ΠΕΡΙΛΗΠΤΙΚΑ

# Οι οδηγίες για τη κατασκευή και λειτουργία του σώματος περιέχονται στα γονίδια που υπάρχουν στο DNA. Αυτό μεταφέρει το γενετικό μας κώδικα (ανθρώπινο γονιδίωμα).

Η ζωή βασίζεται στο DNA, για την παραγωγή πρωτεϊνών που εκτελούν τις λειτουργίες των κυττάρων και του σώματος, για την αντικατάσταση των φθαρμένων κυττάρων, με νέα ακριβώς ίδια με τα αρχικά (μίτωση) και για τη δημιουργία απογόνων.

# Το DNA βρίσκεται στον πυρήνα των κυττάρων, στα 23 ζεύγη χρωματοσωμάτων και αποτελείται από διπλή έλικα με διαδοχικά νουκλεοτίδια που τα απαρτίζουν βάσεις σε σειρά.

[Στα 23 ζεύγη χρωματοσωμάτων το ένα χρωμόσωμα του ζεύγους προέρχεται από τον πατέρα και το άλλο από τη μητέρα. Αυτά αποτελούνται από 22 ομόλογα ζεύγη χρωμοσωμάτων που λέγονται αυτοσωματικά χρωμοσώματα, και επιπλέον υπάρχει ένα ζεύγος χρωμοσωμάτων του φύλου, ΧΥ στον άντρα, ΧΧ στη γυναίκα.]

[Το γνωστό σχήμα κεφαλαίου Χ του χρωματοσώματος, υπάρχει μόνο σε μια φάση της ζωής του κυττάρου, στη φάση που το χρωμόσωμα έχει αντιγραφεί και διπλασιαστεί, πριν τη διαίρεση του (φάση μίτωσης) σε δυο ακριβώς ίδια χρωματοσώματα. (Σε όλες τις άλλες φάσεις του κυττάρου το χρωμόσωμα είναι γραμμοειδές)

# Οι βάσεις είναι 4 και όλες οι πληροφορίες για τη δημιουργία και τη λειτουργία του σώματος υπάρχουν στους αμέτρητους συνδυασμούς των 4 βάσεων.

# Συνολικά το ανθρώπινο DNA έχει περίπου 25.000 γονίδια και κάθε γονίδιο που μεταφέρει την κληρονομική πληροφορία για την κατασκευή και λειτουργία μας, έχει από 100δες ως πάνω από 1.000.000 διαδοχικά νουκλεοτίδια- βάσεις.

# Όταν το κύτταρο ή ο οργανισμός χρειάζονται την παραγωγή μιας πρωτεΐνης (για την κατασκευή, λειτουργία και ρύθμιση οργάνων και ιστών), το γονίδιο που αντιστοιχεί σ’ αυτή την πρωτεΐνη, ενεργοποιείται.

[Πάντως το 97% ! περίπου των γονιδίων δεν οδηγούν σε παραγωγή πρωτεϊνών (noncoding genes).

Τα noncoding genes είναι κυρίως:

α) γονίδια ρυθμιστές [παράγουν ειδικές πρωτεΐνες που λέγονται transcription factors και ενεργοποιούν (οι activators) ή απενεργοποιούν (οι repressors) άλλα γονίδια για την “παραγωγή” πρωτεΐνης.

β) γονίδια που “παράγουν” ειδικά RNAs όπως τα tRNAs (“μεταφραστές” RNA), το rRNA (ριβοσωμιακό RNA), τα miRNAs (που σταματούν την παραγωγή πρωτεΐνης από το mRNA), τα LncRNAs (που αρχίζουν ή σταματούν την ενεργοποίηση γονιδίων).

γ) γονίδια που σχηματίζουν τα τελομερή (μαζί με ειδικές πρωτεΐνες).]

Οι πρωτεΐνες μπορεί να είναι δομικές (π.χ. Κολλαγόνο) ή ορμόνες (π.χ. Ινσουλίνη, Αυξητική ορμόνη) ή κανάλια για είσοδο και έξοδο ουσιών από τις μεμβράνες των κυττάρων (π.χ. για την είσοδο Νατρίου – Ασβεστίου ή την έξοδο Καλίου) ή μεταφορείς (π.χ. Αιμοσφαιρίνη).

