Ο Κυτταρικός Κύκλος είναι οι φάσεις της ζωής όσων κυττάρων ανανεώνονται με αυτο-διαίρεση (μίτωση).

Η μίτωση χρησιμοποιείται για ανανέωση- αυτοδιπλασιασμό, σχεδόν από όλα τα σωματικά κύτταρα στο ενήλικο σώμα, ΕΚΤΟΣ από τα τελικώς διαφοροποιημένα κύτταρα (που είτε αντικαθίστανται από βλαστοκύτταρα σε βλάβη τους είτε δεν αντικαθίστανται ποτέ) και από όσα κύτταρα ανανεώνονται από τα βλαστοκύτταρα (π.χ. κύτταρα του αίματος, δερματικά κερατινοκύτταρα).

(Τα σπερματοζωάρια και τα ωάρια δημιουργούνται από τα προγονικά γεννητικά τους κύτταρα, με άλλο τρόπο που λέγεται μείωση.)

Οι φάσεις του κυτταρικού κύκλου είναι δυο, αρχικά προηγείται η μεσόφαση και ακολουθεί η μίτωση δηλαδή η διαίρεση του κυττάρου σε δύο πανομοιότυπα θυγατρικά κύτταρα με 46 χρωματοσώματα.

Στη φάση της μεσόφασης το κύτταρο αναπτύσσεται, διπλασιάζει το κυτταρόπλασμα και τα οργανίδια του (σε δυο φάσεις) και  διπλασιάζει το DNA του, σε 92 χρωματοσώματα (φάση της σύνθεσης).

Δυστυχώς όμως, υπάρχει μια εγγενής αδυναμία στην πλήρη, μέχρι την άκρη, σύνθεση- αντιγραφή (λέγεται end replication problem) της μιας από τις 2 θυγατρικές έλικες (lagging strand) του DNA σε κάθε αναδιπλασιασμό του στη φάση της σύνθεσης, οπότε ένα τμήμα της χάνεται, κάθε φορά που το κύτταρο πρόκειται να διαιρεθεί.

Γι’ αυτό η φύση, ο Θεός, φρόντισαν σε κάθε μια από τις δυο άκρες των 46 χρωματοσωμάτων, να υπάρχει αναλώσιμο DNA ώστε να χάνεται από αυτό ένα τμήμα, αντί να χάνεται από το χρήσιμο DNA που είναι κεντρικότερα. Αυτές οι προστατευτικές άκρες  λέγονται τελομερή.

Οι διαιρέσεις των πιο πάνω κυττάρων σταματούν όταν τα τελομερή  των χρωματοσωμάτων τους φτάσουν σε κάποιο κρίσιμα μικρό μήκος, που έρχεται, σιγά- σιγά, μετά από διαδοχικές μειώσεις του μήκους τους, σε κάθε κυτταρική διαίρεση.

Η θυσία τμήματος των τελομερών σε κάθε κυτταρική διαίρεση, συμβαίνει για να μην χαθούν οι γενετικές πληροφορίες από το χρήσιμο DNA.

Έτσι ο ανώτερος αριθμός των διαιρέσεων (μιτώσεων) των κυττάρων λέγεται Hayflick limit και είναι περίπου 40-70 στη διάρκεια της ζωής του ανθρώπου.

Ο ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΣ ΚΥΚΛΟΣ

Ο κυτταρικός κύκλος, δηλαδή οι φάσεις της ζωής του κυττάρου, είναι δυο: i) Η μεσόφαση, όπου το κύτταρο αυτο-διπλασιάζει το DNA του και τα υπόλοιπα οργανίδια του και ii) η φάση της μίτωσης, όπου διαιρείται το κύτταρο σε 2 πανομοιότυπα θυγατρικά κύτταρα.

Όμως δεν βρίσκονται όλα τα σωματικά κύτταρα στον κυτταρικό κύκλο, μερικά βρίσκονται εκτός κυτταρικού κύκλου, σε φάση ηρεμίας (quiescent stage) ή φάση G μηδέν (G 0). (δες πιο κάτω)

Η ΜΕΣΟΦΑΣΗ (INTERPHASE)

Η μεσόφαση αποτελείται από 3 διαδοχικές φάσεις, τη Growth 1 ή Gap1 (G₁ ) τη σύνθεση (Synthesis) ή S και τη Growth 2 ή Gap2 (G₂ ).

Α) Στη πρώτη φάση, G₁ το κύτταρο βρίσκεται σε φάση ανάπτυξης, μαζεύει υλικά για να μεγαλώσει.

Τα χρωματοσώματα σ’ αυτή τη φάση είναι 46 στη “γραμμική” τους μορφή.

Η τεράστια πλειοψηφία των κυττάρων που διαιρούνται βρίσκεται σ’ αυτή τη φάση.

Στο τέλος της φάσης, όταν φτάσει σε επαρκές μέγεθος, υπάρχει ένα πρώτο σημείο ελέγχου (checkpoint 1) όπου αποφασίζεται αν το κύτταρο θα προχωρήσει στην επόμενη φάση, S.

Β) Επόμενη φάση είναι η φάση της σύνθεσης και διπλασιασμού του DNA (φάση S ή Synthesis).

Τα χρωματοσώματα σ’ αυτή τη φάση αποτελούνται από 46 ζεύγη ακριβώς ίδιων, αδελφών χρωματοσωμάτων (92 συνολικά) μπλεγμένων μεταξύ τους.

Επίσης σ’ αυτή τη φάση διπλασιάζεται και το κεντροσωμάτιο (οργανίδιο που δημιουργεί- οργανώνει τον κυτταροσκελετό).

Γ) Η τελευταία φάση της μεσόφασης, η G₂, είναι η φάση της δεύτερης ανάπτυξης του κυττάρου.

Στο τέλος της φάσης, υπάρχει ένα δεύτερο σημείο ελέγχου, checkpoint 2, όπου αποφασίζεται αν το κύτταρο θα προχωρήσει στην επόμενη φάση, της μίτωσης.

