Οι αυτοάνοσες παθήσεις προκαλούνται από βλάβη οργάνων ή ιστών ή κυττάρων λόγω δυσλειτουργίας του ανοσοποιητικού μας συστήματος, που δυστυχώς εκλαμβάνει σαν ξένες ορισμένες πρωτεΐνες του σώματος μας και επιτίθεται εναντίον τους.

>> Οι αυτοάνοσες παθήσεις οφείλονται σε γονιδιακές μεταλλάξεις ή/και σε επιγενετικές (περιβαλλοντικές) αιτίες. (Δες στο τέλος)

Οι επιγενετικές αιτίες μπορεί να είναι μια λοίμωξη από ιό ή μικρόβιο, ορισμένα χημικά στη διατροφή ή στον εισπνεόμενο αέρα, ορισμένα φάρμακα, αλλαγές στο μικροβίωμα του εντέρου (λόγω της σύγχρονης υγιεινής διαβίωσης), ένα οξειδωτικό stress κλπ.

Το τελικό αποτέλεσμα είναι ότι ορισμένα από τα Τ   λεμφοκύτταρα μας ή/και ορισμένα από τα Β λεμφοκύτταρα μας στρέφονται εναντίον του οργανισμού μας. Τα Β λεμφοκύτταρα προκαλούν αυτοάνοσες παθήσεις μέσω των αυτο-αντισωμάτων που παράγουν (αφού μετατραπούν σε πλασματοκύτταρα). (Δες στο τέλος)

ΛΙΓΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΞΟΥΔΕΤΕΡΩΣΗ ΟΣΩΝ ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΩΝ ΣΤΡΕΦΟΝΤΑΙ ΕΝΑΝΤΙΟΝ ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΟΣ

Το ανοσοποιητικό μας σύστημα καταστρέφει διάφορους εισβολείς (μικροοργανισμούς, ουσίες κλπ.) που μπαίνουν στο σώμα μας και επιπλέον διατηρεί μνήμη για την περίπτωση επόμενης εισβολής του ιδίου μικροοργανισμού.

Όμως για να μην καταστρέφει και τις δικές μας πρωτεΐνες, όσα λεμφοκύτταρα στρέφονται εναντίον μας εξουδετερώνονται.

Η ικανότητα του ανοσοποιητικού συστήματος να διαχωρίζει μεταξύ των ξένων και των δικών μας πρωτεϊνών και να ΜΗ θεωρεί σαν ξένες και να ανέχεται τις δικές μας πρωτεΐνες ονομάζεται ανοσολογική ανοχή (Immune tolerance).

Τα Τ και Β λεμφοκύτταρα έχουν εκατομμύρια διαφορετικούς υποδοχείς (TCR τα Τ / BCR τα Β) που δημιουργούνται με τυχαίο τρόπο (με τυχαίο ανασυνδυασμό γονιδίων ή V(D)J recombination) στο θύμο αδένα τα Τ, στο μυελό των οστών τα Β.

Αυτό συμβαίνει για να μπορούν να αναγνωρίζουν  όλες τις μελλοντικές απειλές από ξένες πρωτεΐνες εισβολέων στο σώμα μας. Όμως αναπόφευκτα, λόγω του τυχαίου τρόπου δημιουργίας τους, δυστυχώς πολλοί από τους υποδοχείς των Β και Τ λεμφοκυττάρων, στρέφονται και εναντίον δικών μας πρωτεϊνών.

Έτσι η φύση, ο Θεός, έπρεπε να εξουδετερώσουν αυτά τα Β και Τ λεμφοκύτταρα που οι υποδοχείς τους στρέφονται εναντίον μας.

Αυτό γίνεται σε πρώτη φάση στο θύμο αδένα για τα Τ και στο μυελό των οστών για τα Β λεμφοκύτταρα και λέγεται κεντρική ανοσολογική ανοχή (central tolerance), δηλαδή στην ουσία γίνεται ¨εξουδετέρωση¨ όσων λεμφοκυττάρων στρέφονται εναντίον μας.

Αργότερα στους λεμφαδένες και στον σπλήνα, γίνεται δεύτερη “εξουδετέρωση” (peripheral tolerance) όσων λεμφοκυττάρων στρέφονται εναντίον μας και ξέφυγαν από την πρώτη “εξουδετέρωση”. (Λεπτομέρειες υπάρχουν στο τέλος)

>> Ανάλογα με τα κύτταρα που προσβάλλονται δημιουργούνται περίπου 100 διαφορετικές αυτοάνοσες παθήσεις και η προσβολή μπορεί να αφορά ένα όργανο (π.χ. θυρεοειδίτιδα του Hashimoto, Διαβήτης τύπου 1, Λεύκη κλπ.) ή πολλά όργανα (π.χ. Ρευματοειδής αρθρίτιδα, συστηματικός Ερυθηματώδης λύκος κλπ.).

>> Σε πολλές από τις αυτοάνοσες παθήσεις προκαλείται και βλάβη στην καρδιά ή/και τα αγγεία. Η βλάβη μπορεί να είναι επιτάχυνση της αθηρωμάτωσης, καρδιακή ανεπάρκεια από βλάβη του μυ, περικαρδίτιδα, βλάβη βαλβίδων (π.χ. ανεπάρκεια αορτικής βαλβίδας), αρρυθμίες, διαταραχές αγωγής του ηλεκτρισμού, πνευμονική αρτηριακή υπέρταση κλπ.

ΟΙ ΑΥΤΟΑΝΟΣΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ

Περίπου το 6% του πληθυσμού και περισσότερο οι γυναίκες (5:1 συγκριτικά με τους άντρες), έχει κάποια αυτοάνοση πάθηση που συνήθως ξεκινά στην ενήλικη ζωή.

Μερικές από τις γνωστότερες αυτοάνοσες παθήσεις είναι ο υποθυρεοειδισμός από Θυρεοειδίτιδα του Hashimoto, ο υπερθυρεοειδισμός (από νόσο του Graves), ο Σ. Διαβήτης τύπου Ι, η Ρευματοειδής αρθρίτιδα, ο Ερυθηματώδης λύκος, η Αγκυλοποιητική σπονδυλαρθρίτιδα, η Σκληροδερμία (Συστηματική Σκλήρυνση) , η Δερματομυοσίτιδα, το σύνδρομο Sjögren, η νόσος του Addison κλπ.

Μερικές ακόμη αυτοάνοσες παθήσεις είναι, η κοιλιοκάκη, η ελκώδης κολίτιδα, η κακοήθης αναιμία, η απλαστική αναιμία, η λεύκη, η ψωρίαση, η μυασθένεια Gravis, η πολλαπλή σκλήρυνση (MS ή Σκλήρυνση κατά Πλάκας) που προσβάλλει το κεντρικό νευρικό σύστημα, η πέμφιγα, και άλλες περίπου 100 αυτοάνοσες παθήσεις.

ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΑΠΟ ΤΙΣ ΑΥΤΟΑΝΟΣΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ

Τα συμπτώματα ποικίλουν ανάλογα με την πάθηση, όμως μπορεί να υπάρχουν: Δεκατική πυρετική κίνηση, εξάντληση, πόνοι σε μυς ή/και σε αρθρώσεις, εξάνθημα κλπ. Τα συμπτώματα μπορεί να υποχωρούν και να ξαναεμφανίζονται κατά περιόδους.

ΛΙΓΑ ΓΙΑ ΟΡΙΣΜΕΝΕΣ ΑΥΤΟΑΝΟΣΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ

ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

Η Ρευματοειδής αρθρίτιδα είναι η συχνότερη χρόνια φλεγμονώδης πολυαρθρίτιδα και εμφανίζεται περίπου στο 1% των ενηλίκων, κυρίως στις γυναίκες (σε αναλογία 3:1 με τους άνδρες), κυρίως μεταξύ 20 και 50 χρονών.

Αυτή είναι συμμετρική πολυαρθρίτιδα μικρών και μεγάλων αρθρώσεων που παρουσιάζει καταστροφή των οστών της άρθρωσης και υπερπλασία της αρθρικής μεμβράνης.

Οι καρδιακές εκδηλώσεις της μπορεί να είναι περικαρδίτιδα (40%), μυοκαρδίτιδα, αυξημένη πιθανότητα στεφανιαίας νόσου (περίπου 50%), καρδιακής ανεπάρκειας, ανεπάρκειας μιτροειδούς βαλβίδας, κολπικών αρρυθμιών κλπ.

ΑΓΓΥΛΟΠΟΙΗΤΙΚΗ ΣΠΟΝΔΥΛΑΡΘΡΙΤΙΔΑ (ΑΓΚΥΛΩΤΙΚΗ ΣΠΟΝΔΥΛΙΤΙΔΑ)

Η Αγκυλοποιητική Σπονδυλαρθρίτιδα είναι χρόνια συστηματική φλεγμονή των συνδέσμων της σπονδυλικής στήλης, των ιερολαγονίων αρθρώσεων και άλλων περιφερικών αρθρώσεων (συνήθως δεν είναι αμφοτερόπλευρες), εμφανίζεται περίπου σε 1 ανά 200 ενήλικες (με ίδια συχνότητα σε άντρες και γυναίκες).

Οι καρδιακές επιπλοκές της αφορούν φλεγμονή στην αορτή, ανεπάρκεια αορτικής (και μιτροειδούς) βαλβίδας, διαταραχές στη μετάδοση του ηλεκτρισμού κυρίως στον κολποκοιλιακό κόμβο, βλάβη στο μυ της καρδιάς κλπ.

ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΟΣ ΕΡΥΘΗΜΑΤΩΔΗΣ ΛΥΚΟΣ

Ο Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος είναι χρόνια φλεγμονώδης νόσος πολλών συστημάτων του σώματος που εμφανίζεται περίπου σε 1 ανά 2.000 ενήλικες, κυρίως στις γυναίκες (σε αναλογία 9:1 με τους άνδρες). Μπορεί να προκαλέσει βλάβη σε πολλά όργανα, όπως στις αρθρώσεις, στα νεφρά, στο νευρικό σύστημα (κεντρικό και περιφερικό), εξάνθημα κλπ.

Επίσης μπορεί να προκαλέσει δευτεροπαθές αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο με θρομβώσεις, αυτόματες αποβολές κλπ.

Οι καρδιακές εκδηλώσεις του μπορεί να είναι περικαρδίτιδα (50%), ενδοκαρδίτιδα Libman-Sacks και βαλβιδικές ανωμαλίες (50%), μυοκαρδίτιδα, διπλάσια πιθανότητα στεφανιαίας νόσου, αυξημένη πιθανότητα καρδιακής ανεπάρκειας, κολπικών αρρυθμιών, π.χ. φλεβοκομβική ταχυκαρδία, διαταραχές αγωγής, συχνά ήπια πνευμονική αρτηριακή υπέρταση κλπ.

ΣΚΛΗΡΟΔΕΡΜΙΑ (ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΣΚΛΗΡΥΝΣΗ)

Το διάχυτο Σκληρόδερμα είναι σπάνια αυτοάνοση πάθηση που προκαλεί εναπόθεση κολλαγόνου (από τους ινοβλάστες) στο δέρμα και τα εσωτερικά όργανα (καρδιά, νεφρά, πνεύμονες, γαστρεντερικό κλπ.) και επιπλέον βλάβη των μικρών αρτηριών.

Αυτή εμφανίζεται περίπου σε 1 ανά 5.000 ενήλικες (νέα εμφάνιση 150 περίπου άνθρωποι ανά έτος στην Ελλάδα), κυρίως σε γυναίκες (σε αναλογία περίπου 4 προς 1 με τους άνδρες). Η έναρξη της συνήθως γίνεται σε ηλικία 30 ως 65 ετών.

Από πλευράς καρδιάς συνήθως υπάρχει υγρό στο περικάρδιο, ίνωση στην καρδιά με επακόλουθο καρδιακή ανεπάρκεια, διαταραχές αγωγής ηλεκτρισμού, έκτακτες κοιλιακές συστολές, βλάβη των αρτηριολίων στην καρδιά με συνέπεια καρδιακή ανεπάρκεια και στα πνευμονικά αρτηριόλια με συνέπεια πνευμονική αρτηριακή υπέρταση.

Επιπλέον συνήθως συνυπάρχει το φαινόμενο Raynaud’s στα χέρια (και πόδια) από σπασμό των αρτηριολίων λόγω κρύου και από άγχος.

[Σε ανεξήγητη δύσπνοια (μετά από μη επεμβατικές εξετάσεις, π.χ. υπερηχοκαρδιογράφημα, καρδιακή μαγνητική τομογραφία,  BNP/NT-proBNP), συνιστάται δεξιός καθετηριασμός (RHC) για αποκλεισμό πνευμονικής υπέρτασης]

https://academic.oup.com/eurheartj/article/43/38/3618/6673929

Η ΚΟΚΚΙΩΜΑΤΩΣΗ ΜΕ ΠΟΛΥΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ (WEGENER)

Η κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα (GPA) είναι μια σπάνια αυτοάνοση πάθηση όπου το ανοσοποιητικό επιτίθεται και προκαλεί βλάβη στο ενδοθήλιο των μικρών αγγείων σε όλο το σώμα. (Αυτή λεγόταν αγγειίτιδα Wegener)

Η κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα παρατηρείται περίπου σε 1 ανά 5.000 ανθρώπους και εμφανίζεται ιδίως σε ηλικίες 35 ως 65 ετών, με ίδια συχνότητα σε άντρες και γυναίκες.

Το αποτέλεσμα είναι ότι μειώνεται η αιμάτωση σχεδόν σε όλα τα όργανα (και εμφανίζονται νεκρωτικές κοκκιωματώδεις μάζες) με συχνότερη εντόπιση τους πνεύμονες, το ανώτερο αναπνευστικό και τα νεφρά. (Επιπλέον μπορεί να εμφανιστεί θρομβοεμβολική νόσος)

Τα συμπτώματα εξαρτώνται από τα όργανα που έχουν προσβληθεί και είναι συνηθέστερα βήχας, δύσπνοια, ρινική συμφόρηση, πυρετική κίνηση, εξάντληση και απώλεια βάρους.