Επίσης οι πρωτεΐνες μπορεί να είναι ένζυμα (χρειάζονται για τις βιοχημικές αντιδράσεις στο σώμα, π.χ. Αμυλάση) ή να χρησιμεύουν για τη μυϊκή σύσπαση (π.χ. η Τροπονίνη, η Κονεκτίνη ή Τιτίνη, η ακτίνη, η μυοσίνη) ή για την άμυνα – ανοσία του οργανισμού (π.χ. αντισώματα) κλπ.

# Κάθε πρωτεΐνη (πολύπλοκο μακρομόριο) αποτελείται από λίγα αμινοξέα ως χιλιάδες διαδοχικά αμινοξέα. Οι αλυσίδες των αμινοξέων συστρέφονται και αποκτούν ειδικό μοναδικό τρισδιάστατο σχήμα ώστε να επιτελείται η λειτουργία της πρωτεΐνης.

# Κάθε 3 νουκλεοτίδια- βάσεις έχουν τη γενετική πληροφορία για ένα αμινοξύ από τα 21 αμινοξέα που χρησιμοποιούνται σαν δομικοί λίθοι των πρωτεϊνών.

# Όμως μόνο τα 12 από αυτά τα αμινοξέα μπορεί να κατασκευαστούν από το σώμα σε επαρκή ποσότητα που να ανταποκρίνεται στη ζήτηση.

# Τα άλλα 9, που ονομάζονται απαραίτητα αμινοξέα, δεν παρασκευάζονται σε επαρκή ποσότητα, και έτσι πρέπει να ληφθούν και μέσω της διατροφής.

# Οι οδηγίες του DNA δημιουργούν την κάθε πρωτεΐνη μέσω δυο βημάτων:

α) της αντιγραφής της μιας έλικας του DNA σε αγγελιοφόρο ή messenger RNA (m-RNA), στον πυρήνα (transcription).

β) της μετάφρασης του m-RNA σε σειρά-αλυσίδα των αμινοξέων (που απαρτίζουν την πρωτεΐνη), που συμβαίνει στο ριβόσωμα, με τη βοήθεια του t-RNA (translation).

translation

ΜΕ ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΙΕΣ

Οι οδηγίες για τη κατασκευή και λειτουργία του σώματος περιέχονται στα γονίδια που υπάρχουν στο DNA. Αυτό μεταφέρει τον γενετικό μας κώδικα ή ανθρώπινο γονιδίωμα.

Υπ’ όψιν ότι έχουμε δύο αντίγραφα από κάθε ένα γονίδιο (για τις διάφορες ανάγκες), ένα από τον πατέρα μας και ένα από τη μητέρα μας.

Η ζωή βασίζεται στο DNA, τόσο για την παραγωγή πρωτεϊνών που εκτελούν τις λειτουργίες των κυττάρων και του σώματος, όσο και για την αντικατάσταση των φθαρμένων κυττάρων, με νέα ακριβώς ίδια με τα αρχικά (μίτωση).

Έτσι το DNA μας, περιέχει τις πληροφορίες που χρειάζονται για την ανάπτυξη μας, την επιβίωση μας και την δημιουργία απογόνων.

Το DNA βρίσκεται στον πυρήνα των κυττάρων, στα 23 ζεύγη χρωματοσωμάτων και αποτελείται από διπλή έλικα με διαδοχικά νουκλεοτίδια που τα απαρτίζουν βάσεις σε σειρά, όπως περιγράφηκε από τους Watson–Crick.

[# Ελάχιστο DNA (mtDNA), υπάρχει επίσης και στα μιτοχόνδρια. Αυτό μεταφέρεται μόνο από τη μητέρα στα παιδιά και οι 13 πρωτεΐνες που “παράγει” σχετίζονται με την παραγωγή ενέργειας για τη λειτουργία του κυττάρου (μέσω ΑΤΡ).