Ελέγχεται δηλαδή αν το DNA έχει αναπαραχθεί ακριβώς, χωρίς καμιά βλάβη σ’ αυτό και αν το περιβάλλον του κυττάρου είναι ευνοϊκό (σε θρεπτικά στοιχεία και με επαρκή χώρο) για τη δημιουργία 2 θυγατρικών κυττάρων.

Και σ’ αυτή τη φάση τα χρωματοσώματα είναι 92, στην ίδια μορφή με του τέλους της προηγούμενης φάσης, S.

Η ΜΙΤΩΣΗ

Μετά τη μεσόφαση, ακολουθεί η “τελευταία” φάση του κυτταρικού κύκλου, η μίτωση, όπου γίνεται η διαίρεση του κυττάρου.

Η μίτωση είναι η διαίρεση του DNA του πυρήνα και η διαίρεση των υπολοίπων οργανιδίων του σωματικού κυττάρου (μη αναπαραγωγικού και μη τελικώς διαφοροποιημένου) κυττάρου, σε 2 ακριβώς ίδια θυγατρικά κύτταρα.

Η μίτωση γίνεται για ανάπτυξη και για ανανέωση- επιδιόρθωση των ιστών και αποτελεί σύντομη χρονικά φάση της ζωής των κυττάρων (διαρκεί συνήθως 8-24 ώρες).

Η μίτωση χωρίζεται, για λόγους περιγραφής, σε 5 φάσεις, την πρόφαση, τη προμετα-φαση, τη μετάφαση, την ανάφαση και την τελόφαση.

Η Πρόφαση: Τα 92 χρωματοσώματα πυκνώνουν (παίρνουν το γνωστό σχήμα κεφαλαίου Χ) και τα δυο (θυγατρικά) κεντροσωμάτια με τους πρωτεϊνικούς μικροσωληνίσκους (spindle fibers) αρχίζουν να μετακινούνται σε δυο αντίθετες άκρες του κυττάρου.

Η Προ-Μετα–φαση: Σ’ αυτήν η μεμβράνη του πυρήνα γίνεται κομμάτια και οι spindle fibers ενώνονται με τα κεντρομερή των 46 διπλών ακριβώς ίδιων χρωματοσωμάτων (92 χρωματίδες).

Η Μετάφαση: Τα 46 ζεύγη ίδιων χρωματοσωμάτων στοιχίζονται σε σειρά στον ισημερινό του κυττάρου.

Σ’ αυτή τη φάση, πριν τον διαχωρισμό,  ελέγχεται αν όλα σχετικά με το DNA είναι εντάξει, και λέγεται Metaphase checkpoint ή Spindle checkpoint.

Η Ανάφαση: Σ’ αυτήν τα 46 ζεύγη ίδιων χρωματοσωμάτων διαχωρίζονται ταυτόχρονα και έλκονται προς τα 2 διαμετρικά αντίθετα κεντροσωμάτια, από τις spindle fibers.

Η Τελόφαση: Τα χρωματοσωμάτα φτάνουν στους 2 πόλους του κυττάρου, οι spindle fibers “διαλύονται”, και δημιουργείται νέα πυρηνική μεμβράνη γύρω από την κάθε ομάδα χρωματοσωμάτων.

Στο τέλος της τελόφασης ένας δακτύλιος ινών Ακτίνης σφίγγει και τελικά διαχωρίζει το μητρικό κύτταρο (Cytokinesis) στα δυο νέα θυγατρικά κύτταρα.

ΟΙ ΕΛΕΓΧΟΙ ΓΙΑ ΤΗ ΣΥΝΕΧΙΣΗ ΤΗΣ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΔΙΑΙΡΕΣΗΣ – ΤΑ CHECKPOINTS

Τα σημεία ελέγχου της κυτταρικής διαίρεσης στον κυτταρικό κύκλο είναι τρία. Και στα 3, πρωταρχικά ελέγχεται αν υπάρχει κάποια βλάβη στο DNA.

Στο 1^ο σημείο ελέγχου, στο τέλος της φάσης G1, το κύτταρο ελέγχει επιπλέον, αν υπάρχουν οι προϋποθέσεις (εσωτερικές και εξωτερικές) για να προχωρήσει στην επόμενη φάση, S. Δηλαδή ελέγχεται αν το μέγεθος του κυττάρου είναι επαρκές και αν αυτό έχει όλα τα θρεπτικά συστατικά και αν υπάρχουν θετικά μηνύματα από το περιβάλλον (π.χ. αυξητικοί παράγοντες).

Στο 2^ο σημείο ελέγχου, στο τέλος της φάσης G2, το κύτταρο ελέγχει κυρίως, αν το DNA διπλασιάστηκε σωστά, στην προηγούμενη φάση S και αν αυτό παρουσιάζει βλάβες (π.χ. μεταλλάξεις).

Στο 3^ο σημείο ελέγχου (Metaphase checkpoint ή Spindle checkpoint) στη μετάφαση, πριν τον διαχωρισμό των 46 ζευγών ίδιων χρωματοσωμάτων, ελέγχεται αν όλα σχετικά με το DNA είναι εντάξει, ώστε να γίνει ο διαχωρισμός των χρωματίδων.

Οι εντολές (θετικές ή αρνητικές) για το αν θα προχωρήσει ένα κύτταρο στην επόμενη φάση του κυτταρικού κύκλου προέρχονται από το εσωτερικό και από το εξωτερικό περιβάλλον του κυττάρου.

Όλοι οι θετικοί ρυθμιστές (παράγοντες ανάπτυξης) πρέπει να υπάρχουν και όλοι οι αρνητικοί ρυθμιστές (π.χ. οι πρωτεΐνες p53, p21, Rb (retinoblastoma protein) πρέπει να είναι απόντες ώστε να προχωρήσει το κύτταρο στην επόμενη φάση.

Οι αρνητικοί ρυθμιστές- πρωτεΐνες, ελέγχονται από γονίδια που ονομάζουμε tumor suppressor genes.

Αν αυτά τα γονίδια υποστούν μετάλλαξη και δεν εκφράζουν- δημιουργούν τις αντίστοιχες πρωτεΐνες, δημιουργείται καρκίνος.

