειωθεί η δράση των “αλλεργικών” αντισωμάτων IgE. Έτσι τελικά μειώνεται η αποκοκκίωση και απελευθέρωση Ισταμίνης και άλλων ουσιών από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα.

Επίσης μπορεί να χρησιμοποιηθούν επιδερμικά αυτοκόλλητα (EPIT), για τροφικές αλλεργίες.

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.568598/full

Ο στόχος της Ανοσοθεραπείας είναι η παραγωγή αντισωμάτων IgG4 από το αλλεργιογόνο.

Τα αντισώματα IgG4 ανταγωνίζονται με τα “αλλεργικά” αντισώματα IgE στην ένωση τους με το αλλεργιογόνο και στην ένωση τους με τα μαστοκύτταρα. Έτσι λιγότερα IgE ενώνονται με το αλλεργιογόνο και με τα μαστοκύτταρα (και τα βασεόφιλα).

Επίσης δοκιμάζεται η χορήγηση αλλεργιογόνου-ων μέσω νανοσωματιδίων, για αντιμετώπιση πολλών αλλεργιογόνων ταυτόχρονα.

Η SCIT (όχι η SLIT) μπορεί να εφαρμοστεί σαν συμπληρωματική θεραπεία (στην ήδη υπάρχουσα) σε ανθρώπους > 5 ετών με ελαφρύ ή μέτριο επίμονο άσθμα, εφ’ όσον είναι ακριβώς γνωστό το αλλεργιογόνο.

Η SLIT μπορεί να εφαρμοστεί σαν συμπληρωματική θεραπεία για αλλεργική ρινίτιδα και επιπεφυκίτιδα σε ανθρώπους > 18 ετών για αλλεργία από αγριόχορτα (short ragweed) και σπιτική σκόνη με ακάρεα ή σε ανθρώπους > 5 ετών για αλλεργία από γρασίδι (northern grass).

η) Για το επίμονο άσθμα, μπορεί να προστεθούν φάρμακα που διαστέλλουν τους βρόγχους, όπως η Salmeterol (π.χ. Serevent) ή ίσως το Tiotropium bromide (π.χ. Spiriva)

[Η Salmeterol ανήκει στους Β2 αγωνιστές μακράς δράσεως (LABAs) και το Tiotropium bromide ανήκει στους μουσκαρινικούς (αντιχολινεργικούς) ανταγωνιστές μακράς δράσεως (LAMAs).]

θ) Η επείγουσα θεραπεία σε βαρειά αναφυλαξία (με δυσχέρεια στην αναπνοή και υπόταση): Άμεσα πρέπει να απομακρυνθεί το αλλεργιογόνο εφ’ όσον είναι εφικτό και να χορηγηθεί Αδρεναλίνη ενδομυϊκά (ΙΜ).

Επιπλέον χορηγούνται βρογχοδιασταλικά, αντι-ισταμινικά και κορτιζόνη.

Η ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑ ΤΗΣ ΑΛΛΕΡΓΙΑΣ ΜΕ ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΙΕΣ

Η πρώτη επαφή του αλλεργιογόνου γίνεται στο δέρμα, στο πεπτικό σύστημα και στο αναπνευστικό σύστημα, οπότε η πρώτη επαφή του αλλεργιογόνου είναι με τα επιθηλιακά κύτταρα αυτών των ιστών.

(Στα αερομεταφερόμενα αλλεργιογόνα, με τα επιθηλιακά κύτταρα της μύτης, του στόματος και του ματιού).

Τα αλλεργιογόνα καταφέρνουν να μεταφερθούν κάτω από τα επιθηλιακά κύτταρα (αφού διασπάσου τους δεσμούς μεταξύ τους).

Τότε τα επιθηλιακά κύτταρα εκκρίνουν ελεύθερες ρίζες Οξυγόνου (ROS) και φλεγμονώδεις κυτοκίνες IL-1, IL-6, IL-8 και TNFα. Επιπλέον εκκρίνονται αλλεργικές alarmins, όπως είναι η IL‐25, η IL-33, η thymic stromal lymphopoietin (TSLP) κλπ.

Α) 1) Αρχικά στην πρώτη επαφή με ένα αλλεργιογόνο, τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (που βρίσκονται κάτω από το ενδοθήλιο), κυρίως τα δενδριτικά και τα μακροφάγα, φαγοκυτταρώνουν το αλλεργιογόνο, και παρουσιάζουν τμήματα του στην επιφάνεια τους.

2) Στη συνέχεια μετακινούνται στους λεμφαδένες όπου (και με τη βοήθεια κυτταροκινών, όπου είναι βασική η IL-4) μετατρέπουν τα ανενεργά Τ βοηθητικά λεμφοκύτταρα (naïve CD4+ T cells) σε Τ2 βοηθητικά λεμφοκύτταρα (Th2) και σε follicular T helper κύτταρα (TFH).

Επίσης η Ινερλευκίνη 25 (IL-25), η thymic stromal lymphopoietin (TSLP) και άλλες κυτοκίνες των επιθηλιακών κυττάρων, διεγείρουν τα εγγενή λεμφοειδή κύτταρα τύπου 2 (ILC2) που και αυτά προωθούν την ενεργοποίηση (μέσω της IL-13) των Τ2 βοηθητικών λεμφοκυττάρων (Th2).

3) Στη συνέχεια τα TFH κύτταρα μέσω των κυτταροκινών, IL-21, IL-4 [παλιότερα υπέθεταν ότι τα Τ2 βοηθητικά λεμφοκύτταρα δρούσαν έτσι] ενεργοποιούν τα Β Λεμφοκύτταρα και αυτά μετατρέπονται σε πλασματοκύτταρα που παράγουν αντισώματα IgE (αντί των συνήθων αντισωμάτων).

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6532429/

4) Τα αντισώματα IgE ενώνονται με υποδοχείς (FcεRI) στα μαστοκύτταρα των ιστών και τα βασεόφιλα του αίματος (και στα ηωσινόφιλα).

