Το PSA (Prostate Specific Antigen) είναι ένα ένζυμο (γλυκοπρωτεΐνη) που εκκρίνεται από τα επιθηλιακά κύτταρα του προστάτη και χρησιμεύει στη ρευστοποίηση του σπέρματος ώστε να κινούνται ευκολότερα τα σπερματοζωάρια στον κόλπο και τη μήτρα.

Το PSA παράγεται και από τα φυσιολογικά κύτταρα του προστάτη αλλά και από καρκινικά κύτταρα του προστάτη.

Το PSA διαφεύγει σε ελάχιστες ποσότητες και στο αίμα, οπότε αν βρεθεί επίμονα αυξημένη η ποσότητα του σ’ αυτό, σημαίνει ότι ο προστάτης δεν είναι φυσιολογικός και ότι πιθανόν να υπάρχει καρκίνος σ’ αυτόν.

Το PSA είναι ατελής δείκτης για τον εντοπισμό νέου καρκίνου του προστάτη. 

>> Το αυξημένο PSA  ΔΕΝ ενημερώνει με σιγουριά αν υπάρχει ή δεν υπάρχει καρκίνος στον προστάτη, όπως και το χαμηλό PSA δεν αποκλείει την ύπαρξη καρκίνου του προστάτη.

>> Όμως στη σημερινή εποχή ξεπερνούμε την αβεβαιότητα της ερμηνείας του αυξημένου PSA, χρησιμοποιώντας την πολυπαραμετρική μαγνητική τομογραφία (mpMRI) του προστάτη, με τομογράφο 3 Tesla. (Δες στο τέλος)

>> Η αιματολογική εξέταση του PSA χρησιμοποιήθηκε αρχικά για να ελέγχεται η πορεία ανθρώπων με ήδη γνωστό καρκίνο του προστάτη.

[Για το άρθρο καρκίνος του προστάτη πατήστε: ΕΔΩ]

>> Αργότερα, στη δεκαετία του 90, η εξέταση του PSA άρχισε να χρησιμοποιείται για προληπτικό έλεγχο στους άντρες και από τότε έχει βοηθήσει να ανιχνεύεται νωρίς ο καρκίνος του προστάτη, πριν να προλάβει να επεκταθεί.

>> Η θνητότητα από τον καρκίνο του προστάτη έχει μειωθεί κατά 40-70% από την εποχή της χρήσης του PSA, συγκριτικά με την εποχή πριν από τη χρησιμοποίηση του, έχουν αυξηθεί όμως οι αχρείαστες θεραπείες του καρκίνου του προστάτη, α) σε ανθρώπους με ΜΗ κλινικά σημαντικό* καρκίνο του προστάτη και β) σε ανθρώπους μεγάλης ηλικίας που δεν αναμένεται να έχουν όφελος από τη θεραπεία του. (Δες πιο κάτω)

Mη κλινικά σημαντικός* καρκίνος του προστάτη είναι αυτός που δεν θα προκαλέσει πρόωρο θάνατο ή επέκταση ή μετάσταση του.

[Στις περισσότερες περιπτώσεις ο πολλαπλασιασμός των καρκινικών κυττάρων είναι πολύ αργός, σε διάστημα δεκαετιών στον καρκίνο του προστάτη με αποτέλεσμα αυτός να μην είναι επιθετικός και να μην γίνεται κλινικά αντιληπτός από τον ασθενή]

ΠΟΤΕ ΑΥΞΑΝΕΤΑΙ ΤΟ PSA ?

Πέρα από τον καρκίνο του προστάτη, άλλες περιπτώσεις που αυξάνουν το PSA είναι η καλοήθης υπερτροφία του προστάτη (ΒΡΗ), που συμβαίνει με την αύξηση της ηλικίας. Επιπλέον παροδική αύξηση του PSA παρατηρείται σε φλεγμονή του προστάτη (προστατίτιδα) και σε διέγερση του προστάτη π.χ. από δακτυλική εξέταση, μετά από εκσπερμάτωση, μετά από τοποθέτηση ουροκαθετήρα ή κυστεοσκόπηση, μετά από ποδηλασία, σε ουρολοίμωξη, μετά από βιοψία του προστάτη κλπ.

Όσο πιο αυξημένο είναι το PSA, τόσο μεγαλύτερη είναι η πιθανότητα να υπάρχει καρκίνος στον προστάτη. Το PSA είναι πιο ψηλό στους άντρες της μαύρης φυλής, ίσως λόγω μεγαλύτερου μεγέθους του προστάτη τους.

Υπ’ όψιν ότι ο έλεγχος του PSA πρέπει να επαναληφθεί σε ένα μήνα αν η τιμή του βρεθεί πάνω από 3-4 ng/mL.

Σε όσους λαμβάνουν ορισμένα φάρμακα για καλοήθη υπερτροφία του προστάτη, η τιμή του μπορεί να μειωθεί μέχρι και στο μισό, οπότε πρέπει να εκτιμηθεί ανάλογα και η τιμή του PSA σ’ αυτή την περίπτωση.

Τα φάρμακα που λαμβάνονται για την καλοήθη υπερτροφία του προστάτη και μειώνουν το PSA είναι τα αντιανδρογόνα αναστολείς της 5-άλφα-ρεδουκτάσης όπως η Finasteride (Proscar) και η Dutasteride (Avodart).

Δυστυχώς σήμερα δεν υπάρχει μια τέλεια αιματολογική εξέταση που να διαχωρίζει με απόλυτη σιγουριά την ύπαρξη ή μη, καρκίνου στον προστάτη, έτσι αρκούμαστε στην ατελή εξέταση του PSA. (Δες πιο κάτω)

ΠΙΑ ΕΙΝΑΙ Η ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ ΤΙΜΗ ΤΟΥ PSA ?

>> Δεν υπάρχει όριο τιμής του PSA που να διαχωρίζει την ύπαρξη ή μη καρκίνου του προστάτη. Όσο επίμονα ψηλότερη είναι η τιμή του, τόσο πιθανότερη είναι η ύπαρξη καρκίνου του προστάτη (αφού αποκλειστούν οι άλλες αιτίες που αυξάνουν το PSA).

>> Από πολλούς χρησιμοποιείται σαν όριο τιμής του PSA τα 4 ng/mL για έλεγχο ύπαρξης καρκίνου στον προστάτη.

Όμως ακόμη και αν το PSA είναι κάτω από τα 4 ng/mL, υπάρχει πιθανότητα 15.1% να υπάρχει  σημαντικός καρκίνου του προστάτη (ISUP grade 2 ή περισσότερο) ενώ η πιθανότητα καρκίνου του προστάτη (σημαντικού και μη σημαντικού) είναι 84.5% ! (Ευρωπαϊκή Ουρολογική Εταιρία – EAU, 2023), γι’ αυτό πολλοί χρησιμοποιούν σαν όριο, για περαιτέρω διερεύνηση τα 3 ng/mL.

>> Σε τιμή PSA 4-10 ng/mL, η πιθανότητα σημαντικού καρκίνου είναι περίπου 25-30% και σε τιμή του πάνω από 10 ng/mL, η πιθανότητα σημαντικού καρκίνου είναι περίπου 65%.

[Σε τιμή PSA 3.1–4 ng/mL, η πιθανότητα σημαντικού καρκίνου είναι 6.7%.

Σε τιμή PSA 2.1–3 ng/ mL η πιθανότητα είναι 4.6%.

Σε τιμή PSA 1.1–2 ng/ mL η πιθανότητα είναι 2%.

Σε τιμή PSA 0.6–1 ng/ mL η πιθανότητα είναι 1%.

Σε τιμή PSA 0–0.5 ng/ mL η πιθανότητα είναι 0.8%. (Ευρωπαϊκή Ουρολογική Εταιρία – EAU, 2023)]

>> Ο μέσος όρος της τιμής του PSA ανάλογα με την ηλικία είναι:

Σε ηλικία 40-50 ετών: 0.72 ng/mL

Σε ηλικία 50-60 ετών: 1.1 ng/mL

Σε ηλικία 60-70 ετών: 1.5 ng/mL

Σε ηλικία 70-79 ετών: 2 ng/mL

>> Με βάση τα πιο πάνω ίσως είναι καλύτερα το όριο της “φυσιολογικής” τιμής του PSA να είναι τα 2.5-3 ng/mL για τους κάτω των 60 ετών και τα 4 ng/mL για τους άνω των 60 ετών.

>> Πέρα από την τιμή του PSA έχει σημασία και αν αυτό αυξάνεται με γρήγορο ρυθμό, π.χ. αν αυξάνεται περισσότερο από 0.75 ng/mL ανά έτος, είναι μεγαλύτερη η πιθανότητα να υπάρχει καρκίνος του προστάτη. (Δες πιο κάτω)

ΕΙΝΑΙ ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΗΜΑΝΤΙΚΟΣ Ο ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ?

Αν αποκλειστούν οι άλλες αιτίες του αυξημένου PSA, και έχουμε σαν μόνη διάγνωση τον καρκίνο του προστάτη, στη συνέχεια πρέπει να διαχωριστεί αν ο καρκίνος είναι σημαντικός ή μη.

>> Επειδή το PSA ανιχνεύει και ΜΗ σημαντικό καρκίνο του προστάτη, δυστυχώς υπάρχει υπερ-διάγνωση αυτού του καρκίνου και θεραπεία χωρίς λόγο του κλινικά ΜΗ σημαντικού καρκίνου.

Ο καρκίνος του προστάτη διαχωρίζεται σε κλινικά ΜΗ σημαντικό (κυρίως ISUP grade 1 και μερικές περιπτώσεις ISUP grade 2) και σε κλινικά σημαντικό που προκαλεί μεταστάσεις και θάνατο (κυρίως με ISUP grade 3 και περισσότερο και μερικές περιπτώσεις ISUP grade 2).

Παρ’ όλο που με τη χρησιμοποίηση του PSA, υπάρχει διάγνωση και ΜΗ σημαντικού καρκίνου του προστάτη (εφ’ όσον αποκλειστούν άλλες παθολογικές καταστάσεις), η χρησιμοποίηση του σε συνδυασμό με την πολυπαραμετρική μαγνητική τομογραφία του προστάτη (mpMRI), είναι μονόδρομος για την έγκαιρη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη και τη θεραπεία του, πριν αυτός προλάβει να επεκταθεί.

(Δες στο τέλος του άρθρου)

Ο ΠΡΟΛΗΠΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΓΙΑ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ

Ο προληπτικός έλεγχος για καρκίνο στον προστάτη σε ασυμπτωματικό άντρα ξεκινά με την εύρεση αυξημένου PSA > 3 ng/ml σε αιματολογικό έλεγχο και ακολουθεί έλεγχος με δακτυλική εξέταση του προστάτη (DRE).

>> Αν η δακτυλική εξέταση του προστάτη είναι φυσιολογική και η τιμή του PSA είναι μεταξύ 3 και 10 ng/ml, διενεργείται πολυπαραμετρική μαγνητική τομογραφία του προστάτη (mpMRI), για να αποφασιστεί αν θα διενεργηθεί βιοψία του.

ΠΟΤΕ ΞΕΚΙΝΑ Ο ΠΡΟΛΗΠΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΟΥ PSA ΑΝΑΛΟΓΑ ΜΕ ΤΗΝ ΗΛΙΚΙΑ ?

>> Ο έλεγχος του PSA ξεκινά συνήθως από την ηλικία των 50 ετών και διενεργείται ανά διαστήματα ανάλογα με την τιμή του PSA. Όμως σε ορισμένες περιπτώσεις ξεκινά νωρίτερα: Αν υπάρχει μετάλλαξη του γονιδίου BRCA2 (ή του BRCA1), ξεκινά από τα 40, αν υπάρχει οικογενειακό ιστορικό* καρκίνου του προστάτη ή αν υπάρχει καταγωγή από Αφρική, ξεκινά από τα 45 έτη.

[*Η ύπαρξη πρώτου βαθμού συγγενή (πατέρας ή αδελφός) ή τουλάχιστον 2 αντρών στην ευρύτερη οικογένεια με καρκίνο του προστάτη]

Ο έλεγχος του PSA σταματά αν το προσδόκιμο ζωής του άντρα είναι λιγότερο από 10-15 χρόνια.

>> Ο γιατρός πριν να συστήσει έλεγχο του PSA σε άντρες άνω των 70 ετών, πρέπει να τους συμβουλεύει για το όφελος και τους πιθανούς κινδύνους από τη θεραπεία αν βρεθεί καρκίνος του προστάτη στους.

Πάντως σύμφωνα με την Ευρωπαϊκή Ουρολογική Εταιρία (οδηγίες 2023), αν ένας έχει προσδόκιμο ζωής μικρότερο από 15 χρόνια, είναι αμφίβολο αν θα ωφεληθεί από την ανίχνευση καρκίνου του προστάτη, δηλαδή από την ανεύρεση αυξημένου PSA.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5832880/

https://www.urotoday.com/conference-highlights/aua-2023/aua-2023-prostate-cancer/144091-aua-2023-psa-screening-proactive-or-counterproductive.html

ΑΛΛΟΙ ΚΑΛΥΤΕΡΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΑΠΟ ΤΟ PSA

Λόγω της ατέλειας του PSA, γίνεται προσπάθεια να βρεθεί κάποιος δείκτης, σχετικός με το PSA, που να διαχωρίζει καλύτερα την ύπαρξη ή όχι σημαντικού καρκίνου του προστάτη σε τιμές PSA 3 ως 10 ng/mL σε άντρες με φυσιολογική δακτυλική εξέταση. (Δηλαδή να έχει μεγαλύτερη ευαισθησία και ειδικότητα από το PSA για ανεύρεση κλινικά σημαντικού καρκίνου του προστάτη)

>> Όμως στην σημερινή εποχή της πολυπαραμετρικής μαγνητικής τομογραφίας (mpMRI) του προστάτη (ιδίως σε τομογράφο 3 Tesla) ίσως δεν έχει νόημα ο έλεγχος άλλων δεικτών που σχετίζονται με το PSA.

ΤΟ PSA DENSITY

>> Έχουν προταθεί διάφοροι δείκτες, όμως ίσως ο καλύτερος από τους ατελείς δείκτες, που σχετίζονται με το PSA, είναι ο υπολογισμός της πυκνότητας του, ή PSA Density (PSA D), που υπολογίζεται διαιρώντας το PSA με τον όγκο του προστάτη σε κυβικά εκατοστά (από υπερηχογράφημα ή μαγνητική τομογραφία).

Αν η τιμή του PSA density είναι μεγαλύτερη από 0.15 ng/mL/cc, τότε υπάρχει μεγαλύτερη πιθανότητα κλινικά σημαντικού καρκίνου. Αν αυτή είναι κάτω από 0.09 ng/mL/cc, υπάρχει ελάχιστη πιθανότητα να βρεθεί κλινικά σημαντικός καρκίνος.

Το PSA D είναι χρήσιμο κυρίως σε εύρεση PI–RADS ίσου με 3 στην πολυπαραμετρική μαγνητική τομογραφία του προστάτη.

ΤΟ ΚΛΑΣΜΑ ΤΟΥ ΕΛΕΥΘΕΡΟΥ ΠΡΟΣ ΤΟ ΟΛΙΚΟ PSA

>> Το PSA κυκλοφορεί στο αίμα κυρίως συνδεδεμένο με άλλες πρωτεΐνες, ένα μικρό ποσοστό όμως, κυκλοφορεί ασύνδετο και λέγεται ελεύθερο PSA.

Το ποσοστό (κλάσμα) του ελεύθερου προς το ολικό PSA είναι χρήσιμο για τη διάκριση κλινικά σημαντικού καρκίνου αν οι τιμές του PSA βρεθούν μεταξύ 4 και 10 ng/mL.

Αν το κλάσμα είναι μεγαλύτερο από 25% είναι πιθανότερο ότι δεν υπάρχει κλινικά σημαντικός καρκίνος. Αν αυτό είναι κάτω από 10%, υπάρχει μεγάλη πιθανότητα να υπάρχει κλινικά σημαντικός καρκίνος (με ειδικότητα 92%).

[Για μικρό μέγεθος προστάτη, κάτω από 40 cm³ τιμή του κλάσματος μικρότερη από 14% ανιχνεύει το 90% των καρκίνων. Για μέγεθος προστάτη, πάνω από 40 cm³ τιμή του κλάσματος μικρότερη από 20% ανιχνεύει το 90% των καρκίνων]

Το κλάσμα όμως έχει διάφορα μειονεκτήματα, όπως είναι η αστάθεια του ελεύθερου PSA στη θερμοκρασία του εργαστηρίου, έτσι στην εποχή της πολυπαραμετρικής μαγνητικής τομογραφίας του προστάτη μάλλον δεν έχει νόημα ο έλεγχος του ελεύθερου PSA.

Η ΤΑΧΥΤΗΤΑ ΑΥΞΗΣΗΣ ΤΟΥ PSA ΣΤΟ ΧΡΟΝΟ

Ανάλογα με το πόσο γρήγορα αυξάνεται η τιμή του PSA μπορεί να εκτιμηθεί αν υπάρχει καρκίνος στον προστάτη.

Έχει βρεθεί ότι αν η ταχύτητα αύξησης του PSA (PSA Velocity) ξεπερνά τα 0.75 ng/mL ανά έτος υπάρχει 72% πιθανότητα να υπάρχει καρκίνος και σιγουριά 95% ότι είναι καρκίνος και όχι άλλη πάθηση του προστάτη.

https://www.mskcc.org/nomograms/prostate/psa_doubling_time

>> Για άλλους νεότερους δείκτες του PSA, δες πιο κάτω

ΗΛΙΚΙΑ ΚΑΙ ΤΙΜΗ PSA

>> Έχει προταθεί αντί του ορίου τιμής του PSA 3 ή 4 ng/mL, η “φυσιολογική” τιμή του να είναι ανάλογη της ηλικίας:

Ηλικία 40-49: ως 2.5 ng/mL

Ηλικία 50-59: ως 3.5 ng/mL

Ηλικία 60-69: ως 4.5 ng/mL

Ηλικία 70-79: ως 6.5 ng/mL

Δυστυχώς όμως η αύξηση του ορίου του “φυσιολογικού ορίου” PSA στους άνω των 60 ετών αυξάνει τη σιγουριά ότι όντως το αυξημένο PSA οφείλεται σε καρκίνο (αύξηση ειδικότητας) συμβαδίζει όμως με ανίχνευση μικρότερου ποσοστού των καρκίνων από όσους πραγματικά υπάρχουν (μείωση της ευαισθησίας).