# Στα αναπαραγωγικά κύτταρα, σπερματοζωάρια και ωάρια, υπάρχουν 23 μονά χρωματοσώματα)

# Τα ερυθρά αιμοσφαίρια και τα αιμοπετάλια δεν έχουν πυρήνα ούτε DNA.

# Για να χωρέσει το DNA στον πυρήνα είναι τυλιγμένο γύρω από τις Ιστόνες (πρωτεΐνες που μοιάζουν με καρούλι).]

Οι βάσεις είναι 4, οι πουρίνες Αdenine-Α και Guanine-G και οι πυριμιδίνες Thymine-T και Cytosine-C. Οι ενώσεις μεταξύ των απέναντι βάσεων των δυο ελίκων του DNA είναι πάντα G με C και A με T.

Όλες οι πληροφορίες για τη δημιουργία και τη λειτουργία του σώματος υπάρχουν στους αμέτρητους συνδυασμούς των 4 βάσεων.

Κάθε γονίδιο, που μεταφέρει την κληρονομική πληροφορία για την κατασκευή και λειτουργία μας έχει από 100δες ως πάνω από 1.000.000 διαδοχικά νουκλεοτίδια- βάσεις.

Συνολικά το ανθρώπινο DNA έχει 20.000 ως 25.000 γονίδια. Το ανθρώπινο γονιδίωμα έχει 3.2 δισεκατομμύρια ζεύγη νουκλοτιδικών βάσεων.

Κάθε γονίδιο έχει την αλληλουχία των διαδοχικών νουκλεοτιδίων-βάσεων που χρειάζονται για την κατασκευή και συνένωση των διαδοχικών αμινοξέων που απαρτίζουν μια ειδική πρωτεΐνη.

Η οδηγίες του DNA δημιουργούν την κάθε πρωτεΐνη μέσω δυο βημάτων:

α) της αντιγραφής της μιας έλικας του DNA σε αγγελιοφόρο ή messenger RNA (m-RNA), στον πυρήνα (transcription).

β) της μετάφρασης του m-RNA σε σειρά-αλυσίδα αμινοξέων, που συμβαίνει στο ριβόσωμα, με τη βοήθεια του t-RNA (translation).

ΑΠΟ ΤΟ DNA ΣΤΗΝ ΠΡΩΤΕΪΝΗ

α) Όταν το κύτταρο ή ο οργανισμός χρειάζονται την παραγωγή μιας πρωτεΐνης (για αντικατάσταση της φθαρμένης παλιότερης ή για παραγωγή νέας), το γονίδιο που αντιστοιχεί σ’ αυτή την πρωτεΐνη, ενεργοποιείται.

Η ενεργοποίηση και απενεργοποίηση ενός γονιδίου για την παραγωγή της αντίστοιχης πρωτεΐνης (Gene regulation) γίνεται από πρωτεΐνες που λέγονται transcription factors.

Έτσι διασφαλίζεται ότι τα σωστά γονίδια ενεργοποιούνται στα σωστά κύτταρα και μόνο για όσο χρονικό διάστημα χρειάζεται.

[Οι transcription factors είναι “σήματα” από το κύτταρο ή από άλλα κύτταρα ή από δυσμενές περιβάλλον (π.χ. σε υπερβολική ζέστη), για την έναρξη (activators) και διακοπή (Repressors) της λειτουργίας της RNA polymerase, ώστε να αρχίσει ή να διακοπεί η παραγωγή του mRNA από το γονίδιο του DNA, με τελικό αποτέλεσμα τη έναρξη ή διακοπή παραγωγής της αντίστοιχης πρωτεΐνης.]

β) Στο DNA “ανοίγει” η διπλή έλικα (σαν φερμουάρ) στο σημείο που υπάρχει το γονίδιο για την παραγωγή της συγκεκριμένης πρωτεΐνης.

γ) Οι συμπληρωματικές βάσεις, που βρίσκονται ελεύθερες στον πυρήνα, συνδέονται με τη μια από τις δυο έλικες του DNA (την anti–sense strand) και στη συνέχεια και μεταξύ τους (transcription) ώστε να σχηματίσουν το ειδικό m-RNA σε μονή έλικα (με τη βοήθεια του ενζύμου RNA πολυμεράση).