Τα αυτοαντισώματα που ανιχνεύονται είναι συνηθέστερα τα ANCA (anti neutrophil cytoplasmic antibodies ή αντιουδετεροφιλικά κυτοπλασματικά αντισώματα), όμως συνήθως χρειάζεται βιοψία σε κοκκιωματώδεις μάζες για να μπει η διάγνωση της.

Η σύγχρονη θεραπεία για την ελαφρά νόσο είναι η Μethotrexate + Κορτιζόνη και για την βαρειά νόσο είναι η Rituximab* + Κορτιζόνη. Επίσης για τη βαρειά νόσο έχει εγκριθεί το Avacopan – Tanveos (αποκλειστής του υποδοχέα του συμπληρώματος C5a).

Το Rituximab* (MabThera) είναι μονοκλωνικό αντίσωμα κατά των Β λεμφοκυττάρων (anti-CD20 antibody)

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΟΥΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑΣ

Η θεραπεία, πέρα από τις υγιεινο-διαιτητικές αλλαγές, γίνεται με αντιρευματικά φάρμακα που τροποποιούν τη νόσο (disease-modifying antirheumatic drugs ή DMARDs) και εξαρτάται κυρίως από τη βαρύτητα της πάθησης και από διάφορους παράγοντες του ασθενούς.

[Η βιταμίνη D (2000 IU/μέρα) σε ανθρώπους μεγαλύτερους των 50-55 ετών, ίσως μειώνει τη μελλοντική εμφάνιση αρκετών αυτοάνοσων παθήσεων κατά 22%, μετά από 5 χρόνια χορήγησης. (Δρα σε κύτταρα της εγγενούς και επίκτητης ανοσίας, με τελικό αποτέλεσμα τη μείωση φλεγμονωδών κυτταροκινών και αυτοαντισωμάτων)

https://www.bmj.com/content/376/bmj-2021-066452]

>>>> Η αρχική θεραπεία ξεκινά με φάρμακα που μειώνουν τη δράση του ανοσοποιητικού συνολικά (csDMARDs): Αρχίζουμε με Μethotrexate  και αν αυτή αντενδείκνυται μπορεί να χορηγηθεί Leflunomide ή Sulfasalazine (ή Hydroxychloroquine σε ελαφρά νόσο ή σε επάνοδο της), με ή χωρίς Κορτιζόνη (για λίγο, μέχρι να δράσουν τα υπόλοιπα).

[Αν δεν είναι ικανοποιητικό το αποτέλεσμα ίσως μπορεί να χορηγηθεί συνδυασμός methotrexate + sulfasalazine + hydroxychloroquine]

>>> Αν σε 3-6 μήνες δεν υπάρχει αποτέλεσμα με 2 τουλάχιστον από τα csDMARDs, μαζί με τη Methotrexate  προσθέτουμε tsDMARDs όπως αναστολείς Κινάσης (JAK inhibitors)* ή προσθέτουμε βιολογικά bDMARDs, και ιδίως τους αναστολείς TNF** (π.χ. η Tofacitinib αυξάνει τους καρκίνους και τα καρδιαγγειακά επεισόδια συγκριτικά με τους αναστολείς TNF).

[*Οι tsDMARDs JAK inhibitors είναι η Upadacitinib (Rinvoq), η Baricitinib (Olumiant), η Tofacitinib (Xeljanz), η Filgotinib (Jyseleca).

**Οι TNF inhibitors είναι μονοκλωνικά αντισώματα π.χ. η Infliximab (Remicade), η Adalimumab (Humira), η Certolizumab (Cimzia), η Golimumab (Simponi) ή η πρωτεΐνη (circulating receptor fusion protein) Etanercept (Enbrel)]

>> Σε βαρειά νόσο (αν δεν υπάρχει ικανοποιητικό αποτέλεσμα από τα προηγούμενα), μπορεί επίσης να χορηγηθεί Rituximab (MabThera) (μονοκλωνικό αντίσωμα κατά των Β λεμφοκυττάρων, anti-CD20 antibody) μαζί με Methotrexate.

Σε βαρειά νόσο (αν δεν υπάρχει ικανοποιητικό αποτέλεσμα από τα προηγούμενα) μπορεί να χορηγηθεί αναστολέας της Ιντερλευκίνης 6 όπως η Sarilumab (Kevzara) (ή η Tocilizumab / RoActemra) μαζί με Methotrexate.

Σε βαρειά νόσο μπορεί επίσης να χορηγηθεί Abatacept  (Orencia) (αποκλείει τη δράση των Τ λεμφοκυττάρων, T cell costimulatory inhibitor) μαζί με Methotrexate.

Το Anakinra  (Κineret) (αποκλειστής της Ιντελευκίνης 1) μπορεί να χορηγηθεί στα πλαίσια ιατρικής μελέτης.

ΟΙ ΑΙΤΙΕΣ ΤΩΝ ΑΥΤΟΑΝΟΣΩΝ ΠΑΘΗΣΕΩΝ ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΣΤΕΡΑ

Οι αυτοάνοσες παθήσεις ξεκινούν να δημιουργούνται λόγω του ότι συνυπάρχουν ταυτόχρονα η πρωτεΐνη στόχος (λέγεται αυτοαντιγόνο) και μια προδιάθεση του ανοσοποιητικού συστήματος να στραφεί εναντίον των δικών του πρωτεϊνών.

>> Οι αυτοάνοσες παθήσεις οφείλονται σε γονιδιακές παραλλαγές – μεταλλάξεις ή/και σε επιγενετικές (περιβαλλοντικές) αιτίες.

> Οι γονιδιακές μεταλλάξεις μπορεί να συμβούν στα Τ και Β λεμφοκύτταρα μας ή σε γονίδιο αντιγόνου ιστοσυμβατότητας** (HLA ή MHC) ή σε γονίδιο της πρωτεΐνης autoimmune regulator*** ή σε γονίδιο κυτταροκίνης (ή υποδοχέα κυτταροκίνης) ή σε γονίδιο που κάνει μια παραγόμενη πρωτεΐνη να μοιάζει με ξένη]

> Οι επιγενετικές αιτίες μπορεί να είναι μια λοίμωξη από ιό ή μικρόβιο, ορισμένα χημικά στη διατροφή ή στον εισπνεόμενο αέρα, ορισμένα φάρμακα, αλλαγές στο μικροβίωμα του εντέρου (λόγω της σύγχρονης υγιεινής διαβίωσης), ένα οξειδωτικού stress κλπ.

>>> 1) Από πλευράς του ανοσοποιητικού συστήματος οι αυτοάνοσες παθήσεις δημιουργούνται λόγω του ότι:

α) Σταματά η κεντρική και η περιφερική αναγνώριση – ανοχή (tolerance) και εξουδετέρωση  των  λεμφοκυτάρων Τ και Β που οι υποδοχείς τους στρέφονται εναντίον των δικών μας πρωτεϊνών.

[Τα Τ και Β λεμφοκύτταρα έχουν εκατομμύρια διαφορετικούς υποδοχείς (TCR τα Τ, BCR τα Β) που δημιουργούνται με τυχαίο τρόπο (με τυχαίο ανασυνδυασμό γονιδίων ή V(D)J recombination) στο θύμο αδένα τα Τ, στο μυελό των οστών τα Β.

Αυτό συμβαίνει για να μπορούν να αναγνωρίζουν  όλες τις μελλοντικές απειλές από ξένες πρωτεΐνες εισβολέων στο σώμα μας. Όμως αναπόφευκτα, λόγω του τυχαίου τρόπου δημιουργίας τους, δυστυχώς μερικοί από τους υποδοχείς των Β ή Τ λεμφοκυττάρων, στρέφονται και εναντίον δικών μας πρωτεϊνών.

Έτσι η φύση, ο Θεός, έπρεπε να εξουδετερώσουν αυτά τα Β και Τ λεμφοκύτταρα που οι υποδοχείς τους στρέφονται και εναντίον δικών μας  πρωτεϊνών.

Η ικανότητα του ανοσοποιητικού συστήματος να ΜΗ θεωρεί σαν ξένες και να μην αντιδρά, να ανέχεται τις δικές μας πρωτεΐνες ονομάζεται ανοσολογική ανοχή (immunological tolerance).

Αυτό γίνεται αρχικά στο στο θύμο αδένα για τα Τ και στο μυελό των οστών για τα Β λεμφοκύτταρα και λέγεται κεντρική ανοσολογική ανοχή (central tolerance) δηλαδή αναγνώριση και εξουδετέρωση των λεμφοκυττάρων που οι υποδοχείς τους στρέφονται και εναντίον των δικών μας  πρωτεϊνών.

Αργότερα γίνεται στους λεμφαδένες και στο σπλήνα για όσα λεμφοκύτταρα ξεφύγουν και λέγεται  περιφερική ανοσολογική ανοχή (peripheral tolerance), δηλαδή περιφερική αναγνώριση και εξουδετέρωση των λεμφοκυττάρων που οι υποδοχείς τους στρέφονται και εναντίον των δικών μας  πρωτεϊνών.

Υπ’ όψιν ότι υπάρχουν πολλά σημεία ελέγχου της ανοσολογικής ανοχής (self-tolerance checkpoints) τόσο κεντρικά όσο και περιφερικά.]

i) Η κεντρική αναγνώριση και εξουδετέρωση (central tolerance) συμβαίνει στο θύμο αδένα για τα Τ λεμφοκύτταρα [με τη βοήθεια και της πρωτεΐνης autoimmune regulator*** (AIRE), και του άξονα RANK/RANKL] και στο μυελό των οστών για τα Β λεμφοκύτταρα.

[Ο άξονας RANK/RANKL δρα μέσω των μυελωδών επιθηλιακών κυττάρων του θύμου αδένα (mTECs)]

>> Έτσι όσα ανώριμα Τ λεμφοκύτταρα βρεθούν ότι ενώνονται ΙΣΧΥΡΑ στις πρωτεΐνες του σώματος μας που εμφανίζονται στις πρωτεΐνες MHC Ι και MHC ΙΙ** στην επιφάνεια των επιθηλιακών (mTECs), των δενδριτικών κυττάρων και των Β λεμφοκυττάρων του θύμου, καταστρέφονται ώστε να μην μπουν στην κυκλοφορία (negative selection).

>> Με παρόμοιο μηχανισμό καταστρέφονται και όσα ανώριμα Β λεμφοκύτταρα βρεθούν ότι ενώνονται ΙΣΧΥΡΑ στις πρωτεΐνες του σώματος μας που εμφανίζονται στα MHC Ι και MHC ΙΙ** δενδριτικών κυττάρων στο μυελό των οστών.

Αν βρεθεί ότι ο υποδοχέας των Β λεμφοκυττάρων, BCR, συνδέεται με πρωτεΐνες του σώματος μας (αυτοαντιγόνα) στο μυελό των οστών, θα υποστεί θάνατο ή θα γίνει αλλαγή του υποδοχέα με κόψιμο, αναδιάταξη και ράψιμο των γονιδίων του (V(D)J recombination).

ii) Η περιφερική αναγνώριση και εξουδετέρωση (peripheral tolerance) γίνεται στους λεμφαδένες, τον σπλήνα και τοπικά σε άλλους ιστούς, για όσα λεμφοκύτταρα ξέφυγαν από την κεντρική εξουδετέρωση.

Αυτή γίνεται είτε με άμεση απενεργοποίηση ή θάνατο (clonal deletion) τους είτε από τα ρυθμιστικά – ανοσοκατασταλτικά λεμφοκύτταρα Tregs και Bregs (επίσης από ανασταλτικές Κυτταροκίνες, από κύτταρα της εγγενούς ανοσίας κλπ.)

Επιπλέον όσα Β λεμφοκύτταρα δεν δεχθούν διεγερτικά σήματα από T_FH λεμφοκύτταρα υφίστανται θάνατο. (Όσα από τα T_FH λεμφοκύτταρα ενώνονταν ισχυρά με δικά μας αντιγόνα εξαλείφθηκαν κεντρικά στο θύμο αδένα).

[Τα Tregs (Regulatory T) είναι υποπληθυσμός των Τ λεμφοκυττάρων που δημιουργείται στο θύμο αδένα και τα Bregs (Regulatory B), δημιουργούνται στον μυελό των οστών  και εκκρίνουν μεταξύ άλλων ανοσοκατασταλτικών ουσιών, και Ιντερλευκίνη 10 (B10 Bregs).

Τα  Tregs και τα  Bregs καταστέλλουν το ανοσοποιητικό σύστημα όταν έχει εξοντωθεί ο εισβολέας και επιπλέον βοηθούν στην πρόληψη αυτοάνοσων παθήσεων.

Η λειτουργία των Tregs είναι κυρίως να μειώνουν τον πολλαπλασιασμό, την ενεργοποίηση και την παραγωγή κυτταροκινών των CD4+ T και CD8+ T λεμφοκυττάρων.

Αυτό γίνεται από τον πυρηνικό παράγοντα αντιγραφής FoxP3 που περιέχουν, κυρίως μέσω της παραγωγής Ιντερλευκίνης 10 (IL 10) και του παράγοντα TGF-β.

>> Όταν υπολειτουργούν/δυσλειτουργούν τα Tregs και τα Bregs, δεν μειώνονται τα Τ λεμφοκύτταρα (CD4+ και CD8+) και τα Β λεμφοκύτταρα αντίστοιχα, που στρέφονται εναντίον του σώματος, οπότε εμφανίζονται αυτοάνοσες παθήσεις.

(Αντίθετα όταν αυτά υπερλειτουργούν ευνοείται η δημιουργία καρκίνου, λόγω μείωσης της κατασταλτικής δράσης του ανοσοποιητικού απέναντι στα καρκινικά κύτταρα.)]

β) Λόγω μεταλλάξεων σε Τ και Β λεμφοκύτταρα μας, κατά τη διαδικασία της κλωνοποίησης τους, που αυξάνονται με την πάροδο της ηλικίας.

