Τα τελομερή είναι ειδικοί προστατευτικοί σχηματισμοί που “σφραγίζουν” τις δυο άκρες των χρωματοσωμάτων για να προστατεύσουν το DNA από τη φθορά, που συμβαίνει τόσο κατά τις κυτταρικές διαιρέσεις όσο και σε άλλες περιπτώσεις που δημιουργείται βλάβη στο DNA (π.χ. σε φάσεις οξειδωτικού stress).

Τα τελομερή εμποδίζουν τα χρωματοσώματα από συνένωση μεταξύ τους και επίσης θυσιάζονται – καταστρέφονται αυτά αντί για τα χρήσιμα γονίδια κατά τον αυτοδιπλασιασμό του DNA (στη φάση της σύνθεσης), πριν τη φάση της μίτωσης στις κυτταρικές διαιρέσεις.

Η μείωση του μήκους των τελομερών σχετίζεται με τη γήρανση του οργανισμού και τις παθήσεις που τη συνοδεύουν (δεν γνωρίζουμε αν την προκαλούν ή αν και τα δυο οφείλονται σε άλλο παράγοντα που προκαλεί και τα δύο).

Η μακροβιότητα μας και το μήκος των τελομερών μας, εξαρτώνται από τα γονίδια μας, από τον τρόπο ζωής μας, την αισιοδοξία ή απαισιοδοξία μας, το περιβάλλον που ζούμε και τα καλά ή κακά που συμβαίνουν στη ζωή μας.

Δεν έχουν όλοι οι άνθρωποι ίδιο μήκος τελομερών γιατί το μήκος τους καθορίζεται εν μέρει κληρονομικά και εν μέρει επιγενετικά (από εξωγενείς αιτίες όπως το οξειδωτικό stress).

Επιγενετικά το μήκος τους μικραίνει από: Την υπεριώδη ηλιακή ακτινοβολία και  από άλλα είδη ακτινοβολίας, από ορισμένες τοξίνες, από ορισμένες χημικές αρωματικές ουσίες όπως το βενζόλιο και το τολουένιο, από ιώσεις, από φλεγμονές, από κακή διατροφή, από κάπνισμα, από τη  ρύπανση της ατμόσφαιρας, από πολύ αλκοόλ (όσο περισσότερο το αλκοόλ τόσο μικρότερο το μήκος των τελομερών) κλπ.

Επιπλέον επιγενετικά το μήκος των τελομερών μειώνεται  και από το μακροχρόνιο άγχος (συνεχώς αυξημένη κορτιζόνη)  τόσο στην ενήλικη ζωή όσο και στην παιδική ηλικία και από παχυσαρκία (λόγω παραγωγής φλεγμονωδών λιποκυτοκινών).

Μεγαλύτερο μήκος τελομερών έχουν οι γυναίκες (λόγω των οιστρογόνων), όσοι ασκούνται, όσοι χάσουν σωματικό βάρος, όσοι δεν έχουν ψυχολογικό stress, όσοι ακολουθούν τη μεσογειακή διατροφή κλπ.

Επίσης όποιος αντιμετωπίζει τη ζωή με αισιοδοξία (και με καλούς φίλους) παρουσιάζει λιγότερη μείωση των τελομερών του (Elizabeth Blackburn, βραβείο Nobel).

Επιπλέον αν ο πατέρας είναι μεγάλης ηλικίας κατά τη σύλληψη του απογόνου, λόγω του ότι τα τελομερή των σπερματικών κυττάρων μεγαλώνουν αντί να μικραίνουν με την ηλικία (λόγω ύπαρξης τελομεράσης), τα παιδιά του θα έχουν μεγαλύτερα τελομερή.

Επίσης ο ρυθμός μείωσης του μήκους των τελομερών διαφέρει από χρωματόσωμα σε χρωματόσωμα και από ιστό σε ιστό.

ΤΑ ΤΕΛΟΜΕΡΗ ΚΑΙ Η ΑΤΕΛΗΣ ΑΝΤΙΓΡΑΦΗ ΤΩΝ 2 ΑΚΡΩΝ ΤΟΥ ΧΡΩΜΑΤΟΣΩΜΑΤΟΣ

Τα νουκλεοτίδια-βάσεις των τελομερών δεν έχουν πληροφορίες για κατασκευή πρωτεϊνών και (όπως αναφέρθηκε πιο πάνω) σε κάθε διπλασιασμό του DNA (άρα σε κάθε κυτταρική διαίρεση), καταστρέφονται αυτές, αντί για το υπόλοιπο DNA που είναι χρήσιμο για την παραγωγή πρωτεϊνών (coding DNA).