Το m- RNA έχει 3 βάσεις ίδιες (Α, C, και G) με το DNA, όμως αντί για τη Θυμίνη -T, έχει μια διαφορετική βάση την Uracil ή U. (Η sense strand του DNA έχει την ίδια αλληλουχία βάσεων με το m-RNA εκτός του ότι αντί για U έχει Τ).

Έτσι όπου στην ανοιγμένη έλικα του DNA υπάρχει η βάση Α, συνδέεται η ελεύθερη βάση U.  (Όπου υπάρχει η Τ συνδέεται η ελεύθερη Α, όπου υπάρχει η G συνδέεται η ελεύθερη C και όπου υπάρχει η C συνδέεται η ελεύθερη G) ώστε να παραχθεί το m-RNA.

Κάθε 3 διαδοχικά νουκλεοτίδια- βάσεις (ονομάζεται codon) του m-RNA έχουν τη γενετική πληροφορία για ένα αμινοξύ από τα 20 συνήθη (κανονικά) αμινοξέα.

δ) Το m-RNA βγαίνει από τον πυρήνα στο κυτταρόπλασμα του κυττάρου. Τα υπάρχοντα ριβοσώματα το εντοπίζουν, ένα από αυτά εγκαθίσταται στην αρχή του (στην αλληλουχία της τριπλέτας των βάσεων AUG) και αρχίζει να το διαβάζει.

Το ριβόσωμα είναι η μηχανή παραγωγής πρωτεϊνών και αποτελείται από το rRNA (ribosomal RNA) και διάφορες πρωτεΐνες.

Κάθε 3 διαδοχικά νουκλεοτίδια- βάσεις (codon) του m-RNA έχουν τη γενετική πληροφορία για ένα αμινοξύ από τα 20 συνήθη (κανονικά) αμινοξέα που προσκομίζουν τα t-RNAs (transfer RNAs).

ε) Στα ριβοσώματα παράγεται η σειρά των ενωμένων αμινοξέων που είναι οι δομικοί λίθοι της πρωτεΐνης, από τους “μεταφραστές” t-RNAs (translation).

Τα t-RNAs που μεταφράζουν το m-RNA έχουν στη μία πλευρά ένα από τα αμινοξέα και στην άλλη πλευρά 3 συμπληρωματικές βάσεις (anticodon) για ένωση με τις αντίστοιχες βάσεις του m-RNA (Α με U / U με A / G με C / C με G).

Ο γενετικός κώδικας περιέχει μία ή περισσότερες τριπλέτες βάσεων (codons)  για κάθε ένα αμινοξύ. Έτσι τα  υπάρχοντα μόρια t-RNA είναι περισσότερα από τα υπάρχοντα αμινοξέα.

Η μετάφραση (translation) του m-RNA σε αλυσίδες διαδοχικών αμινοξέων γίνεται σε 3 φάσεις:

1) Επειδή ο codon έναρξης AUG είναι ταυτόχρονα και ο codon για την τοποθέτηση του αμινοξέως Μεθιονίνη, από το συγκεκριμένο t-RNA, πάντα η αρχή της αλυσίδας των αμινοξέων έχει την Μεθιονίνη. Αν η πρωτεΐνη που θα παραχθεί δεν τη χρειάζεται, αυτή θα αποκοπεί αργότερα.

2) Το ριβόσωμα στη συνέχεια μετακινείται στην επόμενη τριπλέτα βάσεων του m-RNA, όπου έρχεται το επόμενο συγκεκριμένο t-RNA και έτσι ενώνεται το 2^ο αμινοξύ με την Μεθιονίνη.

Διαδοχικά το ριβόσωμα μετακινείται στους επόμενους codons, οπότε τα t-RNAs δημιουργούν την αλυσίδα των διαδοχικών αμινοξέων (τοποθετώντας ένα αμινοξύ κάθε φορά) για τον σχηματισμό της συγκεκριμένης πρωτεΐνης (που θα χρησιμοποιηθεί από το ίδιο το κύτταρο ή θα εξαχθεί από το κύτταρο για χρησιμοποίηση αλλού).