Στους μικρότερους των 60 ετών η μείωση του ορίου του “φυσιολογικού” PSA αυξάνει την ευαισθησία (δηλαδή ανιχνεύεται μεγαλύτερο ποσοστό από τους καρκίνους που υπάρχουν), αλλά μειώνει την ειδικότητα (δηλαδή πολλές φορές δεν υπάρχει καρκίνος αλλά άλλη πάθηση του προστάτη).

Η ΕΠΑΝΕΜΦΑΝΙΣΗ ΤΟΥ PSA META AΠΟ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

>> Περίπου το 35% των ασθενών παρουσιάζουν επανεμφάνιση του PSA (βιοχημική επανεμφάνιση) μετά από τη θεραπεία του καρκίνου του προστάτη.

>> Κλινικές μεταστάσεις δημιουργούνται περίπου 7-8 χρόνια μετά από βιοχημική επανεμφάνιση.

Σαν βιοχημική επανεμφάνιση ορίζεται:

a) Mετά από εγχείρηση η επίμονη* αύξηση του PSA πάνω από το 0.2 ng/mL αφού είχε μηδενιστεί πριν.

https://www.auajournals.org/doi/10.1097/JU.0000000000003892

b) Mετά από ακτινοθεραπεία η επίμονη* αύξηση του PSA πάνω από 2 ng/mL από το χαμηλότερο επίπεδο (ναδίρ) που έφτασε.

[Το μέσο PSA 6 μήνες μετά από ακτινοθεραπεία EBRT και 6μηνη θεραπεία στέρησης Ανδρογόνων (ADT) είναι 0.1 ng/ml (από 0-19).  Στους περισσότερους αυτό βρέθηκε κάτω από 0.1 ng/ml και αυτοί είχαν καλύτερη πρόγνωση.

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0360301616328784]

* Επίμονη είναι αν τουλάχιστον 3 τιμές του PSA με μεσοδιαστήματα > 1 μήνα βρεθούν αυξημένες.

O έλεγχος του PSA αρχικά γίνεται τον 3^ο και 6^ο μήνα, μετά ανά 6μηνο μέχρι τον 3^ο χρόνο και μετά ανά έτος.

>> Για να διευκρινιστεί που εντοπίζονται τα καρκινικά κύτταρα θα διενεργηθεί PSMA PET/CT και mp MRI σε όσους μπορούν να αντέξουν νέα θεραπεία, με προσδόκιμο επιβίωσης πάνω από 10 χρόνια, ώστε να φανεί αν αυτά βρίσκονται σε μετάσταση ή στον προστάτη.

>> Όμως δεν έχουν όλοι με βιοχημική επανεμφάνιση αυξημένο κίνδυνο θανάτου, αλλά ορισμένες υποκατηγορίες.

### Μετά από εγχείρηση, αυξημένος κίνδυνος θανάτου παρατηρείται σε όσους έχουν ISUP grade 4–5 ή το PSA έχει διπλασιαστεί σε λιγότερο από 1 χρόνο (PSA–DT).

>> Σ’ αυτή την περίπτωση προσφέρεται ακτινοθεραπεία διάσωσης, αν το προσδόκιμο επιβίωσης είναι πάνω από 10 χρόνια.

Το PSA–DT υπολογίζεται στην διεύθυνση:

https://www.mdcalc.com/calc/10198/psa-doubling-time-psadt-calculator

### Μετά από ακτινοθεραπείες, αυξημένος κίνδυνος θανάτου παρατηρείται σε όσους έχουν ISUP grade 4–5 ή αν το διάστημα μέχρι να υπάρξει επίμονη* αύξηση του PSA πάνω από 2 ng/mL από το χαμηλότερο επίπεδο (ναδίρ) που έφτασε, ήταν λιγότερο από 18 μήνες.

(Επιπλέον αυξημένο κίνδυνο έχουν όσοι είναι μεγάλης ηλικίας και αν το PSA ήταν ψηλό πριν τις ακτινοθεραπείες).

>> Σ’ αυτή την περίπτωση γίνεται ριζική εγχείρηση διάσωσης ή βραχυθεραπεία ή στερεοτακτική ακτινοθεραπεία σε τοπική επανεμφάνιση (μετά από βιοψία) στα πλαίσια μελέτης σε εξειδικευμένο κέντρο, αν το προσδόκιμο επιβίωσης είναι πάνω από 10 χρόνια.

>> Στους άλλους με μειωμένο κίνδυνο, προσφέρεται παρακολούθηση.

ΑΛΛΟΙ ΝΕΟΤΕΡΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ

>> Άλλοι νεότεροι δείκτες που χρησιμοποιούνται για να ληφθεί απόφαση αν κάποιος που έχει PSA 4 ως 10 ng/mL, χρειάζεται να υποβληθεί σε βιοψία προστάτη είναι το “prostate health index” (χρησιμοποιεί Pro-PSA (p2PSA), PSA και free PSA) και το four kallikrein (4K) score test. Και τα 2 χρησιμοποιούν τη συγκέντρωση ισομορφών του PSA, είναι ισοδύναμα μεταξύ τους και είναι καλύτερα από το ποσοστό του ελεύθερου προς το ολικό PSA.

>> Δύο νέα διαγνωστικά τεστ που είναι επίσης καλύτερα από το PSA για το διαχωρισμό κλινικά σημαντικού καρκίνου είναι το IsoPSA που ανιχνεύει δομικές διαφορές του PSA και το Proclarix® test. Αυτό είναι χρήσιμο κυρίως αν βρεθεί στην mpMRI η “οριακή” τιμή PI-RADS = 3.

ΑΛΛΟΙ ΝΕΩΤΕΡΟΙ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΣΤΑ ΟΥΡΑ ΓΙΑ ΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ

Έχουν εξελιχθεί διάφοροι πειραματικοί δείκτες που ανιχνεύουν αυξημένο mRNA στα ούρα από γονίδια που σχετίζονται με καρκίνο στον προστάτη. Αυτά είναι το PCA3 (ανιχνεύει το γονίδιο PCA3), το SelectMDX (ανιχνεύει τα γονίδια HOXC6 και DLX1) και o Mi Prostate score ή MiPS (ανιχνεύει τα γονίδια TMPRSS2 και ERG μαζί με το γονίδιο PCA3)

Το ExoDx Prostate IntelliScore (ή EPI test) ανιχνεύει στα ούρα εξωκυττάρια σφαιρίδια (που περιέχουν mRNA και miRNA σχετιζόμενα με γονίδια σχετικά με καρκίνο) και εκκρίνονται από καρκινικά κύτταρα.

ΣΕ ΙΣΤΟ ΑΠΟ ΑΡΝΗΤΙΚΗ ΒΙΟΨΙΑ

Το ConfirmMDX test μετρά επιγενετικούς δείκτες της μεθυλίωσης του DNA, άρα τη μείωση της έκφρασης (μείωση του αντίστοιχου mRNA) των γονιδίων GSTP1, APC και RASSF1, που καταπιέζουν τους όγκους. Αν υπάρχει μεθυλίωση ίσως χρειάζεται νέα βιοψία.

ΣΕ ΙΣΤΟ ΑΠΟ ΘΕΤΙΚΗ ΒΙΟΨΙΑ

Το Prolaris test βοηθά στο διαχωρισμό των λιγότερο επιθετικών (πιο ακίνδυνων καρκίνων) ώστε να εφαρμοστεί ή μη η ενεργή παρακολούθηση.

Χρησιμοποιεί τα γονίδια πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων του προστάτη (Cell Cycle Progression ή CCP) ώστε να υπολογιστεί ο ρυθμός του πολλαπλασιασμού τους.

ΤΕΛΙΚΟ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ

Τελικά, στη σημερινή εποχή που χρησιμοποιούμε την πολυπαραμετρική μαγνητική τομογραφία (mpMRI) του προστάτη (ιδίως με τομογράφο 3 Tesla), φαίνεται ότι δεν έχει νόημα ο έλεγχος άλλων δεικτών που σχετίζονται με το PSA (εκτός και αν μελλοντικά βρεθεί κάποιος δείκτης, στο αίμα ή στα ούρα, που να ενημερώνει με σχεδόν απόλυτη σιγουριά αν υπάρχει ή δεν υπάρχει καρκίνος στον προστάτη).

Η ΠΟΛΥΠΑΡΑΜΕΤΡΙΚΗ ΜΑΓΝΗΤΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ (mpMRI)

Η πολυπαραμετρική μαγνητική τομογραφία (mpMRI) του προστάτη, με τομογράφο 3 Tesla, έχει μεγάλη ευαισθησία στην ανίχνευση καρκίνου  ISUP grade 3, περίπου 95% όμως δεν ανιχνεύει μόνο τον καρκίνο, ανιχνεύει και άλλες παθολογίες του προστάτη, π.χ. προστατίτιδα. Αυτή δυστυχώς έχει μικρή ειδικότητα περίπου 40% (δηλαδή στο 60% των περιπτώσεων που δείχνει ότι υπάρχει καρκίνος, αυτός ΔΕΝ υπάρχει). (EAU, 2023)

Η πιθανότητα κλινικά σημαντικού καρκίνου στην mpMRI είναι ανάλογη της τιμής PI-RADS (Prostate Imaging Reporting and Data System).

Αν η mpMRI δείξει αλλοιώσεις PI–RADS > 2, διενεργείται στοχευμένη βιοψία του προστάτη (fusion βιοψία), καθοδηγούμενη από τα ευρήματα της mpMRI (και επιπλέον συστηματική βιοψία)

Το βέλος δείχνει PI–RADS = 3

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://d56bochluxqnz.cloudfront.net/documents/full-guideline/EAU-EANM-ESTRO-ESUR-ISUP-SIOG-Guidelines-on-Prostate-Cancer-2023_2023-06-13-141145.pdf

O καρκίνος του προστάτη (Ρca) χαρακτηρίζεται από αχρείαστο πολλαπλασιασμό παθολογικών κυττάρων που μπορεί να εξαπλωθούν και να καταστρέψουν γειτονικούς και απομακρυσμένους φυσιολογικούς ιστούς. Αυτός αποτελεί το 15% των συνολικών καρκίνων στον άντρα.

[Ο προστάτης είναι αδένας που παράγει το σπερματικό υγρό το οποίο απελευθερώνεται κατά την εκσπερμάτωση. Αυτό αναμιγνύεται με το σπέρμα ώστε να το διατηρήσει λεπτόρρευστο και να το κάνει αλκαλικό ώστε τα σπερματοζωάρια να διατηρηθούν υγιή και κινητικά επαρκή στο όξινο περιβάλλον του κόλπου.

Είναι μέρος του αναπαραγωγικού συστήματος του άντρα, έχει μέγεθος καρυδιού, είναι κάτω από την ουροδόχο κύστη και περιβάλλει την ουρήθρα στο αρχικό της μέρος.]

>> Ευτυχώς όμως στις περισσότερες περιπτώσεις ο πολλαπλασιασμός των παθολογικών κυττάρων είναι αργός  στον καρκίνο του προστάτη με αποτέλεσμα αυτός να μην είναι επιθετικός, να μην γίνεται κλινικά αντιληπτός από τον ασθενή και να προκαλεί μικρή μόνο μείωση του προσδόκιμου επιβίωσης του ασθενούς. (Δες πιο κάτω)

[Το πρώτο καρκινικό κύτταρο του προστάτη χρειάζεται περισσότερα από 30 χρόνια (!) για να δημιουργήσει όγκο περίπου 1 κυβικού εκατοστού.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4086477/]

>> Περισσότεροι άντρες πεθαίνουν έχοντας καρκίνο του προστάτη, παρά από αυτόν.

Η θνητότητα από τον καρκίνο του προστάτη είναι πολύ μικρότερη συγκριτικά με την επίπτωση του ανά έτος. (Στη νότια Ευρώπη είναι περίπου 6.5 φορές μικρότερη)

https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.3322/caac.21262

ΟΙ ΠΡΟΛΗΠΤΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΓΙΑ ΕΥΡΕΣΗ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΣΤΟΝ ΠΡΟΣΤΑΤΗ

>> Ο προληπτικός έλεγχος για καρκίνο στον προστάτη σε ασυμπτωματικό άντρα ξεκινά με την εύρεση αυξημένου PSA > 3 ng/ml σε αιματολογικό έλεγχο και ακολουθεί έλεγχος με δακτυλική εξέταση του προστάτη (DRE).

[Δες το άρθρο, το PSA, πατώντας ΕΔΩ]

[Στο μέλλον ίσως χρησιμοποιούνται και πολυγονιδικά άθροισματα κινδύνου (PRS) για την εύρεση καρκίνου του προστάτη στον γενικό πληθυσμό, π.χ. Μελέτη BARCODE 1

https://ascopubs.org/doi/pdfdirect/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.10500]

>> Αν η δακτυλική εξέταση του προστάτη είναι φυσιολογική και η τιμή του PSA είναι μεταξύ 3 και 10 ng/ml διενεργείται πολυπαραμετρική μαγνητική τομογραφία του προστάτη (mpMRI)  [ή/και χρησιμοποιείται υπολογιστής κινδύνου (δες πιο κάτω)] για να αποφασιστεί αν θα διενεργηθεί βιοψία.

[Αν βρεθεί στην πολυπαραμετρική μαγνητική τομογραφία του προστάτη αλλοίωση PI-RADS 4-5, χρειάζεται βιοψία άσχετα από την τιμή του PSA-D (πυκνότητα PSA – Δες πιο κάτω).

Σε PI-RADS 3 και PSA-D < 0.09 ng/mL/cc, ΔΕΝ χρειάζεται βιοψία. (Δες πιο κάτω)]

>> Πάντως σύμφωνα με την Ευρωπαϊκή Ουρολογική Εταιρία (EAU – οδηγίες 2023), όσοι είναι ασυμπτωματικοί και έχουν προσδόκιμο επιβίωσης μικρότερο από 15 χρόνια, είναι αμφίβολο ότι θα ωφεληθούν από την έγκαιρη ανίχνευση του καρκίνου του προστάτη με προληπτικό έλεγχο !!

Η ΕΠΙΚΙΝΔΥΝΟΤΗΤΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ

Ο εντοπισμένος καρκίνος του προστάτη για λόγους πρόγνωσης και θεραπείας κατατάσσεται (βάσει του κλινικού σταδίου, της τιμής του PSA και του Gleason score) σε χαμηλού κινδύνου, μέτριου κινδύνου και υψηλού κινδύνου. (Δες πιο κάτω)

Ο μετρίου κινδύνου υποδιαιρείται σε ευνοϊκό (Gleason score 3+4 ή ISUP 2) και σε ΜΗ ευνοϊκό (Gleason score 4+3 ή ISUP 3). (Δες πιο κάτω)

Η μακροχρόνια πρόγνωση του καρκίνου του προστάτη είναι άριστη αν κατά τη διάγνωση  αυτός περιορίζεται μόνο μέσα στον προστάτη (είναι εντοπισμένος) και δεν υπάγεται στην κατηγορία υψηλού και μη ευνοϊκού μέτριου κινδύνου. (Δες πιο κάτω)

Ειδικότερα σε εντοπισμένο καρκίνο του προστάτη, ο χαμηλού κινδύνου αποτελεί το 29.7% των περιπτώσεων και η 10ετής θνητότητα από αυτόν είναι 1.6%, ο μετρίου (ενδιαμέσου) κινδύνου αποτελεί το 48% των περιπτώσεων και η 10ετής θνητότητα από αυτόν είναι 4% και ο υψηλού κινδύνου αποτελεί το 22.3% των περιπτώσεων και η 10ετής θνητότητα από αυτόν είναι 16.8%.

>> Οι άντρες κάτω των 40 ετών σπάνια εμφανίζουν καρκίνο του προστάτη. Όσο μεγαλώνει ένας άντρας, τόσο αυξάνεται η πιθανότητα του να εμφανίσει καρκίνο του προστάτη.

> Επιδημιολογικά και νεκροτομικά ευρήματα δείχνουν ότι ο ασυμπτωματικός εντοπισμένος καρκίνος του προστάτη χαμηλού κινδύνου και μικρό ποσοστό των άλλων μορφών του, παραμένουν αδιάγνωστα στη διάρκεια της ζωής του άντρα.

> Ειδικότερα, από νεκροτομικά ευρήματα ανδρών που απεβίωσαν από άλλες παθήσεις, καρκίνος του προστάτη εντοπίζεται στους μισούς περίπου σε ηλικίες άνω των 65 ετών, ενώ στην ηλικία των 80 ετών αυτός βρίσκεται σε ποσοστό περίπου 60%.

[Σύμφωνα με την Ευρωπαϊκή Ουρολογική Εταιρία (EAU, οδηγίες 2023) νεκροτομικά ευρήματα δείχνουν ότι, στις ηλικίες <30 ετών αυτός παρατηρείται στο 5%, ενώ σε ηλικίες >79 ετών αυτός παρατηρείται στο 48-71%.]

Υψηλού βαθμού προστατική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία (πρόδρομη του καρκίνου) σε νεκροτομές αναλόγως της ηλικίας.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8875194/

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2468294220300605

Ο κίνδυνος επέκτασης του εντοπισμένου καρκίνου του προστάτη, δηλαδή η επιθετικότητα του, εξακριβώνονται κυρίως από την τιμή του PSA, το ιστολογικό αποτέλεσμα μετά από τη βιοψία του και το κλινικό του στάδιο. (Δες πιο κάτω)

Όσο λιγότερο φυσιολογικά (πιο παραμορφωμένα) είναι τα κύτταρα του καρκίνου στην ιστολογική εξέταση τόσο πιθανότερο είναι να δημιουργηθεί μετάσταση του.

[Ο βαθμός της παραμόρφωσης των κυττάρων και της αρχιτεκτονικής διάταξης, εκφράζεται με το Gleason score.