[Τα Τ2 βοηθητικά λεμφοκύτταρα (Th2) εκκρίνουν τις Ιντερλευκίνες IL-4, IL-13, IL-5 και IL-9.

Οι IL-4 και IL-13 ενεργοποιούν τα Β Λεμφοκύτταρα στην παραγωγή των αντισωμάτων της αλλεργίας, IgE.

Η IL-5 δρα στην επιστράτευση και ενεργοποίηση των ηωσινοφίλων, ενώ η IL-9 δρα στα μαστοκύτταρα.]

Β) 1) Σε επόμενη-ες εισόδους του ίδιου αλλεργιογόνου στο σώμα, αυτό ενώνεται με 2 IgE και τα συνδέει μεταξύ τους (cross-linking) που είναι στην επιφάνεια των μαστοκυττάρων και των βασεοφίλων.

2) Στη συνέχεια τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα εκκρίνουν από τα κοκκία τους Ισταμίνη, Λευκοτριένια, Προσταγλανδίνες κλπ. από τις οποίες δημιουργούνται εντός λεπτών, η αλλεργική ρινίτιδα, η ατοπική δερματίτιδα, η αλλεργική επιπεφυκίτιδα, το βρογχικό άσθμα, η αλλεργία σε φαγητό και το αναφυλακτικό shock.

Η Ισταμίνη διαστέλλει τα αγγεία της περιοχής ώστε να έρθει περισσότερο αίμα (ερυθρότητα) και να περνά (διαπήδηση) περισσότερο πλάσμα έξω από τα τριχοειδή (προκαλεί οίδημα) με διάφορες ουσίες (π.χ. πρωτεΐνες συμπληρώματος και αντισώματα αργότερα) και αμυντικά κύτταρα.

Η Ηπαρίνη, κάνει το αίμα να μην πήζει ώστε να διαπερνά τα τριχοειδή για μπορούν να εισέρχονται στην περιοχή της φλεγμονής, μέσω των τριχοειδών αγγείων και άλλα αμυντικά κύτταρα.

3) Σε συνεχή ή επαναλαμβανόμενη έκθεση στο αλλεργιογόνο, δημιουργείται χρόνια αλλεργική φλεγμονή, με ύπαρξη ηωσινοφίλων και Τh2 λεμφοκυττάρων.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://clinicalmolecularallergy.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12948-020-00120-x

https://journals.lww.com/co-allergy/Abstract/2020/06000/Genetics_and_epigenetics_of_allergy.3.aspx

https://ctajournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13601-020-00341-y

https://link.springer.com/article/10.1007/s00281-019-00777-w

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/all.14579

https://link.springer.com/article/10.1007/s40629-020-00118-6

https://www.intechopen.com/books/allergen/allergen-based-diagnostic-novel-and-old-methodologies-with-new-approaches

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6723663/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6075471/

https://www.cell.com/trends/molecular-medicine/fulltext/S1471-4914(20)30033-2

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557473/

https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(20)31404-4/fulltext#secsectitle0460

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/all.14632

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/all.14586

https://www.aaaai.org/conditions-and-treatments/library/allergy-library/allergy-shots-(immunotherapy)

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.568598/full

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑ – ΦΑΡΜΑΚΑ

superman — Wed, 16 Oct 2019 05:44:24 +0000

Ενημερώθηκε στις 8/1/2023

Οι καθιερωμένες θεραπείες του καρκίνου μέχρι πριν λίγα χρόνια ήταν τέσσερις, η χειρουργική, η ακτινοθεραπεία, η χημειοθεραπεία και η ορμονοθεραπεία.

Όμως εδώ και λίγα χρόνια συντελείται μια πραγματική επανάσταση στη θεραπεία του καρκίνου, με την ανοσοθεραπεία και τη στοχευμένη θεραπεία και τελευταία χρησιμοποιούνται και επιγενετικά φάρμακα.

Πολλές φορές χρησιμοποιούνται συνδυασμοί των διαφόρων θεραπειών διαδοχικά ή και ταυτόχρονα.

# Τα αντικαρκινικά φάρμακα αλφαβητικά, φαίνονται στην ιστοσελίδα του Αμερικανικού Ινστιτούτου Καρκίνου (NCI):

https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs

# Τα αντικαρκινικά φάρμακα που δρουν σε διάφορους τύπους καρκίνου φαίνονται στην ιστοσελίδα του Αμερικανικού Ινστιτούτου Καρκίνου (NCI):

https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs/cancer-type

>> Άρθρο για τον Τροφοβλαστικό καρκίνο της κύησης (Χοριοκαρκίνωμα) μπορείτε να δείτε: Εδώ

Η ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ χρησιμοποιείται σε στέρεους όγκους που δεν έχουν μεταστάσεις και επιπλέον εντοπίζονται σε προσβάσιμα σημεία του σώματος. Μόνη της όμως, συνοδεύεται από αυξημένη πιθανότητα υποτροπής.

Η ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η ακτινοθεραπεία σκοτώνει ή σταματά τις διαιρέσεις στα καρκινικά κύτταρα προκαλώντας μεγάλη βλάβη στο DNA τους.

Η ακτινοθεραπεία, αναλόγως της περίπτωσης, μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνη της ή συμπληρωματικά με άλλες αντικαρκινικές θεραπείες.

Η ακτινοθεραπεία μπορεί να γίνει με εξωτερική πηγή ακτινοβολίας ή με χορήγηση- τοποθέτηση εσωτερικής πηγής ακτινοβολίας.

Η ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η χημειοθεραπεία δυστυχώς σκοτώνει γενικά όλα τα κύτταρα που διαιρούνται γρήγορα (κυτταροτοξική), έτσι σκοτώνει τόσο τα καρκινικά όσο και τα υγιή κύτταρα που διαιρούνται συχνά.