3) Η αλυσίδα των αμινοξέων σταματά όταν συναντήσει την τριπλέτα βάσεων (codon) UAA ή UAG ή UGA.

[Το 21 αμινοξύ, η Σεληνοκυστείνη, παράγεται όταν υπάρχει ο τελικός codon UGA και το ειδικό RNA, το SECIS element, που οδηγεί στην τοποθέτηση tRNA με Σεληνοκυστείνη στην αλυσίδα των αμινοξέων (αντί να τελειώσει η αλυσίδα των αμινοξέων).]

https://www.youtube.com/watch?v=gG7uCskUOrA

ΤΑ ΝΟΥΚΛΕΟΤΙΔΙΑ, ΤΑ ΑΜΙΝΟΞΕΑ ΚΑΙ ΟΙ ΠΡΩΤΕΙΝΕΣ

Κάθε 3 νουκλεοτίδια- βάσεις έχουν τη γενετική πληροφορία για ένα Αμινοξύ από τα 20 συνήθη Αμινοξέα (συν την Selenocysteine) που χρησιμοποιούνται σαν δομικοί λίθοι των πρωτεϊνών (Proteinogenic amino acids).

[Υπ’ όψιν ότι τα Αμινοξέα (εκτός της Μεθειονίνης και Τρυπτοφάνης) “παράγονται” από περισσότερες από μία 3πλέτα νουκλεοτιδίων- βάσεων.]

Όμως μόνο τα 12 από αυτά τα αμινοξέα μπορεί να κατασκευαστούν από το σώμα σε επαρκή ποσότητα που να ανταποκρίνεται στη ζήτηση.

(Αυτά είναι: arginine, cysteine, glycine, glutamine, proline, tyrosine, alanine, aspartic acid, asparagine, glutamic acid, serine και το 21^ο αμινοξύ selenocysteine)

Τα άλλα 9 (που ονομάζονται απαραίτητα αμινοξέα), δεν παράγονται σε επαρκή ποσότητα (ή δεν παράγονται καθόλου) και πρέπει να καταναλωθούν μέσω της διατροφής. (Αυτά είναι: phenylalanine, valine, threonine, tryptophan, methionine, leucine, isoleucine, lysine και histidine)

[Για τις πρωτεΐνες στη διατροφή μπορείτε να δείτε στο άρθρο η χρόνια νεφρική νόσος και οι πρωτεΐνες της διατροφής.]

Κάθε πρωτεΐνη αποτελείται από λίγα αμινοξέα ως χιλιάδες διαδοχικά αμινοξέα. Οι αλυσίδες των αμινοξέων συστρέφονται και αποκτούν ειδικό μοναδικό τρισδιάστατο σχήμα ώστε να επιτελείται η λειτουργία της πρωτεΐνης.

Οι πρωτεΐνες είναι μεγάλα πολύπλοκα μόρια, απαραίτητα για τη ζωή και χρειάζονται για την κατασκευή, λειτουργία και ρύθμιση των οργάνων και ιστών.

Οι πρωτεΐνες μπορεί να είναι δομικές (π.χ. Κολλαγόνο) ή ορμόνες (π.χ. Ινσουλίνη, Αυξητική ορμόνη) ή κανάλια για είσοδο και έξοδο ουσιών από τις μεμβράνες των κυττάρων (π.χ. για την είσοδο Νατρίου – Ασβεστίου ή την έξοδο Καλίου) ή μεταφορείς (π.χ. Αιμοσφαιρίνη).

Επίσης οι πρωτεΐνες μπορεί να είναι ένζυμα (χρειάζονται για τις βιοχημικές αντιδράσεις στο σώμα, π.χ. Αμυλάση) ή να χρησιμεύουν για τη μυϊκή σύσπαση (π.χ. η Μυοσίνη  η Aκτίνη η Τιτίνη* κλπ.) ή για την άμυνα – ανοσία του οργανισμού (π.χ. αντισώματα) κλπ.