Έτσι αν οι μηχανισμοί ελέγχου και επιδιόρθωσης αποτύχουν σε περίπτωση βλάβης του DNA και το κύτταρο καταφέρει να προχωρήσει στις επόμενες φάσεις του κύκλου, τότε δημιουργείται καρκινικό κύτταρο.

Οι θετικές εντολές (π.χ. από παράγοντες ανάπτυξης) αυξάνουν τη δραστηριότητα ουσιών όπως οι Κυκλίνες (Α, Β, D και Ε), οι  Cdks, ενώ οι αρνητικές εντολές μειώνουν ή σταματούν τη δραστηριότητα τους.

[Το σύμπλεγμα της πρωτεΐνης Κυκλίνης Β (Μ) και  του ενζύμου Cdk, λέγεται MPF (Mitosis Promoting Factor).

Μόλις το κύτταρο καταφέρει να ξεπεράσει το σημείο ελέγχου, η στάθμη των κυκλινών πέφτει κατακόρυφα λόγω αποσύνθεσης τους.]

Σε βλάβη του DNA (π.χ. σπάσιμο και των δυο ελίκων ή DSB) αυξάνεται η πρωτεΐνη p53, που σταματά τον κυτταρικό κύκλο και επιστρατεύει διάφορα ένζυμα για να το επιδιορθώσουν. Αν δεν είναι εφικτή η επιδιόρθωση του DNA, η p53 προκαλεί απόπτωση (θάνατο) ή γήρανση λειτουργιών (senescence) του κυττάρου.

Στους καρκίνους το συχνότερα μεταλλαγμένο γονίδιο είναι αυτό που προκαλεί τη δημιουργία (εκφράζει) την πρωτεΐνη p53.

Συνεπώς αν λόγω της μετάλλαξης του γονιδίου της πρωτεΐνης p53 έχουμε απώλεια της λειτουργικότητας της, δεν επιδιορθώνεται το DNA μέσω των μηχανισμών DDR (δες πιο κάτω), οπότε γίνεται επιτρεπτό να δημιουργηθεί ο καρκίνος.

Η ΦΑΣΗ ΗΡΕΜΙΑΣ (QUIESCENT STAGE)  

Μερικά κύτταρα είναι σε φάση ηρεμίας (quiescent stage) ή φάση G 0 (μηδέν), εκτός του κυτταρικού κύκλου. Σ’ αυτή τη φάση τα κύτταρα επιτελούν το έργο τους (π.χ. τα νευρικά κύτταρα μεταφέρουν τα σήματα), χωρίς να ετοιμάζονται για διαίρεση.

Στη φάση G 0 είναι:

α) όσα κύτταρα δεν διαιρούνται. Αυτά είναι τα τελικώς διαφοροποιημένα (όπως π.χ. τα νευρικά, τα σκελετικά μυϊκά κύτταρα, τα καρδιακά μυοκύτταρα κλπ.) και όσα δεν έχουν πυρήνα (π.χ. τα ερυθρά, τα αιμοπετάλια).

β) όσα κύτταρα (π.χ. ηπατοκύτταρα, σωματικά βλαστοκύτταρα κλπ.) περιμένουν τα κατάλληλα ερεθίσματα (και από ευνοϊκό περιβάλλον) για να μπουν – ξαναμπούν στον κυτταρικό κύκλο (στη φάση G1).

Παράδειγμα αυτών, είναι τα παρθένα Τ λεμφοκύτταρα που περιμένουν στους λεμφαδένες να ενεργοποιηθούν, αν ποτέ παρουσιαστεί σε αυτά το κατάλληλο αντιγόνο εισβολέα μικροοργανισμού, από τα Δενδριτικά κύτταρα.

γ) όσα κύτταρα έχουν τελειώσει με τις κυτταρικές διαιρέσεις τους και δεν μπορούν να διαιρεθούν άλλο, οπότε βρίσκονται σε “γήρανση“ από πλευράς διαιρέσεων (replicative senescence).

Όσα κύτταρα είναι σ’ αυτή τη φάση, δεν μπορούν να ξαναμπούν στον κυτταρικό κύκλο και τελικά καταλήγουν σε θάνατο.

Η ΦΑΣΗ ΤΗΣ ΑΝΙΚΑΝΟΤΗΤΑΣ ΤΟΥ ΚΥΤΤΑΡΟΥ ΝΑ ΞΑΝΑΔΙΑΙΡΕΘΕΙ (REPLICATIVE SENESCENCE)

Η replicative Senescence είναι η ανικανότητα του κυττάρου να ξαναδιαιρεθεί, ενώ η γήρανση του κυττάρου (Senescence) είναι η μη αποδοτική λειτουργία του λόγω συσσώρευσης βλαβών με την πάροδο του χρόνου.

Τα κύτταρα διαφόρων ηλικιών μπορούν να παρουσιάσουν replicative Senescence και ίσως είναι και μηχανισμός προστασίας του οργανισμού για εξάλειψη (από το ανοσοποιητικό) όσων κυττάρων έχουν παρουσιάσει βλάβη στο DNA τους.

Η replicative senescence όσων κυττάρων διαιρούνται όπως και των ενήλικων βλαστοκυττάρων (που αντέχουν περισσότερους κύκλους διαίρεσης) προκαλούν τελικά, αργότερα στη ζωή τη γήρανση του οργανισμού.

Αυτό γίνεται όταν τα κύτταρα με replicative senescence συσσωρεύονται ή/και αν το γερασμένο ανοσοποιητικό δεν μπορεί να τα καταστρέψει.

Πριν καταλήξουν τελικά στο θάνατο τα κύτταρα που είναι σε φάση replicative senescence, εκκρίνουν πάρα πολλές ουσίες που λέγονται SASP (senescence–messaging secretome) και είναι φλεγμονώδεις κυτοκίνες, παράγοντες ανάπτυξης, ουσίες που έλκουν διάφορα λευκοκύτταρα για εξάλειψη του γερασμένου κυττάρου κλπ.