Τα υγιή κύτταρα που επηρεάζονται περισσότερο από τη χημειοθεραπεία είναι αυτά που βρίσκονται στο μυελό των οστών, συνεπώς μπορεί να υπάρξουν λοιμώξεις από μείωση των λευκών αιμοσφαιρίων (δυστυχώς οι περισσότερες λοιμώξεις οφείλονται στους μικροοργανισμούς που υπάρχουν ήδη στο γαστρεντερικό σύστημα και στο δέρμα), αιμορραγίες από μείωση των αιμοπεταλίων και αναιμία από μείωση των ερυθρών αιμοσφαιρίων.

Επίσης επηρεάζονται τα κύτταρα του βλεννογόνου του γαστρεντερικού συστήματος οπότε συχνά εμφανίζονται ξηροστομία ή πληγές στο στόμα, δυσκολία στην κατάποση, ναυτία- εμετός, διάρροια ή δυσκοιλιότητα, επιπλέον επηρεάζονται τα κύτταρα των θυλάκων των τριχών οπότε εμφανίζεται τριχόπτωση κλπ.

Λόγω των πιο πάνω κυτταροτοξικών δράσεων της χημειοθεραπείας παρουσιάζεται γενική εξάντληση.

Έτσι εξ’ αιτίας των αναπόφευκτων παρενεργειών της χημειοθεραπείας, αυτή πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο όπου αναμένεται μεγαλύτερο όφελος συγκριτικά με τη ζημιά.

Οι πιο ευαίσθητοι καρκίνοι στη χημειοθεραπεία είναι ο καρκίνος των όρχεων, ορισμένα λεμφώματα, ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας, ο καρκίνος των ωοθηκών, το Χοριοκαρκίνωμα [τροφοβλαστική νεοπλασία της κύησης (gestational trophoblastic neoplasia ή GTN)] κλπ.

Η ΟΡΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ χρησιμοποιείται κυρίως για ορισμένους ορμονοευαίσθητους καρκίνους του προστάτη και του μαστού και δρα στερώντας τους την ορμόνη που χρειάζονται τα καρκινικά κύτταρα για να πολλαπλασιαστούν.

Μερικά από τα φάρμακα εμποδίζουν τις ορμόνες να δρουν στα κύτταρα, συμπεριλαμβανομένων και των καρκινικών κυττάρων, ενώ άλλα εμποδίζουν την παραγωγή των ορμονών.

Η ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

Λόγω του ότι η χημειοθεραπεία σκοτώνει και τα υγιή κύτταρα, μεταξύ αυτών και κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, τα τελευταία χρόνια χρησιμοποιείται η ανοσοθεραπεία.

Η ανοσοθεραπεία (βιολογική θεραπεία) ενισχύει το ανοσοποιητικό σύστημα του ασθενούς ώστε να εντοπίζει και να σκοτώνει αυτό τα καρκινικά κύτταρα.

Γι’ αυτό είναι καλύτερα να χρησιμοποιείται νωρίς μετά τη διάγνωση του καρκίνου, που ακόμη το ανοσοποιητικό είναι ισχυρό.

[Τελευταία χρησιμοποιούνται για τους συμπαγείς καρκίνους : Immune checkpoint inhibitors (ανοσοθεραπεία) για εντονότερη δράση των Τ λεμφοκυττάρων στην εξόντωση των καρκινικών κυττάρων π.χ. η Atezolizumab-Tecentriq) + θεραπευτικά μονοκλωνικά αντισώματα (στοχευμένη θεραπεία) που αναστέλλουν τη δημιουργία νέων αγγείων π.χ. η Bevacizumab–Avastin.

https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/EDBK_237987]

ΟΙ ΣΤΟΧΕΥΜΕΝΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ

Επειδή δεν υπάρχει καρκίνος που να είναι ακριβώς ο ίδιος σε διαφορετικούς ανθρώπους, άρχισε να εφαρμόζεται η θεραπεία ακριβείας (precision medicine) και η στοχευμένη θεραπεία (targeted therapy), που ελπίζουμε να θεραπεύει τον καρκίνο κάθε ανθρώπου, ανάλογα με την αιτιολογία του (τα γονίδια που ευθύνονται για τη δημιουργία του).

Η στοχευμένη θεραπεία είναι το θεμέλιο της θεραπεία ακριβείας (precision medicine) και στοχεύει τις αλλαγές στα καρκινικά κύτταρα.

Οι στοχευμένες θεραπείες δρουν με διάφορους τρόπους σε πρωτεΐνες (μοριακούς στόχους) στα καρκινικά κύτταρα.

Οι στόχοι αυτοί ανιχνεύονται, μετά από βιοψία, με εξακρίβωση των υπεύθυνων γονιδίων (και των πρωτεϊνών τους) που δημιουργούν τα καρκινικά κύτταρα σε κάθε άνθρωπο.

ΤΑ ΕΠΙΓΕΝΕΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

Τα επιγενετικά φάρμακα δρουν στα επιγενετικά ένζυμα και κατατάσσονται βάσει της δράσης τους σ’ αυτά.

Δυστυχώς όμως οι δράσεις τους δεν είναι ειδικές, δηλαδή πέρα από τη επαναλειτουργία των tumor suppressor genes που είχαν “σιωπήσει” παθολογικά, μπορεί να επαναλειτουργήσουν και τα γονίδια που προκαλούν καρκίνο.

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑ

Με τη διάγνωση του καρκίνου, μέρα από τη φυσική εξέταση και το ΗΚΓφημα, σε όσους προϋπάρχει Καρδιακή Πάθηση και σε όσους θα χορηγηθούν Καρδιοτοξικά φάρμακα, θα ελεγχθούν:

α) Τα καρδιακά ένζυμα, Τροπονίνη και Νατριουρητικά Πεπτίδια (φυσιολογικές τιμές: cTnI/T < 99η εκατοστιαία θέση, BNP < 35 pg/mL, NT-proBNP < 125 pg/mL)

β) Η συστολική λειτουργία της καρδιάς, με υπερηχοκαρδιογραφικό έλεγχο δηλαδή το κλάσμα εξωθήσεως της αριστερής κοιλίας ιδανικά με τρισδιάστατο υπερηχογραφικό έλεγχο, και το GLS, που δεν πρέπει να μεταβληθεί πάνω από 15%).