[*Η πρωτεΐνη Τιτίνη παρεμβάλλεται ανάμεσα στη Μυοσίνη και τους δίσκους Ζ. Αυτή είναι ένα τεράστιο μοριακό “ελατήριο” που αποτελείται από > 30.000 αμινοξέα και σχετίζεται με ελαστικές και ιξώδεις ιδιότητες του σαρκομεριδίου (η μικρότερη μονάδα σύσπασης των μυοκυττάρων).]

[Υπ’ όψιν ότι υπάρχουν και άλλα, περίπου 500 αμινοξέα που δεν δημιουργούν πρωτεΐνες (non-proteinogenic amino acids) και συνήθως είναι νευροδιαβιβαστές π.χ. GABA (αναστολέας νευροδιαβιβαστής), L-DOPA (πρόδρομη ουσία των νευροδιαβιβαστών Κατεχολαμινών και της Ντοπαμίνης), Τριιωδοθυρονίνη ή Τ3 (ορμόνη του θυρεοειδή).]

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://www.genome.gov/about-genomics/fact-sheets

translation

Ενημερώθηκε στις 10/4/2017

Τα τελευταία χρόνια γίνεται μια επανάσταση όπου ο άνθρωπος παρεμβαίνει στη φύση σταματώντας τη ”μετάφραση” ορισμένων ανεπιθύμητων πρωτεϊνών από το DNA.

Τα φάρμακα συμπληρωματικά ολιγονουκλεοτίδια (anti-sense oligonucleotide- ASO), ενώνονται με το  m- RNA και σταματούν την μετάφραση- παραγωγή των αντίστοιχων πρωτεϊνών στα ριβοσώματα των κυττάρων.

ΛΙΓΑ ΓΙΑ ΤΟΝ ΓΕΝΕΤΙΚΟ ΚΩΔΙΚΑ

Το DNA που μεταφέρει τον γενετικό μας κώδικα βρίσκεται στον πυρήνα των κυττάρων και αποτελείται από διπλή έλικα με διαδοχικά νουκλεοτίδια που τα απαρτίζουν 4 βάσεις (οι πουρίνες Αdenine- Α και Guanine-G και οι πυριμιδίνες Thymine-T και Cytosine-C, ) σε σειρά όπως περιγράφηκε από τους Watson–Crick.

transcription

Κάθε 3 νουκλεοτίδια- βάσεις έχουν τη γενετική πληροφορία για ένα αμινοξύ.

Το αγγελιοφόρο (messenger) m- RNA μεταφέρει τη γενετική πληροφορία, σε μονή έλικα, αφού την αντιγράψει από το DNA του πυρήνα του κυττάρου, στα ριβοσώματα ώστε να παραχθούν τα αμινοξέα και στη συνέχεια οι πρωτεΐνες από αυτά.

Το m- RNA έχει 3 βάσεις ίδιες (Adenine- Α, Cytosine-C, Guanine-G) με το DNA και αντί για την Θυμίνη (Thymine-T) έχει μια ελαφρώς διαφορετική βάση την Uracil- U.

Στο σχεδιάγραμμα φαίνεται η διόρθωση γενετικής πάθησης με μετάλλαξη μόνο μιας βάσης. Αφαιρείται η μεταλλαγμένη βάση U και αντικαθίσταται από την ορθή βάση C.

Τα γονίδια, που μεταφέρουν την κληρονομική πληροφορία για την κατασκευή και λειτουργία μας έχουν από 100δες ως πάνω από 1.000.000 νουκλεοτίδια- βάσεις.

Συνολικά το ανθρώπινο γονιδίωμα (DNA) έχει 20.000 ως 25.000 γονίδια. Το ανθρώπινο γονιδίωμα έχει περισσότερα από 3 δισεκατομμύρια νουκλεοτίδια.

https://www.dnalc.org/view/16933-3D-Animation-of-DNA-to-RNA-to-Protein.html

Έχουμε δύο αντίγραφα από κάθε ένα γονίδιο, ένα από τον πατέρα μας και ένα από τη μητέρα μας. Λιγότερο από το 1% των γονιδίων μας διαφέρουν ελαφρά από άνθρωπο σε άνθρωπο.

