Το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (APS) είναι μια συστηματική αυτοάνοση πάθηση, όπου αντιφωσφολιπιδικά αυτο-αντισώματα (aPLs) προκαλούν επαναλαμβανόμενες θρομβώσεις σε όλα τα είδη των αγγείων (αρτηρίες, φλέβες και μικρά αγγεία)   και επίσης επιπλοκές της εγκυμοσύνης, όπως αυτόματες αποβολές, προεκλαμψία κλπ.

Αυτό παρατηρείται περίπου σε 1: 2.000 ανθρώπους, ίσως περισσότερο στις γυναίκες και είναι η συχνότερη επίκτητη Θρομβοφιλία.

[Οι Θρομβοφιλίες είναι καταστάσεις υπερπηκτικότητας του αίματος και συνεπώς δημιουργίας θρόμβων σε αγγείο, χωρίς λόγο (δηλαδή  χωρίς τραυματισμό και αιμορραγία). Αυτές χωρίζονται σε κληρονομικές Θρομβοφιλίες και επίκτητες Θρομβοφιλίες.]

Πιθανώς το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (Antiphospholipid syndrome ή APS) προκαλεί το 20% των ισχαιμικών εγκεφαλικών επεισοδίων σε ανθρώπους κάτω των 50 ετών και το 15% των αυτόματων αποβολών.

Περίπου στο 50% των περιπτώσεων συνυπάρχει και άλλη αυτοάνοση πάθηση και κυρίως συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (SEL) οπότε ονομάζεται δευτεροπαθές αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο.

(Αν δεν συνυπάρχει και άλλη αυτοάνοση πάθηση, αυτό ονομάζεται πρωτοπαθές αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο.)

>>> Ο όρος “αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα” (aPL ) δεν θεωρείται δόκιμος, γιατί αυτά τα αυτο-αντισώματα δεν στοχεύουν τα φωσφολιπίδια (λιπίδια των μεμβρανών των κυττάρων), αλλά  στοχεύουν πρωτεΐνες που συνδέονται με τα φωσφολιπίδια, με σπουδαιότερη την β2GPI.

(Η πρωτεΐνη β2GPI κυκλοφορεί στο αίμα και σχετίζεται με την πήξη, το ανοσοποιητικό σύστημα και τον καθαρισμό του αίματος από ανεπιθύμητες ουσίες.)

>>> Η παρουσία αντιφωσφολιπιδικών αυτο-αντισωμάτων (antiphospholipid antibodies ή aPLs) σε ασυμπτωματικούς είτε με SEL, είτε χωρίς SEL, δεν θέτει τη διάγνωση του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου αν δεν έχει συμβεί κλινικό επεισόδιο (θρόμβωση ή επιπλοκή στην κύηση).

Όμως και σ’ αυτή την περίπτωση (δηλαδή ύπαρξη μόνο αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων) αυξάνεται ο κίνδυνος θρομβώσεων (λιγότερο από 1% ανά έτος) και επιπλοκών της εγκυμοσύνης, ανάλογα με το προφίλ των aPLs (δες πιο κάτω) και ανάλογα με τη συνύπαρξη άλλων παραγόντων για θρομβωτικά επεισόδια, όπως ακινησία λόγω εγχείρησης, λήψη αντισυλληπτικών κλπ.

Οι επιπλοκές της εγκυμοσύνης στο αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, ίσως προκαλούνται από τη μη κανονική ανάπτυξη του πλακούντα, με διαφορετικό μηχανισμό, λόγω διέγερσης του συστήματος του συμπληρώματος από τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα, και όχι από θρομβώσεις.

Η ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

1) >> Οι επιπλοκές της εγκυμοσύνης από το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο θεωρούνται οι εξής: i) 3 τουλάχιστον αυτόματες αποβολές πριν τη 10^η εβδομάδα, ii) θάνατος του εμβρύου μετά τη 10^η εβδομάδα, iii) πρόωρος τοκετός πριν την 34^η εβδομάδα (λόγω προεκλαμψίας ή ανεπάρκειας του πλακούντα).

Πιθανώς το APS συμμετέχει σε ποσοστό 10% στις αποτυχημένες κυήσεις.