Με Gleason score κάτω από 7 ο καρκίνος θεωρείται μη επιθετικός, με πάνω από 7 θεωρείται επιθετικός (υψηλού κινδύνου) και με τιμή 7 είναι μέτριας επιθετικότητας. (Δες πιο κάτω)]

>> Η θεραπεία του ωφελεί κυρίως όσους έχουν εντοπισμένο καρκίνο του προστάτη υψηλού κινδύνου και όσους έχουν μη ευνοϊκό μετρίου κινδύνου καρκίνο (νόσος ISUP 3), αν πρόκειται να ζήσουν περισσότερο από 10 χρόνια. (Δες πιο κάτω)

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ είναι η χειρουργική προστατεκτομή ή η ακτινοθεραπεία (εξωτερική ή/και εσωτερική), και σε αρκετές περιπτώσεις και η χορήγηση αντι-ανδρογόνων. (Δες πιο κάτω)

[Η λαπαροσκοπική, με ρομποτικό βραχίονα, ριζική προστατεκτομή διενεργείται σε κέντρο με όγκο 150 τουλάχιστον επεμβάσεων το χρόνο]

Οι τελευταίες οδηγίες (2023) της Ευρωπαϊκής Ουρολογικής Εταιρίας αναφέρουν: Σε εντοπισμένο κλινικά καρκίνο χαμηλού  και μετρίου κινδύνου όποια από τις 2 θεραπείες και αν εφαρμοστεί ή ακόμη και αν αναβληθεί η θεραπεία, δεν διαφέρει η θνητότητα από τον καρκίνο του προστάτη, ούτε η θνητότητα από όλες τις αιτίες.

>> Όσοι ασυμπτωματικοί έχουν προσδόκιμο ζωής λιγότερο από 10 χρόνια, ασχέτως σταδίου, λαμβάνουν μόνο παρηγορητική θεραπεία όταν χρειαστεί, για να αποφευχθούν τοξικές παρενέργειες από τη θεραπεία. Η πρακτική αυτή ονομάζεται Προσεκτική Αναμονή.

ΧΑΜΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΣ: Σχεδόν όλοι χρειάζονται μόνο ενεργή παρακολούθηση, εφ’ όσον το προσδόκιμο επιβίωσης είναι μεγαλύτερο από 10 χρόνια, ώστε αν αυξηθεί η επιθετικότητα του καρκίνου, να ξεκινήσει η θεραπεία του.

[Η ενεργή παρακολούθηση περιλαμβάνει ελέγχους  του PSA τουλάχιστον ανά 6μηνο, δακτυλική εξέταση,  πολυπαραμετρική μαγνητική τομογραφία του προστάτη (mpMRI) σε διπλασιασμό του PSA σε λιγότερο από 3 χρόνια (PSA-DT) και βιοψίες (κάθε 2-3 χρόνια) μέχρι το προσδόκιμο ζωής του ασθενή να μειωθεί στα λιγότερα από 10 χρόνια ζωής.

Αν η mpMRI δείξει επιδείνωση διενεργείται άμεση βιοψία. Μόνο μετά από βιοψία μπορεί να αρχίσει ή να αλλάξει η θεραπεία]

ΜΕΤΡΙΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΕΥΝΟΙΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ: Η θεραπευτική επιλογή περιέχει την ενεργή παρακολούθηση (αν το ποσοστό με Gleason score 4 είναι μικρό, < 10%) ή τη ριζική προστατεκτομή ή ακτινοθεραπείες, με ή χωρίς χορήγηση αντι-ανδρογόνων (ADΤ) για 4 ως 6 μήνες. (Δες πιο κάτω)

[Η χορήγηση των αντι-ανδρογόνων (ADΤ) γίνεται πριν ή ταυτόχρονα ή μετά τις

ακτινοθεραπείες]

ΜΕΤΡΙΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΜΗ ΕΥΝΟΙΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ: Η θεραπευτική επιλογή περιέχει μόνο τη ριζική προστατεκτομή ή τις ακτινοθεραπείες, και την ταυτόχρονη χορήγηση αντι-ανδρογόνων (ADΤ) για 4 ως 6 μήνες. (Δες πιο κάτω)

ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΣ: Η θεραπευτική επιλογή είναι ριζική προστατεκτομή ή ακτινοθεραπείες με ταυτόχρονη χορήγηση αντι-ανδρογόνων (ADΤ) για 2-3 χρόνια. (Δες πιο κάτω)

Δυστυχώς πολλές φορές οι μη επιθετικοί καρκίνοι ΥΠΕΡ-θεραπεύονται με αποτέλεσμα να έχουμε παρενέργειες από τη θεραπεία χωρίς να υπάρχει όφελος στη συνολική επιβίωση του ασθενούς.

* Rule of thumb: Life expectancy 10 years. ** Recommendation based on clinical staging using digital rectal examination, ΝΟΤ imaging. *** Recommendation based on staging using combination of bone scan and CT

Το πιο πάνω σχεδιάγραμμα δείχνει τις οδηγίες της Ευρωπαϊκής Ουρολογικής Εταιρίας (2023).

>> Ο ορισμός του καρκίνου σαν σημαντικού ή ΜΗ σημαντικού εξαρτάται από τα χαρακτηριστικά του καρκίνου και το προσδόκιμο επιβίωσης του ασθενούς.

>> Όσοι έχουν υπόλοιπο ζωής λιγότερο από 10 χρόνια και εντοπισμένο καρκίνο του προστάτη, ασχέτως σταδίου, είναι δύσκολο να έχουν όφελος στην επιβίωση από τον συγκεκριμένο καρκίνο (cancer-specific survival) με τη ριζική θεραπεία (εγχείρηση ή ακτινοθεραπεία). (Ευρωπαϊκή Ουρολογική Εταιρία – EAU, 2023)

Έτσι όσοι είναι άνω των 70 ετών κατά τη διάγνωση του καρκίνου και έχουν και άλλες παθήσεις ή εύθραυστη υγεία πρέπει να ελέγχονται και με γηριατρικές μεθόδους ώστε να υπολογίζεται το πιθανό υπόλοιπο της ζωής τους.

[Ένας καλός δείκτης προσδόκιμου επιβίωσης είναι η ταχύτητα με την οποία κινείται ο άνθρωπος σε 6 μέτρα απόσταση. Έτσι ένας άνδρας 75 ετών αν κινείται με ταχύτητα < 0.4 m/s η πιθανότητα του να ζήσει 10 χρόνια είναι 19%, ενώ αν κινείται με ταχύτητα >1.4 m/s η πιθανότητα του να ζήσει 10 χρόνια είναι 87%.]    >> Ο γιατρός πρέπει να ενημερώνει τον ασθενή όχι μόνο για το όφελος της θεραπείας αλλά και τον κίνδυνο παρενεργειών από αυτές.

Οι ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ κατά την προστατεκτομή** και οι μετέπειτα πιθανές βλάβες στη λειτουργία του ουροποιητικού, του εντέρου, τη στυτική δυσλειτουργία από την προστατεκτομή ή την ακτινοθεραπεία πρέπει να γνωστοποιούνται στον ασθενή ώστε να συναποφασίζει και αυτός για την ακολουθούμενη θεραπεία. Εξ’ άλλου η ζωή είναι δική του.

Γενικά η προστατεκτομή προκαλεί μακροχρόνια συχνότερη απώλεια ούρων (περίπου 20% vs 6%) και συχνότερη απώλεια στύσης (82% vs 73%), ενώ η ακτινοθεραπεία μαζί με τη χορήγηση αντιανδρογόνων,  παρουσιάζει μακροχρόνια μεγαλύτερη πιθανότητα απώλειας κοπράνων (περίπου 8% vs 4%). (Δες πιο κάτω)

** Με τη λαπαροσκοπική ρομποτικά υποβοηθούμενη προστατεκτομή (55866), η πιθανότητα σοβαρών παρενεργειών είναι περίπου 5.3%, και ο κίνδυνος θανάτου 0.1% (ο μέσος κίνδυνος για άντρα 72 ετών με ΔΜΣ 30.45, χωρίς προβλήματα υγείας), όπως δείχνει ο υπολογιστής κινδύνου του Αμερικανικού Κολλεγίου Χειρουργών που βρίσκεται στη διεύθυνση του διαδικτύου:

http://riskcalculator.facs.org/RiskCalculator/

ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ

Δυστυχώς τα συμπτώματα δεν υπάρχουν τα πρώτα χρόνια, και αν υπάρξουν δεν είναι ειδικά και μοιάζουν με της υπερτροφίας του προστάτη, π.χ. συχνουρία, δυσκολία στην ούρηση, αίσθημα καύσου κατά την ούρηση κλπ.

Επιπλέον μπορεί να εμφανιστεί αίμα στα ούρα ή στο σπέρμα.

ΜΕ ΜΕΓΑΛΥΤΕΡΗ ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΙΑ

Η ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΣΤΟΝ ΠΛΗΘΥΣΜΟ

Ο καρκίνος του προστάτη είναι ο συχνότερος καρκίνος στους άντρες μετά τον καρκίνο του δέρματος και του πνεύμονα.

Εντοπίζεται 1 νέα περίπτωση καρκίνου του προστάτη ανά 800 περίπου άντρες, ανά έτος στην Ευρώπη.

Η μέση ηλικία κατά τη διάγνωση είναι τα 67 έτη και η πλειοψηφία των καρκίνων του προστάτη εντοπίζεται σε άντρες άνω των 65 ετών.

Κατά τη διάρκεια της ζωής του ένας στους 7-8 άντρες θα εμφανίσει καρκίνο του προστάτη.

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ

Η αιτία της δημιουργίας του καρκίνου του προστάτη είναι παρόμοια με των άλλων καρκίνων.

Οι Καρκίνοι προκαλούνται από διάφορες αιτίες που έχουν σαν αποτέλεσμα  μεταλλάξεις σε συγκεκριμένα γονίδια που ευνοούν τον καρκίνο ή/και επιγενετικές αλλαγές (περιβαλλοντικές αλλαγές) σ’ αυτά τα γονίδια.

Η συσσώρευση μεταλλάξεων ή/και επιγενετικών αλλαγών διαρκεί συνήθως χρόνια ή δεκαετίες ώστε να δημιουργηθεί το πρώτο καρκινικό κύτταρο. (Δες πιο κάτω)

Οι επιγενετικές αλλαγές που σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου στον προστάτη είναι η συχνή κατανάλωση κόκκινου κρέατος, επεξεργασμένου κρέατος, γαλακτοκομικών, η αυξημένη λήψη αλκοόλ, το κάπνισμα, η χαμηλή (και η πολύ ψηλή) βιταμίνη D στο αίμα. Άλλες αιτίες θεωρούνται η φλεγμονή του προστάτη από χλαμύδια ή γονόκοκκο ή HPV 16, η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου, το εντομοκτόνο Chlordecone (Kepone) κλπ.

Αντίθετα το Λυκοπένιο από μαγειρεμένες ντομάτες και τα προϊόντα Σόγιας σχετίζονται με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου στον προστάτη.

Η Υπέρταση και η μεγαλύτερη από 102 cm περιφέρεια μέσης, σχετίζονται με μεγαλύτερη πιθανότητα ύπαρξης κλινικά σημαντικού καρκίνου στον προστάτη.

ΓΟΝΙΔΙΑ ΚΑΙ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ

Σε μερικούς άντρες με καρκίνο του προστάτη μπορεί να υπάρχουν κληρονομικά μεταφερόμενα μεταλλαγμένα γονίδια με συχνότερο και σημαντικότερο το BRCA2, που μπορεί να προέλθει από τον πατέρα ή και από τη μητέρα με καρκίνο του μαστού. Αυτά σχετίζονται με επιθετικούς καρκίνους.

Μέχρι 12 % όσων έχουν μετάσταση παρουσιάζουν μετάλλαξη σε 16 γονίδια με συχνότερο και κυριότερο το BRCA2 (5.3%). Ακολουθούν τα γονίδια CHEK2 (2.2%), ATM (1.8%), BRCA1 (1.1%) και άλλα.

Αν έχει συμβεί μετάλλαξη σε κάποιον πρόγονο που μειώνει τη δράση του γονιδίου BRCA2, η αντίστοιχη πρωτεΐνη BRCA2, δεν καταπιέζει τη δημιουργία όγκων μέσω του μηχανισμού επιδιόρθωσης βλαβών DNA κατά τις κυτταρικές διαιρέσεις.

Η μετάλλαξη στο γονίδιο BRCA2 αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για μεταστάσεις και αύξηση της πιθανότητας θανάτου από τον καρκίνο.

Προς το παρόν η μετάλλαξη στο γονίδιο BRCA2, δεν αποτρέπει την συχνή ενεργή παρακολούθηση όπου αυτή μπορεί να εφαρμοστεί.

Όπως αναφέρθηκε πιο πάνω σημαντικό ποσοστό του καρκίνου του προστάτη οφείλεται σε κληρονομικά μεταφερόμενα μεταλλαγμένα γονίδια με συχνότερο και σημαντικότερο το BRCA2. >> Όμως υπάρχει και σημαντικό ποσοστό του καρκίνου του προστάτη που οφείλεται στην αθροιστική δράση (π.χ. μελέτη BARCODE 1) μεταλλαγμένων γονιδίων (SNP) που από μόνα τους προκαλούν μικρή μόνο αύξηση της πιθανότητας καρκίνου του προστάτη (πολυγονιδιακό άθροισμα κινδύνου ήPRS).

https://ascopubs.org/doi/pdfdirect/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.10500

Γονιδιακός έλεγχος θα γίνει αν υπήρξαν άντρες στην οικογένεια με καρκίνο του προστάτη κάτω των 60 ετών, ή αν κάποιος άντρας στην οικογένεια πέθανε από αυτόν τον καρκίνο ή σε οικογενειακό ιστορικό διαφόρων καρκίνων στην ίδια πλευρά της οικογένειας π.χ. του παχέως εντέρου, της ουροδόχου κύστεως, του παγκρέατος και από την μητέρα κυρίως καρκίνος μαστού ή ωοθηκών.

ΟΙ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ

>> Σήμερα η διάγνωση του καρκίνου του προστάτη σε ασυμπτωματικό άντρα ξεκινά με την εύρεση αυξημένου PSA > 3 ng/ml σε προληπτικό αιματολογικό έλεγχο και ακολουθεί έλεγχος με δακτυλική εξέταση του προστάτη (DRE).

>> Αν η δακτυλική εξέταση του προστάτη είναι αρνητική και η τιμή του PSA είναι από 3 ως 10 ng/ml, είτε διενεργείται πολυπαραμετρική μαγνητική τομογραφία του προστάτη (mpMRI) είτε χρησιμοποιείται υπολογιστής κινδύνου (δες πιο κάτω) για να αποφασιστεί αν θα διενεργηθεί βιοψία. 

Αν η mpMRI δείξει αλλοιώσεις PI-RADS (Prostate Imaging Reporting and Data System) > 2, διενεργείται στοχευμένη βιοψία του προστάτη (fusion βιοψία), καθοδηγούμενη από τα ευρήματα της mpMRI και επιπλέον συστηματική βιοψία. Τα δείγματα της βιοψίας πρέπει να είναι περισσότερα από 12.

Η βιοψία μπορεί να γίνει μέσω του ορθού, όμως λόγω αυξημένης πιθανότητας επιπλοκών (π.χ. από είσοδο μικροβίων από το παχύ έντερο) θεωρείται καλύτερη η βιοψία μέσω του περινέου.

Ακολουθεί ιστολογική εξέταση των δειγμάτων όπου εφαρμόζεται η μέθοδος Gleason. (Δες πιο κάτω)

** Αν γίνει στοχευμένη fusion βιοψία μετά από πολυπαραμετρική MRI (η συνήθης πρακτική σήμερα), ο αριθμός των θετικών δειγμάτων (cores) δεν αποτελεί ένδειξη του όγκου του καρκίνου ή της έκτασης της νόσου, οπότε πολλές θετικές λήψεις από τον ίδιο όγκο, θεωρούνται σαν μία (AUA/ASTRO 2022 και EAU 2023).

Επιπλέον, αν διαγνωστεί καρκίνος κατηγορίας ISUP > 2, αυτός θεωρείται καλύτερης πρόγνωσης αν διαγνώστηκε με στοχευμένη βιοψία (EAU 2023).

Συστηματική και Στοχευμένη βιοψία προστάτη

https://europepmc.org/article/pmc/pmc7382533

>> Η πολυπαραμετρική μαγνητική τομογραφία (mpMRI) του προστάτη, με τομογράφο 3 Tesla, έχει μεγάλη ευαισθησία στην ανίχνευση καρκίνου  ISUP grade 3 και πάνω, περίπου 95%, όμως δεν ανιχνεύει μόνο τον καρκίνο, ανιχνεύει και άλλες παθολογίες του προστάτη, π.χ. προστατίτιδα. Αυτή δυστυχώς έχει μικρή ειδικότητα περίπου 40% (δηλαδή στο 60% των περιπτώσεων που δείχνει ότι υπάρχει καρκίνος, αυτός ΔΕΝ υπάρχει). (EAU 2023)

>> Υπ’ όψιν ότι χρειάζεται μεγάλη εξειδίκευση στην πολυπαραμετρική μαγνητική τομογραφία του προστάτη από τον ακτινολόγο.

Η πιθανότητα κλινικά σημαντικού καρκίνου στην mpMRI είναι ανάλογη της τιμής PI-RADS (Prostate Imaging Reporting and Data System).

Αν η mpMRI δείξει αλλοιώσεις PI–RADS > 2, διενεργείται στοχευμένη βιοψία του προστάτη (fusion βιοψία), καθοδηγούμενη από τα ευρήματα της mpMRI (και επιπλέον συστηματική βιοψία)

Με το συνεχόμενο βέλος φαίνεται μορφολογία PI-RADS 4 και με το διακεκομμένο βέλος ψευδώς PI-RADS 4.

Σε τιμή PI-RADS 1-2 η πιθανότητα καρκίνου είναι 7%, σε τιμή 3 η πιθανότητα είναι 11%, σε τιμή 4 η πιθανότητα είναι 37% και σε τιμή 5 η πιθανότητα είναι 70%.