(GLS =Global Longitudinal Strain = Σφαιρική επιμήκης μεταβολή του μυοκαρδίου της αριστερής κοιλίας)

> Αν ο υπερηχοκαρδιογραφικός έλεγχος δεν είναι διαγνωστικός, θα διενεργηθεί Καρδιακή Μαγνητική Τομογραφία.

Η πιθανή Καρδιοτοξική βλάβη από τα φάρμακα εξαρτάται από το είδος του αντικαρκινικού φαρμάκου και από την κατάσταση της καρδιάς του ανθρώπου που διαγνώστηκε με καρκίνο.

> Η Καρδιοτοξική βλάβη μπορεί να υπολογιστεί από τον πίνακα 4 των οδηγιών της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρίας.

https://academic.oup.com/eurheartj/article/43/41/4229/6673995

>> Αν ο κίνδυνος από μια αντικαρκινική θεραπεία εκτιμηθεί σαν υψηλός/πολύ υψηλός θα χορηγηθούν προληπτικά: ACE-I (ή Σαρτάνες) + β αναστολείς και Στατίνες σε όσους θα λάβουν φάρμακα που μπορεί να προκαλέσουν Καρδιακή Ανεπάρκεια – τοξικότητα (π.χ. Anthracyclines και/ή Anti-HER2)

## Οι πιθανές βλάβες στην καρδιά και τα αγγεία από την αντικαρκινική θεραπεία, παρουσιάζονται στα πιο κάτω άρθρα:

https://academic.oup.com/eurheartj/article/43/41/4229/6673995

https://academic.oup.com/eurheartj/article/37/36/2768/2197413

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109717409971

Στον πιο πάνω πίνακα φαίνονται τα αντικαρκινικά φάρμακα που μειώνουν τη σύσπαση της καρδιάς (το κλάσμα εξωθήσεως).

Η ΑΝΤΙΚΑΡΚΙΝΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΕΣ ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΙΕΣ

Η ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

α) Η ακτινοθεραπεία με εξωτερική πηγή, από ειδικό μηχάνημα, μπορεί να γίνει με δέσμη σωματιδίων φωτονίων (που προκαλεί βλάβη κατά την πορεία της και στους υγιείς ιστούς πριν και μετά τον όγκο) ή με δέσμη σωματιδίων πρωτονίων που προκαλεί βλάβη μόνο στον όγκο. (Η δέσμη ηλεκτρονίων δρα μόνο επιφανειακά)

Η ακτινοθεραπεία με δέσμη-ες εξωτερικής πηγής ακτινοβολίας χρησιμοποιεί εικόνες από ιατρικές διαγνωστικές συσκευές όπως η αξονική τομογραφία, η μαγνητική τομογραφία και το ΡΕΤ (Positron Emission Tomography) για να συγκεντρωθεί στον όγκο (με τη βοήθεια προγράμματος υπολογιστή).

Αυτή είναι διαφόρων ειδών:

# 3-D conformal radiation therapy. Σ’ αυτήν δέσμες μικροσωματιδίων από διάφορες κατευθύνσεις χορηγούνται- στοχεύουν τον όγκο, έτσι υπάρχει ελάχιστη μόνο βλάβη στους υγιείς ιστούς.

Μια μορφή της 3-D conformal radiation therapy είναι η Intensity-modulated radiation therapy (IMRT) που χρησιμοποιεί πολύ περισσότερες και μικρότερες δέσμες μικροσωματιδίων, ρυθμιζόμενης έντασης.

Μια μορφή της IMRT είναι η Image-guided radiation therapy (IGRT) που χρησιμοποιεί εικόνες από ιατρικές διαγνωστικές συσκευές κατά τη διάρκεια της ακτινοθεραπείας, ώστε προσαρμόζεται καλύτερα η ακτινοθεραπεία στον όγκο.

Άλλη μορφή της IMRT είναι η Τομοθεραπεία (Tomotherapy) που χρησιμοποιεί αξονική τομογραφία για καθοδήγηση της δέσμης της ακτινοβολίας.

# Όταν η ακτινοθεραπεία με δέσμη-ες εξωτερικής πηγής ακτινοβολίας χρησιμοποιείται για μικρούς όγκους με ξεκάθαρα όρια, στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα (π.χ. Εγκέφαλο), αντί για εγχείρηση, ονομάζεται Στερεοτακτική ραδιοεγχείρηση (Stereotactic radiosurgery). Μια μορφή της είναι το GammaKnife.

β) Η ακτινοθεραπεία με εσωτερική πηγή ακτινοβολίας, με ραδιενεργό υλικό, μπορεί να γίνει είτε με συμπαγή πηγή (π.χ. καψούλες με ραδιενεργό υλικό) και λέγεται βραχυθεραπεία είτε με ραδιο-ισότοπα, σε υγρή μορφή μέσω του αίματος και λέγεται συστηματική ακτινοθεραπεία.

Η συστηματική ακτινοθεραπεία μπορεί να γίνει είτε με ραδιενεργό Ιώδιο 131 π.χ. σε ορισμένους καρκίνους του θυρεοειδή είτε με ραδιο-ισότοπα σε μικροσφαίρες (π.χ. για καρκίνο του ήπατος) είτε με στοχευμένη ραδιο-ισοτοπική θεραπεία που χρησιμοποιεί ραδιο-ισότοπα ενωμένα με μονοκλωνικά αντισώματα που συνδέονται με αντιγόνα και υποδοχείς που υπάρχουν μόνο στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων (ραδιο-ανοσοθεραπεία).