Μερικές από αυτές τις ουσίες (SASP) δυστυχώς δρουν βλαπτικά στα γειτονικά τους κύτταρα.

[Υπ’ όψιν ότι σε περιπτώσεις βλάβης ή τραυματισμού των ιστών δημιουργείται προσωρινή- “ωφέλιμη” senescence για την επιδιόρθωση τους.]

Τα κύτταρα μπαίνουν σε φάση replicative senescence, όταν τα τελομερή των χρωματοσωμάτων τους φτάσουν σε ένα κρίσιμα μικρό μήκος, για να μην υπάρξουν βλάβες στο DNA τους,.

Το κρίσιμα μικρό μήκος των τελομερών συμβαίνει, έρχεται μετά από διαδοχικές φθορές τους από τις πολλές διαιρέσεις του κυττάρου (περίπου 40-70).

Ο μέγιστος αριθμός των διαιρέσεων που μπορεί συμβούν σε ένα κύτταρο πριν την είσοδο του στη φάση της replicative senescence λέγεται και Hayflick limit.

Όσο περνά η ηλικία του οργανισμού τόσο αυξάνονται τα κύτταρα που μπαίνουν στη φάση της replicative senescence, πιθανόν όμως αυτό να γίνεται για να προστατευθεί το DNA από βλάβες και μεταλλάξεις (αν συνεχίζονταν οι διαιρέσεις), ώστε  να μην δημιουργηθεί καρκίνος.

Όσο περισσότερες διαιρέσεις υφίστανται τα ενήλικα σωματικά κύτταρα, τόσο περισσότερες μεταλλάξεις αθροίζονται σ’ αυτά, οπότε αυξάνεται ο κίνδυνος καρκίνου.

ΟΙ ΕΛΕΥΘΕΡΕΣ ΡΙΖΕΣ ΟΞΥΓΟΝΟΥ (REACTIVE OXYGEN SPECIES ή ROS)

Οι ROS είναι μικρά μόρια ελεύθερων ριζών Οξυγόνου (ή μορίων Οξυγόνου που μετατρέπονται σε ελεύθερες ρίζες) που επιζητούν να κλέψουν από αλλού ηλεκτρόνιο, λόγω του ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα (μονός αριθμός) ηλεκτρόνια.

Οι ROS δημιουργούνται φυσιολογικά στο σώμα σε μικρές ποσότητες και είναι χρήσιμες σ’ αυτές τις ποσότητες στο κύτταρο σαν ρυθμιστές και σηματοδότες.

Π.χ. χρησιμοποιούνται από τα φαγοκύτταρα για την εξόντωση μικροβίων, χρησιμοποιούνται για την ενεργοποίηση ορισμένων γονιδίων, χρησιμοποιούνται για προσέλκυση και άλλων αιμοπεταλίων (μαζεύονται σε διάβρωση του ενδοθηλίου των αγγείων) κλπ.

Όμως οι ROS σε καταστάσεις stress (π.χ. φλεγμονής, ακτινοβολίας, ρύπανσης της ατμόσφαιρας κλπ.) αυξάνονται παθολογικά και υπέρμετρα, δεν προλαβαίνουν να εξουδετερωθούν από αντιοξειδωτικούς μηχανισμούς όπως η glutathione, οπότε προκαλούν βλάβες στο κύτταρο που αναφέρονται σαν οξειδωτικό stress.

Το οξειδωτικό stress, δηλαδή οι βλάβες στο κύτταρο από τις ROS, γίνονται επειδή οι ROS κλέβουν το ηλεκτρόνιο που τους λείπει από τα λιπίδια των μεμβρανών των κυττάρων (εξωτερική, μιτοχόνδρια, ενδοπλασματικό δίκτυο κλπ.) ή από τις πρωτεΐνες ή από το DNA (προκαλούν μεταλλάξεις) ή από το RNA, προκαλώντας βλάβη ή και θάνατο σ’ αυτά.

Το οξειδωτικό stress συμμετέχει στη δημιουργία της αθηρωμάτωσης, του εμφράγματος, της καρδιακής ανεπάρκειας, του καρκίνου, της νόσου του Alzheimer, της νόσου του Parkinson, της υπογονιμότητας του άντρα κλπ.

Οι ROS παράγονται από εξωγενείς αιτίες (επιγενετικά) από τη μόλυνση της ατμόσφαιρας, το κάπνισμα, την ακτινοβολία κλπ., όμως παράγονται και ενδογενώς σε ένα ελάχιστο ποσοστό κατά τη δημιουργία του “καυσίμου του κυττάρου” (ΑΤΡ) από τα μιτοχόνδρια.

ΟΙ ΒΛΑΒΕΣ ΤΟΥ DNA ΚΑΙ Η ΦΑΣΗ ΤΗΣ ΓΗΡΑΝΣΗΣ (SENESCENCE)

Η γήρανση του οργανισμού οφείλεται κυρίως σε αθροιστικές βλάβες του DNA, αλλά και των άλλων συστατικών, και οργανιδίων του κυττάρου (π.χ. μιτοχόνδρια).

Τα κύτταρα μπαίνουν σε φάση γήρανσης (senescence) όταν αρχίζει να προκαλείται βλάβη στο DNA τους (και άσχετα από τον αριθμό των κυτταρικών τους διαιρέσεων) από ογκογονίδια (oncogenes) ή από αύξηση των ελευθέρων ριζών Οξυγόνου (ROS ή Reactive Oxygen Species)  κλπ.

Επίσης σε φάση γήρανσης (senescence) μπαίνουν και όσα κύτταρα βρίσκονται στο τέλος της φάσης “γήρανσης” από πλευράς διαιρέσεων (replicative senescence) λόγω της μείωσης του μήκους των τελομερών των χρωματοσωμάτων σε οριακό σημείο.

Η Senescence από ογκογονίδια λέγεται Oncogene Induced Senescence (OIS) και πολλές φορές  τα κύτταρα αυτά ξαναμπαίνουν στον κυτταρικό κύκλο σαν καρκινικά κύτταρα.