ΤΙΜΕΣ PI-RADS ΚΑΙ PSA-D

>> Σε PI-RADS 4-5 χρειάζεται βιοψία άσχετα από την τιμή του PSA-D (πυκνότητα PSA – Δες πιο κάτω).

>> Σε PI-RADS 1–2 και PSA-D > 0.2 ng/mL/cc, πιθανώς χρειάζεται βιοψία.

>> Σε PI-RADS 3 και PSA-D < 0.1 ng/mL/cc, ΔΕΝ χρειάζεται βιοψία. (Δες πιο κάτω).

(Υπ’ όψιν ότι όπου δεν συνιστάται βιοψία η πιθανότητα να υπάρχει κλινικά σημαντικός καρκίνος κυμαίνεται από 0-10%, όμως θεωρείται κίνδυνος αποδεκτός ιατρικά)

>> Πριν τη διενέργεια βιοψίας μπορεί να χρησιμοποιηθούν προγνωστικοί υπολογιστές για την εύρεση της πιθανότητας του καρκίνου.

Προγνωστικός υπολογιστής υπάρχει στη διεύθυνση του διαδικτύου:

http://www.prostatecancer-riskcalculator.com/seven-prostate-cancer-risk-calculators

Ο υπολογιστής 3-4 στην πιο πάνω διεύθυνση υπολογίζει την πιθανότητα ύπαρξης καρκίνου του προστάτη. Σ’ αυτόν λαμβάνονται υπ’ όψιν το PSA, η δακτυλική εξέταση από τον ουρολόγο, ο όγκος του προστάτη, η ηλικία και η τιμή PI-RADS. Αν ο υπολογιστής δείξει πιθανότητα μικρότερη από 12.5%, ίσως μπορεί να αποφευχθεί η βιοψία.

>> Η δακτυλική εξέταση του προστάτη (DRE) δυστυχώς έχει χαμηλή ευαισθησία, περίπου 55% (ανιχνεύονται μόνο οι 55 από τους 100 που έχουν καρκίνο). Η ειδικότητα της είναι περίπου 63%, δηλαδή οι 37 δεν έχουν καρκίνο από τους 100 που υποθέτει ο ουρολόγος ότι υπάρχει καρκίνος.

>> Ο έλεγχος του PSA ξεκινά συνήθως από την ηλικία των 50 ετών. Όμως σε ορισμένες περιπτώσεις ξεκινά νωρίτερα: Αν υπάρχει μετάλλαξη του γονιδίου BRCA2, ξεκινά από τα 40, αν υπάρχει οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του προστάτη ή αν υπάρχει καταγωγή από Αφρική, ξεκινά από τα 45 έτη.

>> Αντί του PSA, ο καλύτερος από τους δείκτες (που σχετίζονται με το PSA) θεωρείται ο υπολογισμός της πυκνότητας του, ή PSA density, που υπολογίζεται διαιρώντας το PSA με τον όγκο του προστάτη, σε κυβικά εκατοστά. Αν η τιμή του PSA density είναι μεγαλύτερη από 0.15 ng/mL/cc, τότε υπάρχει μεγαλύτερη πιθανότητα κλινικά σημαντικού καρκίνου. Αν αυτή είναι κάτω από 0.09 ng/mL/cc υπάρχει ελάχιστη πιθανότητα να βρεθεί κλινικά σημαντικός καρκίνος.

>> Μετά την εύρεση καρκίνου στον προστάτη ακολουθούν αξονικές τομογραφίες και σπινθηρογράφημα οστών για να φανεί αν υπάρχουν μεταστάσεις.

>> Το PSMA PET/CT (με Gallium 68 PSMA-11 ή Piflufolastat F-18 PSMA) είναι ακριβέστερο για σταδιοποίηση από τις αξονικές τομογραφίες και το σπινθηρογράφημα των οστών, για όσους έχουν υψηλού κινδύνου καρκίνο και θα προτιμάται στο μέλλον, αν προκύψει βελτίωση της θεραπείας με τη χρήση του.

Πάντως σε υψηλού κινδύνου καρκίνο μπορεί να χρησιμοποιηθεί το PSMA PET/CT αν η αξονικές τομογραφίες και το σπινθηρογράφημα των οστών είναι φυσιολογικά. (ΑUA 2022)

ΤΟ GLEASON SCORE

Η επιθετικότητα του αδενοκαρκινώματος (αυτό υπάρχει στο 95% των περιπτώσεων καρκίνου) του προστάτη ιστολογικά, βάσει των αποτελεσμάτων της βιοψίας έχει επικρατήσει να εκφράζεται με το Gleason score.

Σ’ αυτό βαθμολογείται το πόσο διαφέρουν (και η αρχιτεκτονική τους διάταξη) τα καρκινικά κύτταρα από τα φυσιολογικά κύτταρα του προστάτη. Όσο περισσότερο διαφέρουν τόσο επιθετικότερος είναι ο καρκίνος.

Η μέγιστη διαφορά βαθμολογείται με 5 και η μικρότερη με 1 Gleason score. Η τελική βαθμολογία προκύπτει από το άθροισμα της επικρατούσας μορφολογίας (που αναφέρεται πρώτη) και της δεύτερης συχνότερης μορφολογίας (αν υπάρχουν δύο μορφολογίες).

Αν δεν υπάρχουν δυο μορφολογίες διπλασιάζεται ο βαθμός της υπάρχουσας μορφολογίας.

Έτσι το Gleason score έχει τιμή από 2 ως 10, με το 10 να έχει τη χειρότερη πρόγνωση.

Για παράδειγμα το άθροισμα Gleason 7 (μέτριας επικινδυνότητας) μπορεί να προκύψει είτε από 3+4 οπότε ο καρκίνος θεωρείται ευνοϊκός μετρίου κινδύνου (βαθμός ISUP 2) είτε από 4+3 (βαθμός ISUP 3) οπότε ο καρκίνος θεωρείται ΜΗ ευνοϊκός μετρίου κινδύνου (Σημασία έχει και το ποσοστό της μορφολογίας 4).

ΜΕ ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΕΣ ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΙΕΣ

ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΣΕ ΟΜΑΔΕΣ ΓΙΑ ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Ο εντοπισμένος καρκίνος του προστάτη για λόγους πρόγνωσης και θεραπείας κατατάσσεται από την Ευρωπαϊκή Ουρολογική Εταιρία (οδηγίες 2023) βάσει του κλινικού σταδίου (Tumour, Node, Metastasis ή TNM), της τιμής του PSA και του Gleason score σε χαμηλού κινδύνου, μέτριου κινδύνου και υψηλού κινδύνου.

Η κατάταξη αφορά κυρίως τη βιοχημική επανεμφάνιση (αύξηση PSA) μετά από ριζική προστατεκτομή ή εξωτερική ακτινοθεραπεία (EBRT).

# Ο ΧΑΜΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ εντοπισμένος καρκίνος του προστάτη έχει PSA < 10 ng/ml και Gleason score < 7 (βαθμού ISUP 1) και είναι κλινικού σταδίου cΤ1-2a*.

intraductal or cribriform histology, should be excluded.

## 0 ΜΕΤΡΙΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ εντοπισμένος καρκίνος του προστάτη έχει PSA 10-20 ng/ml ή Gleason score 7 [βαθμού ISUP 2 (3+4) ή ISUP 3 (4+3)] ή είναι κλινικού σταδίου cΤ2b*.

[Οι Αγγλικές και Αμερικανικές οδηγίες, τον μετρίου κινδύνου καρκίνο τον διαχωρίζουν σε ευνοϊκό και ΜΗ ευνοϊκό.

Οι προγνωστικές ομάδες σύμφωνα με το πανεπιστήμιο του Cambridge για τον καρκίνο μέτριου κινδύνου είναι η ομάδα 2 (favourable intermediate risk) με Gleason score 3 + 4 = 7 ή PSA 10-20 ng/ml και κλινικό στάδιο T1–T2, και η ομάδα 3 (unfavourable intermediate risk) με Gleason score 3 + 4 = 7 και PSA 10-20 ng/ml και κλινικό στάδιο T1–T2 ή με Gleason score 4 + 3 = 7 και κλινικό στάδιο T1–T2]

Οι Αμερικανικές οδηγίες (AUA) για τη σταδιοποίηση λαμβάνουν επιπλέον υπ’ όψιν και τον όγκο του καρκίνου στη βιοψία.

Έτσι ο μετρίου κινδύνου καρκίνος διαιρείται: α) Σε ευνοϊκό, με Gleason score 3+4 και ποσοστό θετικών δειγμάτων βιοψιών (από τα συνολικά ληφθέντα δείγματα) < 50%, και β) σε ΜΗ ευνοϊκό με Gleason score 4+3 και ποσοστό θετικών** δειγμάτων βιοψιών > 50%.

### 0 υψηλού κινδύνου εντοπισμένος καρκίνος του προστάτη έχει PSA >20 ng/ml ή έχει Gleason score >7 (βαθμού ISUP 4 ή 5) ή είναι κλινικού σταδίου cΤ2c*. Υψηλού κινδύνου θεωρείται και όποιος καρκίνος έχει επεκταθεί έξω από την προστατική καψούλα, ανεξάρτητα από την τιμή του PSA και του Gleason score.

ISUP = International Society for Urological Pathology.

ISUP grade 1 = score Gleason 2-6 / ISUP grade 2 = score Gleason 3+4

ISUP grade 3 = score Gleason 4+3 / ISUP grade 4 = score Gleason 8

ISUP grade 5 = score Gleason 9-10.

*Βάσει της Δακτυλικής εξέτασης ΜΟΝΟ.

>> Κλινικό στάδιο cT1 στάδιο σημαίνει ότι ο όγκος ΔΕΝ είναι ψηλαφητός με τη δακτυλική εξέταση.

Κλινικό στάδιο cT2 σημαίνει ότι ο όγκος ψηλαφείται με τη δακτυλική εξέταση μόνο, και ΔΕΝ επεκτείνεται εκτός του προστάτη.

Ο χαμηλού κινδύνου ψηλαφείται σε λιγότερο από το μισό του ενός λοβού του προστάτη: στάδιο cΤ2a*

Ο μέτριου κινδύνου ψηλαφείται σε περισσότερο από το μισό ενός λοβού μόνο: στάδιο cΤ2b* και

Ο υψηλού κινδύνου ψηλαφείται και στους 2 λοβούς: στάδιο cΤ2c*.

Τα κλινικά στάδια δημιουργούνται ΜΟΝΟ βάσει της δακτυλικής εξέτασης γιατί οι μελέτες στις οποίες βασίστηκαν οι πληροφορίες για κατάταξη 15ετούς κινδύνου είναι παλιότερες, πριν την ύπαρξη της πολυπαραμετρικής μαγνητικής τομογραφίας του προστάτη (mpMRI) και της τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων με PSMA (Prostate-Specific Membrane Antigen).

Τυχόν επιπλέον ευρήματα από απεικονιστικές μεθόδους ή από τη βιοψία (όσον αφορά στην έκταση του καρκίνου στον προστάτη) αναφέρονται ξεχωριστά.

Αναμένεται να αλλάξει στο μέλλον η σταδιοποίηση όταν θα έχουμε τα αποτελέσματα 10ετίας και 15ετίας με τις μελέτες που διενεργούνται τώρα με τις νέες απεικονιστικές μεθόδους (την mpMRI και την τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων με PSMA) και τη στοχευμένη βιοψία (βάσει των αποτελεσμάτων της mpMRI) του προστάτη.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΝΑΛΟΓΩΣ ΤΟΥ ΣΤΑΔΙΟΥ ΣΤΟΝ ΕΝΤΟΠΙΣΜΕΝΟ ΚΑΡΚΙΝΟ

Όσοι ασυμπτωματικοί έχουν προσδόκιμο ζωής < 10 χρόνια, ασχέτως σταδίου, λαμβάνουν μόνο παρηγορητική θεραπεία όταν χρειαστεί, για να αποφευχθούν τοξικές παρενέργειες από τη θεραπεία. Η πρακτική αυτή ονομάζεται Προσεκτική Αναμονή.

Πριν τη θεραπεία ο γιατρός πρέπει να γνωστοποιεί τα οφέλη και τις παρενέργειες της κάθε θεραπείας στον ασθενή και να συναποφασίζουν για την θεραπεία.

Πιο πάνω οι οδηγίες της Ευρωπαϊκής Ουρολογικής Εταιρίας, 2023

ΧΑΜΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ: Σχεδόν όλοι χρειάζονται μόνο ενεργή, προσεκτική παρακολούθηση, με PSA και δακτυλική εξέταση ανά 6μηνο, mpMRI αν το PSA διπλασιαστεί σε λιγότερο από 3 χρόνια και βιοψίες κάθε 2-3 χρόνια, ώστε αν αυξηθεί η επιθετικότητα του καρκίνου, να ξεκινήσει η θεραπεία του, εφ’ όσον το προσδόκιμο επιβίωσης είναι μεγαλύτερο από 10 χρόνια. (Μελέτη ProtecT: Δες πιο κάτω)

ΜΕΤΡΙΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΕΥΝΟΙΚΟΣ: Η θεραπευτική επιλογή περιέχει την ενεργή παρακολούθηση (αν το ποσοστό με Gleason score 4 ήταν μικρό) ή τη ριζική προστατεκτομή ή ακτινοθεραπείες* (εξωτερική ακτινοβολία EBRT) ή η εμφύτευση ραδιενεργού υλικού στον προστάτη με χαμηλή δόση ακτινοβολίας (LDR), με ή χωρίς χορήγηση αντι-ανδρογόνων – ADΤ για 4 ως 6 μήνες. (Δες πιο κάτω)

Οι Ευρωπαϊκές οδηγίες (EAU), συνηγορούν υπέρ της χορήγησης ADΤ, ενώ οι Αμερικανικές (AUA) εναντίον της χορήγησης. Αναμένονται τα αποτελέσματα νέων μελετών για το θέμα.

(Γενικά τα αντι-ανδρογόνα μειώνουν τη θνητότητα από τον μετρίου κινδύνου καρκίνο του προστάτη και τις μεταστάσεις αλλά δεν επηρεάζουν τη συνολική θνητότητα από όλες τις αιτίες)

ΜΕΤΡΙΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΜΗ ΕΥΝΟΙΚΟΣ: Η θεραπευτική επιλογή περιέχει μόνο τη ριζική προστατεκτομή ή τις ακτινοθεραπείες (εξωτερική ακτινοβολία EBRT) ή συνδυασμό EBRT και βραχυθεραπείας (δες πιο κάτω) αν είναι καλή η λειτουργία του ουροποιητικού συστήματος) και ταυτόχρονη χορήγηση αντι-ανδρογόνων – ADΤ για 4 ως 6 μήνες.

ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ

Η θεραπευτική επιλογή είναι ριζική προστατεκτομή ή ακτινοθεραπείες (εξωτερική ακτινοβολία EBRT) ή συνδυασμός EBRT και βραχυθεραπείας αν είναι καλή η λειτουργία του ουροποιητικού συστήματος) με ταυτόχρονη χορήγηση αντι-ανδρογόνων (ADΤ) για 2-3 χρόνια.

Στον υψηλού κινδύνου ίσως μπορεί να ακτινοβοληθούν και οι πυελικοί λεμφαδένες παρ’ όλο που δεν υπάρχει όφελος στη συνολική θνητότητα και είναι αυξημένη η μακροχρόνια τοξικότητα κυρίως στην ουροδόχο κύστη – AUA 2022 (Δες πιο κάτω),

>> Άλλες μορφές θεραπείας όπως η καταστροφή με κρυοθεραπεία, η υψηλής ενέργειας υπέρηχοι (HIFU) και η focal photodynamic therapy (PDT), θεωρούνται ακόμη πειραματικές, και μπορεί να διενεργηθούν μόνο στα πλαίσια επίσημης μελέτης.

Η ΒΙΟΧΗΜΙΚΗ ΕΠΑΝΕΜΦΑΝΙΣΗ

>> Περίπου το 33% των ασθενών παρουσιάζουν βιοχημική επανεμφάνιση μετά από τη θεραπεία.

>> Κλινικές μεταστάσεις δημιουργούνται περίπου 7-8 χρόνια μετά από βιοχημική επανεμφάνιση.

Σαν βιοχημική επανεμφάνιση ορίζεται:

a) Mετά από εγχείρηση η επίμονη* αύξηση του PSA πάνω από το 0.2 ng/mL αφού είχε μηδενιστεί πριν.

https://www.auajournals.org/doi/10.1097/JU.0000000000003892

b) Mετά από ακτινοθεραπεία η επίμονη* αύξηση του PSA πάνω από 2 ng/mL από το χαμηλότερο επίπεδο (ναδίρ) που έφτασε.

[Το μέσο PSA 6 μήνες μετά από ακτινοθεραπεία EBRT και 6μηνη θεραπεία στέρησης Ανδρογόνων (ADT) είναι 0.1 ng/ml (από 0-19).  Στους περισσότερους αυτό βρέθηκε κάτω από 0.1 ng/ml και αυτοί είχαν καλύτερη πρόγνωση.

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0360301616328784]

* Επίμονη είναι αν τουλάχιστον 3 τιμές του PSA με μεσοδιαστήματα > 1 μήνα βρεθούν αυξημένες.

O έλεγχος του PSA αρχικά γίνεται τον 3^ο και 6^ο μήνα, μετά ανά 6μηνο μέχρι τον 3^ο χρόνο και μετά ανά έτος.

>> Για να διευκρινιστεί που εντοπίζονται τα καρκινικά κύτταρα θα διενεργηθεί PSMA PET/CT και mp MRI σε όσους μπορούν να αντέξουν νέα θεραπεία, με προσδόκιμο επιβίωσης πάνω από 10 χρόνια, ώστε να φανεί αν αυτά βρίσκονται σε μετάσταση ή στον προστάτη.

>> Όμως δεν έχουν όλοι με βιοχημική επανεμφάνιση αυξημένο κίνδυνο θανάτου, αλλά ορισμένες υποκατηγορίες.

### Μετά από εγχείρηση, αυξημένος κίνδυνος θανάτου παρατηρείται σε όσους έχουν ISUP grade 4–5 ή το PSA έχει διπλασιαστεί σε λιγότερο από 1 χρόνο (PSA–DT).