>>> 2) Όμως μπορεί και οι δικές μας πρωτεΐνες να τροποποιηθούν:

α) είτε λόγω μετάλλαξης σε γονίδιο που κάνει την παραγόμενη πρωτεΐνη να μοιάζει με ξένη.

β) είτε λόγω φλεγμονής, ή οξειδωτικού stress ή λόγω λοίμωξης από μικρόβιο**** ή από ιό***** (π.χ. από τον ιό Coxsackie), οπότε τα κύτταρα μας αρχίζουν να εκκρίνουν φλεγμονώδεις ουσίες (κυτταροκίνες, Ιντερφερόνες) που προσελκύουν το ανοσοποιητικό μας σύστημα να τα εκλάβει σαν ξένα και να επιτεθεί εναντίον τους.

Επίσης σε λοίμωξη ή τραύμα π.χ. στον οφθαλμό, απελευθερώνονται κρυμμένες πρωτεΐνες οπότε το ανοσοποιητικό στρέφεται εναντίον τους.

[**Τα αντιγόνα ιστοσυμβατότητας (Human Leucocyte Antigen ή HLA) λέγονται και σύμπλεγμα μείζονος ιστοσυμβατότητας (major histocombatibility complex ή MHC), είναι γλυκοπρωτεΐνες στην επιφάνεια των κυττάρων μας και είναι τα “σημάδια” ότι τα κύτταρα είναι δικά μας.

Οι πρωτεΐνες MHC είναι απαραίτητες για να διαχωρίζει το αμυντικό μας σύστημα, ποια μόρια – αντιγόνα είναι δικά μας (αυτοαντιγόνα) και πια είναι ξένα ή αν τα κύτταρα είναι φυσιολογικά ή μολυσμένα π.χ. από ιό, βακτήριο.

Επίσης σε περίπτωση μεταμόσχευσης οργάνου το αμυντικό σύστημα απορρίπτει το μόσχευμα, αν αυτό δεν έχει ίδια MHC ή HLA με του λήπτη

***Η πρωτεΐνη autoimmune regulator παρουσιάζει τις φυσιολογικές πρωτεΐνες του σώματος μας στα επιθηλιακά κύτταρα του θύμου αδένα (mTEC), έτσι ώστε όσα Τ λεμφοκύτταρα συνδεθούν ισχυρά με αυτές καταστρέφονται

****Παράδειγμα λοίμωξης από μικρόβιο είναι η λοίμωξη από Στρεπτόκοκκο στην παιδική ηλικία που προκαλεί προοδευτικά επιδεινούμενη Ρευματική βλάβη σε καρδιακές βαλβίδες.

Το ανοσοποιητικό σύστημα που στρέφεται κατά πρωτεϊνών του Στρεπτόκοκκου, στρέφεται και κατά της Μυοσίνης των καρδιακών βαλβίδων που μοιάζει με τις πρωτεΐνες του Στρεπτόκοκκου (molecular mimicry, cross-reactivity)

*****Παράδειγμα λοίμωξης από τον ιό Coxsackie Β είναι η πιθανή πρόκληση Σ. Διαβήτη τύπου 1.]

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S000293431500443X

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1568997221002007

https://ard.bmj.com/content/79/6/685

https://www.nature.com/articles/s41375-021-01231-3

https://www.pnas.org/content/116/18/9014

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.592914/full

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.731947/full

https://www.mdpi.com/1422-0067/21/23/9067/htm#

https://www.nature.com/articles/d42859-021-00026-x

https://www.nature.com/articles/nri.2017.19

https://www.nature.com/articles/nri.2016.9

https://www.revespcardiol.org/en-cardiovascular-disorders-rheumatic-disease-articulo-S1885585711004014

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/imm.12831

https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/2021-ACR-Guideline-for-Treatment-Rheumatoid-Arthritis-Early-View.pdf

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.623265/full

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.766698/full

https://www.mdpi.com/2073-4409/10/5/1190/htm

https://www.nice.org.uk/guidance/ng100/chapter/Recommendations

Όταν εισβάλει ένας ιός, όπως ο SARS-CoV-2 (που προκαλεί την COVID-19) στα κύτταρα του σώματος, ξεκινούν να ενεργοποιούνται μηχανισμοί άμυνας από το ανοσοποιητικό σύστημα, για την εξόντωση του.

[Οι ιοί είναι μικροσκοπικοί παθογόνοι οργανισμοί που αναπαράγονται μόνο σε ζωντανά κύτταρα ζώων, φυτών, βακτηρίων κλπ., τα οποία και καταστρέφουν.

Αυτοί βρίσκονται στα όρια της ζωής των εμβίων όντων και φαίνεται ότι υπήρχαν από την αρχή της εξέλιξης των πρώτων ζώντων κυττάρων, πριν ακόμη το διαχωρισμό τους στα αρχαία, τα βακτήρια και τα ευκαρυωτικά κύτταρα.

Οι ιοί έπαιξαν κεντρικό ρόλο στην αρχική εξέλιξη (μεταφέροντας γονίδια μεταξύ διαφορετικών ειδών) και στη γενετική ποικιλομορφία.

Αυτοί περιλαμβάνουν εκατομμύρια διαφορετικά είδη και διαχωρίζονται κυρίως από το αν έχουν στο εσωτερικό τους γενετικό υλικό RNA ή DNA.]

### Όταν ένας ιός εισέλθει σε ένα κύτταρο το εξαναγκάζει, χρησιμοποιώντας τα υλικά του, να κατασκευάσει χιλιάδες αντίγραφα του, τα οποία στη συνέχεια μολύνουν άλλα κύτταρα.

>> Η άμυνα απέναντι στους ιούς ξεκινά αρχικά από το εγγενές ανοσοποιητικό σύστημα με τις Ιντερφερόνες  το σύστημα του συμπληρώματος και επιπλέον από τα φυσικά φονικά κύτταρα (NK cells) και τα Δενδριτικά κύτταρα.

>>> Στη συνέχεια, μετά από μερικές μέρες, αρχίζει να δρα το επίκτητο ανοσοποιητικό σύστημα με τα Τ λεμφοκύτταρα και τα Β λεμφοκύτταρα.

Η ΕΓΓΕΝΗΣ ΑΝΟΣΙΑ

Α) Η πρώτη γραμμή άμυνας ξεκινά από τις ΙΝΤΕΡΦΕΡΟΝΕΣ (IFNs).

Οι IFNs δημιουργούνται κυρίως στα κύτταρα που μολύνθηκαν από τον ιό (π.χ. επιθηλιακά των βλεννογόνων) και από κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος όπως μακροφάγα, φυσικά φονικά κύτταρα κλπ.

Οι Ιντερφερόνες σταματούν τον πολλαπλασιασμό αρκετών ειδών ιών στα μολυσμένα κύτταρα, προστατεύουν τα γειτονικά κύτταρα και επιστρατεύουν για βοήθεια αμυντικά κύτταρα της εγγενούς ανοσίας (π.χ. δενδριτικά κύτταρα, φυσικά φονικά κύτταρα) και της επίκτητης ανοσίας (Τ λεμφοκύτταρα και Β λεμφοκύτταρα).

 [Όταν ο ιός μπει στα κύτταρα μας, αναγνωρίζεται από ειδικούς υποδοχείς PRRs, οπότε αρχίζει η παραγωγή Ιντερφερονών.

> Αυτές προκαλούν την παραγωγή πρωτεϊνών από πολλά γονίδια που λέγονται  Interferon Stimulated Genes (ή ISGs).

>> Οι πρωτεΐνες των ISGs δρουν εναντίον όλων των σταδίων του ιού, από την είσοδο, την αντιγραφή και την έξοδο του από το μολυσμένο κύτταρο.]

Β) Το ΣΥΣΤΗΜΑ ΤΟΥ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ, δρα κατά των ιών με διάφορους μηχανισμούς: α) Αυξάνει τη φαγοκυττάρωση των ιών (κυρίως από τα μακροφάγα και τα ουδετερόφιλα), β) μέσω του συμπλέγματος MAC καταστρέφει, ανοίγει τρύπα, στο περίβλημα μερικών ιών με περίβλημα (enveloped viruses) και στο περίβλημα κυττάρων που μολύνθηκαν από τον ιό και γ) Από το σύστημα του συμπληρώματος ενισχύεται η δράση των Τ και Β Λεμφοκυττάρων (επίκτητη ανοσία).

Η ενίσχυση της φαγοκυττάρωσης γίνεται από πρωτεΐνες του συμπληρώματος, όπως η C3b, που χρησιμεύει σαν ενδιάμεσο μόριο (οπότε λέγεται οψωνίνη) που ενώνεται με τον ιό ώστε να εντοπιστεί και εξουδετερωθεί από τα φαγοκύτταρα.

Όμως αν υπερ- αντιδράσει το σύστημα του συμπληρώματος, τότε γίνεται ζημιά στο σώμα από αυξημένη φλεγμονή (π.χ. σε μικρό ποσοστό των ανθρώπων με COVID 19).

Γ) Ταυτόχρονα, ενεργοποιούνται τα φυσικά φονικά κύτταρα, τα Δενδριτικά κύτταρα και τα Β λεμφοκύτταρα.

Γ1) Τα ΦΥΣΙΚΑ ΦΟΝΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ (NK cells) περιπολούν στο σώμα και αν ανιχνεύσουν κύτταρα μολυσμένα από ιούς, τα εξοντώνουν. Η εξόντωση (διάλυση του κυττάρου) γίνεται με την έκκριση ορισμένων ουσιών από τα κοκκία τους, της Perforin που τρυπά την επιφάνεια του παθογόνου και τα Granzymes που το σκοτώνουν.

[# Τα φυσικά φονικά κύτταρα εξοντώνουν όσα κύτταρα μας ΔΕΝ έχουν στην επιφάνεια τους πρωτεΐνες MHC (σύμπλεγμα μείζονος ιστοσυμβατότητας) τύπου I, λόγω της φθοράς τους από τον ιό. (Δες πιο κάτω)

# Επίσης εξοντώνουν και όσα μολυσμένα κύτταρα έχουν στην επιφάνεια τους αντισώματα κατά του ιού που τα μόλυνε (antibody-dependent cell cytotoxicity )]

Γ2) Τα ΔΕΝΔΡΙΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ, που προέρχονται από τα μονοκύτταρα, βρίσκονται κάτω από το ενδοθήλιο (στο δέρμα και τους βλεννογόνους) και είναι αμυντικά κύτταρα που συνδέουν την εγγενή και την επίκτητη ανοσία.

Τα δενδριτικά κύτταρα (DC) αφού καταπιούν τους ιούς, τους διασπούν και εμφανίζουν στην επιφάνεια τους κομμάτια τους (αντιγονονικά πεπτίδια των ιών ή επιτόπια).

Στη συνέχεια τα Δενδριτικά (DC) κύτταρα μπαίνουν στα λεμφαγγεία για να φτάσουν στους λεμφαδένες. Εκεί διεγείρουν το επίκτητο ανοσοποιητικό σύστημα με την ενεργοποίηση των Τ και Β λεμφοκυττάρων.

Γ3) Τα Β λεμφοκύτταρα, επίσης καταπίνουν ιούς και παρουσιάζουν πεπτίδια των ιών στην επιφάνεια τους (αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα) ώστε να ενεργοποιηθούν τα Τ λεμφοκύτταρα.

Μερικά είδη Β λεμφοκυττάρων έχουν ρόλο και στην εγγενή ανοσία. Αυτά είναι τα B1 B λεμφοκύτταρα και τα Β λεμφοκύτταρα της περιθωριακής ζώνης (marginal zone).

Αυτά παράγουν “άμεσα” φυσικά αντισώματα (nAbs), χωρίς να χρειάζονται ενεργοποίηση από τα Τ βοηθητικά λεμφοκύτταρα

Η ΕΠΙΚΤΗΤΗ ΑΝΟΣΙΑ

Η επίκτητη ανοσία αφορά στην ενεργοποίηση των Τ λεμφοκυττάρων (για την καταστροφή των μολυσμένων από τον ιό κυττάρων) και των Β λεμφοκυττάρων για την παραγωγή αντισωμάτων που θα εξουδετερώσουν τον ιό (λέγεται χυμική ανοσία).

ΤΑ ΕΙΔΗ ΤΩΝ ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΩΝ

Τα λεμφοκύτταρα είναι δυο ειδών, τα Τ λεμφοκύτταρα και τα Β λεμφοκύτταρα.

## Η τεράστια ποικιλομορφία στα αντισώματα (και τους αντίστοιχους υποδοχείς των Β λεμφοκυττάρων) όπως και στους υποδοχείς των Τ λεμφοκυττάρων (TCR), δημιουργείται από κόψιμο, αναδιάταξη και ράψιμο των σχετικών γονιδίων του DNA, κατά την ωρίμανση των λεμφοκυττάρων (V(D)J recombination).

Α) Από τα Τ λεμφοκύτταρα προέρχονται δυο ειδών δραστικά κύτταρα:

i) Τα CD4+ βοηθητικά T λεμφοκύτταρα, που εκκρίνουν κυτταροκίνες ώστε να ενεργοποιηθούν τα υπόλοιπα λεμφοκύτταρα και τα μακροφάγα κύτταρα.

ii) Τα κυτταροτοξικά CD8+ Τ λεμφοκύτταρα (Cytotoxic T Lymphocytes ή  CTLs) που σκοτώνουν τα μολυσμένα μας κύτταρα. (Πρόσφατα αποδείχθηκε ότι αυτά μπορούν να εξοντώσουν και εξωκυττάρια μικρόβια, παράσιτα και μύκητες)

Η ΚΑΤΑΓΩΓΗ ΤΩΝ Τ ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΩΝ

Τα Τ Λεμφοκύτταρα παράγονται στον μυελό των οστών και διαφοροποιούνται στο θύμο αδένα.