Η ραδιο-ανοσοθεραπεία (Radioimmunotherapy ή RIT) χρησιμοποιείται, προς το παρόν, κυρίως για μερικούς αιματολογικούς καρκίνους και ιδίως για κατηγορίες λεμφώματος- ΝΗL).

Λόγω υπερβολικού κόστους μόνο το σκεύασμα Zevalin υπάρχει στην αγορά. Αυτό αποτελείται από το μονοκλωνικό αντίσωμα ibritumomab και ραδιενεργό Ύτριο 90 που εκπέμπει β- ακτινοβολία.

Στο μέλλον ίσως χρησιμοποιείται ραδιενεργός Μόλυβδος 212 (²¹²Pb) που εκπέμπει α- ακτινοβολία. Αυτή είναι πιο αποτελεσματική και ταυτόχρονα λιγότερο βλαβερή για τα υγιή κύτταρα.

Η ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑ (ΒΙΟΛΟΓΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ)

Αυτή είναι πιο φυσιολογική θεραπεία γιατί δεν σκοτώνει φυσιολογικά κύτταρα (ιδίως αυτά που διαιρούνται συχνά), όπως κάνει η χημειοθεραπεία.

Έτσι η ανοσοθεραπεία έχει λιγότερες παρενέργειες από άλλες θεραπείες και από αυτήν, τις λιγότερες παρενέργειες έχουν τα θεραπευτικά αντικαρκινικά εμβόλια και η θεραπεία με τους ιούς.

https://www.spandidos-publications.com/ijo/54/2/407

Η ανοσοθεραπεία περιλαμβάνει διάφορα είδη θεραπειών:

i) Οι Immune checkpoint inhibitors είναι φάρμακα (μονοκλωνικά αντισώματα) που αναστέλλουν τη δράση των πρωτεϊνών (checkpoint proteins) που εμποδίζουν το ανοσοποιητικό σύστημα από το να δρα υπέρμετρα εναντίον των φυσιολογικών κυττάρων του σώματος, ώστε να μην προκαλούνται αυτοάνοσες παθήσεις.

Με τους Immune checkpoint inhibitors το ανοσοποιητικό σύστημα αντιδρά εντονότερα και τα Τ λεμφοκύτταρα του, αρχίζουν να εξοντώνουν τα καρκινικά κύτταρα (που είχαν ενεργοποιήσει τις checkpoint proteins για να αποφύγουν τη θανάτωση).

Οι checkpoint inhibitors ωφελούν περισσότερο αν χορηγηθούν νωρίς και ιδίως σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες, συμπεριλαμβανομένων και άλλων ανοσοθεραπειών.

Μερικοί από τους εγκεκριμένους Immune checkpoint inhibitors δρουν εναντίον των checkpoint πρωτεϊνών CTLA-4 (η Ipilimumab–Yervoy) και PD-1 (η Pembrolizumab–Keytruda, για το μελάνωμα, καρκίνο πνεύμονα, στομάχου, λέμφωμα Hodgkin κλπ., η Nivolumab–Opdivo, για καρκίνους πνεύμονα, δέρματος, ουροδόχου κύστης, λέμφωμα Hodgkin κλπ. και εναντίον της partner πρωτεΐνης PD-L1 (η Atezolizumab–Tecentriq, η Avelumab– Bavencio).

[Επίσης η Durvalumab– Imfinzi για ορισμένους τύπους καρκίνου της ουροδόχου κύστεως.]

https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/immunotherapy/checkpoint-inhibitors

ii) Θεραπεία με επαναχορήγηση Τ – Λεμφοκυττάρων (T–cell transfer therapy)

Σ’ αυτήν αφαιρούνται και επαναχορηγούνται Τ λεμφοκύτταρα του ασθενούς αφού πολλαπλασιαστούν στο εργαστήριο, ώστε να εξοντώσουν ευκολότερα τα καρκινικά κύτταρα.

Η θεραπεία είναι δυο ειδών η TIL (Tumor Infiltrating Lymphocytes) και η CAR T-cell therapy (CAR = Chimeric Antigen Receptor).

Στην TIL πολλαπλασιάζονται εργαστηριακά τα Τ λεμφοκύτταρα που βρίσκονται στον όγκο και επαναχορηγούνται.

Στην CAR T-cell therapy πολλαπλασιάζονται αφού τροποποιηθούν στο εργαστήριο.

[Τα CAR –T λεμφοκύτταρα (Chimeric Antigen Receptor -T cells) αποτελούν ένα συνθετικό ανοσοποιητικό σύστημα που σχεδιάστηκε για να σκοτώνει καρκινικά κύτταρα.

Αφαιρούνται λεμφοκύτταρα του ασθενούς και επεξεργάζονται στο εργαστήριο. Τα CAR –T λεμφοκύτταρα δημιουργούνται με γενετική μηχανική ώστε να έχουν έναν τεχνητό υποδοχέα (chimeric antigen receptor) που θα στοχεύει σε συγκεκριμένο αντιγόνο – πρωτεΐνη του καρκινικού κυττάρου.

Τα CAR -T λεμφοκύτταρα στη συνέχεια εισάγονται στον ίδιο ασθενή, όπου πολλαπλασιάζονται σε εκατομμύρια και επιτίθενται και σκοτώνουν τα καρκινικά κύτταρα. Αφού σκοτώσουν τα καρκινικά κύτταρα παραμένουν στο σώμα, πιθανώς εφ’ όρου ζωής, και αν ξαναδημιουργηθούν καρκινικά κύτταρα, τα εξοντώνουν άμεσα.

Εξ’ αιτίας της διαδικασίας αυτής εκλύονται τεράστιες ποσότητες Ιντερλευκίνης 6 (IL-6) που γίνονται επικίνδυνες για τη ζωή. Αυτές δημιουργούν ένα σύνδρομο με υψηλό πυρετό και βλάβη οργάνων (πιθανώς και κώμα) που ονομάζεται Cytokine Release Syndrome ή CRS.