>> Σ’ αυτή την περίπτωση προσφέρεται ακτινοθεραπεία διάσωσης, αν το προσδόκιμο επιβίωσης είναι πάνω από 10 χρόνια.

Το PSA–DT υπολογίζεται στην διεύθυνση:

https://www.mdcalc.com/calc/10198/psa-doubling-time-psadt-calculator

### Μετά από ακτινοθεραπείες, αυξημένος κίνδυνος θανάτου παρατηρείται σε όσους έχουν ISUP grade 4–5 ή αν το διάστημα μέχρι να υπάρξει επίμονη* αύξηση του PSA πάνω από 2 ng/mL από το χαμηλότερο επίπεδο (ναδίρ) που έφτασε, ήταν λιγότερο από 18 μήνες.

(Επιπλέον αυξημένο κίνδυνο έχουν όσοι είναι μεγάλης ηλικίας και αν το PSA ήταν ψηλό πριν τις ακτινοθεραπείες).

>> Σ’ αυτή την περίπτωση γίνεται ριζική εγχείρηση διάσωσης ή βραχυθεραπεία ή στερεοτακτική ακτινοθεραπεία σε τοπική επανεμφάνιση (μετά από βιοψία) στα πλαίσια μελέτης σε εξειδικευμένο κέντρο, αν το προσδόκιμο επιβίωσης είναι πάνω από 10 χρόνια.

>> Στους άλλους με μειωμένο κίνδυνο, προσφέρεται παρακολούθηση.

>> Δεν προσφέρεται θεραπεία με αντι-ανδογόνα αν το PSA χρειάστηκε περισσότερο από 12 μήνες για να διπλασιαστεί (PSA–DT).

https://www.nature.com/articles/s41391-023-00712-z

Η ΜΕΛΕΤΗ ProtecT

Τα αποτελέσματα 15ετίας της μελέτης ProtecT, (τα 2/3 των καρκίνων ήταν χαμηλού κινδύνου, το 24% ήταν μέτριου κινδύνου και το 9% ήταν υψηλού κινδύνου) για άντρες 50 ως 69 ετών έδειξαν παρόμοια θνητότητα από τον καρκίνο του προστάτη, περίπου 2.7%, στις 3 ομάδες, της ενεργής παρακολούθησης, της εγχείρησης, και της ακτινοθεραπείας, παρ’ όλο που οι μεταστάσεις ήταν σχεδόν διπλάσιες στο σκέλος της ενεργής παρακολούθησης (9.4% vs 4.7% vs 5%).

Η θνητότητα από οποιαδήποτε αιτία ήταν 21.7%, και ήταν παρόμοια στις 3 ομάδες.

>> Σε όσους ο καρκίνος Μετρίου κινδύνου, δεν αντιμετωπίστηκε με προστατεκτομή ή ακτινοβολίες, η θνητότητα από τον καρκίνο είναι 13% στα 10 χρόνια και 19.6% στα 15 χρόνια.

Οι ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ στην ίδια μελέτη:

Στα 7-12 χρόνια υπάρχει απώλεια ούρων που χρειάζεται πάνες στο 21% όσων υποβάλλονται σε εγχείρηση και στο 5.5% όσων υποβάλλονται σε ακτινοθεραπείες.

Στα 7 χρόνια δεν είχαν επαρκή στύση για συνεύρεση το 82% όσων υποβάλλονται σε εγχείρηση και το 73% όσων υποβάλλονται σε ακτινοθεραπείες.

Στα 12 χρόνια υπήρχε απώλεια κοπράνων στο 6% όσων υποβάλλονται σε εγχείρηση και το 12%  όσων υποβάλλονται σε ακτινοθεραπείες.

>> Παρενέργειες σύμφωνα με τον Αγγλικό οργανισμό NICE

Μέτρια ή Σοβαρή ΑΚΡΑΤΕΙΑ ΟΥΡΩΝ παρατηρείται στο 6μηνο στο 4% σε ενεργή παρακολούθηση στο 6% στην ακτινοθεραπεία και στο 19% σε όσους υποβάλλονται σε εγχείρηση.

Στα 6 χρόνια τα αντίστοιχα ποσοστά ήταν 8%, 5% και 13%.

Ακράτεια κοπράνων πάνω από 1 φορά την εβδομάδα στα 6 χρόνια παρατηρείται στο 3% στην ενεργή παρακολούθηση, στο 4% στην ακτινοθεραπεία και στο 2% στην εγχείρηση.

Επιπλέον υπάρχει μια ελάχιστη αύξηση της πιθανότητας καρκίνου του ορθού από την ακτινοθεραπεία.

ΟΙ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΕΣ

Σε όσους έχουν ευνοϊκό μέτριας επικινδυνότητας εντοπισμένο καρκίνο του προστάτη και επιλέξουν την ακτινοβολία, υπάρχουν 2 επιλογές, η εξωτερική ακτινοβολία (External beam radiation therapy – EBRT) ή η εμφύτευση ραδιενεργού υλικού στον προστάτη χαμηλής δόσης ακτινοβολίας (LDR) αν είναι καλή η λειτουργία του ουροποιητικού συστήματος.

Σε όσους έχουν ΜΗ ευνοϊκό μέτριας επικινδυνότητας καρκίνο και  σε όσους έχουν υψηλού κινδύνου εντοπισμένο καρκίνο του προστάτη και επιλέξουν την ακτινοβολία, υπάρχουν 2 επιλογές, η εξωτερική ακτινοβολία (EBRT) ή ενδεχομένως συνδυασμός EBRT συν βραχυθεραπεία (LDR ή HDR) αν είναι καλή η λειτουργία του ουροποιητικού συστήματος.

Η ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η εξωτερική ακτινοθεραπεία από γραμμικό επιταχυντή EBRT (ακτινοβολία φωτονίων – ακτίνες Χ), είναι διαμορφούμενης έντασης ακτινοθεραπεία (IMRT) με κλιμάκωση της δόσης, που καθοδηγείται από εικόνες (Image Guided Radiotherapy ή IGRT) με συνολική δόση 76–78 Gray (Gy) ή μέτρια υποκλασματοποίηση με 60 Gy/σε 20 μέρες σε 4 εβδομάδες ή 70 Gy/σε 28 μέρες (fx) σε 6 εβδομάδες.

[ή μπορεί να χορηγηθεί η ογκομετρικά διαμορφούμενη τοξοειδής ακτινοθεραπεία (volumetric modulated arc therapy ή VMAT) που καθοδηγείται από εικόνες (IGRT). Αυτή διαρκεί λιγότερο, 2-3 λεπτά συνολικά]

Μπορεί να χρησιμοποιηθεί σχήμα ακτινοθεραπείας (1.8–2 Gy/fx) των 7 – 8 εβδομάδων (38 μέρες) με συνολική δόση 76–78 Gy ή σχήμα μέτριας υποκλασματοποίησης (2.5–3.4 Gy/fx) των 6 εβδομάδων (28 μέρες) με συνολική δόση 70 Gy ή με σχήμα 4 εβδομάδων (20 μέρες) με συνολική δόση 60 Gy.

>> Υπ’ όψιν ότι η ακτινοβολία με πρωτόνια ΔΕΝ είναι καλύτερη από τις υπόλοιπες.

>> Οι παρενέργειες της ακτινοβολίας οφείλονται στην ακτινοβόληση των γειτονικών υγιών οργάνων και είναι: Από το ουροποιητικό δυσουρία, συχνή ούρηση, αιματουρία κλπ., από το έντερο διάρροιες, αιμορραγία από το ορθό κλπ. Επίσης εξάντληση και απώλεια στύσης.

Σοβαρές παρενέργειες παρατηρούνται περίπου στο 2% των θεραπευομένων.

Η ΒΡΑΧΥΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η βραχυθεραπεία είναι η εσωτερική ακτινοβόληση του προστάτη με τοποθέτηση ραδιενεργών εμφυτευμάτων. Για να τοποθετηθούν αυτά προϋποτίθεται καλή λειτουργία του ουροποιητικού συστήματος.

Αυτές είναι δύο ειδών: Η Χαμηλής Δόσης (LDR), όπου τα εμφυτεύματα, κυρίως με ραδιενεργό Iodine-125, παραμένουν στον προστάτη και ακτινοβολούν για μερικούς μήνες, και η Υψηλής Δόσης προσωρινή ακτινοβολία (HDR) διάρκειας λεπτών με ραδιενεργό Iridium-192.

Η Χαμηλής Δόσης (LDR) μπορεί να χρησιμοποιηθεί και σαν μονοθεραπεία στον ευνοϊκό μέτριου κινδύνου καρκίνο.

Η μία ή άλλη μορφή βραχυθεραπείας ίσως μπορεί να συνδυαστούν με την εξωτερική ακτινοβολία (IMRT/VMAT συν IGRT) σε όσους έχουν ΜΗ ευνοϊκό μέτριου κινδύνου καρκίνο και σε υψηλού κινδύνου καρκίνο.

ΠΡΟΛΗΠΤΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑ ΟΛΟΚΛΗΡΗΣ ΤΗΣ ΠΥΕΛΟΥ ?

Ακτινοβολία θα διενεργηθεί σε ολόκληρη της πύελο ώστε να καταστραφούν και καρκινικά κύτταρα που ενδεχομένως μεταφέρθηκαν στους αντίστοιχους λεμφαδένες ΜΟΝΟ στην περίπτωση ΥΨΗΛΟΥ κινδύνου καρκίνο και εφόσον η πιθανότητα αυτή ξεπερνά το 20% με τον τύπο Roach. = 2/3 x PSA + ([Gleason-6] x 10).

Πιο πρόσφατος υπολογιστής είναι ο Yale formula,  όπου όριο ακτινοβόλησης ολόκληρης της πυέλου θεωρείται η πιθανότητα >15%.

https://www.evidencio.com/models/show/699

Στον υψηλού κινδύνου ίσως μπορεί να ακτινοβοληθούν και οι πυελικοί λεμφαδένες (whole pelvic RT ή WPRT) παρ’ όλο δεν υπάρχει όφελος στη συνολική θνητότητα και είναι αυξημένη η μακροχρόνια τοξικότητα (late GU > 2 effects) κυρίως στην ουροδόχο κύστη (17.7% vs 7.5% στην ακτινοβόληση μόνο του προστάτη) – AUA 2022

Αντίθετα σε όσους είναι χαμηλού ή μέτριου κινδύνου και επιλέξουν ακτινοθεραπεία, ΔΕΝ ακτινοβολούνται οι πυελικοί λεμφαδένες.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΕΡΗΣΗΣ ΑΝΔΡΟΓΟΝΩΝ (ADT – ANDROGEN DEPRIVATION THERAPY)

Ο πολλαπλασιασμός των καρκινικών κυττάρων  του καρκίνου του προστάτη ευνοείται από τα ανδρογόνα. Έτσι σε μερικές περιπτώσεις χορηγούνται φάρμακα ώστε να μην υπάρχουν ή /και να μην δρουν τα Ανδρογόνα (η Τεστοστερόνη που παράγεται από τους όρχεις) στα κύτταρα.

Η θεραπεία θεωρείται αποτελεσματική αν η Τεστοστερόνη μειωθεί σε λιγότερο από 20 ng/dL (< 0.7 nmol/L).

>> Η χορήγηση “Αντιανδρογόνων” (ADT) γίνεται σχεδόν πάντα σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία.

Created for the National Cancer Institute, http://www.cancer.gov

Μπορεί να χορηγηθεί αγωνιστής Ωχρινοτρόπου Ορμόνης (LHRH) μόνος του ή LHRH ανταγωνιστής μόνος του ή συνδυασμός LHRH αγωνιστή με αποκλειστή των υποδοχέων των Ανδρογόνων (ο τελευταίος συνήθως χορηγείται για 1 μήνα).

Αυτά μπορεί να χορηγηθούν πριν και ταυτόχρονα ή ταυτόχρονα και μετά τις ακτινοθεραπείες, όμως ίσως είναι καλύτερη η χορήγηση τους ταυτόχρονα και μετά τις ακτινοθεραπείες.

Σε όσους είναι υψηλού κινδύνου με συμπτώματα και μειωμένο προσδόκιμο ζωής ίσως χορηγηθούν σαν Μονοθεραπεία “Aντιανδρογόνα” (ADT).

Παρενέργειες από τα “Aντιανδρογόνα” (ADT): Απώλεια στύσης, κατάγματα λόγω οστεοπόρωσης, απώλεια μυϊκής μάζας, αύξηση σωματικού βάρους, κατάθλιψη κλπ.

>> Οι αγωνιστές LHRH προκαλούν σε δεύτερη φάση τη ΜΗ παραγωγή Ωχρινοτρόπου Ορμόνης, που δρα στους όρχεις για να παραχθούν Ανδρογόνα.

Αυτά είναι Leuprolide (Lupron, Elityran), Goserelin (Zoladex), Triptorelin (Trelstar, Arvekap), Ηistrelin (Vantas).

>> LHRH ανταγωνιστές είναι τα Degarelix (Firmagon) σε ένεση, Relugolix (Orgovyx) από το στόμα. Το τελευταίο ίσως είναι καλύτερο από την ένεση Elityran.

>> Οι αποκλειστές των υποδοχέων Ανδρογόνων στο σώμα είναι οι πρώτης γενιάς, μη στεροειδείς:

Flutamide (Eulexin), Bicalutamide (Casodex), και Nilutamide (Nilandron, Anandron),

και οι δεύτερης γενιάς (ARPis):

Enzalutamide (Xtandi), Apalutamide (Erleada), και Darolutamide (Nubeqa). Οι δεύτερης γενιάς χρησιμοποιούνται κυρίως σε υψηλό κίνδυνο μεταστάσεων, σε castration-resistance καρκίνο (CRPC).

ΑΙΤΙΕΣ ΤΩΝ ΚΑΡΚΙΝΩΝ

>> Οι Καρκίνοι προκαλούνται από διάφορες αιτίες που έχουν σαν αποτέλεσμα  μεταλλάξεις σε συγκεκριμένα γονίδια που ευνοούν τον καρκίνο ή/και επιγενετικές αλλαγές σ’ αυτά τα γονίδια.

>> Οι μεταλλάξεις ή/και οι επιγενετικές αλλαγές, γίνονται σε τρία είδη γονιδίων:

α) στα ογκογονίδια αν η μετάλλαξη αυξάνει τη δράση τους, β) σε γονίδια που καταπιέζουν τη δημιουργία όγκων αν η μετάλλαξη μειώνει τη δράση τους και γ) σε γονίδια που διορθώνουν το DNA αν η μετάλλαξη μειώνει τη δράση τους.

(Οι επιγενετικές αλλαγές ενεργοποιούν ή απενεργοποιούν γονίδια που σχετίζονται με τον καρκίνο μέσω ενεργοποίησης ή απενεργοποίησης της δημιουργίας mRNA από αυτά)

> Η συσσώρευση μεταλλάξεων ή/και επιγενετικών αλλαγών διαρκεί συνήθως χρόνια ή δεκαετίες ώστε να δημιουργηθεί το πρώτο καρκινικό κύτταρο.

>>> Το πρώτο καρκινικό κύτταρο έχει καταφέρει να ξεφύγει διαδοχικά από όλους τους ελέγχους και επιδιορθώσεις του DNA (κατά τις κυτταρικές διαιρέσεις και τις βλάβες του από άλλους παράγοντες), από τον προγραμματισμένο θάνατο (απόπτωση) όσων κυττάρων δημιουργούνται με ελαττωματικό DNA και επιπλέον καταφέρνει να  “κρυφτεί” από το ανοσοποιητικό σύστημα για να μην εξοντωθεί.

>> Στη συνέχεια αυτό βρίσκει τρόπο να διαιρείται χωρίς ελέγχους, αμέτρητες φορές (με διατήρηση του μήκος των τελομερών στο ελάχιστο δυνατό).

Πιο πάνω φαίνονται καρκινικά κύτταρα του προστάτη

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://evidence.nejm.org/doi/10.1056/EVIDoa2300018

https://www.cancer.gov/types/prostate/hp/prostate-treatment-pdq#_69

https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2018.36.6_suppl.130

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2214122

https://d56bochluxqnz.cloudfront.net/documents/full-guideline/EAU-EANM-ESTRO-ESUR-ISUP-SIOG-Guidelines-on-Prostate-Cancer-2023_2023-06-13-141145.pdf

https://www.auanet.org/guidelines-and-quality/guidelines/early-detection-of-prostate-cancer-guidelines

https://www.nice.org.uk/guidance/ng131/chapter/Recommendations#localised-and-locally-advanced-prostate-cancer

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33497252/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9902004/

https://www.cancer.gov/types/prostate/hp/prostate-treatment-pdq#_69

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0167814022001153

https://www.nice.org.uk/guidance/ng131/evidence/evidence-reviews-for-risk-stratification-of-localised-prostate-cancer-pdf-10895771342

https://www.nice.org.uk/guidance/ng131/chapter/recommendations

https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.20.03282

https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.23.00617

https://www.rtog.org/News/NRG-Oncology-Trial-Does-Not-Improve-Overall-Survival

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5471896/

(Στη φωτογραφία φαίνεται καρκινικό κύτταρο του τραχήλου)

Ενημερώθηκε στις 19/8/2023

Ο Καρκίνος (οι καρκίνοι) είναι ομάδα παθήσεων οι οποίες χαρακτηρίζονται από αχρείαστο και ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό παθολογικών κυττάρων που εξαπλώνονται και καταστρέφουν γειτονικούς και απομακρυσμένους φυσιολογικούς ιστούς προκαλώντας τελικά το θάνατο, αν δεν αντιμετωπιστεί.

[Ενώ οι διαιρέσεις και ο προγραμματισμένος θάνατος στα φυσιολογικά κύτταρα του σώματος είναι αυστηρά ελεγχόμενα από το DNA μας, με πολλές δικλείδες ασφαλείας]

Ο καρκίνος (ή κακοήθης όγκος) έχει τη δυνατότητα για εισβολή σε γειτονικές περιοχές και σε τοπικούς λεμφαδένες μέσω των λεμφαγγείων και διασκορπισμό σε άλλες απομακρυσμένες περιοχές του σώματος, μέσω του αίματος (μετάσταση), ενώ ο καλοήθης όγκος παραμένει τοπικός.