Τα ογκογονίδια είναι γονίδια που αυξήθηκε η ενεργοποίηση τους ή δημιουργήθηκαν από μεταλλάξεις και που μπορούν να προκαλέσουν καρκίνο.

Οι βλάβες του DNA που γίνονται κάθε μέρα είναι δεκάδες χιλιάδες σε κάθε κύτταρο, όμως σχεδόν όλες επιδιορθώνονται εκτός από περίπου 1 ανά 5000, που παραμένουν μόνιμες.

Το DNA μας υφίσταται συνεχείς βλάβες τόσο από ΕΝΔΟΓΕΝΕΙΣ παράγοντες (π.χ. βλάβη από τις ROS που προέρχονται από το συνηθισμένο μεταβολισμό, από λάθη αντιγραφής του DNA) όσο και από ΕΞΩΓΕΝΕΙΣ παράγοντες (π.χ. υπεριώδης ηλιακή ακτινοβολία, άλλα είδη ακτινοβολίας, ορισμένες τοξίνες, ορισμένες χημικές αρωματικές ουσίες όπως το βενζόλιο και το τολουένιο, από ιώσεις κλπ.).

Οι βλάβες του DNA μπορεί να είναι αλλαγή ή απώλεια νουκλεοτιδίου- βάσης, “σπάσιμο” της μιας ή και των δυο ελίκων του (μπορεί να οδηγήσει σε μετάλλαξη).

Για να διορθωθούν οι βλάβες του DNA, το κύτταρο έχει αναπτύξει μηχανισμούς που τις ανιχνεύουν και τις επιδιορθώνουν. Αυτοί λέγονται μηχανισμοί DDR (DNA Damage Response).

Αν ο ρυθμός των βλαβών του DNA είναι μεγαλύτερος από το ρυθμό της επιδιόρθωσης τους, ή αν το γονίδιο του DNA που έχει υποστεί τη μόνιμη βλάβη, είναι σημαντικό γονίδιο (π.χ. γονίδιο που εμποδίζει τη δημιουργία όγκου, ή γονίδιο που επιδιορθώνει το DNA), οι βλάβες στο DNA συσσωρεύονται, οπότε το κύτταρο μπορεί να μπει σε φάση γήρανσης ή προγραμματισμένου θανάτου (απόπτωση) ή καρκίνου.

Υπ’ όψιν ότι μια δίαιτα περιορισμένων θερμίδων προκαλεί βελτίωση των μηχανισμών επιδιόρθωσης των βλαβών του DNA και παράταση στη ζωή !!

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867417305469

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fgene.2017.00220/full

https://www.khanacademy.org/science/biology/cellular-molecular-biology/stem-cells-and-cancer/a/cell-cycle-regulators

https://www.intechopen.com/online-first/a-hypothesis-to-explain-how-the-dna-of-elderly-people-is-prone-to-damage-genome-wide-hypomethylation

https://www.intechopen.com/books/dna-repair-an-update/the-role-of-dna-repair-in-cellular-aging-process

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5921829/

http://jcb.rupress.org/content/217/1/65

Το κύτταρο είναι η βασική, μικρότερη μορφή ζωής του σώματος και αποτελεί τη δομική μονάδα του οργανισμού.

Πολλά κύτταρα μαζί σχηματίζουν τους ιστούς, οι ιστοί σχηματίζουν τα όργανα (με εξειδικευμένες λειτουργίες), τα όργανα με κοινό σκοπό σχηματίζουν τα οργανικά συστήματα (καρδιαγγειακό, νευρικό, πεπτικό, σκελετικό, μυϊκό κλπ.) και αυτά απαρτίζουν το σώμα.

Όλα τα κύτταρα, οι ιστοί και τα όργανα του σώματος βρίσκονται σε αρμονία μεταξύ τους (μέσω αλληλοεπικοινωνίας και αλληλορύθμισης) για να είναι υγιές το σώμα και να εκτελεί ο άνθρωπος τις καθημερινές του λειτουργίες (σκέψη, κίνηση του σώματος, αναπαραγωγή κλπ.).

Τα κύτταρα αποτελούνται από την εξωτερική διαχωριστική μεμβράνη (που ρυθμίζει τι μπαίνει και τι βγαίνει από το κύτταρο), το κυτταρόπλασμα (μοιάζει με αραιό ζελέ) και τα οργανίδια (το καθένα με τη δική του διαφορετική λειτουργία και μεμβράνη), με βασικότερο οργανίδιο τον πυρήνα (αυτός μέσω του DNA που περιέχει είναι το κέντρο επιχειρήσεων του κυττάρου).

(Υπ’ όψιν ότι ορισμένα κύτταρα όπως τα ερυθροκύτταρα και τα αιμοπετάλια δεν περιέχουν πυρήνα).

Το DNA είναι το θησαυροφυλάκιο της γνώσης και είναι υπεύθυνο τόσο για την αντικατάσταση των φθαρμένων κυττάρων (με τη μίτωση), όσο και για τη διαιώνιση του είδους (με τη μείωση).

Επίσης το  DNA (μαζί με τα διάφορα RNAs) είναι υπεύθυνο για την παραγωγή πρωτεϊνών που εκτελούν τις λειτουργίες των κυττάρων και του σώματος.

Άλλα μικρά όργανα του κυττάρου (οργανίδια) είναι τα μιτοχόνδρια (εργοστάσια παραγωγής ενέργειας, από την τροφή σε ΑΤΡ), τα λυσοσώματα (σύστημα πέψης και ανακύκλωσης του κυττάρου), το ενδοπλασματικό δίκτυο (δίκτυο επεξεργασίας και μεταφοράς πρωτεϊνών και λιπιδίων).

[Τα μιτοχόνδρια θεωρείται ότι ήταν προκαρυωτικά κύτταρα (οργανισμοί ενός κυττάρου, χωρίς πυρήνα) που έγιναν ενδοσυμβιωτικά στα κύτταρα με πυρήνα των σύγχρονων πολύπλοκων οργανισμών (ευκαρυωτικά κύτταρα)]

Επιπλέον οργανίδια είναι η συσκευή Golgi (κέντρα επεξεργασίας, πακεταρίσματος και αποστολής ορισμένων μακρομορίων όπως λιπιδίων και πρωτεϊνών μέσα ή έξω από το κύτταρο), τα ριβοσώματα (κέντρα παραγωγής πρωτεϊνών), το κεντροσωμάτιο (μέσω των 2 κεντριολίων του, οργανώνει τους μικροσωλινίσκους του κυτταροσκελετού) κλπ.