Έτσι όταν δημιουργηθεί το CRS, χορηγείται και το μονοκλωνικό αντίσωμα Tocilizumab (RoActemra) που σταματά τη δράση της IL-6 και τα βλαβερά αποτελέσματα της.

(Το φάρμακο Tocilizumab χρησιμοποιείται σε Ρευματοειδή Αρθρίτιδα και σε Νεανική Ιδιοπαθή Αρθρίτιδα)]

Έχουν εγκριθεί δυο φάρμακα του τύπου CAR T-cell therapy για αιματολογικούς καρκίνους, το Tisagenlecleucel (Kymriah) και το Axicabtagene ciloleucel (Yescarta).

https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/immunotherapy/t-cell-transfer-therapy

iii) Τα Ανοσοθεραπευτικά Μονοκλωνικά αντισώματα που “μαρκάρουν” τα καρκινικά κύτταρα ώστε να τα εξοντώσουν τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος.

Παραδείγματα αυτών είναι η Rituximab-Mabthera, κυρίως για αιματολογικούς καρκίνους (π.χ. NHL) και η Blinatumomab–Blincyto, κυρίως για Λευχαιμίες.

https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/immunotherapy/monoclonal-antibodies

Το μονοκλωνικό αντίσωμα Mosunetuzumab ενώνεται με τα Τ κύτταρα (αμυντικά κύτταρα) και ταυτόχρονα τα καρκινικά Β κύτταρα σε ανθεκτικό Non–Hodgkin Λέμφωμα οπότε αυτά καταστρέφονται (με επιτυχία 50% στους 9 μήνες).

Συνέδριο Αμερικανικής Αιματολογικής Εταιρίας (ASH, Orlando 6 Δεκεμβρίου 2019)

https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper123742.html

iv) Τα θεραπευτικά αντικαρκινικά εμβόλια (Cancer treatment vaccines) βοηθούν το ανοσοποιητικό σύστημα (Τ λεμφοκύτταρα) να αναγνωρίζει τα αντιγόνα των καρκινικών κυττάρων (tumor-associated antigens) ώστε να εξοντώνει ευκολότερα τα καρκινικά κύτταρα.

Τα αντιγόνα των καρκινικών κυττάρων (ή νεοαντιγόνα) είναι οι ελαττωματικές πρωτεΐνες που εκφράζουν (παράγουν) τα μεταλλαγμένα γονίδια των καρκινικών κυττάρων.

Τα θεραπευτικά αντικαρκινικά εμβόλια δημιουργούνται είτε από τα καρκινικά κύτταρα του ιδίου του ασθενούς είτε από γνωστά αντιγόνα ειδικών καρκίνων είτε χρησιμοποιώντας ειδικά κύτταρα του ανοσοποιητικού (δενδριτικά κύτταρα– dendritic cells) και χρησιμοποιούνται κυρίως για καρκίνο του νεφρού και για μελάνωμα.

Ένα τέτοιο εμβόλιο είναι το dendritic sipuleucel-T (Provenge) που χρησιμοποιείται για μη ορμονοεξαρτώμενο καρκίνο του προστάτη.

https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/immunotherapy/cancer-treatment-vaccines

v) Θεραπεία με ιούς (OVs) που καταστρέφουν τα καρκινικά κύτταρα (oncolytic virus therapy) άμεσα ή/και έμμεσα με τη βοήθεια του ανοσοποιητικού συστήματος.

Οι ιοί αυτοί είναι διαφόρων ομάδων (π.χ. Herpes simplex virus- HSV) και καταστρέφουν μόνο τα καρκινικά κύτταρα. Συχνά χρειάζεται να τροποποιηθεί γενετικά ο ιός πριν να χορηγηθεί για να έχει επιτυχία.

Η πρώτη oncolytic virus therapy που εγκρίθηκε από το FDA είναι το talimogene laherparepvec (T-VEC ή Imlygic) που βασίζεται στον ιό του απλού έρπητα. Αυτό χορηγείται μέσα στον όγκο και χρησιμοποιείται σε ορισμένους ασθενείς με μελάνωμα.

Λόγω του ότι μετά την καταστροφή των καρκινικών κυττάρων ελευθερώνονται καρκινικά αντιγόνα, ταυτόχρονα δραστηριοποιείται και το ανοσοποιητικό σύστημα που αρχίζει και αυτό να εξοντώνει καρκινικά κύτταρα, γι’ αυτό και η oncolytic virus therapy μπορεί να θεωρηθεί και σαν τύπος θεραπευτικού αντικαρκινικού εμβολίου.

Συχνά συνδυάζεται αυτή η θεραπεία με τους Immune checkpoint inhibitors (δες πιο πάνω), για καλύτερα αποτελέσματα.

Δοκιμάζεται η oncolytic virus therapy και σε άλλους καρκίνους και επιπλέον με ενδοφλέβια χορήγηση.

https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2018/oncolytic-viruses-to-treat-cancer

vi) Τροποποιητές – Διεγέρτες του ανοσοποιητικού συστήματος (Immune system modulators).

Αυτοί ενισχύουν τη δράση του ανοσοποιητικού απέναντι στα καρκινικά κύτταρα και περιλαμβάνουν κυρίως τρεις κατηγορίες παραγόντων:

α)τις Κυτοκίνες

β) το εμβόλιο BCG (αντιφυματικό εμβόλιο) χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του καρκίνου της κύστης.

γ) μερικά ανοσο-διεγερτικά φάρμακα (ή biological response modifiers). Αυτά προκαλούν διέγερση της Ιντερλευκίνης 2 και επίσης σταματούν τον καρκίνο από το να δημιουργήσει νέα αγγεία για να μεγαλώσει.