Τα παρθένα (ανενεργά) Τ λεμφοκύτταρα (CD4 και CD8), μετακινούνται από το Θύμο αδένα (σε μικρή ηλικία) μέσω του αίματος στους λεμφικούς ιστούς (π.χ. λεμφαδένες), όπου περιμένουν μέχρι να χρειαστούν, αν ποτέ χρειαστούν. (Δες πιο κάτω)

Από τα παρθένα CD4 και CD8 Τ λεμφοκύτταρα  ενεργοποιούνται (ξεφεύγουν από τη φάση G “0” και μπαίνουν στον κυτταρικό κύκλο) μόνο τα ελάχιστα που θα αναγνωρίσουν το αντιγόνο του ιού που τους παρουσιάζει το Δενδριτικό κύτταρο (ή το μακροφάγο, ή το Β λεμφοκύτταρο), οπότε και μετατρέπονται στα δραστικά CD4+ και CD8+ Τ λεμφοκύτταρα.

Μόλις αυτά ενεργοποιηθούν, αναπαράγονται σε τεράστιους αριθμούς, εκατομμύρια, μέσω κλωνοποίησης.

Στην πιο πάνω εικόνα φαίνεται ένα Δενδριτικό κύτταρο (δεξιά) που εφάπτεται με ένα παρθένο Τ λεμφοκύτταρο ώστε να του παρουσιάσει τμήματα πρωτεϊνών του εισβολέα, για να το ενεργοποιήσει.

Στη συνέχεια τα Τ λεμφοκύτταρα κυκλοφορούν μέχρι ο ειδικός υποδοχέας τους, TCR, να ανακαλύψει το αντίστοιχο αντιγόνο στα μολυσμένα κύτταρα μας.

Β) Τα Β Λεμφοκύτταρα παράγονται και διαφοροποιούνται στον μυελό των οστών, λέγονται “παρθένα” Β λεμφοκύτταρα και από αυτά προέρχονται τα δραστικά κύτταρα, πλασματοκύτταρα που παράγουν αντισώματα για την εξουδετέρωση των εισβολέων.

> Κάθε “παρθένο” Β λεμφοκύτταρο εκφράζει έναν υποδοχέα (B-cell receptor ή BCR), από τους αμέτρητους που υπάρχουν στον πληθυσμό των Β λεμφοκυττάρων και δημιουργήθηκαν από τυχαίο ανασυνδυασμό γονιδίων (V(D)J recombination) στον μυελό των οστών.

Τα “παρθένα” Β λεμφοκύτταρα περιπολούν και όταν ανιχνευθεί ένας μικροοργανισμός εισβολέας, ο υποδοχέας BCR αναγνωρίζει αν υπάρχει η συγκεκριμένη πρωτεΐνη (αντιγόνο) που αντιστοιχεί σ’ αυτόν.

>> Αν βρεθεί ότι υπάρχει το συγκεκριμένο αντιγόνο, στον μικροοργανισμό εισβολέα, τα “παρθένα” Β λεμφοκύτταρα διαφοροποιούνται σε πλασματοκύτταρα μικρής διάρκειας ζωής (που παράγουν IgM) και σε άλλα Β λεμφοκύτταρα που μεταλλάσεται πολλές φορές το γονίδιο του υποδοχέα τους BCR στους λεμφαδένες και τον σπλήνα  μέχρι να βρεθεί ο ακριβέστερος υποδοχέας για το συγκεκριμένο αντιγόνο. (Δες πιο κάτω)

>>> Αφού βρεθεί ο ακριβέστερος υποδοχέας, τα Β λεμφοκύτταρα διαφοροποιούνται σε Β λεμφοκύτταρα μνήμης μακράς διάρκειας (παραμένουν στον σπλήνα, στους λεμφαδένες, στους βλεννογόνους που μολύνθηκαν και στο αίμα) και σε πλασματοκύτταρα μακράς διάρκειας που μεταναστεύουν στο μυελό των οστών και παράγουν αντισώματα υψηλής ειδικότητας για μήνες ή και χρόνια μετά.

Τα Β λεμφοκύτταρα μνήμης μακράς διάρκειας όταν συναντηθούν με το αντιγόνο ιού (μικροβίου κλπ) που έχει μεγάλη συγγένεια με τον υποδοχέα τους, πολλαπλασιάζονται και το εξουδετερώνουν άμεσα, μέσω παραγωγής αντισωμάτων (μέσω των δραστικών τους κυττάρων, των πλασματοκυττάρων). (Δες πιο κάτω)

https://www.nature.com/articles/s41590-022-01248-5

Τα αντισώματα ΕΝΩΝΟΝΤΑΙ με τους ιούς και έτσι τους εξουδετερώνουν με διάφορους τρόπους, όπως είναι η διακοπή της εισόδου του ιού στα κύτταρα, η φαγοκυττάρωση του συμπλέγματος ιού-αντισωμάτων κλπ. (Δες πιο κάτω)

ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΙΕΣ ΓΙΑ ΤΑ ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΑ

ΤΑ Τ ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΑ

Τα Τ λεμφοκύτταρα, μέσω των εκατομμυρίων, διαφορετικών αντιγονικών υποδοχέων (TCR) που μπορεί να έχουν, αναγνωρίζουν τα αντίστοιχα αντιγονονικά πεπτίδια ή επιτόπια στην επιφάνεια των κυττάρων μας πάνω στις πρωτεΐνες MHC (σύμπλεγμα μείζονος ιστοσυμβατότητας), ΑΝ αυτά εμφανιστούν στο μέλλον (αν υπάρξει λοίμωξη).

Υπάρχουν περίπου 20 εκατομμύρια, διαφορετικά Τ λεμφοκύτταρα (παρθένα CD4 και CD8) που δημιουργούνται στο θύμο αδένα.

Στη συνέχεια τα παρθένα CD4 και CD8 μετακινούνται μέσω του αίματος στους λεμφικούς ιστούς (π.χ. λεμφαδένες), όπου περιμένουν μέχρι να χρειαστούν, αν ποτέ χρειαστούν.

Το κάθε παρθένο CD4 και CD8 Τ λεμφοκύτταρο μπορεί να έχει έναν ή και περισσότερους αντιγονικούς υποδοχείς (TCRs) από τους τουλάχιστον 100 δισεκατομμύρια (!!) μοναδικούς TCRs που δημιουργούνται με τυχαίο τρόπο στο θύμο αδένα.

[Όμως πρέπει να διασφαλιστεί ότι τα Τ λεμφοκύτταρα δεν θα επιτίθενται στα δικά μας κύτταρα (T cell tolerance) και δεν θα προκαλούν αυτοάνοσες παθήσεις.

Αυτό γίνεται κατά την ωρίμανση τους στο θύμο αδένα (central tolerance), όπου όσα ανώριμα Τ λεμφοκύτταρα βρεθούν ότι ενώνονται ΙΣΧΥΡΑ στις πρωτεΐνες του σώματος μας που εμφανίζονται στις πρωτεΐνες MHC Ι και MHC ΙΙ** στην επιφάνεια των επιθηλιακών (mTECs), δενδριτικών κυττάρων και Β λεμφοκυττάρων του θύμου, καταστρέφονται ώστε να μην μπουν στην κυκλοφορία (negative selection).

Αν ενώνονται ασθενώς στα δικά μας μόρια MHC δημιουργούνται (positive selection) τα ώριμα κυτταροτοξικό-φονικό Τ λεμφοκύτταρο CD8+ και τα ώριμα helper Τ λεμφοκύτταρο CD4+ (ή T_H cell).

Αν ενώνονται μέτρια με τα δικά μας μόρια MHC δημιουργούνται τα ρυθμιστικά Τ λεμφοκύτταρα (Regulatory T cells ή Tregs) και τα ανενεργά Τ λεμφοκύτταρα (δυσλειτουργικά ή υπολειτουργικά) anergic T cells.

Τα  Tregs καταστέλλουν το ανοσοποιητικό σύστημα όταν έχει εξοντωθεί ο εισβολέας και επιπλέον βοηθούν στην πρόληψη αυτοάνοσων παθήσεων.

Δυστυχώς μερικά Τ λεμφοκύτταρα θα ξεφύγουν από τον κεντρικό έλεγχο στο θύμο αδένα, οπότε ο οργανισμός θα χρησιμοποιήσει τη δεύτερη γραμμή άμυνας (peripheral tolerance) στους λεμφαδένες και τον σπλήνα:

Αυτή γίνεται είτε με άμεση απενεργοποίηση ή θάνατο τους είτε από τα ρυθμιστικά – ανοσοκατασταλτικά λεμφοκύτταρα Tregs και Bregs (επίσης από ανασταλτικές Κυτταροκίνες, από κύτταρα της εγγενούς ανοσίας κλπ.)

[Τα Tregs είναι υποπληθυσμός των CD4+ Τ λεμφοκυττάρων που δημιουργείται στο θύμο αδένα και τα Bregs, δημιουργούνται στον μυελό των οστών  και εκκρίνουν μεταξύ άλλων ανοσοκατασταλτικών ουσιών, και Ιντερλευκίνη 10 (B10 Bregs).

>> Όταν υπολειτουργούν/δυσλειτουργούν τα Tregs και τα Bregs, δεν μειώνονται τα Τ λεμφοκύτταρα (CD4+ και CD8+) και τα Β λεμφοκύτταρα αντίστοιχα, που στρέφονται εναντίον του σώματος]

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8234061/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7140671/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5616171/

[Οι πρωτεΐνες MHC είναι απαραίτητες για να διαχωρίζει το αμυντικό μας σύστημα, ποια μόρια – αντιγόνα είναι δικά μας (αυτοαντιγόνα) και πια είναι ξένα ή αν τα κύτταρα είναι φυσιολογικά ή μολυσμένα π.χ. από ιό, βακτήριο.

Οι πρωτεΐνες MHC είναι 2 ειδών, η MHC Ι και η MHC ΙΙ. Η πρωτεΐνη MHC I βρίσκεται σε όλα τα κύτταρα μας (εκτός των ερυθροκυττάρων και των αιμοπεταλίων), και η πρωτεΐνη MHC IΙ βρίσκεται (μαζί με την MHC I) στα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (Δενδριτικά κύτταρα, στα Μακροφάγα και στα Β λεμφοκύτταρα).

Έτσι τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα έχουν και τους δυο τύπους MHC.]

ΤΑ ΚΥΤΤΑΡΟΤΟΞΙΚΑ CD8+ Τ ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΑ

# Αν βρεθεί το αντίστοιχο  αντιγονικό πεπτίδιο του εισβολέα, σε σχέση κλειδιού-κλειδαριάς, (πάνω σε πρωτεΐνη MHC Ι) σε μολυσμένο κύτταρο (για όλα τα κύτταρα εκτός των ερυθρών και των αιμοπεταλίων),  το κυτταροτοξικό CD8+ Τ λεμφοκύτταρο, ενώνεται με αυτό το κύτταρο και το εξοντώνει.

Η εξόντωση γίνεται με την έκκριση ορισμένων ουσιών από τα κοκκία τους, της Perforin που τρυπά την επιφάνεια του μολυσμένου κυττάρου και τα Granzymes που το σκοτώνουν (όπως και στα NK cells ).

Τα κυτταροτοξικά CD8+ Τ λεμφοκύτταρα, εξοντώνουν στην ουσία τους ενδοκυττάριους ιούς (επίσης ενδοκυττάρια βακτηρίδια και τα καρκινικά κύτταρα).

# Πρόσφατα όμως αποδείχθηκε ότι τα κυτταροτοξικά λεμφοκύτταρα (CD8+ ή CTL), μπορούν να αναγνωρίσουν εξωκυττάρια μικρόβια, παράσιτα και μύκητες (με άγνωστο υποδοχέα), να ενωθούν μαζί τους και να τα εξοντώσουν, μέσω της ουσίας Granulysin.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2896662/

Στο πιο πάνω σχεδιάγραμμα αριστερά φαίνεται η εξόντωση εξωκυττάριων μικροβίων, παρασίτων και μυκήτων (με άγνωστο υποδοχέα), μέσω της ουσίας Granulysin. (Δεξιά φαίνεται ο μέχρι τώρα γνωστός τρόπος εξόντωσης μολυσμένων κυττάρων) Τα μικρόβια παρουσιάζονται με γκρίζο χρώμα.

ΤΑ CD4+ ΒΟΗΘΗΤΙΚΑ T ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΑ

# Αν βρεθεί το αντίστοιχο αντιγονικό πεπτίδιο των εισβολέα, σε σχέση κλειδιού-κλειδαριάς, (πάνω σε πρωτεΐνη MHC ΙΙ) σε αντιγονοπαρουσιαστικό κύτταρο (δενδριτικό, μακροφάγο, Β λεμφοκύτταρο και μερικά επιθηλιακά κύτταρα), τα CD4+ βοηθητικά T λεμφοκύτταρα, ενώνονται με αυτό το αντιγονοπαρουσιαστικό κύτταρο.

Έτσι τα  CD4+ βοηθητικά T λεμφοκύτταρα αρχίζουν να βοηθούν άλλα αμυντικά κύτταρα (μέσω έκκρισης κυτταροκινών), όπως τα κυτταροτοξικά CD8+ Τ λεμφοκύτταρα και τα Β λεμφοκύτταρα, οπότε διαμορφώνουν την κατάλληλη απάντηση του ανοσοποιητικού απέναντι στους εισβολείς.

[Τα CD4+ T λεμφοκύτταρα μετατρέπονται σε διάφορα είδη Δραστικών Τ βοηθητικών λεμφοκυττάρων (τα τύπου Th1, Th2, T_FH, Th17, Th9, Th22 κύτταρα κλπ.), ανάλογα με τις οδηγίες (υπό τη μορφή κυτταροκινών) που παίρνουν από κύτταρα της εγγενούς ανοσίας και κυρίως τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (μακροφάγα, δενδριτικά κύτταρα, Β λεμφοκύτταρα), ώστε να βοηθήσουν στην εξόντωση του εισβολέα μικροοργανισμού, με την έκκριση των ανάλογων κυτταροκινών.