2) >> Το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο προκαλεί θρομβώσεις και αυτές εκδηλώνονται σαν διάφορες παθήσεις:

α) Η Θρόμβωση σε φλέβα προκαλεί: Εν τω βάθει Θρομβοφλεβίτιδα (πιθανώς το APS συμμετέχει σε ποσοστό 9.5% σε όσους έχουν εν τω βάθει Θρομβοφλεβίτιδα)  και θρομβοεμβολική νόσο με πνευμονική εμβολή (VTΕ).

β) Η Θρόμβωση σε αρτηρίες προκαλεί: Ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο (πιθανώς το APS συμμετέχει σε ποσοστό 13.5% σε όσους παρουσιάζουν Ισχαιμικό εγκεφαλικό ) και Έμφραγμα (πιθανώς το APS συμμετέχει σε ποσοστό 11.5% σε όσους παρουσιάζουν έμφραγμα).

γ) Η Θρόμβωση στα μικρά αγγεία αρτηρίες προκαλεί: Στο δέρμα: έλκη, κοκκίνισμα του δέρματος που μοιάζει με δίχτυ, στα νεφρά: νεφροπάθεια (aPL‐associated nephropathy ή APLN), στον εγκέφαλο: άνοια, επιληψία, ημικρανίες κλπ.

Επίσης μπορεί να συμβεί, σε λιγότερο από το 1% των περιπτώσεων, συνήθως μετά από λοίμωξη, το καταστροφικό αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (Catastrophic APS ή CAPS) από θρομβώσεις μικρών αγγείων σε πολλά (> 3) ταυτόχρονα όργανα, λόγω των αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων.

Το CAPS παρουσιάζει διάχυτη ενδαγγειακή πήξη στο 25% των περιπτώσεων και θνητότητα περίπου 50%.

Στην πιο πάνω εικόνα φαίνεται το πλέγμα του Ινώδους που είναι πολύ πυκνότερο σε άνθρωπο με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο

>> Θρομβώσεις και φλεγμονή στο ενδοθήλιο των καρδιακών βαλβίδων προκαλούν την Ενδοκαρδίτιδα Libman‐Sacks ιδίως σε όσους έχουν συστηματικό ερυθηματώδη λύκο.

(Η Ενδοκαρδίτιδα Libman‐Sacks είναι άσηπτη δημιουργία εκβλαστήσεων κυρίως στη μιτροειδή και αορτική βαλβίδα και πρόκληση αρτηριακών εμβολών των εκβλαστήσεων)

>> Σε μερικούς ανθρώπους με APS μειώνονται τα αιμοπετάλια στο αίμα (θρομβοκυτοπενία)

Η ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η διάγνωση του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου  γίνεται από την ύπαρξη κλινικής εικόνας θρόμβωσης ή επιπλοκών της κύησης και επίμονης εύρεσης στο αίμα (με μεσοδιάστημα >3 μήνες), τουλάχιστον ενός από τα 3 “αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα”.

Υπ’ όψιν ότι οι τελευταίες οδηγίες, όσον αφορά την αναίτια εν τω βάθει θρομβοφλεβίτιδα αναφέρουν ότι έλεγχος για την ύπαρξη των τριών “αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων”, θα γίνει αν σχεδιάζεται πιθανή διακοπή της αντιπηκτικής θεραπείας.

https://www.ejves.com/article/S1078-5884(20)30868-6/fulltext#secsectitle0015

Η διάγνωση του γίνεται από την επίμονη εύρεση στο αίμα, τουλάχιστον ενός από τα τρία: Αντικαρδιολιπινικά αντισώματα (aCL) IgG και IgM ή/και αντισώματα κατά της βήτα 2 γλυκοπρωτεΐνης Ι (anti–β2GPI) IgG και IgM ή/και αντιπηκτικό του λύκου (LA)

Όσοι παρουσιάζουν και τις 3 εξετάσεις θετικές, χωρίς να υπάρχει ενεργή λοίμωξη ή φλεγμονή, δηλαδή και το aCL, και το αντι-β2GPI, και το LA, έχουν μεγαλύτερα ποσοστά θρομβώσεων και αποβολών (5.3% θρομβοεμβολικά επεισόδια ανά έτος).