Αυτό χρειάστηκε να γίνει, γιατί υπάρχει μια κατασκευαστική ατέλεια στην αντιγραφή του DNA (end replication problem).

Συγκεκριμένα  ένα κομμάτι του τελομερούς, στην 5’ άκρη της lagging strand, χάνεται σε κάθε αναδιπλασιασμό του DNA, κάθε φορά που το κύτταρο πρόκειται να διαιρεθεί.

Οπότε οι ακολουθίες TTAGGG του τελομερούς στο τέλος 3’ της leading strandτου DNA μένουν- προεξέχουν μόνες τους, χωρίς συμπληρωματικές βάσεις απέναντι.

Η αδυναμία πλήρους σύνθεσης της lagging strand του DNA, αναφέρεται σαν “5′ end replication problem”.

Έτσι το μήκος των τελομερών κάθε κυττάρου μειώνεται σταδιακά σε κάθε κυτταρική διαίρεση. Το ανώτερο όριο των κυτταρικών διαιρέσεων λέγεται Hayflick Limit και στα περισσότερα κύτταρα είναι οι 40-70 φορές.

ΤΑ ΤΕΛΟΜΕΡΗ, Ο ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΣ ΚΥΚΛΟΣ ΚΑΙ Η ΓΗΡΑΝΣΗ ΤΟΥ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ

Όταν τα τελομερή φτάσουν σε ένα οριακά μικρό μήκος ή/και αν οι πρωτεΐνες που το προστατεύουν (shelterin complex) παρουσιάσουν δυσλειτουργία, το DNA ενεργοποιεί το μηχανισμό της απάντησης σε βλάβη του DNA (DNA damage response ή DDR), οπότε το κύτταρο εγκαταλείπει τη φάση G1 του κυτταρικού κύκλου και μπαίνει στη φάση G0, αρχικά προσωρινά.

Αν το κύτταρο δεν καταφέρει να επιδιορθώσει το DNA του, τότε η παραμονή του στη φάση G0 γίνεται μη αναστρέψιμη, μπαίνει σε “γήρανση“ από πλευράς διαιρέσεων (φάση Replication Senescence).

Όσα κύτταρα είναι σ’ αυτή τη φάση, δεν μπορούν να ξαναμπούν στον κυτταρικό κύκλο και στο τέλος καταλήγουν σε θάνατο.

Η replicative Senescence είναι η ανικανότητα του κυττάρου να ξαναδιαιρεθεί ενώ η γήρανση του κυττάρου είναι η μη αποδοτική λειτουργία του λόγω συσσώρευσης βλαβών με την πάροδο του χρόνου.

Τα κύτταρα διαφόρων ηλικιών μπορούν να παρουσιάσουν replicative Senescence και ίσως αυτή να είναι και μηχανισμός προστασίας του οργανισμού για εξάλειψη (μέσω του ανοσοποιητικού συστήματος) όσων κυττάρων έχουν παρουσιάσει βλάβη στο DNA τους.

Υπ’ όψιν ότι εν μέρει η γήρανση του οργανισμού και η έναρξη παθήσεων που σχετίζονται με το γήρας οφείλεται και στη μείωση του μήκους των τελομερών των ενήλικων βλαστοκυττάρων, γιατί μειώνεται η ικανότητα τους να αυτοδιπλασιάζονται και συνεπώς και η ικανότητα τους να επιδιορθώνουν όσα σωματικά κύτταρα δεν μπορούν να αυτοδιπλασιαστούν.

Η replicative senescence των σωματικών κυττάρων που διαιρούνται και των ενήλικων βλαστοκυττάρων, που αντέχουν περισσότερους κύκλους διαίρεσης, προκαλούν μαζί με άλλους επιγενετικούς παράγοντες, τελικά τη γήρανση του οργανισμού.

Αυτό γίνεται όταν τα κύτταρα με replicative senescence αυξάνονται σε αριθμό- συσσωρεύονται ή/και αν το γερασμένο ανοσοποιητικό δεν μπορεί να τα καταστρέψει.