[Οι μεταστάσεις (μεταστατικοί όγκοι) στις περισσότερες περιπτώσεις βρίσκονται στον πνεύμονα, στο ήπαρ, τον εγκέφαλο και τα οστά.]

Ο καρκίνος παρουσιάζει περίπου 200 διαφορετικούς τύπους, ανάλογα με τον ιστό που βρίσκονται και ξεκινούν από ένα μόνο κύτταρο, που απέκτησε καρκινικές ιδιότητες συνήθως σε διάστημα χρόνων ή και δεκαετιών.

Οι συχνότεροι καρκίνοι είναι στον πνεύμονα, στο μαστό, στον προστάτη, στο παχύ έντερο, στο στομάχι, στο δέρμα.

(Η θεραπεία του καρκίνου φαίνεται σε άλλο άρθρο)

>> Οι Καρκίνοι προκαλούνται από διάφορες αιτίες που έχουν σαν αποτέλεσμα  μεταλλάξεις σε συγκεκριμένα γονίδια που ευνοούν τον καρκίνο ή/και επιγενετικές αλλαγές σ’ αυτά τα γονίδια.

[Οι επιγενετικές αλλαγές ενεργοποιούν ή απενεργοποιούν γονίδια που σχετίζονται με τον καρκίνο μέσω ενεργοποίησης ή απενεργοποίησης της δημιουργίας mRNA από αυτά]

> Η συσσώρευση μεταλλάξεων ή/και επιγενετικών αλλαγών διαρκεί συνήθως χρόνια ώστε να δημιουργηθεί το πρώτο καρκινικό κύτταρο.

>>> Το πρώτο καρκινικό κύτταρο έχει καταφέρει να ξεφύγει διαδοχικά από όλους τους ελέγχους και επιδιορθώσεις του DNA (κατά τις κυτταρικές διαιρέσεις και τις βλάβες του από άλλους παράγοντες), από τον προγραμματισμένο θάνατο (απόπτωση) όσων κυττάρων δημιουργηθούν με ελαττωματικό DNA και επιπλέον καταφέρνει να  “κρυφτεί” από το ανοσοποιητικό σύστημα για να μην εξοντωθεί.

>> Στη συνέχεια αυτό βρίσκει τρόπο να διαιρείται χωρίς ελέγχους, αμέτρητες φορές (με διατήρηση του μήκος των τελομερών στο ελάχιστο δυνατό). Δες πιο κάτω

Η ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ

Για τη δημιουργία του καρκινικού κυττάρου είναι απαραίτητες:

α) Αρχικά οι κατάλληλες διαδοχικές μεταλλάξεις σε πολλά γονίδια που ευνοούν τον καρκίνο ή/και οι επιγενετικές αλλαγές, που ενεργοποιούν ή απενεργοποιούν γονίδια που ευνοούν τον καρκίνο.

>> Οι μεταλλάξεις ή/και οι επιγενετικές αλλαγές, γίνονται σε τρία είδη γονιδίων:

α) στα ογκογονίδια που αυξάνεται η δράση τους (αυτά αυξάνουν τις κυτταρικές διαιρέσεις π.χ. γονίδια της οικογένειας ras). Αυτά δημιουργούνται από τα πρωτο-ογκογονίδια και παρομοιάζονται με το πεντάλ της βενζίνης στο αυτοκίνητο (αυτοκίνητο εννοούμε τις κυτταρικές διαιρέσεις).

β) σε γονίδια που καταπιέζουν τη δημιουργία όγκων που μειώνεται η δράση τους. αυτά παρομοιάζονται με το πεντάλ του φρένου στο αυτοκίνητο.

γ) σε γονίδια που διορθώνουν το DNA που μειώνεται η δράση τους. Αυτά διορθώνουν το DNA από τις συνεχείς βλάβες του κατά τις διαιρέσεις των κυττάρων, και τις περιβαλλοντικές μεταλλάξεις. Αυτά παρομοιάζονται με συνεργείο επισκευής των βλαβών του αυτοκινήτου.

>> Οι μεταλλάξεις  δημιουργούνται από βλάβες στο DNA είτε τυχαία (σποραδικά) είτε από ενδογενείς παράγοντες (π.χ. από μεγάλη ηλικία), είτε μεταφέρονται κληρονομικά (περίπου 7% των καρκίνων).  (Δες πιο κάτω)

>> Το DNA μας υφίσταται συνεχείς βλάβες τόσο από ενδογενείς παράγοντες (π.χ. από λάθη αντιγραφής του DNA, από τη δημιουργία ελεύθερων ριζών Οξυγόνου ή ROS ) όσο και από εξωγενείς παράγοντες π.χ. υπεριώδη ηλιακή ακτινοβολία, άλλα είδη ακτινοβολίας, το κάπνισμα, ορισμένες τοξίνες, ορισμένες χημικές αρωματικές ουσίες όπως το βενζόλιο και το τολουένιο, από ιώσεις κλπ. (Δες στο τέλος)

[Κάποια κληρονομικότητα υπάρχει και στους σποραδικούς καρκίνους, όπου αν πρώτου βαθμού συγγενής έχει παρουσιάσει καρκίνο, υπάρχει περίπου 2πλάσια πιθανότητα να εμφανιστεί καρκίνος, συγκριτικά με τους άλλους ανθρώπους]

>> Επιγενετικά οι βλάβες στο DNA και συνεπώς ο καρκίνος δημιουργείται από περιβαλλοντικούς παράγοντες και από βλαβερές υγεινοδιαιτητικές συνήθειες.

Αυτά είναι: Το κάπνισμα (περίπου 22% των περιπτώσεων), η παχυσαρκία, η καθιστική ζωή και η κακή διατροφή (αθροιστικά περίπου 25% των περιπτώσεων), η κατανάλωση οινοπνευματωδών (περίπου 6% των περιπτώσεων), οι λοιμώξεις κυρίως από ογκο-ιούς (περίπου 10-15% των περιπτώσεων) ή από μικρόβια (π.χ. ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού), η ακτινοβολία (όλων των ειδών), η μόλυνση του αέρα, η ηλιοθεραπεία, ορισμένα χημικά στη διατροφή, εντομοκτόνα, από βλαβερό περιβάλλον εργασίας (π.χ. η έκθεση σε βενζόλιο μπορεί να προκαλέσει λευχαιμία) ή κατοικίας (π.χ. συνεχής έκθεση σε ραδόνιο) κλπ.

>> Επιπλέον ορισμένα φάρμακα, αυξάνουν τον κίνδυνο μελλοντικού καρκίνου, όπως αυτά που προκαλούν μείωση της δράσης του ανοσοποιητικού συστήματος, ορισμένες ορμόνες, και ορισμένα χημειοθεραπευτικά του καρκίνου.

>> Επίσης η χρόνια φλεγμονή (π.χ. καρκίνος παχέως εντέρου) και η διέγερση από ορμόνες (π.χ. καρκίνος μαστού, ενδομητρίου, προστάτη, θυρεοειδούς κλπ.) ευνοούν τη δημιουργία καρκίνου και το μικροβίωμα διαφόρων ιστών (π.χ. παχέως εντέρου, δέρματος, κόλπου κλπ.) ίσως συμμετέχει στη δημιουργία καρκίνου, ιδίως στον καρκίνο του παχέως εντέρου.

>>> Οι αντικαρκινικοί μηχανισμοί του σώματος μας που καταπιέζουν τη δημιουργία όγκων είναι: Τα γονίδια που εμποδίζουν τον καρκίνο (tumor suppressor genes), τα γονίδια που επιδιορθώνουν το DNA, και “μικρά” RNAs (miRNAs) που εμποδίζουν τον καρκίνο και λέγονται tumor suppressor miRs.

[Τα miRNAs είναι μικρά RNAs, που δημιουργούνται από γονίδια miRNA (noncoding genes). Αυτά δεν προκαλούν παραγωγή πρωτεΐνης αλλά μειώνουν την παραγωγή πρωτεΐνης από κάποιο άλλα γονίδιο απενεργοποιώντας mRNA του γονιδίου αυτού] Δες στο τέλος

[Παράδειγμα γονιδίου που καταπιέζει τη δημιουργία όγκων είναι το γονίδιο tp53 που θεωρείται ο φύλακας άγγελος του DNA, μειώνοντας τις αχρείαστες κυτταρικές διαιρέσεις και προκαλώντας θάνατο στα κύτταρα με ελαττωματικό DNA.

Τα tumor suppressor miRs μειώνουν τη δημιουργία πρωτεϊνών από τα ογκογονίδια, έτσι όταν αυξηθεί η έκφραση τους (η “δράση” τους), μειώνεται η καρκινογένεση] 

>>> Οι μηχανισμοί που ευνοούν τον καρκίνο δημιουργούνται από τα Ογκογονίδια και τα oncomiRs.

[Τα Ογκογονίδια αυξάνουν τις κυτταρικές διαιρέσεις και μειώνουν τον προγραμματισμένο θάνατο των κυττάρων, ενώ τα oncomiRs μειώνουν τη δράση γονιδίων που καταπιέζουν τη δημιουργία όγκων, γονιδίων που επιδιορθώνουν το DNA και γονιδίων που προκαλούν προγραμματισμένο θάνατο. (Δες στο τέλος)]

https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/12/1/31/675608/Hallmarks-of-Cancer-New-DimensionsHallmarks-of

Πιο πάνω φαίνεται πως διαδοχικές μεταλλάξεις γονιδίων προκαλούν πολύποδα (αδένωμα) και τελικά καρκίνο στο παχύ έντερο (το APC και το Ρ53 είναι γονίδια που καταπιέζουν τη δημιουργία όγκων / Το Κ ras είναι ογκογονίδιο).

https://www.youtube.com/watch?v=UlHK3Y_c5Wo

β) Στη συνέχεια αφού καταφέρει να ξεφύγει από τον προγραμματισμένο θάνατο (απόπτωση), το πρώτο καρκινικό κύτταρο πρέπει να αρχίσει να διαιρείται.

Για να συμβεί αυτό τα καρκινικά κύτταρα κυρίως διατηρούν το μήκος των τελομερών τους στο ελάχιστο δυνατό για να μπορούν να συνεχίζουν τις διαιρέσεις, οπότε γίνονται “αθάνατα” (με αμέτρητες διαιρέσεις).

[Τα τελομερή είναι ειδικοί προστατευτικοί σχηματισμοί που “σφραγίζουν” τις δυο άκρες των χρωματοσωμάτων για να προστατεύσουν το DNA από τη φθορά, που συμβαίνει κυρίως κατά τις κυτταρικές διαιρέσεις.

Αυτά θυσιάζονται – καταστρέφονται μερικώς για να μην καταστραφούν τα χρήσιμα γονίδια κατά τον αυτοδιπλασιασμό του DNA στις κυτταρικές διαιρέσεις.

Τα κύτταρα μας έχουν όριο ζωής, όμως για να ζούμε μέχρι τα γεράματα τα περισσότερα κύτταρα μας υφίστανται περίπου 40- 70 διαιρέσεις – ανανεώσεις.

Όταν φτάσουμε στο ανώτατο όριο διαιρέσεων σε κάθε είδος κύτταρο, τα τελομερή έχουν μικρύνει τόσο πολύ που τα κύτταρα δεν μπορούν να ανανεωθούν άλλο, οπότε φτάνουμε στη γήρανση του κυττάρου και τελικά στο θάνατο του.

Υπ’ όψιν ότι δεν έχουμε όλοι οι άνθρωποι το ίδιο μήκος τελομερών γιατί αυτό καθορίζεται εν μέρει κληρονομικά και εν μέρει επιγενετικά (από εξωγενείς αιτίες)]

γ) Επιπλέον τα καρκινικά κύτταρα πρέπει να καταφέρουν να ΜΗ δέχονται επιθέσεις από το ανοσοποιητικό σύστημα και πιθανώς το καταφέρνουν προκαλώντας δυσλειτουργία στα Δεντριτικά κύτταρα και επιπλέον προκαλώντας ανοσοκατασταλτικό μικροπεριβάλλον γύρω τους (προκαλούν περιφερική ανοσολογική ανοχή).

[Μερικοί καρκίνοι για να αποφύγουν την εξόντωση, ενεργοποιούν την checkpoint πρωτεΐνη PD-1.

Η πρωτεΐνη PD-1 εμποδίζει το ανοσοποιητικό να επιτίθεται εναντίον των δικών μας φυσιολογικών κυττάρων. Το επιτυγχάνει με αύξηση της ανοσολογικής ανοχής, μέσω αύξησης των Τ reg Λεμφοκυττάρων και μείωσης της δράσης των Τ Λεμφοκυττάρων (CD4+, CD8+).

Η δυσλειτουργία στα Δεντριτικά κύτταρα και τα άλλα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (π.χ. Μακροφάγα, Β λεμφοκύτταρα) έχει σαν αποτέλεσμα να μη δημιουργούνται δραστικά CD4+ και CD8+ Τ Λεμφοκύτταρα (από τα αντίστοιχα παρθένα Τ Λεμφοκύτταρα).] 

Στην εικόνα φαίνεται καρκινικό κύτταρο που δέχεται επίθεση από κυτταροτοξικά CD8+ Τ λεμφοκύτταρα.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0306987721001821

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1567576920311140

δ) Όσον αφορά τους συμπαγείς όγκους, ο καρκίνος πρέπει να δημιουργήσει και νέα αγγεία για να τραφούν τα κύτταρα του.

[Όσες περισσότερες διαιρέσεις υφίστανται τα ενήλικα σωματικά κύτταρα και τα βλαστοκύτταρα, τόσο περισσότερες μεταλλάξεις αθροίζονται σ’ αυτά λόγω αναπόφευκτων λαθών στην αντιγραφή του DNA, οπότε αυξάνεται ο κίνδυνος καρκίνου.

Σχεδόν όλα τα κύτταρα στο σώμα μας ανανεώνονται συνεχώς (γιατί γερνούν και πεθαίνουν), είτε μέσω διαιρέσεων τους είτε από τα σωματικά βλαστοκύτταρα, ανάλογα με τον ιστό που βρίσκονται και ανάλογα με τις συνθήκες.

Στις κυτταρικές διαιρέσεις μεταφέρεται ακριβώς το ίδιο, αρχικό, γονιδιακό υλικό (DNA) του πρώτου κυττάρου (γονιμοποιημένου ωαρίου) από τη μια γενιά κυττάρων στις επόμενες γενιές, ενώ τα καρκινικά κύτταρα έχουν μεταλλαγμένο DNA που μεταφέρεται στις επόμενες γενιές κυττάρων, αλλά δεν μεταφέρεται στους απογόνους.]

>> Σύντομα αναμένεται να ανιχνεύονται ακριβώς οι “βλάβες” των γονιδίων που οδήγησαν στον καρκίνο και έτσι αυτός να αντιμετωπίζεται σε κάθε άνθρωπο με εξατομικευμένες και στοχευμένες θεραπείες (personalized targeted therapies).

ΟΙ ΔΙΑΙΡΕΣΕΙΣ ΤΩΝ ΚΑΡΚΙΝΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ

Το αρχικό καρκινικό κύτταρο διαιρείται σε 2 θυγατρικά, αυτά σε 4 και έτσι συνεχώς διπλασιάζεται ο αριθμός τους, έτσι μετά από 30 κύκλους διαιρέσεων ο αριθμός των καρκινικών κυττάρων φτάνει στο 1 δισεκατομμύριο, ζυγίζουν περίπου 1 γραμμάριο και καταλαμβάνουν χώρο περίπου  ενός κυβικού εκατοστού.

Στην ανωτέρω εικόνα φαίνεται καρκινικό κύτταρο του μαστού τη “στιγμή” της διαίρεσης του

Το πρώτο καρκινικό κύτταρο αρχίζει να πολλαπλασιάζεται συνεχώς κυρίως μέσω αύξησης της τελομεράσης (ή στο 10% από άλλους μηχανισμούς σταθεροποίησης του μήκους των τελομερών, που λέγονται ALT).

ΓΕΝΙΚΑ ΓΙΑ ΤΟΥΣ ΚΑΡΚΙΝΟΥΣ

Ο καρκίνος είναι εξαιρετικά πολύπλοκη πάθηση με μεγάλη ετερογένεια και γι’ αυτό δεν υπάρχει καρκίνος που να είναι ακριβώς ο ίδιος σε διαφορετικούς ανθρώπους. (Στη μεγάλη ετερογένεια του οφείλεται και η διαφορετική ανταπόκριση των ανθρώπων στις θεραπείες.)

Περίπου το 25% των ανθρώπων μετά την αναπαραγωγική ηλικία πεθαίνουν από καρκίνο (αποτελεί τη δεύτερη αιτία θανάτου μετά τα καρδιαγγειακά επεισόδια) και περίπου  το 38% των ανθρώπων θα παρουσιάσει καρκίνο στη διάρκεια της ζωής τους.

Η διαδικασία δημιουργίας του καρκίνου περνά συνήθως από πολλά στάδια, διαρκεί πολλά χρόνια, η δε πιθανότητα εμφάνισης του αρχίζει να αυξάνεται στη μέση ηλικία, κορυφώνεται μέχρι την ηλικία των 75 περίπου ετών, οπότε αρχίζει να μειώνεται ελαφρά και σε ηλικίες άνω των 90 ετών παραδόξως η πιθανότητα εμφάνισης του μειώνεται πολύ.

Οι θάνατοι από καρκίνο, μειώθηκαν πρόσφατα (λόγω μείωσης του καπνίσματος στον πληθυσμό, γρηγορότερης διάγνωσης τους και καλύτερης θεραπείας) και η 5ετής επιβίωση για όλους τους καρκίνους συνολικά, έχει αυξηθεί πρόσφατα κοντά στο 70%. (δες πιο κάτω στο κείμενο)

Στο ανωτέρω σχεδιάγραμμα φαίνεται η 5ετής επιβίωση σε διάφορους καρκίνους, από το 2007 ως το 2013 στις ΗΠΑ, συγκριτικά με παλιότερα

>> Ο καρκίνος αναπτύσσεται με πολλούς διαφορετικούς τρόπους από διάφορες αιτίες και το 93%, περίπου των καρκίνων είναι σποραδικοί ή μη κληρονομικοί.