Τα κύτταρα αποτελούνται: α) Από νερό (περίπου 60%, στα παιδιά περίπου 70%), β) από οργανικά μόρια [πρωτεΐνες (περίπου 18%), λίπη (περίπου 5%), υδατάνθρακες και τα νουκλεϊνικά οξέα DNA και RNA] και γ) από ανόργανα μόρια περίπου 1.5% (π.χ. Ασβέστιο, Νάτριο, Κάλιο, Μαγνήσιο κλπ.).

Υπάρχουν περίπου 40-100 τρισεκατομμύρια κύτταρα στο μέσο ενήλικο σώμα, με τη μεγάλη πλειοψηφία τους να είναι περίπου τα 25-30 τρισεκατομμύρια ερυθροκύτταρα.

Σχεδόν όλα τα κύτταρα στο σώμα γερνούν, οπότε ανανεώνονται συνεχώς είτε μέσω διαιρέσεων- αυτοδιπλασιασμού τους (μίτωση) είτε από τα σωματικά βλαστοκύτταρα, ανάλογα με τον ιστό που βρίσκονται και ανάλογα με τις συνθήκες (π.χ. σε τραυματισμό).

Οι βασικές κατηγορίες κυττάρων είναι 3, τα σωματικά κύτταρα (με περίπου 200 διαφορετικά, εξειδικευμένα είδη), τα βλαστοκύτταρα (stem cells) και τα γεννητικά κύτταρα ή germ cells (αυτά μέσω της μείωσης, δημιουργούν τους γαμέτες που έχουν 23 μονά χρωματοσώματα, δηλαδή το ωάριο ή το σπερματοζωάριο).

Όλα τα διαφορετικά κύτταρα του σώματος, παρ’ όλο που έχουν διαφορετικές λειτουργίες και χαρακτηριστικά (όπως το μέγεθος, το σχήμα κλπ.), προέρχονται από το ένα- αρχικό, πρώτο κύτταρο του σώματος, το γονιμοποιημένο ωάριο (λέγεται ζυγώτης), έτσι ΟΛΑ τα κύτταρα μας έχουν ακριβώς το ίδιο, αρχικό DNA (με 23 ζεύγη χρωματοσωμάτων).

Κατά την αρχική ανάπτυξη του εμβρύου δημιουργούνται τα διαφορετικά κύτταρα (κυτταρική διαφοροποίηση ή Cellular differentiation), μετά από πολλούς κύκλους διαίρεσης, με Επιγενετικούς μηχανισμούς.

Οι επιγενετικοί μηχανισμοί προκαλούν την ενεργοποίηση μόνο ορισμένων γονιδίων (διαφορετική έκφραση των γονιδίων) του DNA και την απενεργοποίηση άλλων (οπότε αυξάνονται ή μειώνονται τα αντίστοιχα RNA και πρωτεΐνες).

Η διαφοροποίηση συνεχίζεται και από τα βλαστοκύτταρα των ενηλίκων. Για κάθε κατηγορία διαφορετικών κυττάρων του σώματος (από τα περισσότερα από  200 είδη) ενεργοποιούνται- δρουν (expressed) και απενεργοποιούνται (repressed) διαφορετικά γονίδια του DNA τους. Αυτό γίνεται από ερεθίσματα- μόρια από γειτονικά κύτταρα ή από ερεθίσματα μέσα από το κύτταρο.

http://book.bionumbers.org/how-quickly-do-different-cells-in-the-body-replace-themselves/

https://www.khanacademy.org/test-prep/mcat/cells/cellular-development/v/telomeres-and-cell-senescence

https://www.youtube.com/watch?v=k-b7dqwZL0o

https://www.khanacademy.org/test-prep/mcat/cells/cellular-development/v/telomeres-and-cell-senescence

 
Η ΑΝΑΝΕΩΣΗ ΤΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ

Σχεδόν όλα τα κύτταρα στο σώμα μας ανανεώνονται συνεχώς (γιατί γερνούν και πεθαίνουν), είτε μέσω διαιρέσεων τους (μίτωση) είτε από τα σωματικά βλαστοκύτταρα, ανάλογα με τον ιστό που βρίσκονται και ανάλογα με τις συνθήκες.

Στις κυτταρικές διαιρέσεις μεταφέρεται ακριβώς το ίδιο, αρχικό, γονιδιακό υλικό (DNA) από τη μια γενιά κυττάρων στις επόμενες γενιές.

Όσα κύτταρα διαιρούνται έχουν διάφορες φάσεις στη ζωή τους (κυτταρικός κύκλος), που είναι η ανάπτυξη (φάση G1 και G2), ο διπλασιασμός του DNA (φάση S) με 92 χρωματοσώματα και τελικά η διαίρεση τους σε δύο πανομοιότυπα κύτταρα (μίτωση) με τα φυσιολογικά 46 χρωματοσώματα.

Τα κύτταρα που βρίσκονται εκτός του κυτταρικού κύκλου (εκτός διαιρέσεων) και εκτελούν κανονικά τις λειτουργίες τους χαρακτηρίζονται ότι είναι σε φάση G “0”. Αυτή συνδέεται με τη φάση  G1 του κυτταρικού κύκλου.

Σε φάση G “0” βρίσκονται όσα κύτταρα δεν διαιρούνται ποτέ (είναι τελικώς διαφοροποιημένα όπως π.χ. τα νευρικά και τα μυϊκά κύτταρα) και κύτταρα (όπως ορισμένα ηπατοκύτταρα) που περιμένουν τα κατάλληλα ερεθίσματα για να ξαναμπούν στον κυτταρικό κύκλο (στη φάση G1).