Η θετική εξέταση του αντιπηκτικού του Λύκου σχετίζεται περισσότερο με θρομβωτικά και μαιευτικά κλινικά επεισόδια, συγκριτικά με την ύπαρξη θετικών aCL ή αντι-β2GPI.

Τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα (aPL ) εμφανίζονται παροδικά περίπου στο 3% του πληθυσμού, χωρίς να υπάρχει αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, ιδίως σε λοιμώξεις, καρκίνο, χρόνια φλεγμονή, μεγάλη ηλικία κλπ.

Αρκετές φορές δεν ανευρίσκεται θετική καμία από τις 3 εξετάσεις, οπότε το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο ονομάζεται οροαρνητικό. Γι’ αυτό το λόγο πιθανόν στα κριτήρια του Σίδνεϊ και του Sapporo να προστεθούν και τα αντισώματα που στοχοποιούν το σύμπλεγμα Phosphatidylserine/Prothrombin (aPS/PT).

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Για τη θεραπεία ή πρόληψη του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου λαμβάνονται υπ’ όψιν το προφίλ των aPLs, η ύπαρξη προηγούμενου ιστορικού θρομβώσεων ή μαιευτικών επιπλοκών, η ύπαρξη ή όχι συστηματικού ερυθηματώδους λύκου, η συνύπαρξη άλλων παραγόντων για θρομβωτικά επεισόδια (ακινησία λόγω εγχείρησης, λήψη αντισυλληπτικών κλπ.) και η συνύπαρξη κλασικών παραγόντων κινδύνου π.χ. καπνίσματος κλπ.

https://ard.bmj.com/content/78/10/1296.long

Η ΠΡΟΛΗΠΤΙΚΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΑΣΠΙΡΙΝΗΣ

Ασπιρίνη 100 mg/ημέρα χορηγείται σε όλους με ψηλό προφίλ aPL (LA θετικό ή θετικά και τα δυο από τα άλλα 2 αντισώματα ή ψηλοί και επίμονοι τίτλοι ενός από τα άλλα 2 αντισώματα) σε:

α) ασυμπτωματική ύπαρξη aPL,

β) σε ύπαρξη SEL (χωρίς προηγούμενο επεισόδιο θρομβωτικό ή επιπλοκές εγκυμοσύνης),

γ) σε ΜΗ εγκυμονούσες αν είχε συμβεί παλιότερα επιπλοκή της εγκυμοσύνης και

δ) σε εγκυμονούσες με ψηλό προφίλ aPL ακόμη και χωρίς κάποιο προηγούμενο επεισόδιο.

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΘΡΟΜΒΩΣΗ ΣΕ ΦΛΕΒΑ

Χορηγείται Ανταγωνιστής της βιταμίνης Κ (π.χ. Sintrom) με στόχο το INR να είναι 2-3, και διάρκεια ανάλογη με το αν ήταν απρόκλητη ή όχι η θρόμβωση.

Τα νεώτερα αντιπηκτικά (NOACs ή DOACs) ίσως μπορούσαν να δοθούν σε φλεβική θρόμβωση χωρίς ψηλό προφίλ aPL, ιδίως αν υπάρχει αντένδειξη στο Sintrom.

[Τα νεώτερα αντιπηκτικά (NOACs ή DOACs)  δεν συστήνονται για φλεβική θρόμβωση και τριπλή θετικότητα (και τα 3 “αντισώματα” θετικά).]

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΘΡΟΜΒΩΣΗ (π.χ. ΕΜΦΡΑΓΜΑ, ΙΣΧΑΙΜΙΚΟ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟ)

Χορηγείται Ανταγωνιστής της βιταμίνης Κ (π.χ. Sintrom) με στόχο INR 2.5 – 3.5, ανάλογα και με τον κίνδυνο του ανθρώπου για αιμορραγία.

Τα νεώτερα αντιπηκτικά (NOACs ή DOACs) μέχρι στιγμής δεν συστήνονται για APS και αρτηριακές θρομβώσεις.

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΝ ΕΠΑΝΑΛΗΦΘΕΙ ΘΡΟΜΒΩΣΗ (ΦΛΕΒΙΚΗ ή ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ), ΠΑΡΑ ΤΗΝ ΚΑΛΗ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΤΟ SINTROM

Συνεχίζει το Sintrom μαζί με Ασπιρίνη 100 mg με στόχο INR 2-3, ή χορηγείται ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH).