Αυτά είναι η Θαλιδομίδη, που χρησιμοποιείται μαζί με άλλο-α αντικαρκινικά φάρμακα μόλις διαγνωστεί πολλαπλούν μυέλωμα, η Lenalidomide–Revlimid, που χρησιμοποιείται για το πολλαπλούν μυέλωμα και το μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο, επίσης μαζί με το αντίσωμα Rituximab, κυρίως για μερικούς τύπους λεμφωμάτων και η Pomalidomide–Pomalyst, που χρησιμοποιείται κυρίως για το πολλαπλούν μυέλωμα.

https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/immunotherapy/immune-system-modulators

ΟΙ ΣΤΟΧΕΥΜΕΝΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ

Οι στόχοι αυτοί ανιχνεύονται, μετά από βιοψία, με εξακρίβωση των υπεύθυνων μεταλλαγμένων γονιδίων (και των πρωτεϊνών τους) που δημιουργούν τα καρκινικά κύτταρα σε κάθε άνθρωπο.

Μερικές στοχευμένες θεραπείες μεταφέρουν θανατηφόρες τοξίνες ή χημειοθεραπευτικά φάρμακα ή ουσίες με ακτινοβολία ώστε να σκοτώσουν τα καρκινικά κύτταρα, άλλες σταματούν τις διαιρέσεις τους (εμποδίζοντας τη λειτουργία των πρωτεϊνών που προκαλούν τις κυτταρικές διαιρέσεις), άλλες προκαλούν το θάνατο τους, άλλες σημαδεύουν τα καρκινικά κύτταρα ώστε να τα εξοντώσει το ανοσοποιητικό σύστημα, άλλες καταστέλλουν την αγγειογένεση, ώστε να συρρικνωθεί ο όγκος κλπ.

https://www.mycancergenome.org/content/page/overview-of-targeted-therapies-for-cancer/

https://chemocare.com/chemotherapy/what-is-chemotherapy/targeted-therapy.aspx

Οι στοχευμένες θεραπείες είναι κυρίως:

α) Μικρομοριακά φάρμακα για αναστολή της ενζυματικής δραστηριότητας των πρωτεϊνών στόχων (π.χ. της πρωτεϊνικής τυροσινικής κινάσης) μέσα στα καρκινικά κύτταρα (ονομάζονται small molecule inhibitors ή SMIs και συνήθως έχουν κατάληξη σε -ib).

β) Θεραπευτικά μονοκλωνικά αντισώματα (έχουν κατάληξη σε mab) που στοχεύουν ειδικά αντιγόνα στην εξωτερική επιφάνεια του καρκινικού κυττάρου (π.χ. παράγοντες ανάπτυξης όπως ο EGFR ή διαμεμβρανικούς υποδοχείς).

Μερικές δε φορές τα μονοκλωνικά αντισώματα μπορεί να μεταφέρουν κυτταροτοξικές ουσίες (π.χ. Brentuximab-vedotin, με εμπορικό όνομα Adcetris, Trastuzumab-emtansine με εμπορικό όνομα Kadcyla) ή να μεταφέρουν ραδιοϊσότοπα (π.χ. Ibritumomab με ραδιενεργό Ύτριο 90, με εμπορικό όνομα Zevalin). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6413273/

α) Μικρομοριακά φάρμακα

# Μερικοί small molecule inhibitors είναι αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης (ένζυμα που ενεργοποιούν πρωτεΐνες) στην tyrosine (ΚΙΤ inhibitors):

Μερικά παραδείγματα της ομάδας είναι η Imatinib–Glivec για χρόνια μυελογενή λευχαιμία, ορισμένους καρκίνους του γαστρεντερικού κλπ., η Gefitinib–Iressa για ορισμένους καρκίνους του πνεύμονα, η Sunitinib-Sutent για καρκίνο του νεφρού και ορισμένους καρκίνους του γαστρεντερικού, η Osimertinib–Tagrisso για αρχική θεραπεία σε ορισμένους καρκίνους του πνεύμονα, η Ibrutinib–Imbruvica για χρονία λεμφοκυτταρική λευχαιμία κλπ.

# Άλλα είναι αναστολείς ενζύμων CDK (Cyclin-dependent kinase). Αυτά δεν αφήνουν να ενεργοποιηθεί το σύμπλεγμα κυκλίνης- CDK, οπότε προκαλούν θάνατο του καρκινικού κυττάρου γιατί δεν το αφήνουν να ξεπεράσει τη φάση G1 του κυτταρικού κύκλου.

Μερικά παραδείγματα είναι η Abemaciclib-Verzenio, η Palbociclib–Ibrance, η Ribociclib–Kisqali, η Lapatinib–Tykerb. Και τα 4 χρησιμοποιούνται για ορισμένους τύπους καρκίνου του μαστού.

# Άλλα είναι αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης στη serine/threonine, π.χ. η Everolimus–Afinitor (αναστολέας mTOR) για διάφορους καρκίνους.

# Άλλα είναι αναστολείς του πρωτεασώματος (μόριο που διασπά πρωτεΐνες, π.χ. την πρωτεΐνη ρ 53 που προκαλεί κυτταρικό θάνατο) όπως η Bortezomib-Velcade για το πολλαπλούν μυέλωμα.

β) Θεραπευτικά μονοκλωνικά αντισώματα

i) Παραδείγματα θεραπευτικών μονοκλωνικών αντισωμάτων που αναστέλλουν υποδοχείς παραγόντων ανάπτυξης στην επιφάνεια του καρκινικού κυττάρου (π.χ. EGFR inhibitors):

Trastuzumab–Herceptin, για καρκίνο μαστού θετικό στον υποδοχέα HER2.

Panitumumab– Vectibix, για μεταστατικό καρκίνο του παχέως εντέρου.