>> Τα τύπου Th1 κύτταρα διαφοροποιούνται (με τη βοήθεια της IL-12) στους λεμφαδένες, ταξιδεύουν στο σημείο της φλεγμονής και βοηθούν με την έκκριση των κυτταροκινών INF γ, IL-2 και TNFα, στην ενεργοποίηση των μακροφάγων και των κυτταροτοξικών CD8+ λεμφοκυττάρων για την καταπολέμηση των ενδοκυτταρίων ιών, ορισμένων ενδοκυτταρίων μικροβίων, ενδοκυταρίων πρωτοζώων κλπ.

Επιτυγχάνουν την καταπολέμηση των ιών, βοηθώντας τα κυτταροτοξικά CD8+ Τ λεμφοκύτταρα και τα φαγοκύτταρα στην καταστροφή των μολυσμένων κυττάρων. Επιπλέον βοηθούν τα Β λεμφοκύτταρα στην παραγωγή IgG αντισωμάτων.

>> Τα τύπου Th2 κύτταρα διαφοροποιούνται από την IL-4 και:

α) Βοηθούν στην καταπολέμηση εξωκυττάριων παρασίτων (π.χ. σκωλήκων – helminths) κυρίως μέσω επιστράτευσης ηωσινοφίλων (και βασεοφίλων και μαστοκυττάρων) από την Ιντερλευκίνη 5 (IL-5 ).

β) Μέσω των IL-4 και IL-13, ενεργοποιούν τα Β Λεμφοκύτταρα στην παραγωγή αντισωμάτων (χυμική ανοσία).

# Σε υπερ-αντίδραση των Th2 κυττάρων, δημιουργείται αλλεργία.

> Τα Τh 17 λεμφοκύτταρα εκκρίνουν Ιντερλευκίνη 17 για πρόσκληση κυρίως ουδετεροφίλων, ώστε να εξοντώσουν εξωκυττάριους μύκητες και μικρόβια.]

## Σε εισβολή ιών, Τα CD4+ T λεμφοκύτταρα διαφοροποιούνται σε τύπου Th1 κύτταρα, σε Th2 κύτταρα και σε Τ Λεμφοκύτταρα T_FH (follicular helper T cell). Τα T_FH και τα Th2 κύτταρα ενεργοποιούν τα Β λεμφοκύτταρα για την παραγωγή αντισωμάτων.

ΤΑ Β ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΑ

Τα Β λεμφοκύτταρα, επίσης καταπίνουν ιούς και παρουσιάζουν πεπτίδια των ιών στην επιφάνεια τους (αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα). Έτσι η ένωση τους με τα CD4+ βοηθητικά T λεμφοκύτταρα (ειδικότερα τα Τ Λεμφοκύτταρα T_FH, που είναι ένα από τα είδη των CD4+ βοηθητικών T λεμφοκυττάρων), τα ενεργοποιεί ώστε να πολλαπλασιάζονται γρήγορα, και να μετατραπούν σε Β λεμφοκύτταρα μνήμης και σε Πλασματοκύτταρα.

Κάθε “παρθένο” Β λεμφοκύτταρο εκφράζει έναν υποδοχέα (B-cell receptor ή BCR), από τους αμέτρητους που υπάρχουν στον πληθυσμό των Β λεμφοκυττάρων και δημιουργήθηκαν από τυχαίο ανασυνδυασμό γονιδίων (V(D)J recombination) στον μυελό των οστών.

Αυτός ο υποδοχέας (BCR) αναγνωρίζει αν υπάρχει η συγκεκριμένη πρωτεΐνη (αντιγόνο) που αντιστοιχεί σ’ αυτόν, στην επιφάνεια ενός παθογόνου (ιού, μικροβίου κλπ.).

> Τα “παρθένα” Β λεμφοκύτταρα περιπολούν και όταν ανιχνευθεί να υπάρχει το συγκεκριμένο αντιγόνο, σε έναν μικροοργανισμό εισβολέα, αυτά διαφοροποιούνται σε πλασματοκύτταρα μικρής διάρκειας ζωής (που παράγουν IgM) και σε Β λεμφοκύτταρα των βλαστικών κέντρων (GC B cells) στους λεμφαδένες και τον σπλήνα.

>> Στη συνέχεια, το αντιγόνο (πρωτεΐνη) των παθογόνων οδηγεί τα Β λεμφοκύτταρα των βλαστικών κέντρων (GC B cells) να διαφοροποιηθούν (με τη βοήθεια των T follicular helper cells ή T_FH cells) και να μεταλλαχθεί πολλές φορές το γονίδιο του υποδοχέα τους BCR (somatic hypermutation) μέχρι να βρεθεί ο ακριβέστερος υποδοχέας για το συγκεκριμένο αντιγόνο (affinity maturation).

[Στη διάρκεια της λοίμωξης συμβαίνει ακόμη μεγαλύτερη εξειδίκευση (affinity maturation) του υποδοχέα BCR ως προς το αντιγόνο με τυχαίες μεταλλάξεις του DNA του υποδοχέα από το ένζυμο AID.

Το ένζυμο AID (activation-induced cytidine deaminase) δημιουργεί μεταλλάξεις στο DNA αλλάζοντας τη βάση Κυτοσίνη με τη βάση Ουρακίλη)]

Το Β λεμφοκύτταρο που έχει τον ακριβέστερο υποδοχέα BCR ως προς το αντιγόνο, επικρατεί των υπολοίπων και πολλαπλασιάζεται.

>>> Αφού βρεθεί ο ακριβέστερος υποδοχέας, τα Β λεμφοκύτταρα διαφοροποιούνται (με τη βοήθεια των T follicular helper cells ή T_FH cells) σε Β λεμφοκύτταρα μνήμης μακράς διάρκειας (αυτά παραμένουν στους λαμφαδένες σε φάση “0”) και σε πλασματοκύτταρα μακράς διάρκειας (Long lived plasma cells ή LLPCs) που μεταναστεύουν στο μυελό των οστών και συνεχίζουν να παράγουν αντισώματα υψηλής ειδικότητας για μήνες ή και χρόνια μετά.

Επιπλέον, Β λεμφοκύτταρα μνήμης κυκλοφορούν – περιπολούν στο αίμα και αν κάποτε συναντήσουν  το ίδιο αντιγόνο που έχει μεγάλη συγγένεια με τον υποδοχέα τους, πολλαπλασιάζονται και το εξουδετερώνουν άμεσα.

[Επίσης υπάρχουν και τα Β ρυθμιστικά λεμφοκύτταρα που εκκρίνουν Ιντερλευκίνη 10 (B10 Bregs) και θεωρούνται ότι μειώνουν την υπερβολική φλεγμονή και την πιθανότητα αυτοάνοσης πάθησης]

Τα Πλασματοκύτταρα παράγουν αντισώματα και τα εξαπολύουν στο αίμα και σε άλλα σωματικά υγρά για να εξουδετερώσουν τους ιούς που έχουν τα συγκεκριμένα αντίστοιχα πεπτίδια – αντιγόνα.

Στην ανωτέρω εικόνα, φαίνεται η ακίδα (S glycoprotein) του ιού SARS-CoV-2, με 3 αντισώματα (S309 neutralizing antibody Fab fragment) που την εξουδετερώνουν. [Το αντίσωμα S309, αναγνωρίστηκε από Β λεμφοκύτταρο μνήμης, ανθρώπου που μολύνθηκε το 2003 και επιβίωσε από τον SARS.]

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2349-y

Τα αντισώματα είναι πρωτεϊνικά πολύπλοκα μόρια που παράγονται από τα πλασματοκύτταρα και είτε εκκρίνονται είτε παραμένουν ενωμένα στη μεμβράνη (IgM και IgD).

Τα αντισώματα ΕΝΩΝΟΝΤΑΙ με τους ιούς και έτσι τους εξουδετερώνουν με διάφορους τρόπους:

α) Η ένωση ενός αντισώματος με ιό εμποδίζει την είσοδο του ιού στα κύτταρα.

β) Αντισώματα ενώνονται με πολλούς ιούς τους “ενώνουν” (agglutination) οπότε πάλι εμποδίζεται η είσοδος τους στα κύτταρα.

γ) Τα αντισώματα ενώνονται με τους ιούς και με τους Fc υποδοχείς στα φαγοκύτταρα, οπότε τα φαγοκύτταρα εξοντώνουν ευκολότερα τους ιούς “τρώγοντας” τους (φαγοκυττάρωση).

δ) Τα αντισώματα επιπλέον ενεργοποιούν το σύστημα του συμπληρώματος. H πρωτεΐνη C3b σαν ενδιάμεσο μόριο (οπότε λέγεται οψωνίνη) ενώνεται με τον ιό και ταυτόχρονα με φαγοκύτταρα (π.χ. μακροφάγα, ουδετερόφιλα), οπότε ακολουθεί η φαγοκυττάρωση του ιού.

Η ΜΝΗΜΗ ΣΕ ΜΕΛΛΟΝΙΚΗ ΕΙΣΒΟΛΗ ΤΟΥ ΙΔΙΟΥ ΜΙΚΡΟΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ

Σε άλλο άρθρο αναφέρεται ειδικότερα η ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΗ ΜΝΗΜΗ σε επόμενη εισβολή του κορωνοϊού SARS-CoV-2.

Το ανοσοποιητικό μας σύστημα, πέρα από την εξόντωση των εισβολέων μικροοργανισμών, έχει και μια άλλη πολύ σπουδαία αποστολή, να θυμάται τους προηγούμενους εισβολείς και να ανταποκρίνεται άμεσα και ισχυρά για να τους εξοντώσει αν υπάρξει νέα “επίθεση” από τον ίδιο εισβολέα.

Μέσω της κλωνοποίησης παράγονται δυο ειδών κύτταρα, τα ΔΡΑΣΤΙΚΑ κύτταρα (Effector cells) που θα εξοντώσουν τους ιούς, και τα κύτταρα ΜΝΗΜΗΣ (Τ και Β λεμφοκύτταρα μνήμης) που θα παραμείνουν σε ετοιμότητα ώστε να εξοντώσουν τον ίδιο εισβολέα (αν δεν υπάρχει σημαντική μετάλλαξη του), αν υπάρξει νέα “επίθεση” από αυτόν στο μέλλον.

Η απάντηση του ανοσοποιητικού μας συστήματος σε επόμενη εισβολή του ίδιου μικροοργανισμού, είναι πολύ γρηγορότερη, ισχυρότερη και πιο εξειδικευμένη, συγκριτικά με την πρώτη εισβολή.

Το ότι τα αντισώματα μειώνονται σε λίγο καιρό δεν έχει καμιά σημασία, μειώνονται γιατί εκτέλεσαν την αποστολή τους, την εξόντωση του εισβολέα, και δεν χρειάζεται να συνεχίσει η παραγωγή τους από τα πλασματοκύτταρα.

Στην πρώτη εισβολή ενός παθογόνου, τα “παρθένα” (naïve) Λεμφοκύτταρα Τ και Β, διαφοροποιούνται στα αντίστοιχα δραστικά κύτταρα για την εξόντωση του εισβολέα και στα Λεμφοκύτταρα μνήμης Τ και Β.

Τα Λεμφοκύτταρα μνήμης Τ και Β, δεν συμμετέχουν κατά την πρώτη εισβολή στην εξουδετέρωση του εισβολέα, παραμένουν κυρίως στον σπλήνα και στους λεμφαδένες, και καιροφυλακτούν για την περίπτωση που μετά από μήνες, χρόνια ή και 10ετίες, ξανα-εισβάλει ακριβώς το ίδιο αντιγόνο (ο ίδιος ιός, το ίδιο μικρόβιο κλπ).

Όσο περιμένουν τα Λεμφοκύτταρα μνήμης Τ και Β αυτo-ανανεώνονται, για να μην εκλείψουν μετά από ορισμένο χρόνο.

Αν ξαναγίνει δεύτερη εισβολή από το ίδιο αντιγόνο (παθογόνο) αυτά ενεργοποιούνται, πολλαπλασιάζονται (κλωνοποίηση) και μετατρέπονται άμεσα τα μεν Λεμφοκύτταρα Τ μνήμης στα κυτταροτοξικά CD8+ Τ λεμφοκύτταρα και CD4+ βοηθητικά T λεμφοκύτταρα τα δε Β Λεμφοκύτταρα μνήμης (Bmem cells) σε πλασματοκύτταρα που παράγουν τα αντισώματα.

Αυτή η αντίδραση – απάντηση του ανοσοποιητικού μας συστήματος, συμβαίνει τόσο γρήγορα, που πολλές φορές δεν γίνεται αντιληπτή η λοίμωξη.

ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΙΕΣ ΓΙΑ ΤΑ Β ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΑ ΜΝΗΜΗΣ ΚΑΙ ΤΗ ΧΥΜΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ

> Στην αρχή της εισβολής ενός παθογόνου τα παρθένα Β λεμφοκύτταρα διαφοροποιούνται σε πλασματοκύτταρα μικρής διάρκειας ζωής (που παράγουν IgM) και σε Β λεμφοκύτταρα των βλαστικών κέντρων (GC B cells) στους λεμφαδένες και τον σπλήνα.

>> Στη συνέχεια, οι πρωτεΐνες των παθογόνων (τα αντιγόνα) οδηγούν τα Β λεμφοκύτταρα των βλαστικών κέντρων (GC B cells) να διαφοροποιηθούν (με τη βοήθεια των T follicular helper cells ή T_FH cells) σε Β λεμφοκύτταρα μνήμης μακράς διάρκειας και σε πλασματοκύτταρα μακράς διάρκειας (Long lived plasma cells ή LLPCs) που μεταναστεύουν στο μυελό των οστών και συνεχίζουν να παράγουν αντισώματα υψηλής ειδικότητας για μήνες ή και χρόνια μετά.

Τα Β λεμφοκύτταρα μνήμης μακράς διάρκειας παραμένουν στους λεμφαδένες, τον σπλήνα και στους ιστούς που μολύνθηκαν σε φάση αναμονής, “0”, του κυτταρικού κύκλου.