Η ΠΡΟΛΗΨΗ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ ΑΝ ΕΧΕΙ ΠΡΟΗΓΗΘΕΙ ΜΑΙΕΥΤΙΚΟ ΑΝΤΙΦΩΣΦΟΛΙΠΙΔΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ

Αν υπάρχουν 3 ή περισσότερες αυτόματες αποβολές πριν την 10^η εβδομάδα ή απώλεια εμβρύου μετά τη 10^η εβδομάδα, χορηγείται συνδυασμός Ασπιρίνης 100 mg και προφυλακτικής δόσης LMWH και συνεχίζει η LMWH για 6 – 12 εβδομάδες μετά τον τοκετό.

Η ΠΡΟΛΗΨΗ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ ΑΝ ΕΧΕΙ ΠΡΟΗΓΗΘΕΙ ΘΡΟΜΒΩΤΙΚΟ ΑΝΤΙΦΩΣΦΟΛΙΠΙΔΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ

Χορηγείται συνδυασμός Ασπιρίνης 100 mg και θεραπευτικής δόσης LMWH και συνεχίζει η LMWH για 6 – 12 εβδομάδες μετά τον τοκετό.

[Ίσως στο μέλλον να χρησιμοποιούνται φάρμακα που σταματούν τη δράση του συστήματος του συμπληρώματος όπως το Eculizumab  (Soliris).

Αυτό είναι μονοκλωνικό αντίσωμα που εμποδίζει την τελική  διέγερση του συστήματος του συμπληρώματος (C5) και δοκιμάζεται για θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια ή για το καταστροφικό αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (CAPS)]

Περισσότερες πληροφορίες υπάρχουν στις οδηγίες της Ευρωπαϊκής Ρευματολογικής “Εταιρίας” (EULAR).

https://ard.bmj.com/content/78/10/1296.long

Η ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

Η επικρατούσα άποψη είναι ότι τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα έχουν κύριο στόχο (αυτοαντιγόνο) τη βήτα 2 γλυκοπρωτεΐνη Ι (β2GPI). Αυτή είναι μια πρωτεΐνη του αίματος που ενώνεται έντονα με τα φωσφολιπίδια στις μεμβράνες των κυττάρων.

Η βήτα 2 γλυκοπρωτεΐνη Ι (παλιότερα ονομαζόταν απολιποπρωτεΐνη H), παράγεται κυρίως από τα ηπατοκύτταρα, από ενδοθηλιακά κύτταρα, από κύτταρα του πλακούντα κλπ. και παίζει σπουδαίο ρόλο στην πήξη (και την προκαλεί και την αποτρέπει αναλόγως του περιβάλλοντος), στο ανοσοποιητικό σύστημα (ειδικότερα ρυθμίζει το συμπλήρωμα), στον καθαρισμό του αίματος από ανεπιθύμητες ουσίες (π.χ. βακτήρια, νεκρά κύτταρα, διάφορες ουσίες κλπ.

Τα αντισώματα κατά της βήτα 2 γλυκοπρωτεΐνης Ι, εκτρέπουν την ισορροπία προς τη δημιουργία θρομβώσεων.

Η βήτα 2 γλυκοπρωτεΐνη κυκλοφορεί στο αίμα σχεδόν μόνο σε κλειστή, στρόγγυλη μορφή και φαίνεται ότι σε περιπτώσεις που αυτή ανοίγει, εμφανίζονται κρυπτο-αντιγόνα που προκαλούν τη δημιουργία αυτο-αντισωμάτων.]

Με τη ένωση των αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων με τη βήτα 2 γλυκοπρωτεΐνη Ι (β2GPI), α) διεγείρεται το σύστημα του συμπληρώματος και β) διεγείρονται κύτταρα όπως τα αιμοπετάλια (αυξάνεται η συγκόλληση τους λόγω αύξησης των υποδοχέων IIb/IIIa και της θρομβοξάνης Α2), τα ενδοθηλιακά κύτταρα (αυξάνεται ο ιστικός παράγοντας της πήξεως), τα μονοκύτταρα (αυξάνεται ο ιστικός παράγοντας της πήξεως), τα ουδετερόφιλα (αυξάνεται ο ιστικός παράγοντας της πήξεως και οι παγίδες έξω από αυτά ή NETs) κλπ.