TO ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΟΛΙΓΟΝΟΥΚΛΕΟΤΙΔΙΟ ASO

Όταν το φαρμακευτικό ολιγονουκλεοτίδιο ενωθεί σε κάποιο σημείο του m- RNA, μέσω των συμπληρωματικών βάσεων (η Α ενώνεται με την Τ και την U / η C ενώνεται με την G), τότε καταστρέφεται το m- RNA από την Ριβονουκλεάση Η1 οπότε σταματά η παραγωγή της αντίστοιχης πρωτεΐνης από τα ριβοσώματα.

ΜΕΡΙΚΑ ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΣΗΣ ΤΩΝ ASO ΣΤΙΣ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΕΣ

Η θεραπεία με χορήγηση ολιγονουκλεοτιδίου (anti-sense oligonucleotide- ASO), έχει δοκιμαστεί για τη μείωση της αυξημένης Λιποπρωτεΐνης a (Lp- a), μέσω της μείωσης της παραγωγής της Αποπρωτεΐνης a (που ενώνεται με ένα σωματίδιο LDL), με το φάρμακο- ASO, ISIS Apo(a)_Rx.

Επίσης έχει δοκιμαστεί ένα φάρμακο- ASO, για τη μείωση της παραγωγής της Απολιποπρωτεΐνης Β 100 (apoB 100), το Μipomersen (Kynamro) ώστε να μειωθούν όλα τα αθηρογόνα σωματίδια που έχουν την  apoB 100. Αυτό χορηγείται για τη θεραπεία της ομόζυγης οικογενούς υπερχοληστεριναιμίας (homozygous familial hypercholesterolemia- HoFH).

Επιπλέον έχει δοκιμαστεί το φάρμακο ASO, ISIS 304801 για ανθρώπους με Τριγλυκερίδια πάνω από 350 mg/dL. Αυτό μειώνει την απολιποπρωτείνη C3, που σχετίζεται και με τον μεταβολισμό των πλούσιων σε Τριγλυκερίδια Λιποπρωτεινών.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1400283#t=articleBackground

Η ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ ΠΡΩΤΕΙΝΗΣ ANGPTL 3

Πρόσφατα, το Νοέμβριο 2016, ανακοινώθηκε σε συνέδριο της Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρίας, η δοκιμή ενός άλλου φαρμάκου- ASO, του IONIS- ANGPTL3- L_Rx που δρα μειώνοντας την παραγωγή μιας πρωτεΐνης, της ANGPTL 3, ώστε να μειωθούν οι Λιποπρωτεΐνες στο αίμα (οπότε μειώνονται τόσο τα Τριγλυκερίδια, όσο και η LDL χοληστερίνη).

Αυτό δοκιμάστηκε σε εθελοντές με αυξημένα Τριγλυκερίδια και “αδρανοποίησε” το υπεύθυνο γονίδιο που δίνει εντολή για την παραγωγή της πρωτεΐνης ANGPTL 3 στο ήπαρ (selective antisense inhibition of ANGPTL3 expression).

Η αδρανοποίηση γίνεται δυνατή με τη χορήγηση, σαν φαρμάκου, ενός ολιγονουκλεοτιδίου (anti-sense oligonucleotide- ASO), ώστε να ενωθεί με το  m- RNA και  να σταματήσει η παραγωγή της πρωτεΐνης ANGPTL3, από τα ριβοσώματα των κυττάρων του ήπατος.

Με παρόμοιο τρόπο δρα και το ARO-ANG3 που είναι small interfering RNA (siRNA). Επίσης δοκιμάζεται το μονοκλωνικό αντίσωμα Εvinacumab για εξουδετέρωση της πρωτεΐνης ANGPTL 3.

 Η ΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ANGPTL3

Ορισμένες πρωτεΐνες που μοιάζουν με την αγγειοποιητίνη (Angiopoietin-like protein 3,4,8 (ANGPTL 3,4,8) ρυθμίζουν τα λιπίδια του αίματος μέσω της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης (LPL) και της ενδοθηλιακής λιπάσης (EL).