Όσο μεγαλύτερο το μήκος των τελομερών, τόσο πιο πολλές κυτταρικές διαιρέσεις μπορούν να γίνουν, με αποτέλεσμα τη μείωση των εκφυλιστικών παθήσεων (της αθηρωμάτωσης συμπεριλαμβανομένης), αλλά δυστυχώς την αύξηση ορισμένων μορφών καρκίνου (λόγω αύξησης των μεταλλάξεων από τους περισσότερους διπλασιασμούς του DNA).

Το μήκος των τελομερών μπορεί να μετρηθεί ακριβέστερα με τη μέθοδο TeSLA (Telomere Shortest Length Assay).

 Η ΚΑΤΑΣΚΕΥΗ ΤΟΥ ΤΕΛΟΜΕΡΟΥΣ ΚΑΙ ΤΟ ΤΕΛΙΚΟ ΤΜΗΜΑ ΤΟΥ – Η T LOOP

Τα νουκλεοτίδια- βάσεις στα τελομερή είναι εκατοντάδες (σε μεγαλύτερη ηλικία) και περίπου 2.5 χιλιάδες (σε μικρότερη ηλικία) επαναλαμβανόμενες ακολουθίες των 6 νουκλεοτιδίων-βάσεων ΤΤΑGGG, στο τέλος, στην πλευρά 3’, της κύριας θυγατρικής έλικας του DNA (leading strand).

Όμως το τελείως τελικό τμήμα (3’) της leading strand του DNA με δεκάδες (5-70) επαναλαμβανόμενες εξάδες βάσεων TTAGGG παραμένει μόνο του (G-strand overhang), χωρίς συμπληρωματική- δευτερεύουσα έλικα.

Αυτό γίνεται λόγω της εγγενούς αδυναμίας της ολοκλήρωσης του τελικού κομματιού (5’) της θυγατρικής δευτερεύουσας έλικας του DNA (lagging strand), οπότε δεν κατασκευάζονται  οι αντίστοιχες- συμπληρωματικές δεκάδες εξάδες βάσεων, ΑΑΤCCC  (end replication problem).

Το τελείως τελικό τμήμα του τελομερούς προστατεύεται με το σχηματισμό μιας “θηλιάς” που λέγεται T-loop (και μιας μικρότερης, της D loop) και επίσης από ειδικό σύμπλεγμα 6 πρωτεϊνών, που λέγονται Shelterin complex και προστατεύουν το τελομερές από το να θεωρηθεί ότι είναι DNA με βλάβη, που χρειάζεται επισκευή.

Η T-loop αποτελείται από τη μονή κύρια έλικα (με τις επαναληπτικές ακολουθίες των 6 βάσεων TTAGGG) που διπλώνεται προς τα πίσω και διεισδύει  τελικά στη διπλή έλικα του τελομερούς ενωνόμενη μαζί της. Η  T-loop σταθεροποιείται με τις 6 πρωτεΐνες Shelterin complex.

Η ΤΕΛΟΜΕΡΑΣΗ

Το ανώτερο όριο των κυτταρικών διαιρέσεων ( Hayflick Limit) δεν ισχύει για όλα τα κύτταρα.

Μερικά ενήλικα κύτταρα δημιουργώντας τελομεράση, μπορούν να διαιρούνται πολύ περισσότερες φορές, όπως τα ενήλικα βλαστοκύτταρα (stem cells) και οι απόγονοι τους, τα  progenitor cells. Το ίδιο συμβαίνει δυστυχώς και στα κύτταρα του 85-90% των καρκίνων.

Η τελομεράση υπάρχει άφθονη στα εμβρυικά βλαστοκύτταρα (embryonic stem cells) μέχρι τον 3^ο μήνα περίπου και επίσης στα σπερματικά κύτταρα του άντρα.

Η τελομεράση αυξάνει το μήκος των τελομερών (με τη βοήθεια και της DNA πολυμεράσης) και έτσι αυξάνεται ο αριθμός των κυτταρικών διαιρέσεων.

Όμως όσο αυξάνονται οι κυτταρικές διαιρέσεις αυξάνεται και ο κίνδυνος να προκληθεί καρκίνος, από αυξημένες πιθανότητες μετάλλαξης.

Η τελομεράση είναι μια Ριβονουκλεοπρωτεΐνη που αποτελείται από το ένζυμο – υπομονάδα TERT, το “καλούπι” – υπομονάδα TERC και βοηθητικές πρωτεΐνες.

α) Η TERT (TElomerase Reverse Transcriptase) προσθέτει επαναλαμβανόμενα τις 6 βάσεις TTAGGG στην 3’ άκρη της leading strand του τελομερούς, για να την επεκτείνει.