Επίσης το σύμπλεγμα αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων με την β2GPI, μειώνει τη δραστικότητα φυσικών αναστολέων της πήξεως όπως του αναστολέα του ιστικού παράγοντα της πήξεως ή TFPI και της πρωτεΐνης C και επιπλέον μειώνει τη δραστικότητα των ινωδολυτικών μηχανισμών.

Το τελικό αποτέλεσμα είναι ότι στο αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (APS) αυξάνεται η πηκτικότητα του αίματος και το τρισδιάστατο πλέγμα του ινώδους είναι πολύ πυκνότερο, έτσι ο ερυθρός θρόμβος είναι πιο δύσκολο να διαλυθεί από τους ινοδωλυτικούς μηχανισμούς.

>> Όσον αφορά της επιπλοκές στην εγκυμοσύνη, αυτές προκαλούνται από τη μη κανονική ανάπτυξη του πλακούντα, πιθανώς λόγω διέγερσης του συστήματος του συμπληρώματος από τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα, και όχι από θρομβώσεις.

ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΙΕΣ ΓΙΑ ΤΑ ΑΝΤΙΦΩΣΦΟΛΙΠΙΔΙΚΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ (aPL)

Τα 3 αντιφωσφολιπιδικά “αντισώματα” (aPL) είναι:

α) Αντισώματα (αντι-β2GPI) IgG ή IgM κατά της βήτα 2 γλυκοπρωτεΐνης Ι (β2GPI) [σε ποσοστό πάνω από την 99^η θέση του πληθυσμού, >20 chemiluminescence units (CU) με τη νεώτερη μέθοδο CLIA]

β) Αντικαρδιολιπινικά αντισώματα (aCL) IgG ή IgM

Αυτά θεωρούνται παθολογικά αν η τιμή τους ξεπερνά την 99^η θέση του φυσιολογικού πληθυσμού, συνήθως >40 antiphospholipid units/mL.

[Η Καρδιολιπίνη είναι φωσφολιπίδιο κυρίως στο εσωτερικό των μιτοχονδρίων (τα σωματίδια παραγωγής ενέργειας των κυττάρων)]

γ) Αντιπηκτικό του λύκου (LA)

Το Αντιπηκτικό του λύκου  είναι λειτουργική εργαστηριακή δοκιμασία της πήξεως, που δεν βασίζεται σε συγκεκριμένο αυτοαντίσωμα, πιθανώς όμως συμμετέχουν αντισώματα κατά της β2GPI και αντισώματα εναντίον της Προθρομβίνης ή εναντίον του συμπλέγματος Phosphatidylserine/Prothrombin (αντι-PS/PT).

Σε περίπτωση που ο χρόνος πήξεως του εξεταζομένου είναι μεγαλύτερος του φυσιολογικού λόγω μείωσης της δημιουργίας του πλέγματος του ινώδους από τα ανωτέρω αντισώματα, προστίθενται φωσφολιπίδια που ενώνονται με το σύμπλεγμα αντισώματος – πρωτεΐνης, και έτσι αυτός επανέρχεται στο φυσιολογικό.

Οι εξετάσεις που χρησιμοποιούνται γι’ αυτό είναι η activated partial thromboplastin time (aPTT) και η dilute Russell Viper Venom Time (dRVVT)

Υπ’ όψιν ότι δεν πρέπει να διενεργείται το Αντιπηκτικό του λύκου, αν λαμβάνεται οποιοδήποτε αντιπηκτικό.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0268960X19300268

https://ard.bmj.com/content/78/10/1296.long

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMra1705454

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(10)60709-X/fulltext

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.13022

https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/1358863X17737374

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16420554/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33567576/

https://www.ejves.com/article/S1078-5884(20)30868-6/fulltext#secsectitle0015

https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11239-015-1197-3

https://www.reumatologiaclinica.org/en-recommendations-spanish-rheumatology-society-for-articulo-S2173574319301765