Η λιποπρωτεϊνική λιπάση (LPL) αφαιρεί τα τριγλυκερίδια (και τελικά τα λιπαρά οξέα) κυρίως από τα Χυλομικρά (και τα προσφέρει στον λιπώδη ιστό) και από τις πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες –VLDL (και τα προσφέρει στη καρδιά και τους μυς).

Όταν η ANGPTL 3 λείπει, όπως για παράδειγμα σε μετάλλαξη του γονιδίου που δίνει εντολές για την παραγωγή της, έχουμε την οικογενή συνδυασμένη ΥΠΟ-βήτα-λιποπρωτεϊναιμία  (familial combined hypobetalipoproteinemia- FHBL 2) όπου είναι πολύ χαμηλή η τιμή όλων των λιποπρωτεϊνών.

Υπ’ όψιν ότι δεν παρατηρούνται προβλήματα στον οργανισμό από την έλλειψη της ANGPTL 3.

Μετά από φαγητό ενεργοποιείται η  ANGPTL3 (παράγεται στο ήπαρ), που εμποδίζει τη δράση της LPL στον καρδιακό και τους σκελετικούς μυς (και μειώνεται η δράση της ANGPTL4) οπότε υπάρχουν τριγλυκερίδια από τα Χυλομικρά (και τελικά λιπαρά οξέα) που προσφέρονται στον λευκό λιπώδη ιστό για αποθήκευση.

Κατά τη νηστεία συμβαίνει το ανάποδο δηλαδή ενεργοποιείται η ANGPTL4 που εμποδίζει τη δράση της LPL στο λιπώδη ιστό και μειώνεται η δράση της ANGPTL3, οπότε αυξάνεται η δράση της LPL που διασπά τα τριγλυκερίδια των πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνών –VLDL  σε λιπαρά οξέα  και τα προσφέρει στη καρδιά και τους μυς για ενέργεια.

Σε έλλειψη της ANGPTL3, αυξάνεται η δραστικότητα των δυο λιπολυτικών ενζύμων, οπότε αυξάνεται η ταχύτητα της μετατροπής της VLDL σε ΙDL και αυτής σε LDL και τελικά η πρόσληψη της τελευταίας από το ήπαρ, οπότε μειώνονται και οι τρεις στο αίμα. Μειώνεται επίσης και η ΗDL που εξαρτάται και από τις ΙDL και LDL.

Η λιποπρωτεΐνη a (Lp- a) δεν προέρχεται από τον προηγούμενο κύκλο, οπότε δεν μειώνεται όπως οι προηγούμενες 4 λιποπρωτεΐνες.

Όμως επειδή μειώνεται ταυτόχρονα και η ΗDL, δεν γνωρίζουμε τα μακροχρόνια αποτελέσματα στα καρδιαγγειακά συμβάματα.

Σε μια πρόσφατη δημοσίευση (Μάρτιος 2017) φάνηκε ότι η εκ γενετής έλλειψη της ANGPTL3 προστατεύει από Στεφανιαία Νόσο.

http://www.onlinejacc.org/content/early/2017/03/28/j.jacc.2017.02.030

Συμπερασματικά: Βλέπουμε ότι άνοιξε ο θαυμαστός καινούργιος κόσμος όπου ο άνθρωπος παρεμβαίνει στη φύση και μέσω των anti-sense ολιγονουκλεοτιδίων (ASO) σταματά τη μετάφραση του γενετικού κώδικα σε πρωτεΐνες.

Μάλλον αυτού του είδους οι παρεμβάσεις με την καταστροφή συγκεκριμένων τμημάτων του m- RNA θα χρησιμοποιούνται στη θεραπεία ορισμένων σπάνιων παθήσεων, συμπεριλαμβανομένων των βαρειών (ομόζυγων) οικογενών Δυσλιπιδαιμιών για την αποτροπή Καρδιαγγειακών παθήσεων.

http://rsob.royalsocietypublishing.org/content/6/4/150272

http://professional.heart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_489904.pdf