Cetuximab–Erbitux, για μεταστατικό καρκίνο του παχέως εντέρου, μερικούς μεταστατικούς καρκίνους του πνεύμονα, της κεφαλής και του λαιμού.

ii) Παραδείγματα θεραπευτικών μονοκλωνικών αντισωμάτων που αναστέλλουν τη δημιουργία νέων αγγείων (ανταγωνιστές VEGF – vascular endothelial growth factor inhibitors). Αυτά αυξάνουν την αρτηριακή πίεση :

Bevacizumab–Avastin, για καρκίνο του παχέως εντέρου, του πνεύμονα, του νεφρού, για γλοιοβλάστωμα.

Ramucirumab–Cyramza, για καρκίνο γαστρικό και της γαστρο-οισοφαγικής ένωσης.

https://www.mycancergenome.org/content/page/overview-of-targeted-therapies-for-cancer/

Η ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η χημειοθεραπεία εμποδίζει τη διαίρεση των κυττάρων με διάφορους τρόπους, όπως με βλάβη στο DNA τους ή με βλάβη μηχανισμών που συμμετέχουν στην κυτταρική διαίρεση, οπότε τα κύτταρα πεθαίνουν.

Δυστυχώς η χημειοθεραπεία σκοτώνει γενικά όλα τα κύτταρα που διαιρούνται γρήγορα (κυτταροτοξική), έτσι σκοτώνει τόσο τα καρκινικά όσο και τα υγιή κύτταρα που διαιρούνται συχνά. Αφού ολοκληρωθεί η χημειοθεραπεία, τα υγιή κύτταρα που επηρεάστηκαν, πολλές φορές αναρρώνουν.

Τα υγιή κύτταρα που επηρεάζονται περισσότερο από τη χημειοθεραπεία είναι αυτά που βρίσκονται στο μυελό των οστών, συνεπώς μπορεί να υπάρξουν λοιμώξεις (δυστυχώς οι περισσότερες οφείλονται στους μικροοργανισμούς που υπάρχουν ήδη στο γαστρεντερικό σύστημα και στο δέρμα) από μείωση των λευκών αιμοσφαιρίων, αιμορραγίες από μείωση των αιμοπεταλίων και αναιμία από μείωση των ερυθρών αιμοσφαιρίων.

Επίσης επηρεάζονται τα κύτταρα του βλεννογόνου του γαστρεντερικού συστήματος οπότε συχνά εμφανίζονται ξηροστομία ή πληγές στο στόμα, δυσκολία στην κατάποση, ναυτία- εμετός, διάρροια ή δυσκοιλιότητα, των θυλάκων των τριχών οπότε εμφανίζεται τριχόπτωση κλπ.

Λόγω πολλών από τις πιο πάνω κυτταροτοξικές δράσεις της χημειοθεραπείας ο ασθενής παρουσιάζει γενική εξάντληση.

Επίσης επηρεάζονται από αυτήν τα περιφερικά νεύρα με μουδιάσματα και πόνους, η καρδιά κλπ.

Τα συμπτώματα από την τοξικότητα στα υγιή κύτταρα μπορεί να εμφανιστούν άμεσα ή να καθυστερήσουν και μήνες.

Οι πιο ευαίσθητοι καρκίνοι στη χημειοθεραπεία είναι ο καρκίνος των όρχεων, τα λεμφώματα, ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας, ο τροφοβλαστικός καρκίνος και ο καρκίνος των ωοθηκών.

Έχει υπολογιστεί ότι η συμμετοχή της χημειοθεραπείας στην 5ετή επιβίωση των καρκινοπαθών γενικά, είναι μικρή, μικρότερη από 5%, ανάλογα βέβαια και με το είδος του καρκίνου και το στάδιο του (τοπικός, με διείσδυση σε γειτονικούς ιστούς ή και με απομακρυσμένες μεταστάσεις).

Μια από τις αιτίες της αποτυχίας της χημειοθεραπείας είναι η αντίσταση που αναπτύσσουν τα καρκινικά κύτταρα σ’ αυτήν (με διάφορους μηχανισμούς).

Πάντως επειδή η χημειοθεραπεία συνήθως χρησιμοποιείται διαδοχικά ή και ταυτόχρονα με άλλες θεραπείες είναι δύσκολο να καθοριστεί ποιο είναι το όφελος από τη χρησιμοποίηση της.

Είναι γνωστό ότι η πλειοψηφία των ασθενών που έχουν καρκίνο προχωρημένου σταδίου ή/και καρκίνο υψηλού κινδύνου δυστυχώς θα αποβιώσουν λόγω μεταστάσεων (φανερών ή κρυφών) ή παρενεργειών της χημειοθεραπείας.

Έτσι λόγω των αναπόφευκτων παρενεργειών της χημειοθεραπείας, πρέπει αυτή να χρησιμοποιείται μόνο όπου αναμένεται μεγαλύτερο όφελος συγκριτικά με τη ζημιά.

ΟΙ ΟΜΑΔΕΣ ΤΩΝ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΩΝ

Χρησιμοποιούνται πάνω από 100 χημειοθεραπευτικά φάρμακα και αυτά ταξινομούνται σε διάφορες κατηγορίες που οι κυριότερες είναι οι πιο κάτω:

Α) Τα Φυτικά Αλκαλοειδή ή φάρμακα εναντίον των μικροσωληνίσκων ή αναστολείς της μίτωσης:

Αυτά εμποδίζουν την κυτταρική διαίρεση μέσω παρέμβασης στη λειτουργία των μικροσωληνίσκων (spindle fibers).

Μερικά παραδείγματα φυτικών αλκαλοειδών είναι:

Τα Αλκαλοειδή της Vinca: Vincristine, Vinblastine και οι Ταξάνες: Paclitaxel and Docetaxel.

Β) Οι Αλκυλιωτικοί παράγοντες ή παράγοντες που προκαλούν βλάβη στο DNA:

Αυτοί ενώνονται με το DNA (μέσω της αλκυλικής ομάδας τους) και έτσι το εμποδίζουν από την αντιγραφή, οπότε σταματά η κυτταρική διαίρεση.