>>> Αν υπάρξει δεύτερη εισβολή του ίδιου παθογόνου τα πλασματοκύτταρα μακράς διάρκειας που μετανάστευσαν στο μυελό των οστών αποτελούν την 1η γραμμή άμυνας, με τη συνεχή παραγωγή αντισωμάτων για χρόνια.

[Υπ’ όψιν ότι έχουν βρεθεί σε μυελό των οστών ειδικά πλασματοκύτταρα μακράς διάρκειας μετά από εμβολιασμό, περισσότερα από 35 χρόνια μετά την εξάλειψη της ευλογιάς.

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2019.01787/full]

>>> Σε μια δεύτερη εισβολή ίδιου ή παρεμφερούς ιού (variant virus), τα Β κύτταρα μνήμης μακράς διάρκειας που παρέμειναν στους λεμφαδένες, τον σπλήνα και στους ιστούς που μολύνθηκαν, ξαναμπαίνουν στον κυτταρικό κύκλο (στη φάση G1) και δημιουργούν τη 2^η γραμμή άμυνας.

Επιπλέον, Β λεμφοκύτταρα μνήμης κυκλοφορούν – περιπολούν στο αίμα και αν κάποτε συναντήσουν  το ίδιο αντιγόνο που έχει μεγάλη συγγένεια με τον υποδοχέα τους, πολλαπλασιάζονται και το εξουδετερώνουν άμεσα.

[Επιπλέον, ανοσολογική μνήμη διαθέτουν και τα φυσικά φονικά κύτταρα (NK cells)]

Η προστασία σχεδόν όλων των εμβολίων βασίζεται στην ικανότητα τους να δημιουργούν μνήμη στα Β λεμφοκύτταρα, δηλαδή να δημιουργούν Β λεμφοκύτταρα μνήμης και πλασματοκύτταρα μακράς διάρκειας.

https://www.nature.com/articles/s41577-019-0244-2

ΤΑ ΠΛΑΣΜΑΤΟΚΥΤΤΑΡΑ ΜΑΚΡΑΣ ΔΙΑΡΚΕΙΑΣ ΖΩΗΣ (LLPC)

Τα αντισώματα παράγονται για μεγάλα χρονικά διαστήματα, από τα πλασματοκύτταρα μακράς διάρκειας ζωής, μετά από ΜΙΑ ΜΟΝΟ έκθεση σε αντιγόνα ιών ή εμβολίων.

Βρέθηκε ότι ο χρόνος ημίσειας ζωής των αντισωμάτων ήταν: 11 χρόνια για τον Τέτανο, 19 χρόνια για την Διφθερίτιδα, πάνω από 25 χρόνια για την Ηπατίτιδα Α , 50 χρόνια για την Ανεμοβλογιά, εφ’ όρου ζωής για την Ιλαρά και Παρωτίτιδα.

Η διάρκεια της παραγωγής των αντισωμάτων, εξαρτάται από τον αριθμό και τη μακροβιότητα των πλασματοκυττάρων μακράς διάρκειας ζωής.

Τα πλασματοκύτταρα μακράς διάρκειας ζωής (LLPC) είναι τελικώς διαφοροποιημένα κύτταρα που μεταναστεύουν στον μυελό των οστών και τον λεμφικό ιστό του εντέρου (GALT) και εκκρίνουν συνεχώς αντισώματα για χρόνια, χωρίς να χρειάζεται ξαναδιέγερση τους από το αντιγόνο.

(Όσα LLPC είναι στο μυελό των οστών παράγουν κυρίως αντισώματα IgG και όσα είναι στο έντερο παράγουν κυρίως αντισώματα IgA)

Η μακροβιότητα των LLPC εξαρτάται τόσο από τα γονίδια τους όσο και από άλλους παράγοντες.

Οι άλλοι παράγοντες είναι η βοήθεια από άλλα κύτταρα (π.χ. Δενδρικά, Μεγακαρυοκύτταρα, Βασεόφιλα, Ηωσινόφιλα κλπ.) που συνυπάρχουν στις ίδιες “φωλιές” (niches) επιβίωσης του μυελού των οστών, το είδος του παθογόνου και του Β λεμφοκυττάρου που τα δημιούργησε κλπ.

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2019.00965/full

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2019.01831/full

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7165522/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3291529/#:~:text

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7398916/#CR12

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa066092

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2019.00508/full

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2028079

ΤΑ ΕΜΒΟΛΙΑ

Στόχος ενός εμβολιασμού είναι η προστασία του εμβολιαζομένου ανθρώπου και επίσης η προστασία του συνόλου του πληθυσμού, με τη διακοπή (ή μεγάλη μείωση) της μετάδοσης του μικροοργανισμού στους ανθρώπους (ανοσία της κοινότητας).

Η προστασία του εμβολιαζομένου αν μολυνθεί από τον συγκεκριμένο μικροοργανισμό κυμαίνεται από 50% (π.χ. γρίπη) ως >90% (π.χ. εμβόλια mRNA), ανάλογα με το εμβόλιο.

Για να διακοπεί η μετάδοση του μικροοργανισμού στον πληθυσμό, συνήθως πρέπει να εμβολιαστεί πάνω από το 70% των κατοίκων, ανάλογα και με την προστασία που προσφέρει το εμβόλιο, και τη μεταδοτικότητα της νόσου.

Τα εμβόλια περιέχουν είτε αντιγόνα του μικροοργανισμού (σε μορφή εξασθενημένου μικροοργανισμού ή σε μορφή τμημάτων του μικροοργανισμού) είτε οδηγίες για την παραγωγή αντιγόνων του μικροοργανισμού από τα ανθρώπινα κύτταρα.

Αυτή τη στιγμή υπάρχουν δυο τύποι εμβολίων κατά του Sars-Cov-2 που χρησιμοποιούν οδηγίες για την παραγωγή αντιγόνου από τα ανθρώπινα κύτταρα (συγκεκριμένα παραγωγή της spike πρωτεΐνης του ιού που χρειάζεται για διείσδυση στα κύτταρα μας).

Και οι δυο τύποι εμβολίου διεγείρουν τα Τ και τα Β λεμφοκύτταρα για την παραγωγή αντισωμάτων από τα Β λεμφοκύτταρα, κατά της spike πρωτεΐνης του ιού.

Το ένα είδος χρησιμοποιεί το mRNA για την παραγωγή από τα κύτταρα μας της spike πρωτεΐνης (εμβόλιο Pfizer-BioNTech, εμβόλιο MODERNA) και προκαλεί αντίδραση του ανοσοποιητικού κατά της spike πρωτεΐνης.

Το άλλο χρησιμοποιεί Αδενοϊό που μεταφέρει το τμήμα του RNA του ιού που παράγει τη spike πρωτεΐνη αγκίστρωσης του SARS-CoV-2, για την παραγωγή από τα κύτταρα μας αυτής της πρωτεΐνης και να προκληθεί αντίδραση του ανοσοποιητικού εναντίον της (εμβόλιο AstraZeneca, το Ρωσικό εμβόλιο   Sputnik V κλπ.)

[Το ανοσοποιητικό μας σύστημα, πέρα από την εξόντωση των εισβολέων μικροοργανισμών, έχει και μια άλλη πολύ σπουδαία αποστολή, να θυμάται τους προηγούμενους εισβολείς και να ανταποκρίνεται άμεσα και ισχυρά για να τους εξοντώσει αν υπάρξει νέα “επίθεση” από τον ίδιο εισβολέα.

Όταν γίνει ο εμβολιασμός ή όταν υπάρξει μόλυνση από ιό, παράγονται δυο ειδών κύτταρα, τα ΔΡΑΣΤΙΚΑ κύτταρα (Effector cells) που θα εξοντώσουν τους ιούς, και τα κύτταρα ΜΝΗΜΗΣ (Τ και Β λεμφοκύτταρα μνήμης) που θα παραμείνουν σε ετοιμότητα ώστε να εξοντώσουν τον ίδιο εισβολέα (αν δεν υπάρχει σημαντική μετάλλαξη του), αν υπάρξει νέα “επίθεση” από αυτόν στο μέλλον.]

Έτσι στην ουσία πέρα από την ενεργοποίηση των Τ λεμφοκυττάρων και των  Β λεμφοκυττάρων για την παραγωγή αντισωμάτων (από τα τελευταία) κατά της spike πρωτεΐνης του ιού, δημιουργούνται και κύτταρα ΜΝΗΜΗΣ (Τ και Β λεμφοκύτταρα μνήμης) που θα παραμείνουν σε ετοιμότητα ώστε να εξουδετερώσουν τη spike πρωτεΐνη του ιού, αν υπάρξει μόλυνση από τον ιό στο μέλλον και νοουμένου ότι δεν θα υπάρχει σημαντική μετάλλαξη του.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7185345/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5472698/

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.01450/full

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2019.01787/full

https://www.cebm.net/covid-19/what-is-the-role-of-t-cells-in-covid-19-infection-why-immunity-is-about-more-than-antibodies/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6102609/

https://www.immunology.org/public-information/bitesized-immunology/pathogens-and-disease/immune-responses-viruses

https://www.open.edu/openlearn/science-maths-technology/biology/how-does-the-human-body-fight-viral-infection

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1876034120305670

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2019.00249/full

https://www.cell.com/cell-host-microbe/pdfExtended/S1931-3128(19)30112-X

Οι αλλεργίες οφείλονται σε υπέρμετρη αντίδραση του ανοσοποιητικού μας συστήματος σε “αθώες” ουσίες του περιβάλλοντος που λέγονται αλλεργιογόνα.

Χαρακτηριστικό των αλλεργιών (αλλεργικές παθήσεις), είναι η γενετική, οικογενής, προδιάθεση για δημιουργία αντισωμάτων IgE, όταν ο άνθρωπος εκτεθεί για πρώτη φορά σε κάποιο αλλεργιογόνο π.χ. Γύρη, Χόρτα, Ακάρεα σπιτικής σκόνης, Επιθήλια ζώων, Μύκητες, Τροφές, Φάρμακα, δηλητήρια εντόμων κλπ.

Το ανοσοποιητικό μας σύστημα, μας προστατεύει από τις συνεχείς επιθέσεις των αόρατων εχθρών που προσπαθούν να εισβάλουν στο σώμα μας, όπως είναι τα μικρόβια, οι ιοί, τα παράσιτα, οι μύκητες κλπ. (και από τα καρκινικά κύτταρα).

Όμως από το ανοσοποιητικό μας σύστημα δυστυχώς μπορεί να προκληθούν και ορισμένες δυσλειτουργίες όπως είναι οι αλλεργίες.

Ο οργανισμός αντιλαμβάνεται ότι τα αλλεργιογόνα είναι ξένες ουσίες, αλλά δεν γνωρίζει ότι είναι ακίνδυνα (εκτός από τα δηλητήρια μερικών εντόμων).

# Τα αντισώματα IgE είναι ένα από τα 5 είδη αντισωμάτων (αυτά λέγονται και ανοσοσφαιρίνες) που χρησιμοποιεί ο οργανισμός για την άμυνα του απέναντι σε εισβολείς στο σώμα. (Το άλλο είδος άμυνας του, είναι η κυτταρική άμυνα).

Η κύρια λειτουργία των αντισωμάτων IgE είναι η άμυνα απέναντι σε παράσιτα όπως τα σκουλήκια που προκαλούν Ελμινθίαση (π.χ. το Schistosoma mansoni   που προκαλεί Σχιστοσωμίαση) και τα πρωτόζωα (π.χ. το Plasmodium falciparum  που προκαλεί Ελονοσία) και πιθανώς σε ορισμένα βακτηρίδια.]

Πιο πάνω,  ερυθρά με Ελονοσία

Οι αλλεργικές παθήσεις ανήκουν στις άμεσες αντιδράσεις υπερευαισθησίας τύπου Ι που εκδηλώνονται σε χρονικό διάστημα δευτερολέπτων ως 1 ώρα από την έκθεση στο αλλεργιογόνο.

## Τα κύτταρα που σχετίζονται με τις αλλεργίες είναι κυρίως τα  μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα. (Επίσης και τα ηωσινόφιλα).

Όμως αυτά τα κύτταρα είναι και χρήσιμα, γιατί μας προστατεύουν από παράσιτα όπως τα τσιμπούρια, τα ακάρεα (π.χ. σε Ψώρα), τα παρασιτικά σκουλήκια (π.χ. Φιλαρίαση), από τοξίνες ορισμένων βακτηρίων (π.χ. σταφυλόκοκκο), από δηλητήρια εντόμων και ερπετών και επίσης βοηθούν στην επούλωση τραυμάτων.

Πιο πάνω, Φιλαρίαση

ΕΙΔΗ ΑΛΛΕΡΓΙΚΩΝ ΠΑΘΗΣΕΩΝ – ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΣΤΟΝ ΠΛΗΘΥΣΜΟ

Τα τελευταία χρόνια οι αλλεργικές παθήσεις έχουν αυξηθεί στις ανεπτυγμένες χώρες, ίσως λόγω της μικρότερης επαφής με τη φύση, της μεγαλύτερης καθαριότητας (που μείωσε την επαφή με τα παθογόνα) και της χρησιμοποίησης αντιβιοτικών από μικρή ηλικία.

Οι αλλεργικές παθήσεις παρουσιάζονται σε περισσότερο από το 25% του πληθυσμού, με συχνότερη την αλλεργική ρινίτιδα και αλλεργική επιπεφυκίτιδα (με φτάρνισμα, συνάχι φαγούρα στα μάτια κλπ. περίπου στο 20% του πληθυσμού), το αλλεργικό βρογχικό άσθμα (με απόφραξη αεραγωγών, υπερέκριση βλέννας κλπ. περίπου στο 10% του πληθυσμού), την τροφική αλλεργία (με σπασμό του εντέρου), την αλλεργία σε φάρμακα (με εξανθήματα, κνησμό κλπ.).

Άλλες αλλεργικές παθήσεις είναι η ατοπική δερματίτιδα (με πομφούς, οιδήματα κάτω από το δέρμα κλπ.), η κνίδωση (ουρτικάρια), το  αγγειοοίδημα, η αλλεργία σε τσίμπημα από έντομο π.χ. σφήκα.