Το υπόλοιπο 7% των καρκίνων είναι οικογενείς, έχουν κληρονομικό υπόβαθρο, εμφανίζονται νωρίτερα στη ζωή και οφείλονται σε μεταλλαγμένα γονίδια που κληρονομούνται από τους γονείς (λιγότερο από το 0.3% του πληθυσμού είναι φορείς γενετικών μεταλλάξεων που ευνοούν τον καρκίνο).

Ο καρκίνος δεν είναι μεταδοτικός, αλλά ορισμένοι ιοί που μπορεί να προκαλέσουν καρκίνο (ογκο-ιοί), είναι μεταδοτικοί μέσω των υγρών του σώματος (π.χ. ο ιός Epstein-Barr (προκαλεί λοιμώδη μονοπυρήνωση), ο ιός της ηπατίτιδας Β και C,  ο ιός των ανθρωπίνων θηλωμάτων ή HPV).

[Οι ιοί αυτοί εκτός των άλλων επιδράσεων, διεγείρουν την παραγωγή TERT (τμήμα της Τελομεράσης), που φυσιολογικά είναι απενεργοποιημένη στα σωματικά κύτταρα, έτσι σταθεροποιείται το μήκος των Τελομερών στο ελάχιστο δυνατό, οπότε τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να πολλαπλασιάζονται.]

>> Όσα κύτταρα παρουσιάζουν πολλές διαιρέσεις (π.χ. στον μυελό των οστών, στο δέρμα, στο παχύ έντερο) έχουν περισσότερες πιθανότητες να μεταβληθούν σε καρκινικά λόγω αυξημένων πιθανοτήτων για μεταλλάξεις.

ΟΙ ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΣ ΚΑΡΚΙΝΟΙ

Τα μεταλλαγμένα γονίδια που κληρονομούνται από τους γονείς είναι κυρίως γονίδια που εμποδίζουν τη δημιουργία όγκου (tumor suppressor genes) ή είναι γονίδια που επιδιορθώνουν το DNA.

[Παραδείγματα κληρονομικών καρκίνων είναι ειδικοί καρκίνοι π.χ. στο μαστό (hereditary breast-ovarian cancer syndrome), στο παχύ έντερο (hereditary non-polyposis colon cancer ή Lynch syndrome) κλπ.

Πάντως κάποια κληρονομικότητα φαίνεται ότι υπάρχει και στους σποραδικούς καρκίνους, όπου αν πρώτου βαθμού συγγενής έχει παρουσιάσει καρκίνο, υπάρχει περίπου 2πλάσια πιθανότητα, συγκριτικά με τους άλλους ανθρώπους, να εμφανιστεί καρκίνος, π.χ. του παχέως εντέρου, του μαστού, του προστάτη κλπ.]

Η ΚΑΤΗΓΟΡΙΟΠΟΙΗΣΗ ΤΩΝ ΚΑΡΚΙΝΩΝ

Οι καρκίνοι μπορούν να κατηγοριοποιηθούν κυρίως βάσει:

α) Του οργάνου ή ιστού που εμφανίζονται,

β) Της εμφάνισης των καρκινικών κυττάρων στο μικροσκόπιο (ιστοπαθολογική- παθολογοανατομική σταδιοποίηση μετά από βιοψία. Tumor grade 1, 2, 3, or 4, ανάλογα με το βαθμό ομοιότητας των καρκινικών κυττάρων με τα φυσιολογικά),

γ) Του μεγέθους και της επέκτασης τους σε λεμφαδένες ή άλλα όργανα (cancer stage / σταδιοποίηση π.χ. με το σύστημα TNM),

δ) Των αλλαγών στα γονίδια που τους προκάλεσαν.

Στην πιο πάνω εικόνα φαίνεται η σταδιοποίηση του καρκίνου του πνεύμονα

ΤΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΤΩΝ ΚΑΡΚΙΝΩΝ

Δυστυχώς τα συμπτώματα του καρκίνου δεν είναι ειδικά (δηλαδή μπορεί να οφείλονται σε πολλές άλλες παθήσεις) και πολλές φορές δεν υπάρχει ο πόνος που οδηγεί στο γιατρό.

Έτσι αν κάποια από τα πιο κάτω ευρήματα ή συμπτώματα επιμένουν πρέπει να οδηγήσουν σε έλεγχο και για καρκίνο:

Αιμορραγίες ή μελανιάσματα χωρίς αιτία, γενικευμένη εξάντληση, πυρετός χωρίς αιτία, νυκτερινοί ιδρώτες, απώλεια ή αύξηση βάρους χωρίς αιτία, δημιουργία θρομβώσεων χωρίς αιτία, ψηλάφηση μάζας π.χ. στο μαστό ή στη μασχάλη, αλλαγές στη θηλή, δυσκολία στην ούρηση, πόνος κατά την ούρηση, κόκκινα ούρα, αλλαγές στις κενώσεις, επίμονος βήχας ή βραχνάδα, δυσπεψία μετά το φαγητό, δυσκολία στην κατάποση, ναυτία- εμετός, πόνος στην κοιλιά, αλλαγές στην όρεξη, αλλαγές στο στόμα, τη γλώσσα, τα χείλη, πονοκέφαλοι, σπασμοί, διαταραχές όρασης ή ακοής, αλλαγές στο δέρμα κλπ.

 ΠΟΙΟΣ ΕΧΕΙ ΑΥΞΗΜΕΝΟ ΚΙΝΔΥΝΟ ΓΙΑ ΚΑΡΚΙΝΟ ? 

Οι ομάδες με ψηλότερο κίνδυνο καρκίνου είναι: Όσοι είναι μεγάλης ηλικίας, όσοι έχουν ισχυρό οικογενειακό ιστορικό καρκίνου, όσοι έχουν γενετικές μεταλλάξεις που αυξάνουν ορισμένους καρκίνους, όσοι έχουν επαγγελματική έκθεση σε καρκινογόνα (π.χ. Αμίαντο, Χρώμιο, Κάδμιο, βενζόλιο, οξείδιο του αιθυλενίου), όσοι έχουν υποβληθεί σε θεραπευτική ακτινοβολία, όσοι έχουν συμπεριφορές που αυξάνουν τον καρκίνο, όπως το κάπνισμα, η κατανάλωση αλκοόλ, η ηλιοθεραπεία, όσοι έχουν αυξημένο βάρος, όσοι δεν τρώνε πολλά λαχανικά και φρούτα (αψέκαστα), όσοι τρώνε πολύ κρέας ή επεξεργασμένα τρόφιμα κλπ.

ΟΙ ΠΡΟΛΗΠΤΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΓΙΑ ΚΑΡΚΙΝΟ ΣΤΟ ΓΕΝΙΚΟ ΠΛΗΘΥΣΜΟ

Επειδή τα συμπτώματα του καρκίνου μπορεί να οφείλονται σε πολλές άλλες παθήσεις και επειδή είναι μεγάλης σημασίας η έγκαιρη διάγνωση του, όταν αυτός παραμένει ακόμη εντοπισμένος (οπότε θεραπεύεται πιο εύκολα), διενεργούνται προληπτικές εξετάσεις στο γενικό πληθυσμό.

Προληπτικές εξετάσεις στο γενικό πληθυσμό που είναι χρήσιμες για διάγνωση καρκίνου που δεν έχει γίνει αντιληπτός ακόμη, είναι:

Η κολονοσκόπηση μεταξύ 50 και 75 ετών, ο έλεγχος κοπράνων (για αίμα και έλεγχο DNA), η μαστογραφία για γυναίκες 45 ως 75 ετών και η ψηλάφηση του μαστού, το τεστ ΡΑΡ και ο έλεγχος για ιό θηλωμάτων HPV για τον καρκίνο του τραχήλου από ηλικίες 25 ως 75 και η αξονική τομογραφία θώρακος χαμηλής δόσης ακτινοβολίας σε καπνιστές 55 ως 75 ετών.

Άλλες προληπτικές εξετάσεις που πιθανόν να είναι χρήσιμες, ιδίως σε ανθρώπους με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου (λαμβάνοντας υπ’ όψιν τα ψευδώς θετικά και τα ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα) είναι:

Ο περιοδικός έλεγχος του δέρματος από δερματολόγο, το διακολπικό υπερηχογράφημα σε περιπτώσεις με μετάλλαξη BRCA1 ή BRCA2, η κολονοσκόπηση-γραφία με αξονικό τομογράφο (ή Virtual colonoscopy), η μαγνητική τομογραφία μαστού σε περιπτώσεις με μετάλλαξη BRCA1 ή BRCA2.

Στην πιο πάνω εικόνα φαίνονται οι προληπτικές εξετάσεις για τον καρκίνο του παχέως εντέρου

Στις πιο πάνω εικόνες φαίνεται κολονοσκόπηση με αξονικό τομογράφο (Virtual colonoscopy)

Επιπλέον άλλες εξετάσεις αίματος που είναι χρήσιμες σε άντρες είναι το PSA  μαζί με δακτυλική εξέταση

Πιθανόν είναι χρήσιμες η α-εμβρυϊκή πρωτεΐνη ή Alpha-fetoprotein μαζί με υπερηχογράφημα του ήπατος για ορισμένους με ψηλό κίνδυνο καρκίνου του ήπατος και το CA-125 για καρκίνο ωοθηκών σε γυναίκες με ψηλό κίνδυνο της πάθησης.

https://www.cancer.gov/about-cancer/screening/screening-tests

“ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΙΚΟΙ” ΚΑΡΚΙΝΟΙ

Οι συχνότεροι καρκίνοι από επαγγελματική έκθεση σε καρκινογόνα είναι του πνεύμονα, της ουροδόχου κύστεως, του δέρματος, οι λευχαιμίες και τα λεμφώματα, το μεσοθηλίωμα, ο ρινοφαρυγγικός.

https://oem.bmj.com/content/75/8/593

> 150 παράγοντες προκαλούν ή πιθανώς προκαλούν καρκίνο και οι 47 από αυτούς είναι γνωστοί επαγγελματικοί καρκινογόνοι παράγοντες [π.χ. Αμίαντος, Χρώμιο, Κάδμιο, βενζόλιο, το οξείδιο του αιθυλενίου (για ιατρική αποστείρωση και αποστείρωση τροφίμων όπως ξηρών καρπών, μπαχαρικών κ.λπ.). κλπ.]

Παραδείγματα επαγγελμάτων με έκθεση σε καρκινογόνα ή πιθανώς καρκινογόνα

υπάρχει στην πιο κάτω διεύθυνση:

https://www.ccohs.ca/oshanswers/diseases/carcinogen_occupation.html

Η ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ

Η διάγνωση του καρκίνου θα βασιστεί σε ορισμένες εξετάσεις:

α) Στο ιστορικό και στη φυσική εξέταση του ανθρώπου, για οτιδήποτε ασυνήθιστο.

β) Σε εργαστηριακές εξετάσεις αίματος, ούρων, διαφόρων υγρών και ιστών π.χ. οι καρκινικοί δείκτες (tumor markers), η υγρή βιοψία (Liquid biopsie), έλεγχος για μετάλλαξη γονιδίων (π.χ. μετάλλαξη του γονιδίου BRCA1 ή BRCA2 για τον καρκίνο του μαστού και των ωοθηκών), κυτταρολογικές εξετάσεις κλπ. (για ορισμένες εργαστηριακές εξετάσεις δες πιο κάτω),

Υπ’ όψιν ότι δυστυχώς μερικές φορές οι εξετάσεις δεν δείχνουν υπαρκτό καρκίνο (ψευδώς αρνητικές) ή αντίθετα, δείχνουν ψέματα ότι υπάρχει καρκίνος (ψευδώς θετικές).

γ) Σε απεικονιστικές εξετάσεις, όπως η ακτινογραφία, η αξονική τομογραφία, η μαγνητική τομογραφία, το υπερηχογράφημα, ραδιοϊσοτοπικές εξετάσεις, όπως το SPECT ή το PET κλπ., φαίνεται ο καρκίνος και η επέκταση του (σε λεμφαδένες ή άλλα όργανα).

δ) Τελικά η οριστική διάγνωση θα βασιστεί στη βιοψία.

Η ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΑΝΘΡΩΠΩΝ ΜΕ ΚΑΡΚΙΝΟ (Η 5ΕΤΗΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗ ΤΟΥΣ)

Η πρόγνωση (συνηθίζεται να αναφέρεται σαν 5ετής επιβίωση) διαφέρει ανάλογα με πολλούς παράγοντες, όπως το είδος του καρκίνου (επίσης η ιστοπαθολογική σταδιοποίηση, η ευαισθησία σε ορμόνες, η τυχόν ύπαρξη ορισμένων γονιδιακών μεταλλάξεων), το στάδιο του καρκίνου όταν ξεκίνησε η θεραπεία, την ηλικία, τη γενικότερη υγείας κλπ.

Οι καρκίνοι με τη μεγαλύτερη 5ετή σχετική επιβίωση είναι του μαστού, του προστάτη, του θυρεοειδούς, των όρχεων, το μελάνωμα, του τραχήλου, του Hodgkin λεμφώματος κλπ., ενώ οι καρκίνοι με τη μικρότερη 5ετή σχετική επιβίωση είναι του παγκρέατος, το μεσοθηλίωμα κλπ.

Στην πιο πάνω εικόνα φαίνεται η 5ετής επιβίωση του καρκίνου του προστάτη, ανάλογα με το στάδιο του, όταν αρχίζει η θεραπεία

Η 5ετής επιβίωση εξαρτάται από το είδος και το στάδιο του καρκίνου κατά την έναρξη της θεραπείας (συμπεριλαμβανομένης και της χημειοθεραπείας) και υπολογίζεται σαν μέσος όρος όλων των ηλικιών, της υπόλοιπης υγείας, και της δραστικότητας του ανοσοποιητικού συστήματος του κάθε ανθρώπου με καρκίνο.

Έτσι ο μέσος όρος της 5ετούς επιβίωσης είναι ανάλογος του σταδίου (της επέκτασης) του κάθε διαφορετικού καρκίνου και συνεπώς του σταδίου του όταν ξεκίνησε η θεραπεία του.

Ο πρώτος αριθμός αφορά εντοπισμένο καρκίνο στο όργανο που εμφανίστηκε (Localized), ο δεύτερος αριθμός αφορά τοπική μόνο επέκταση του σε λεμφαδένες και ιστούς (Regional, κυρίως σταδίου III)  και ο τρίτος αριθμός αφορά μετάσταση σε μακρινά όργανα (Distant, σταδίου IV):

Για τον καρκίνο του θυρεοειδούς (Papillary) η 5ετής επιβίωση είναι: 99% – 97% – 78%.

Για τον καρκίνο του προστάτη: 99% – 97% – 30%.

Για τον καρκίνο του μαστού: 99% – 85% – 26%.

Για τον καρκίνο των όρχεων: 99% – 96% – 74%.

Για τον καρκίνο της μήτρας: 95% -68%- 17%.

Για το μελάνωμα: 98% – 64% – 23%.

Για τον καρκίνο του παχέως εντέρου: 90% – 71% – 13%.

Για τον καρκίνο του νεφρού: 93% – 69% – 12%.

Για το μη Hodgkin λέμφωμα (large B-cell): 72% – 72% – 55%.

Για τον καρκίνο του Λάρυγγα (Glottis): 83% – 50% – 42%.

Για τον καρκίνο της ουροδόχου κύστεως: 70% – 34% – 5%.

Για τον καρκίνο του στομάχου: 68% – 31% – 5%.

Για τον καρκίνο του πνεύμονα: 57% – 27% – 4%.

Για τον καρκίνο του οισοφάγου: 45% – 24% – 5%.

Για τον καρκίνο του παγκρέατος: 34% – 12% – 3%.

Για τον καρκίνο του ήπατος: 31%- 11%- 2%.

Υπ’ όψιν ότι αυτά τα ποσοστά δεν λαμβάνουν υπ’ όψιν τις τελευταίες εξελίξεις στη θεραπεία, γιατί δείχνουν στατιστικές προηγούμενων χρόνων (μέχρι το 2013-14).

https://www.cancer.org/cancer/brain-spinal-cord-tumors-adults/detection-diagnosis-staging/survival-rates.html

https://www.cancer.org/cancer/kidney-cancer/detection-diagnosis-staging/survival-rates.html

https://www.medicalnewstoday.com/articles/326031.php

https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/cancer-treatment-and-survivorship-facts-and-figures/cancer-treatment-and-survivorship-facts-and-figures-2019-2021.pdf

ΕΡΓΑΣΗΡΙΑΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ – ΟΙ ΚΑΡΚΙΝΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ

Αυτοί είναι ουσίες (πρωτεΐνες, γονίδια κλπ.) που εκκρίνονται είτε από τα καρκινικά κύτταρα είτε από άλλα κύτταρα, σαν αντίδραση στον καρκίνο.

ΤΟ PSA

Το γνωστό PSA (πρωτεΐνη-ένζυμο) δυστυχώς δεν είναι ακριβές για τη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη. Σε άντρες με τιμές κάτω από 4 ng/mL μπορεί να υπάρχει καρκίνος, ενώ σε τιμές πάνω από 4 ng/mL μπορεί να μην υπάρχει καρκίνος. Σε τιμές 4 ως 10 ng/mL, μόνο η μια στις 3 βιοψίες δείχνει καρκίνο. Δες το άρθρο για το PSA.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5895603/

Άλλα παραδείγματα καρκινικών δεικτών που κυκλοφορούν κυρίως στο αίμα και χρησιμοποιούνται για έλεγχο ανταπόκρισης στη θεραπεία είναι: Η Καλσιτονίνη (calcitonin) για το μυελώδη καρκίνο του Θυρεοειδούς, το CA-125 για τον καρκίνο των ωοθηκών,  η β2 μικροσφαιρίνη (beta-2-microglobulin) για μερικά λεμφώματα, το πολλαπλούν μυέλωμα και τη χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία.