Επίσης σε φάση G “0”βρίσκονται και τα κύτταρα που έχουν τελειώσει με τις διαιρέσεις τους και  δεν ξαναδιαιρούνται λόγω γήρανσης.

Υπ’ όψιν ότι κάθε φορά που τα κύτταρα διαιρούνται, οι προστατευτικές άκρες των χρωματοσωμάτων, που λέγονται τελομερή, καταστρέφονται μερικώς για να μην καταστραφεί το χρήσιμο DNA (έτσι δημιουργηθήκαμε).

Οπότε κάποια στιγμή, μετά από περίπου 40- 70 διαιρέσεις, μικραίνουν τόσο πολύ τα τελομερή, που το κύτταρο σταματά να διαιρείται (μπαίνει σε φάση G 0), ώστε να μην καταστραφεί το χρήσιμο DNA του χρωματοσώματος.

Όμως το ανώτερο όριο των κυτταρικών διαιρέσεων (Hayflick limit) δεν ισχύει για όλα τα κύτταρα.

Μερικά ενήλικα κύτταρα δημιουργώντας το ένζυμο τελομεράση (αυτή αυξάνει το μήκος των τελομερών), μπορούν να διαιρούνται πολύ περισσότερες φορές.

Αυτά είναι κυρίως τα βλαστοκύτταρα και τα αντρικά γεννητικά κύτταρα (germ cells). Ατυχώς όμως, το ίδιο κάνουν και τα καρκινικά κύτταρα.

Πολύ σπάνια, μερικά κύτταρα (περίπου 1 στις 1.000.000 διαιρέσεις κυττάρων) καταφέρνουν να ξεφύγουν από τη γήρανση και το θάνατο, με σταθεροποίηση του μήκους των τελομερών τους στο ελάχιστο δυνατό, οπότε μπορούν να πολλαπλασιάζονται διαρκώς και ανεξέλεγκτα (“αθάνατα” – καρκινικά κύτταρα).

Στα καρκινικά κύτταρα η σταθεροποίηση του μήκους των τελομερών, γίνεται με τη δημιουργία- αύξηση της τελομεράσης (ή σπανιότερα, περίπου στο 10-15% των περιπτώσεων, με άλλους μηχανισμούς επιμήκυνσης, που λέγονται ALT).

Τα κύτταρα που σταθεροποίησαν το μήκος των τελομερών, μετατρέπονται σε καρκινικά, μόνο αν έχουν ήδη συσσωρεύσει τις κατάλληλες βλάβες- μεταλλάξεις σε πολλά γονίδια που ευνοούν τον καρκίνο.

(Τα φυσιολογικά κύτταρα χωρίς βλάβες στα γονίδια, ακόμη και με αύξηση της τελομεράσης, δεν μετατρέπονται σε καρκινικά.)

Έτσι το ενήλικο σώμα διατηρείται για πολλά χρόνια ζωντανό, χάρη στην ανανέωση των κυττάρων των ιστών.

Υπολογίζεται ότι ο μέσος όρος ηλικίας των κυττάρων του σώματος μας είναι 7-10 ετών και οι κυτταρικές διαιρέσεις συμβαίνουν περίπου 40-70 φορές στη διάρκεια της ζωής του ενήλικου ανθρώπου.

Όμως ελάχιστα είδη κυττάρων εξακολουθούν να υπάρχουν χωρίς ανανέωση, από τη γέννηση ως το θάνατο τους (άρα έχουν την ηλικία του οργανισμού) και σ’ αυτά περιλαμβάνονται τα κύτταρα του φλοιού του εγκεφάλου, τα κύτταρα του φακού του ματιού, τα ανώριμα ωάρια (με 23 ζεύγη χρωματοσωμάτων), τα κύτταρα δ του παγκρέατος κλπ.

Υπολογίζεται ότι κάθε μέρα στο ενήλικο ανθρώπινο σώμα ανανεώνονται (πεθαίνουν και γεννιούνται) περίπου 200 δισεκατομμύρια ερυθροκύτταρα και ακόμη 60  δισεκατομμύρια άλλα κύτταρα.

Μερικά παραδείγματα χρόνου ζωής των κυττάρων:

Τα ερυθροκύτταρα ζουν 120 μέρες, τα αιμοπετάλια ζουν 10 μέρες, τα κύτταρα της επιδερμίδας 14-30 μέρες, τα ηπατοκύτταρα περίπου 1 χρόνο, τα λιποκύτταρα 8 χρόνια, τα καρδιακά μυοκύτταρα ανανεώνονται με ρυθμό 1% σε νεαρή ηλικία και 0.45% σε μεγάλη ηλικία κάθε χρόνο κλπ.

Τα αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα ζουν περίπου 2 μήνες και ανανεώνονται και αυτά μέσω διαίρεσης τους.

Οι ιστοί – τα όργανα (π.χ. κεντρικό νευρικό σύστημα, ήπαρ, πάγκρεας κλπ.) του ενήλικου σώματος αποτελούνται από ένα “μωσαϊκό“ κυττάρων με διάφορες ηλικίες .

Τα κύτταρα που έχουν εξελιχθεί- εξειδικευθεί πλήρως (terminally differentiated) δεν μπορούν να ανανεωθούν μέσω διαίρεσης (μίτωσης).

Αυτά είναι τα καρδιακά μυοκύτταρα, τα νευρικά κύτταρα, τα κύτταρα του φακού, του αμφιβληστροειδούς, τα  λιποκύτταρα, τα σκελετικά μυϊκά κύτταρα, τα κύτταρα του αίματος, τα κερατινο-κύτταρα της επιδερμίδας (αυτά δημιουργούνται με συνεχείς διαφοροποιήσεις από κύτταρα απογόνους των βλαστοκυττάρων, τα progenitor cells, που βρίσκονται στη βασική στοιβάδα της επιδερμίδας) κλπ.

Τα περισσότερα από τα τελικώς διαφοροποιημένα κύτταρα ανανεώνονται από το απόθεμα των βλαστοκυττάρων και των απογόνων τους (progenitor cells) που υπάρχουν στο σώμα.