Οι πραγματικές τροφικές αλλεργίες συμβαίνουν περίπου στο 1% του πληθυσμού, όταν η ανίχνευση γίνει με τη δοκιμασία πρόκλησης. (Δες πιο κάτω)

Μερικοί άνθρωποι είναι αλλεργικοί μόνο σε ένα αλλεργιογόνο, ενώ άλλοι είναι αλλεργικοί απέναντι σε πολλά αλλεργιογόνα.

Οι αλλεργίες μπορεί να είναι εποχικές (π.χ. από γύρη), να υπάρχουν όλο το χρόνο (π.χ. από σπιτική σκόνη και ακάρεα που βρίσκονται σε μαλακές επιφάνειες, από οικόσιτα ζώα κλπ.). Η χρόνια αλλεργία, προκαλεί χρόνια αλλεργική φλεγμονή.

Ως προς το είδος του αλλεργιογόνου, η αλλεργίες μπορεί να οφείλονται σε επαφή με ορισμένα υλικά όπως το latex, μπορεί να οφείλονται σε κάποια φαγητά, μπορεί να οφείλονται σε κάποιο φάρμακο, μπορεί να οφείλονται σε τσίμπημα εντόμου, σε διάφορα οικιακά χημικά προϊόντα κλπ.

Η τροφική αλλεργία μπορεί να συμβεί κυρίως από θαλασσινά (ορισμένα ψάρια, μαλακόστρακα και μαλάκια), ξηρούς καρπούς (π.χ. φιστίκια, καρύδια), από ορισμένα φρούτα και λαχανικά (π.χ. ροδάκινα, μήλα, ακτινίδια, σέλινο, καρότα) και στα μικρά παιδιά από αυγό, γάλα αγελάδας, προϊόντα σιταριού, προϊόντα σόγιας κλπ.

Η ΑΝΑΦΥΛΑΞΙΑ

Η αναφυλαξία είναι η βαριά επικίνδυνη, γενικευμένη σε πολλά συστήματα αλλεργία, λόγω απελευθέρωσης Ισταμίνης, κυτταροκινών και άλλων ουσιών στο αίμα, με αντίκτυπο κυρίως στους πνεύμονες και την κυκλοφορία.

Η γενικευμένη αγγειοδιαστολή και η αυξημένη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων προκαλούν μεγάλη πτώση της αρτηριακής πίεσης, που αναφέρεται σαν αναφυλακτικό Shock.

Το αναφυλακτικό Shock και η ασφυξία από οίδημα που αποφράσσει τις αεραγωγούς οδούς (οίδημα επιγλωττίδας), μπορεί να οδηγήσουν σε θάνατο.

Βαρειά αναφυλαξία συμβαίνει περίπου στο 1% του πληθυσμού, με θανάτους από αναφυλακτικό shock ή απόφραξη των αεραγωγών, περίπου σε 1 ανά 220.000 πληθυσμού/ανά έτος (η επανεμφάνιση του όμως φτάνει στο 20%/ανά έτος).

Η επείγουσα θεραπεία σε βαρειά αναφυλαξία (με δυσχέρεια στην αναπνοή και υπόταση): Άμεσα πρέπει να απομακρυνθεί το αλλεργιογόνο εφ’ όσον είναι εφικτό και να χορηγηθεί Αδρεναλίνη ενδομυϊκά (ΙΜ).

Επιπλέον χορηγούνται βρογχοδιασταλικά, αντι-ισταμινικά και κορτιζόνη.

ΑΛΛΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΥΝΟΟΥΝ ΤΗ ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑ ΑΛΛΕΡΓΙΑΣ

Πέρα από τη  γενετική προδιάθεση και την ύπαρξη αλλεργιογόνου, στην εκδήλωση της αλλεργίας συμμετέχουν επίσης και επιγενετικοί μηχανισμοί.

Μέσω όλων των μηχανισμών ευνοείται η μετατροπή των αδρανών Τ λεμφοκυττάρων προς τα Τ2 βοηθητικά Λεμφοκύτταρα, αντί προς τα Τ1 βοηθητικά Λεμφοκύτταρα. Έτσι προκαλείται τελικά η παραγωγή αντισωμάτων IgE από τα πλασματοκύτταρα. (Δες πιο κάτω)

Οι επιγενετικοί μηχανισμοί επηρεάζονται από την αέρια ρύπανση (π.χ. μικροσωματίδια), από ορισμένους ιούς (π.χ. πάνω στη γύρη), την ψηλή υγρασία, τον καπνό, από το άγχος κλπ.

Οι τροφικές αλλεργίες σχετίζονται και με το μικροβίωμα του εντέρου και είναι αυξημένες αν υπάρχει μικρότερη έκθεση και αποίκηση μικροβίων του μικροβιώματος στο έντερο, στα πρώτα 2-3 χρόνια της ζωής.

(Στο έντερο μας υπάρχουν περίπου 100 τρισεκατομμύρια μικρόβια και αυτά ανήκουν σε περισσότερα από 1000 διαφορετικά είδη)

Ο ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΤΩΝ ΑΛΛΕΡΓΙΩΝ – ΤΩΝ ΑΜΕΣΩΝ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΩΝ ΥΠΕΡΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑΣ ΤΥΠΟΥ Ι

Για να συμβεί η αλλεργία χρειάζεται η δημιουργία αντισωμάτων IgE. Αυτή απαιτεί γενετική προδιάθεση, μια αρχική ευαισθητοποίηση σε συγκεκριμένο αλλεργιογόνο και ενεργοποίηση των Th2 λεμφοκυττάρων (αντί των Th1) λόγω της μείωσης της επαφής με τη φύση και τα παθογόνα μικρόβια σε μικρή ηλικία.

> Αρχικά στην πρώτη επαφή με ένα αλλεργιογόνο (αυτή είναι ασυμπτωματική), και εφ’ όσον ο άνθρωπος είναι αλλεργικός, ενεργοποιούνται τα Τ2 βοηθητικά Λεμφοκύτταρα και τα follicular T helper κύτταρα (TFH) από ένα αντιγονοπαρουσιαστικό κύτταρο (π.χ. μακροφάγο, δενδριτικό κύτταρο). Στη συνέχεια αυτά ενεργοποιούν τα Β Λεμφοκύτταρα για την παραγωγή αντισωμάτων IgE.

Τα αντισώματα (ανοσοσφαιρίνες) IgE ενώνονται με υποδοχείς στα μαστοκύτταρα των ιστών και τα βασεόφιλα  του αίματος.

>> Σε επόμενες εισόδους του ΙΔΙΟΥ αλλεργιογόνου στο σώμα (δέρμα, αεραγωγοί, γαστρεντερικό, μάτια), αυτό ενώνεται και συνδέει 2 IgE μεταξύ τους που είναι στα μαστοκύτταρα και στα βασεόφιλα, οπότε αυτά εκκρίνουν από τα κοκκία τους (αποκοκκίωση) Ισταμίνη, Σεροτονίνη, Λευκοτριένη, Προσταγλανδίνες κλπ. που προκαλούν τα αλλεργικά συμπτώματα.

Η Ισταμίνη διαστέλλει τα αγγεία της περιοχής ώστε να έρθει περισσότερο αίμα (ερυθρότητα) και να περνά περισσότερο πλάσμα έξω από τα τριχοειδή (προκαλεί οίδημα), προκαλεί βρογχόσπασμο και σπασμό του εντέρου (λόγω σπασμού των λείων μυϊκών ινών), διήθηση από ηωσινόφιλα, ουδετερόφιλα και άλλα κύτταρα στο σημείο εισόδου του αλλεργιογόνου (άρα φλεγμονή). Επίσης διεγείρει τα αισθητικά νεύρα, οπότε υπάρχει κνησμός.

Η Ηπαρίνη, κάνει το αίμα να μην πήζει ώστε να διαπερνά τα τριχοειδή για μπορούν να εισέρχονται στην περιοχή της φλεγμονής, μέσω των τριχοειδών αγγείων και άλλα αμυντικά κύτταρα (π.χ. ουδετερόφιλα, ηωσινόφιλα).

Από την Ισταμίνη κυρίως προκαλείται η αλλεργική ρινίτιδα, η ατοπική δερματίτιδα, η αλλεργική επιπεφυκίτιδα, το βρογχικό άσθμα, η αλλεργία σε φαγητό και το αναφυλακτικό shock.

[Οι ουσίες στα κοκκία των μαστοκυττάρων και των βασεοφίλων είτε είναι ήδη αποθηκευμένες (π.χ. Ισταμίνη, Ηπαρίνη, Πρωτεάσες), είτε αρχίζουν να συντίθενται από αυτά τα κύτταρα μετά την είσοδο του αλλεργιογόνου [π.χ. προσταγλανδίνες, κυτταροκίνες (π.χ. IL-1, IL-6), λευκοτριένια κλπ.]

>>> Στη συνέχεια μπορεί να ακολουθήσει μια καθυστερημένη φάση αντίδρασης (ή κυτταρική φάση) της αλλεργίας, με επιδείνωση της φλεγμονής 2-24 ώρες μετά την πρώτη φάση (και να διαρκέσει 1-3 ημέρες).

Η καθυστερημένη φάση δημιουργείται από την παρατεταμένη απελευθέρωση κυτταροκινών από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα, που οδηγεί στην προσέλκυση κυρίως ηωσινοφίλων, Τh2 λεμφοκυττάρων, ουδετεροφίλων και περισσότερων μαστοκυττάρων, στο αρχικό σημείο εισόδου του αλλεργιογόνου.

Και αυτά τα κύτταρα εκκρίνουν τις κυτοκίνες και άλλες τοξικές ουσίες [π.χ. τα ηωσινόφιλα εκκρίνουν κατιονική πρωτεΐνη (ECP), Λευκοτριένια κλπ.] οπότε η φλεγμονή επιτείνεται.

Η επιδείνωση της φλεγμονής και η συνεπακόλουθη βλάβη των ιστών προκαλεί τοπικό πρήξιμο (οίδημα), κοκκίνισμα, βρογχόσπασμο, βήχα, εκκρίσεις, σπασμό του εντέρου, κνησμό κλπ.

ΟΙ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΣΤΙΣ ΑΛΛΕΡΓΙΕΣ

## Αρχικά θα ληφθεί ιστορικό και θα διενεργηθεί φυσική εξέταση.

# Αν αυτά δεν αναγνωρίσουν το αλλεργιογόνο, θα ακολουθήσουν εξετάσεις μη ειδικές, π.χ. μέτρηση ηωσινοφίλων στο αίμα, ποσοτική μέτρηση IgE) και ειδικές όπως ο έλεγχος σε ορισμένα αλλεργιογόνα, με ενδοδερμική ή/και υποδόρια (prick test)  χορήγηση του αλλεργιογόνου. (δυστυχώς όλες οι πιο πάνω εξετάσεις έχουν ψευδώς θετικά και ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα)

# Πολύ καλή διαγνωστική εξέταση είναι ο έλεγχος του αίματος του αλλεργικού για να φανεί αν τα αντισώματα IgE που έχει, ενώνονται με διάφορα ειδικά αλλεργιογόνα που χρησιμοποιούνται για την εξέταση (Allergen-specific serum IgE tests).

Αν ενωθούν τα αντισώματα IgE με κάποιο από τα ελεγχόμενα αλλεργιογόνα, τότε υπάρχει αλλεργία σε αυτό.

# Όμως υπάρχουν και νέες καλύτερες διαγνωστικές εξετάσεις που βασίζονται στην ένωση “καθαρότερου” αλλεργιογόνου με  τα αντισώματα IgE του αλλεργικού που λέγονται Component-resolved diagnostics (CRD). Αυτές έχουν αυξημένη ειδικότητα, στην εύρεση του αλλεργιογόνου.

Component resolved diagnosis may provide enhanced diagnostic value. Traditional diagnostics. CRD distinguish primary sensitization from cross-reactivity. (Figure courtesy of Dr. Robert Wood)

# Η δοκιμασία αναφοράς (gold standard) για τροφικές αλλεργίες είναι η Δοκιμασία πρόκλησης με φαγητό, που γίνεται σε νοσοκομείο (oral food challenge – OFC).

# Αντί για τη Δοκιμασία πρόκλησης με φαγητό που είναι επικίνδυνη, ανακαλύφθηκαν ορισμένες κυτταρικές δοκιμασίες όπως η δοκιμασία ενεργοποίησης των βασεοφίλων (basophil activation test ή BAT), τα histamine‐release assays (HRA) και η δοκιμασία ενεργοποίησης των μαστοκυττάρων (mast cell activation test ή MAT).

Η δοκιμασία ενεργοποίησης μαστοκυττάρων (MAT) θεωρείται η ακριβέστερη (έχει ελάχιστα ψευδώς θετικά αποτελέσματα).

Αυτή ανιχνεύει αν και σε πιο βαθμό θα αποκοκκιωθούν τα μαστοκύτταρα όταν προστεθεί ο ορός του εξεταζόμενου αλλεργικού (με τα IgE αντισώματα) και ειδικό αλλεργιογόνο (όπως τροφής, το αντισηπτικό chlorhexidine κλπ.).

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΩΝ ΑΛΛΕΡΓΙΚΩΝ ΠΑΘΗΣΕΩΝ

Η θεραπεία των αλλεργικών παθήσεων περιλαμβάνει την πρόληψη με αποφυγή εκθέσεως στο αλλεργιογόνο, τη ψυχική ηρεμία, την άσκηση, και αν αυτά δεν φτάσουν χορηγείται φαρμακευτική θεραπεία.

[Για όσους είναι αλλεργικοί σε γάτες κατασκευάστηκε πρόσφατα τροφή γι’ αυτές με προσθήκη ουσίας που απενεργοποιεί το κυριότερο αλλεργιογόνο τους (το Fel d 1).]

Αν η αποφυγή εκθέσεως στο αλλεργιογόνο δεν είναι δυνατή, χορηγούνται φάρμακα που μειώνουν τα αλλεργικά συμπτώματα.