Σαν “καλούπι” χρησιμοποιείται η υπομονάδα TERC (TElomerase RΝΑ Component) που έχει τις επαναληπτικές βάσεις ΑΑUCCC.

Στα ανθρώπινα ενήλικα κύτταρα η TERC υπάρχει μόνιμα, ενώ το γονίδιο που “παράγει” την TERT είναι αδρανοποιημένο, εκτός από τα ενήλικα βλαστοκύτταρα, τα  progenitor cells, τα σπερματικά κύτταρα του άντρα και τα κύτταρα του 85-90% των καρκίνων.

β) Μετά η DNA πολυμεράση προσθέτει τις βάσεις ΑΑΤCCC απέναντι από την άκρη της leading strand, ώστε να ξαναδημιουργηθεί η διπλή έλικα του τελομερούς.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ: Δεν καπνίζουμε, τρώμε υγιεινά, βαδίζουμε πολύ, δεν είμαστε υπέρβαροι, βλέπουμε τη ζωή με αισιοδοξία σαν μισογεμάτο και όχι μισοάδειο ποτήρι, γελούμε, τραγουδούμε, χορεύουμε, δεν γκρινιάζουμε, έτσι ώστε τα τελομερή μας να μικραίνουν με βραδύτερο ρυθμό.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6560729/

https://www.mdpi.com/2073-4409/8/1/30/

htmhttp://jcb.rupress.org/content/216/4/875

Ο Κυτταρικός Κύκλος είναι οι φάσεις της ζωής όσων κυττάρων ανανεώνονται με αυτο-διαίρεση (μίτωση).

Η μίτωση χρησιμοποιείται για ανανέωση- αυτοδιπλασιασμό, σχεδόν από όλα τα σωματικά κύτταρα στο ενήλικο σώμα, ΕΚΤΟΣ από τα τελικώς διαφοροποιημένα κύτταρα (που είτε αντικαθίστανται από βλαστοκύτταρα σε βλάβη τους είτε δεν αντικαθίστανται ποτέ) και από όσα κύτταρα ανανεώνονται από τα βλαστοκύτταρα (π.χ. κύτταρα του αίματος, δερματικά κερατινοκύτταρα).

(Τα σπερματοζωάρια και τα ωάρια δημιουργούνται από τα προγονικά γεννητικά τους κύτταρα, με άλλο τρόπο που λέγεται μείωση.)

Οι φάσεις του κυτταρικού κύκλου είναι δυο, αρχικά προηγείται η μεσόφαση και ακολουθεί η μίτωση δηλαδή η διαίρεση του κυττάρου σε δύο πανομοιότυπα θυγατρικά κύτταρα με 46 χρωματοσώματα.

Στη φάση της μεσόφασης το κύτταρο αναπτύσσεται, διπλασιάζει το κυτταρόπλασμα και τα οργανίδια του (σε δυο φάσεις) και  διπλασιάζει το DNA του, σε 92 χρωματοσώματα (φάση της σύνθεσης).

Δυστυχώς όμως, υπάρχει μια εγγενής αδυναμία στην πλήρη, μέχρι την άκρη, σύνθεση- αντιγραφή (λέγεται end replication problem) της μιας από τις 2 θυγατρικές έλικες (lagging strand) του DNA σε κάθε αναδιπλασιασμό του στη φάση της σύνθεσης, οπότε ένα τμήμα της χάνεται, κάθε φορά που το κύτταρο πρόκειται να διαιρεθεί.

Γι’ αυτό η φύση, ο Θεός, φρόντισαν σε κάθε μια από τις δυο άκρες των 46 χρωματοσωμάτων, να υπάρχει αναλώσιμο DNA ώστε να χάνεται από αυτό ένα τμήμα, αντί να χάνεται από το χρήσιμο DNA που είναι κεντρικότερα. Αυτές οι προστατευτικές άκρες  λέγονται τελομερή.

Οι διαιρέσεις των πιο πάνω κυττάρων σταματούν όταν τα τελομερή  των χρωματοσωμάτων τους φτάσουν σε κάποιο κρίσιμα μικρό μήκος, που έρχεται, σιγά- σιγά, μετά από διαδοχικές μειώσεις του μήκους τους, σε κάθε κυτταρική διαίρεση.