[To ίδιο συμβαίνει και για τα νευρικά κύτταρα]

https://www.ninds.nih.gov/health-information/public-education/brain-basics/brain-basics-life-and-death-neuron

http://book.bionumbers.org/how-quickly-do-different-cells-in-the-body-replace-themselves/

https://www.pnas.org/content/115/52/E12245

https://science.sciencemag.org/content/324/5923/98

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1550413119302505?via%3Dihub

ΤΑ ΒΛΑΣΤΟΚΥΤΤΑΡΑ

Τα σωματικά ή βλαστοκύτταρα των ενηλίκων (Adult stem cells)  είναι τα αδιαφοροποίητα κύτταρα που βρίσκονται σε διάφορους ιστούς και όργανα (ακόμη και στον εγκέφαλο και στην καρδιά) και έχουν αποστολή να διατηρούν το σώμα μας νέο.

[Πάντως πρόσφατα έγινε γνωστό ότι τα βλαστοκύτταρα της ενήλικης καρδιάς δεν δημιουργούν μυϊκά καρδιακά κύτταρα.

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.035186]

Τα βλαστοκύτταρα των ενηλίκων, μπορούν να μετατραπούν σε λίγα ή και σε όλα τα εξειδικευμένα- διαφοροποιημένα κύτταρα των ιστών και των οργάνων όπου βρίσκονται αλλά ίσως μπορούν να μετατραπούν και σε κύτταρα άλλων ιστών (transdifferentiation ή plasticity).

Τα βλαστοκύτταρα των ενηλίκων παραμένουν στον ιστό σε κατάσταση ηρεμίας- ετοιμότητας (όπου διαιρούνται αραιά) και όταν κάποια στιγμή χρειαστούν (σε πάθηση ή τραυματισμό κυττάρων ή λόγω γήρανσης και θανάτου των κυττάρων), αρχίζουν να διαιρούνται γρήγορα.

Με κάθε διαίρεση του βλαστοκυττάρου των ενηλίκων είτε δημιουργούνται ένα ίδιο βλαστοκύτταρο και ένα εξειδικευμένο κύτταρο (π.χ. μυϊκό, ερυθροκύτταρο κλπ.) είτε δημιουργούνται δυο  θυγατρικά ίδια βλαστοκύτταρα.

Έτσι ανανεώνονται τα γερασμένα- ετοιμοθάνατα κύτταρα (π.χ. του αίματος, του εντέρου, του δέρματος κλπ.) και επίσης αντικαθίστανται τα τραυματισμένα- καταστρεμμένα κύτταρα (π.χ. μυϊκά κύτταρα).

Τα βλαστοκύτταρα των ενηλίκων διαιρούνται σχεδόν “απεριόριστα”, όμως και αυτά τελικά γερνούν και πεθαίνουν λόγω συσσώρευσης βλαβών στο DNA τους από τις συνεχείς διαιρέσεις, οπότε και αυτός ο μηχανισμός συμμετέχει στη γήρανση του σώματος.

Υπ’ όψιν ότι σε κατάλληλες συνθήκες (π.χ. χρόνια φλεγμονή, διέγερση από ορμόνες κλπ.) τα σωματικά κύτταρα που έχουν πυρήνα, μπορούν να μετατραπούν σε βλαστοκύτταρα !!

Τα βλαστοκύτταρα των ενηλίκων πριν να μετατραπούν στα διαφοροποιημένα κύτταρα,  περνούν ένα ενδιάμεσο στάδιο κυττάρων όπου είναι μερικώς διαφοροποιημένα και λέγονται προγονικά κύτταρα (progenitor cells ή precursor cells).

Η διαφοροποίηση σε εξειδικευμένα κύτταρα είναι εγγενής στο DNA των βλαστοκυττάρων και προγονικών κυττάρων, όμως  δημιουργείται και επιγενετικά από εξωτερικά ερεθίσματα σ’ αυτά.

Stem cell division and differentiation. A: stem cells, B: progenitor cell, C: differentiated cell

1: symmetric stem cell division, 2: asymmetric stem cell division, 3: progenitor division, 4: terminal differentiation

Τα βλαστοκύτταρα των ενηλίκων βρίσκονται σχεδόν σε όλους τους ιστούς και ιδίως στους ιστούς που τα κύτταρα τους ανανεώνονται γρήγορα, π.χ. στο μυελό των οστών, στο δέρμα, στο παχύ έντερο.

Τα βλαστοκύτταρα των ενηλίκων είναι κυρίως τα αιμοποιητικά (δημιουργούν όλα τα κύτταρα του αίματος), τα μεσεγχυματικά [δημιουργούν κύτταρα των οστών, των χόνδρων, των συνδέσμων, των τενόντων, των μυών (στους μυς τα βλαστοκύτταρα λέγονται κύτταρα δορυφόροι ή satellite cells), τα λιποκύτταρα, τα ηπατοκύτταρα κλπ.].

Άλλα βλαστοκύτταρα των ενηλίκων είναι τα νευρικά του εγκεφάλου (δημιουργούν τα νευρικά κύτταρα και τα αστροκύτταρα και ολιγοδεντροκύταρα), τα επιθηλιακά (δημιουργούν κύτταρα του πεπτικού συστήματος), τα δερματικά (δημιουργούν τα κερατινοκύτταρα που δημιουργούν την επιδερμίδα και τα τριχοθυλάκια που δημιουργούν τις τρίχες), τα εντερικά, τα οσφρητικά, των όρχεων κλπ.

Μεγάλη επιστημονική προσπάθεια γίνεται για τη θεραπεία διαφόρων παθήσεων (π.χ. εγκεφαλικού, εμφράγματος, εκφύλιση της ωχράς κηλίδας, οστεοαρθρίτιδας, βλαβών του νωτιαίου μυελού κλπ.) με την μετατροπή εξειδικευμένων σωματικών κυττάρων (π.χ. δερματικά κύτταρα), σε νέου τύπου βλαστοκύτταρα που λέγονται induced Pluripotent Stem Cells ή iPSCs.

Print

https://stemcells.nih.gov/info/basics/1.htm