ΕΛΕΓΧΟΣ ΓΙΑ ΜΕΤΑΛΛΑΞΗ ΓΟΝΙΔΙΩΝ ΚΑΡΚΙΝΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ

Με τον έλεγχο πιθανής μετάλλαξης ανιχνεύεται αν ορισμένα γονίδια είναι μεταλλαγμένα, ώστε να δοθεί η κατάλληλη θεραπεία σε συγκεκριμένους καρκίνους, π.χ. το  γονίδιο EGFR σε μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, το γονίδιο BRAF σε καρκίνο παχέως εντέρου και σε μελάνωμα.

Επίσης ελέγχεται αν το γονίδιο ERBB2 ‘’υπερλειτουργεί’’ ή είναι αυξημένη η πρωτεΐνη-υποδοχέας του, HER2/neu (ή HER2),  σε καρκίνο του μαστού και άλλους καρκίνους, για να δοθεί η κατάλληλη θεραπεία.

Η ΥΓΡΗ ΒΙΟΨΙΑ

Η υγρή βιοψία (Liquid biopsie) αφορά την ανίχνευση μορίων του καρκινικού κυττάρου (π.χ. τμημάτων DNA) ή και ολόκληρων καρκινικών κυττάρων στο αίμα και σε άλλα υγρά.

Όταν τα καρκινικά κύτταρα πεθαίνουν, τα κομμάτια τους συμπεριλαμβανομένων και κομματιών από το DNA τους (circulating tumor DNA/ct DNA) κυκλοφορούν στο αίμα και αποβάλλονται στα ούρα.

Η υγρή βιοψία προς το παρόν χρησιμοποιείται μόνο για ορισμένους τύπους καρκίνου ώστε να δοθεί η κατάλληλη ανοσοθεραπεία ή στοχευμένη θεραπεία, ανάλογα με τις μεταλλάξεις που τον δημιούργησαν ή για να ανακαλυφθούν υποτροπές τους.

Οι μεταλλάξεις που δημιούργησαν τον καρκίνο ανιχνεύονται με το Next Generation Sequencing ή NGS (αυτό ανιχνεύει πολλές μεταλλάξεις ταυτόχρονα, με μια μόνο εξέταση) των ct DNA.

Το FDA έχει εγκρίνει το Cobas Liquid biopsie test για ανίχνευση μετάλλαξης στο γονίδιο EGFR σε ορισμένους ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα και ετοιμάζεται να εγκρίνει  ορισμένα άλλα (π.χ. το Foundation One® Liquid ή το Guardant360®, Signatera™).

https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2017.76.8671

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6299472/

https://www.cancer.gov/about-cancer/diagnosis-staging/diagnosis/tumor-markers-fact-sheet

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/apm.12912

ΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑΣ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ (ΜΕ ΜΕΓΑΛΥΤΕΡΗ ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΙΑ)

Το σώμα μας διατηρείται για πολλά χρόνια ζωντανό, χάρη στην ανανέωση των κυττάρων των ιστών με τις κυτταρικές διαιρέσεις που συμβαίνουν περίπου 40-70 φορές στη διάρκεια της ζωής του ενήλικου ανθρώπου.

Σχεδόν όλα τα κύτταρα στο σώμα μας ανανεώνονται συνεχώς (γιατί γερνούν και πεθαίνουν), είτε μέσω διαιρέσεων τους (μίτωση) είτε από τα σωματικά βλαστοκύτταρα, ανάλογα με τον ιστό που βρίσκονται και ανάλογα με τις συνθήκες.

Στις κυτταρικές διαιρέσεις μεταφέρεται ακριβώς το ίδιο, αρχικό, γονιδιακό υλικό (DNA) του πρώτου κυττάρου (ζυγώτη) από τη μια γενιά κυττάρων στις επόμενες γενιές.

Όσα κύτταρα διαιρούνται έχουν διάφορες φάσεις στη ζωή τους (κυτταρικός κύκλος), όπου κάθε φορά διπλασιάζεται το DNA (στα χρωματοσώματα) και τα υπόλοιπα οργανίδια ώστε να καταλήξουν σε δύο πανομοιότυπα θυγατρικά κύτταρα (μίτωση).

Για να διασφαλιστεί ότι δεν θα δημιουργηθεί λάθος στην αντιγραφή του DNA, υπάρχουν σημεία ελέγχου στη φάση του δημιουργίας 2 θυγατρικών κυττάρων. Αυτά είναι 3, το checkpoint 1, 2 και 3 (Metaphase checkpoint)

Ελέγχεται δηλαδή αν το DNA έχει αναπαραχθεί ακριβώς, χωρίς καμιά βλάβη σ’ αυτό και αν το περιβάλλον του κυττάρου είναι ευνοϊκό (σε θρεπτικά στοιχεία και με επαρκή χώρο) για τη δημιουργία 2 θυγατρικών κυττάρων.

>> Όσο περισσότερες διαιρέσεις υφίστανται τα ενήλικα σωματικά κύτταρα, τόσο περισσότερες μεταλλάξεις αθροίζονται σ’ αυτά, οπότε αυξάνεται ο κίνδυνος καρκίνου.

Υπ’ όψιν ότι κάθε φορά που τα κύτταρα διαιρούνται, οι προστατευτικές άκρες των χρωματοσωμάτων, που λέγονται τελομερή, καταστρέφονται μερικώς για να μην καταστραφεί το χρήσιμο DNA.

Οπότε κάποια στιγμή, μετά από περίπου 40- 70 διαιρέσεις, μικραίνουν τόσο πολύ τα τελομερή, που το κύτταρο σταματά να διαιρείται (μπαίνει σε φάση G 0), ώστε να μην καταστραφεί το χρήσιμο DNA του χρωματοσώματος.

>> Το πρώτο καρκινικό κύτταρο έχει καταφέρει να ξεφύγει διαδοχικά και πολλά στάδια, από όλους τους ελέγχους και επιδιορθώσεις του DNA, όπως και από τον προγραμματισμένο θάνατο (απόπτωση) και αρχίζει να διαιρείται κυρίως μέσω αύξησης της τελομεράσης (ή στο 10% από άλλους μηχανισμούς “επιμήκυνσης” των τελομερών, που λέγονται ALT).

Για τη δημιουργία του καρκινικού κυττάρου είναι απαραίτητες:

Α) Αρχικά οι κατάλληλες μεταλλάξεις σε πολλά γονίδια που ευνοούν τον καρκίνο ή/και οι επιγενετικές αλλαγές, που ενεργοποιούν ή απενεργοποιούν γονίδια που ευνοούν τον καρκίνο.

1) Τα γονίδια που ευνοούν τον καρκίνο και που ΑΥΞΑΝΕΤΑΙ η δράση τους (π.χ. ras family of genes και HER2) είναι τα ογκογονίδια (ongogenes). Αυτά αυξάνουν τις κυτταρικές διαιρέσεις και εμποδίζουν την απόπτωση (προγραμματισμένο θάνατο) σε όσα κύτταρα έχουν βλάβες του DNA που είναι αδύνατον να διορθωθούν.

Η δράση τους αυξάνεται μέσω μεταλλάξεων ή μέσω επιγενετικών μηχανισμών (π.χ. από ακετυλίωση Ιστονών).

2) Τα γονίδια που ευνοούν τον καρκίνο και ΜΕΙΩΝΕΤΑΙ η “δράση” τους (π.χ. p53, BRCA1, and BRCA2) μέσω μεταλλάξεων ή επιγενετικών μηχανισμών (π.χ. από μεθυλίωση του DNA) είναι:

i) τα γονίδια που καταπιέζουν τη δημιουργία όγκων (Tumor–suppressor genes)

(Τα Tumor-suppressor genes εμποδίζουν τις κυτταρικές διαιρέσεις και ευνοούν την απόπτωση στα κύτταρα με αδιόρθωτες βλάβες του DNA).

ii) τα γονίδια που προκαλούν διόρθωση του DNA.

Έτσι αν μειωθεί η δράση των Tumor-suppressor genes [π.χ. τα γονίδια για τις πρωτεΐνες p53  και p16/Rb (Retinoblastoma protein)], αυξάνονται οι κυτταρικές διαιρέσεις και τα κύτταρα δεν υφίστανται προγραμματισμένο θάνατο.

[Τα γονίδια που καταπιέζουν τη δημιουργία όγκων για να δραστηριοποιηθούν θα χρειαστεί να μεταλλαχθούν και τα δύο γονίδια του ζεύγους, ενώ τα ογκογονίδια ενεργοποιούνται με μετάλλαξη μόνο του ενός από τα δυο του ζεύγους]

Β) Στη συνέχεια αφού επιβιώσουν από το θάνατο, το πρώτο-πρώτα καρκινικά κύτταρα πρέπει να αρχίσουν να διαιρούνται. Για να το καταφέρουν πρέπει να διατηρήσουν το μήκος των τελομερών τους στο ελάχιστο δυνατό για να μπορούν να συνεχίζουν τις διαιρέσεις, οπότε γίνονται “αθάνατα” (με αμέτρητες διαιρέσεις) καρκινικά κύτταρα.

Η διατήρηση στο ελάχιστο δυνατό του μήκους των τελομερών γίνεται κυρίως μέσω της δημιουργίας τελομεράσης, στο 85-90% των περιπτώσεων και με άλλους μηχανισμούς επιμήκυνσης, που λέγονται ALT, στο υπόλοιπο 10-15% των περιπτώσεων).

# Έτσι περίπου στο 90% των καρκίνων τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται ανεξέλεγκτα λόγω της έκφρασης (δημιουργίας) τελομεράσης κυρίως λόγω της ενεργοποίησης του γονιδίου TERT (από μεταλλάξεις ή επιγενετικούς μηχανισμούς).

[Το γονίδιο TERT κανονικά είναι σιωπηλό (δεν δημιουργεί mRNA) σχεδόν σε όλα τα σωματικά κύτταρα (εκτός από τα σωματικά stem cells/progenitor cells και τα ενεργοποιημένα λεμφοκύτταρα).

Μέσω του μηχανισμού της τελομεράσης δημιουργείται κυρίως το μελάνωμα, το γλοίωμα (και ιδίως το γλοιοβλάστωμα), ο καρκίνος της ουροδόχου κύστης, το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα κλπ.]

# Περίπου στο 10% των καρκίνων τα τελομερή, έχουν άλλους μηχανισμούς διατήρησης του μήκους τους που λέγονται ALT (Αlternative Lengthening of Τelomeres), όπου συμβαίνει ανασυνδυασμός DNA (ανεξάρτητα από την ύπαρξη τελομεράσης).

[Μέσω των μηχανισμών ALT δημιουργούνται οι καρκίνοι του συνδετικού ιστού (μεσεγχυματικοί) και είναι τα σαρκώματα των οστών και των μαλακών μορίων (π.χ. των μυών κλπ).]

Γ) Όταν ο συμπαγής καρκίνος φτάσει σε κάποιο μέγεθος, πρέπει να δημιουργήσει νέα αγγεία για να μπορέσουν να ζήσουν τα νέα καρκινικά κύτταρα. Έτσι ορισμένα γονίδια δημιουργούν νέα μικρά αγγεία από προϋπάρχοντα αγγεία.

Δ) Επιπλέον τα καρκινικά κύτταρα πρέπει να καταφέρουν να μην δέχονται επιθέσεις από το ανοσοποιητικό σύστημα και το επιτυγχάνουν με διάφορες στρατηγικές, π.χ. μέσω μείωσης των αντιγόνων ιστοσυμβατότητας στην επιφάνεια τους (Major Histocompatibility Complex-1 ή MHC-1) για να μην έχουν “ξένη” καρκινική πρωτεΐνη στην επιφάνεια τους που θα αναγνωρίσουν και εξοντώσουν τα CD8⁺ T λεμφοκύτταρα).

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5138279/

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fgene.2019.00079/full

https://link.springer.com/article/10.1007/s12272-019-01126-z

ΤΑ ONCOMIRS

Δυστυχώς, τα πράγματα είναι ακόμη πιο πολύπλοκα, έτσι πέρα από τους πιο πάνω μηχανισμούς που ευνοούν τη δημιουργία καρκίνου, υπάρχουν και συγκεκριμένα miRNAs που ευνοούν τη δημιουργία καρκίνου.

Τα miRNAs είναι μικρά, περίπου με 22 νουκλεοτίδια (noncoding)  RNAs, που μειώνουν την παραγωγή πρωτεΐνης (μετάφραση) από κάποιο γονίδιο καταστρέφοντας το mRNA του γονιδίου αυτού.

Έτσι ορισμένα microRNAs που λέγονται oncomiRs (π.χ. miR221/222, miR155, miR 15-21, miR-135), όταν αυξηθεί η έκφρασης τους (η “ποσότητα” τους) μέσω μεταλλάξεων ή επιγενετικών μεταβολών, αυξάνουν την καρκινογένεση, γιατί μειώνουν τις πρωτεΐνες από: 1) τα tumor suppressor genes, 2) τα γονίδια που προκαλούν διόρθωση του DNA και 3) τα γονίδια που προκαλούν απόπτωση.

Υπάρχουν όμως και ορισμένα microRNAs, που  ονομάζονται tumor suppressor miRs που μειώνουν τη δημιουργία πρωτεϊνών από τα ογκογονίδια, έτσι όταν αυξηθεί η έκφραση τους (η “ποσότητα” τους), μειώνεται η καρκινογένεση (π.χ. miR-506, miR let7, miR-143, miR-145, mir-34, miR-200)

Τα miRNAs  είναι υποσχόμενα σαν μελλοντική εξέταση για έγκαιρη διάγνωση καρκίνων και για παρακολούθηση της θεραπείας τους.

Επιπλέον η αναστολή των oncomiRs (με ASO) και η αύξηση της δράσης των tumor suppressor miRs (TS-miR) (εισαγωγή συνθετικού miRNA που μιμείται τη δράση του TS-miR), μπορεί να οδηγήσει σε νέες θεραπείες του καρκίνου.

https://www.nature.com/articles/s10038-021-00938-6

https://www.spandidos-publications.com/ijo/49/1/5

https://clinicalepigeneticsjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13148-018-0587-8

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6447849/

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fgene.2019.00626/full

ΟΙ ΒΛΑΒΕΣ ΤΟΥ DNA ΚΑΙ Η ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑ ΚΑΡΚΙΝΟΥ

Το DNA μας υφίσταται συνεχείς βλάβες τόσο από ΕΝΔΟΓΕΝΕΙΣ παράγοντες (π.χ. από λάθη αντιγραφής του DNA) όσο και από ΕΞΩΓΕΝΕΙΣ παράγοντες (π.χ. το κάπνισμα, η υπεριώδης ηλιακή ακτινοβολία, άλλα είδη ακτινοβολίας, ορισμένες τοξίνες, ορισμένες χημικές αρωματικές ουσίες όπως το βενζόλιο και το τολουένιο, από ιώσεις κλπ.).

Οι βλάβες του DNA κατά την αντιγραφή του μπορεί να προκαλέσουν μετάλλαξη γονιδίων και αν το γονίδιο που έχει υποστεί τη μόνιμη βλάβη, είναι γονίδιο που εμποδίζει τη δημιουργία καρκίνου π.χ. γονίδιο που εμποδίζει τη δημιουργία όγκου (π.χ. το γονίδιο της πρωτεΐνης p53), γονίδιο που επιδιορθώνει το DNA ή είναι γονίδιο που λόγω μετάλλαξης έγινε γονίδιο που ευνοεί τον καρκίνο (ογκογονίδιο), τότε αυξάνεται η πιθανότητα δημιουργίας καρκίνου.

Οι βλάβες του DNA μπορεί να είναι αλλαγή ή απώλεια νουκλεοτιδίου- βάσης, “σπάσιμο” της μιας ή και των δυο ελίκων του.

Για να διορθωθούν οι βλάβες του DNA, το κύτταρο έχει αναπτύξει μηχανισμούς (κατά τη διάρκεια της εξέλιξης), που τις ανιχνεύουν και τις επιδιορθώνουν. Αυτοί λέγονται μηχανισμοί DDR (DNA Damage Response) και αποτελούνται από ομάδα ειδικών πρωτεϊνών.

Αν ο ρυθμός των βλαβών του DNA είναι μεγαλύτερος από το ρυθμό της επιδιόρθωσης τους, ή αν το γονίδιο του DNA που έχει υποστεί τη μόνιμη βλάβη, είναι σημαντικό γονίδιο (π.χ. γονίδιο που εμποδίζει τη δημιουργία όγκου, ή γονίδιο που επιδιορθώνει το DNA), οι βλάβες στο DNA συσσωρεύονται, οπότε το κύτταρο μπορεί να γίνει καρκινικό [ή να μπει σε φάση γήρανσης ή προγραμματισμένου θανάτου (απόπτωση)].

Πολύ σπάνια, μερικά κύτταρα (περίπου 1 στις 1.000.000 διαιρέσεις κυττάρων) καταφέρνουν να ξεφύγουν από τη γήρανση και το θάνατο, με σταθεροποίηση του μήκους των τελομερών τους στο ελάχιστο δυνατό, οπότε μπορούν να πολλαπλασιάζονται διαρκώς και ανεξέλεγκτα (“αθάνατα” – καρκινικά κύτταρα).

Φυσιολογικά σε βλάβη του DNA αυξάνεται η πρωτεΐνη p53, που σταματά τον κυτταρικό κύκλο και επιστρατεύει διάφορα ένζυμα για να το επιδιορθώσουν. Αν δεν είναι εφικτή η επιδιόρθωση του DNA, η p53 προκαλεί απόπτωση (θάνατο) ή γήρανση λειτουργιών (senescence) του κυττάρου.

Αν όμως μεταλλαχθεί το γονίδιο της πρωτεΐνης tp53, έχουμε απώλεια της λειτουργικότητας της, δεν επιδιορθώνεται το DNA μέσω των μηχανισμών DDR, οπότε γίνεται επιτρεπτό να δημιουργηθεί ο καρκίνος.

Στους καρκίνους το συχνότερα μεταλλαγμένο γονίδιο είναι αυτό που προκαλεί τη δημιουργία (εκφράζει) την πρωτεΐνη p53.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://www.cancer.gov/about-cancer

(Στην πιο κάτω εικόνα φαίνονται Τ λεμφοκύτταρα, με πορτοκαλί χρώμα, που επιτίθενται σε καρκινικό κύτταρο)