Αν και η φαρμακευτική θεραπεία δεν είναι αποτελεσματική, τότε δοκιμάζεται ανοσοθεραπεία σε ορισμένες περιπτώσεις.

Η ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ θεραπεία περιλαμβάνει:

α) Αντι-ισταμινικά φάρμακα: Αυτά ανταγωνίζονται τη δράση της Ισταμίνης στους Η1 υποδοχείς των κυττάρων, οπότε μειώνεται η δράση της, και χρησιμοποιούνται κυρίως σε αλλεργική ρινίτιδα, σε ουρτικάρια, σε τροφικές αλλεργίες κλπ.

Μερικά από αυτά είναι: Bilastine (Bilaz), Desloratadine (Aerius), Loratadine (Clarityne), Cetirizine (Zirtek), Levocetirizine (Xozal).

β) Φάρμακα που εμποδίζουν την απελευθέρωση Ισταμίνης, Λευκοτριενίων κλπ. από τα κοκκία των μαστοκυττάρων (Mast cell stabilizers): Αυτά χορηγούνται για προφύλαξη σε βρογχικό άσθμα μικρής και μέτριας βαρύτητας, σαν συνοδευτικά άλλων φαρμάκων σε αλλεργική ρινίτιδα και για πρόληψη σοβαρών τροφικών αλλεργιών.

Μερικά από αυτά είναι: Cromolyn (Nalcrom, Allergotin), Nedocromil (Tilade), Lodoxamide, / Κetotifen (Zaditen),  Olopatadine (Opatanol), Azelastine, Pemirolast.

Τα 4 τελευταία έχουν και αντι-ισταμική δράση.

γ) Φάρμακα ανταγωνιστές των υποδοχέων των Λευκοτριενίων.

Τα  Λευκοτριένια προκαλούν βρογχόσπασμο φλεγμονή, έκκριση βλέννας κλπ.

Παράδειγμα είναι η Montelukast (Singulair). Αυτά χρησιμοποιούνται αν αποτύχουν οι άλλες θεραπείες.

δ) Κορτιζόνη, που σταματά την καθυστερημένη φάση αντίδρασης (ή κυτταρική φάση) της αλλεργίας. (Δες πιο κάτω)

ε) ΜΟΝΟΚΛΩΝΙΚΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ

i) Το μονοκλωνικό αντίσωμα Omalizumab (Xolair), εμποδίζει τη σύνδεση των αντισωμάτων IgE στα μαστοκύτταρα, βασεόφιλα και ηωσινόφιλα.

Χρησιμοποιείται σε επίμονο ή βαρύ άσθμα αν αποτύχουν οι άλλες θεραπείες.

ii) Το μονοκλωνικό αντίσωμα Dupilumab (Dupixent), αποκλείει τους υποδοχείς της IL-4 (anti‐IL4Ra mAb), που βρίσκονται κυρίως στα αδρανή βοηθητικά λεμφοκύτταρα Th0 (ώστε να μην μετατραπούν στα Th2) και στα Β Λεμφοκύτταρα (ώστε να μην παράγουν IgE αντισώματα).

Χρησιμοποιείται σε > 12 ετών: Για μέτρια ή βαριά ατοπική δερματίτιδα (έκζεμα), για μέτριο ή βαρύ άσθμα και σε χρόνια ιγμορίτιδα με ύπαρξη πολυπόδων.

[Η IL-4 ενεργοποιεί τα Τ βοηθητικά λεμφοκύταρα στη μετατροπή τους σε Τh2 βοηθητικά λεμφοκύταρα και συνεπώς στην παραγωγή των αντισωμάτων της αλλεργίας, IgE. Οι IL-4 και IL-13 ενεργοποιούν τα Β Λεμφοκύτταρα στην παραγωγή των IgE.] (Δες πιο κάτω)

iii) Τα μονοκλωνικά αντισώματα Mepolizumab (Nucala), Reslizumab (Cinqairο) και Benralizumab (Fasenra) που εμποδίζουν τη δράση της Ιντερλευκίνης 5 (IL-5).

Η IL-5 ενεργοποιεί τα ηωσινόφιλα στην καθυστερημένη φάση αντίδρασης (ή κυτταρική φάση) της αλλεργίας.

Συνεπώς αυτά χρησιμοποιούνται σε βαρύ ηωσινοφιλικό άσθμα, σε > 12 ετών.

ζ) Η ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑ (ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ)

Η Ανοσοθεραπεία (ή απευαισθητοποίηση) εφαρμόζεται όταν η φαρμακευτική θεραπεία δεν επαρκεί ή παρουσιάζει παρενέργειες.

Ανοσοθεραπεία είναι η έκθεση του οργανισμού, κυρίως με υποδόριες ενέσεις (SCIT) και εναλλακτικά με υπογλώσσια χάπια (SLIT), στο υπεύθυνο αλλεργιογόνο, σε ελάχιστη δόση αρχικά και σταδιακά αυξανόμενες δόσεις στη συνέχεια, ώστε να προκληθεί ανοχή σ’ αυτό, δηλαδή να μειωθεί η δράση των “αλλεργικών” αντισωμάτων IgE. Έτσι τελικά μειώνεται η αποκοκκίωση και απελευθέρωση Ισταμίνης και άλλων ουσιών από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα.

Επίσης μπορεί να χρησιμοποιηθούν επιδερμικά αυτοκόλλητα (EPIT), για τροφικές αλλεργίες.

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.568598/full

Ο στόχος της Ανοσοθεραπείας είναι η παραγωγή αντισωμάτων IgG4 από το αλλεργιογόνο.

Τα αντισώματα IgG4 ανταγωνίζονται με τα “αλλεργικά” αντισώματα IgE στην ένωση τους με το αλλεργιογόνο και στην ένωση τους με τα μαστοκύτταρα. Έτσι λιγότερα IgE ενώνονται με το αλλεργιογόνο και με τα μαστοκύτταρα (και τα βασεόφιλα).

Επίσης δοκιμάζεται η χορήγηση αλλεργιογόνου-ων μέσω νανοσωματιδίων, για αντιμετώπιση πολλών αλλεργιογόνων ταυτόχρονα.

Η SCIT (όχι η SLIT) μπορεί να εφαρμοστεί σαν συμπληρωματική θεραπεία (στην ήδη υπάρχουσα) σε ανθρώπους > 5 ετών με ελαφρύ ή μέτριο επίμονο άσθμα, εφ’ όσον είναι ακριβώς γνωστό το αλλεργιογόνο.

Η SLIT μπορεί να εφαρμοστεί σαν συμπληρωματική θεραπεία για αλλεργική ρινίτιδα και επιπεφυκίτιδα σε ανθρώπους > 18 ετών για αλλεργία από αγριόχορτα (short ragweed) και σπιτική σκόνη με ακάρεα ή σε ανθρώπους > 5 ετών για αλλεργία από γρασίδι (northern grass).

η) Για το επίμονο άσθμα, μπορεί να προστεθούν φάρμακα που διαστέλλουν τους βρόγχους, όπως η Salmeterol (π.χ. Serevent) ή ίσως το Tiotropium bromide (π.χ. Spiriva)

[Η Salmeterol ανήκει στους Β2 αγωνιστές μακράς δράσεως (LABAs) και το Tiotropium bromide ανήκει στους μουσκαρινικούς (αντιχολινεργικούς) ανταγωνιστές μακράς δράσεως (LAMAs).]

θ) Η επείγουσα θεραπεία σε βαρειά αναφυλαξία (με δυσχέρεια στην αναπνοή και υπόταση): Άμεσα πρέπει να απομακρυνθεί το αλλεργιογόνο εφ’ όσον είναι εφικτό και να χορηγηθεί Αδρεναλίνη ενδομυϊκά (ΙΜ).

Επιπλέον χορηγούνται βρογχοδιασταλικά, αντι-ισταμινικά και κορτιζόνη.

Η ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑ ΤΗΣ ΑΛΛΕΡΓΙΑΣ ΜΕ ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΙΕΣ

Η πρώτη επαφή του αλλεργιογόνου γίνεται στο δέρμα, στο πεπτικό σύστημα και στο αναπνευστικό σύστημα, οπότε η πρώτη επαφή του αλλεργιογόνου είναι με τα επιθηλιακά κύτταρα αυτών των ιστών.

(Στα αερομεταφερόμενα αλλεργιογόνα, με τα επιθηλιακά κύτταρα της μύτης, του στόματος και του ματιού).

Τα αλλεργιογόνα καταφέρνουν να μεταφερθούν κάτω από τα επιθηλιακά κύτταρα (αφού διασπάσου τους δεσμούς μεταξύ τους).

Τότε τα επιθηλιακά κύτταρα εκκρίνουν ελεύθερες ρίζες Οξυγόνου (ROS) και φλεγμονώδεις κυτοκίνες IL-1, IL-6, IL-8 και TNFα. Επιπλέον εκκρίνονται αλλεργικές alarmins, όπως είναι η IL‐25, η IL-33, η thymic stromal lymphopoietin (TSLP) κλπ.

Α) 1) Αρχικά στην πρώτη επαφή με ένα αλλεργιογόνο, τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (που βρίσκονται κάτω από το ενδοθήλιο), κυρίως τα δενδριτικά και τα μακροφάγα, φαγοκυτταρώνουν το αλλεργιογόνο, και παρουσιάζουν τμήματα του στην επιφάνεια τους.

2) Στη συνέχεια μετακινούνται στους λεμφαδένες όπου (και με τη βοήθεια κυτταροκινών, όπου είναι βασική η IL-4) μετατρέπουν τα ανενεργά Τ βοηθητικά λεμφοκύτταρα (naïve CD4+ T cells) σε Τ2 βοηθητικά λεμφοκύτταρα (Th2) και σε follicular T helper κύτταρα (TFH).

Επίσης η Ινερλευκίνη 25 (IL-25), η thymic stromal lymphopoietin (TSLP) και άλλες κυτοκίνες των επιθηλιακών κυττάρων, διεγείρουν τα εγγενή λεμφοειδή κύτταρα τύπου 2 (ILC2) που και αυτά προωθούν την ενεργοποίηση (μέσω της IL-13) των Τ2 βοηθητικών λεμφοκυττάρων (Th2).

3) Στη συνέχεια τα TFH κύτταρα μέσω των κυτταροκινών, IL-21, IL-4 [παλιότερα υπέθεταν ότι τα Τ2 βοηθητικά λεμφοκύτταρα δρούσαν έτσι] ενεργοποιούν τα Β Λεμφοκύτταρα και αυτά μετατρέπονται σε πλασματοκύτταρα που παράγουν αντισώματα IgE (αντί των συνήθων αντισωμάτων).

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6532429/

4) Τα αντισώματα IgE ενώνονται με υποδοχείς (FcεRI) στα μαστοκύτταρα των ιστών και τα βασεόφιλα  του αίματος (και στα ηωσινόφιλα).

[Τα Τ2 βοηθητικά λεμφοκύτταρα (Th2) εκκρίνουν τις Ιντερλευκίνες IL-4, IL-13, IL-5 και IL-9.

Οι IL-4 και IL-13 ενεργοποιούν τα Β Λεμφοκύτταρα στην παραγωγή των αντισωμάτων της αλλεργίας, IgE.

Η IL-5 δρα στην επιστράτευση και ενεργοποίηση των ηωσινοφίλων, ενώ η IL-9 δρα στα μαστοκύτταρα.]

Β) 1) Σε επόμενη-ες εισόδους του ίδιου αλλεργιογόνου στο σώμα, αυτό ενώνεται με 2 IgE και τα συνδέει μεταξύ τους (cross-linking) που είναι στην επιφάνεια των μαστοκυττάρων και των βασεοφίλων.

2) Στη συνέχεια τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα εκκρίνουν από τα κοκκία τους Ισταμίνη, Λευκοτριένια, Προσταγλανδίνες κλπ. από τις οποίες δημιουργούνται εντός λεπτών, η αλλεργική ρινίτιδα, η ατοπική δερματίτιδα, η αλλεργική επιπεφυκίτιδα, το βρογχικό άσθμα, η αλλεργία σε φαγητό και το αναφυλακτικό shock.

Η Ισταμίνη διαστέλλει τα αγγεία της περιοχής ώστε να έρθει περισσότερο αίμα (ερυθρότητα) και να περνά (διαπήδηση) περισσότερο πλάσμα έξω από τα τριχοειδή (προκαλεί οίδημα) με διάφορες ουσίες (π.χ. πρωτεΐνες συμπληρώματος και αντισώματα αργότερα) και αμυντικά κύτταρα.

Η Ηπαρίνη, κάνει το αίμα να μην πήζει ώστε να διαπερνά τα τριχοειδή για μπορούν να εισέρχονται στην περιοχή της φλεγμονής, μέσω των τριχοειδών αγγείων και άλλα αμυντικά κύτταρα.

3) Σε συνεχή ή επαναλαμβανόμενη έκθεση στο αλλεργιογόνο, δημιουργείται χρόνια αλλεργική φλεγμονή, με ύπαρξη ηωσινοφίλων και Τh2 λεμφοκυττάρων.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://clinicalmolecularallergy.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12948-020-00120-x

https://journals.lww.com/co-allergy/Abstract/2020/06000/Genetics_and_epigenetics_of_allergy.3.aspx

https://ctajournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13601-020-00341-y

https://link.springer.com/article/10.1007/s00281-019-00777-w

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/all.14579

https://link.springer.com/article/10.1007/s40629-020-00118-6

https://www.intechopen.com/books/allergen/allergen-based-diagnostic-novel-and-old-methodologies-with-new-approaches

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6723663/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6075471/

https://www.cell.com/trends/molecular-medicine/fulltext/S1471-4914(20)30033-2

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557473/

https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(20)31404-4/fulltext#secsectitle0460

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/all.14632

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/all.14586

https://www.aaaai.org/conditions-and-treatments/library/allergy-library/allergy-shots-(immunotherapy)

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.568598/full