Η θυσία τμήματος των τελομερών σε κάθε κυτταρική διαίρεση, συμβαίνει για να μην χαθούν οι γενετικές πληροφορίες από το χρήσιμο DNA.

Έτσι ο ανώτερος αριθμός των διαιρέσεων (μιτώσεων) των κυττάρων λέγεται Hayflick limit και είναι περίπου 40-70 στη διάρκεια της ζωής του ανθρώπου.

Ο ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΣ ΚΥΚΛΟΣ

Ο κυτταρικός κύκλος, δηλαδή οι φάσεις της ζωής του κυττάρου, είναι δυο: i) Η μεσόφαση, όπου το κύτταρο αυτο-διπλασιάζει το DNA του και τα υπόλοιπα οργανίδια του και ii) η φάση της μίτωσης, όπου διαιρείται το κύτταρο σε 2 πανομοιότυπα θυγατρικά κύτταρα.

Όμως δεν βρίσκονται όλα τα σωματικά κύτταρα στον κυτταρικό κύκλο, μερικά βρίσκονται εκτός κυτταρικού κύκλου, σε φάση ηρεμίας (quiescent stage) ή φάση G μηδέν (G 0). (δες πιο κάτω)

Η ΜΕΣΟΦΑΣΗ (INTERPHASE)

Η μεσόφαση αποτελείται από 3 διαδοχικές φάσεις, τη Growth 1 ή Gap1 (G₁ ) τη σύνθεση (Synthesis) ή S και τη Growth 2 ή Gap2 (G₂ ).

Α) Στη πρώτη φάση, G₁ το κύτταρο βρίσκεται σε φάση ανάπτυξης, μαζεύει υλικά για να μεγαλώσει.

Τα χρωματοσώματα σ’ αυτή τη φάση είναι 46 στη “γραμμική” τους μορφή.

Η τεράστια πλειοψηφία των κυττάρων που διαιρούνται βρίσκεται σ’ αυτή τη φάση.

Στο τέλος της φάσης, όταν φτάσει σε επαρκές μέγεθος, υπάρχει ένα πρώτο σημείο ελέγχου (checkpoint 1) όπου αποφασίζεται αν το κύτταρο θα προχωρήσει στην επόμενη φάση, S.

Β) Επόμενη φάση είναι η φάση της σύνθεσης και διπλασιασμού του DNA (φάση S ή Synthesis).

Τα χρωματοσώματα σ’ αυτή τη φάση αποτελούνται από 46 ζεύγη ακριβώς ίδιων, αδελφών χρωματοσωμάτων (92 συνολικά) μπλεγμένων μεταξύ τους.

Επίσης σ’ αυτή τη φάση διπλασιάζεται και το κεντροσωμάτιο (οργανίδιο που δημιουργεί- οργανώνει τον κυτταροσκελετό).

Γ) Η τελευταία φάση της μεσόφασης, η G₂, είναι η φάση της δεύτερης ανάπτυξης του κυττάρου.

Στο τέλος της φάσης, υπάρχει ένα δεύτερο σημείο ελέγχου, checkpoint 2, όπου αποφασίζεται αν το κύτταρο θα προχωρήσει στην επόμενη φάση, της μίτωσης.

Ελέγχεται δηλαδή αν το DNA έχει αναπαραχθεί ακριβώς, χωρίς καμιά βλάβη σ’ αυτό και αν το περιβάλλον του κυττάρου είναι ευνοϊκό (σε θρεπτικά στοιχεία και με επαρκή χώρο) για τη δημιουργία 2 θυγατρικών κυττάρων.

Και σ’ αυτή τη φάση τα χρωματοσώματα είναι 92, στην ίδια μορφή με του τέλους της προηγούμενης φάσης, S.

Η ΜΙΤΩΣΗ

Μετά τη μεσόφαση, ακολουθεί η “τελευταία” φάση του κυτταρικού κύκλου, η μίτωση, όπου γίνεται η διαίρεση του κυττάρου.

Η μίτωση είναι η διαίρεση του DNA του πυρήνα και η διαίρεση των υπολοίπων οργανιδίων του σωματικού κυττάρου (μη αναπαραγωγικού και μη τελικώς διαφοροποιημένου) κυττάρου, σε 2 ακριβώς ίδια θυγατρικά κύτταρα.

Η μίτωση γίνεται για ανάπτυξη και για ανανέωση- επιδιόρθωση των ιστών και αποτελεί σύντομη χρονικά φάση της ζωής των κυττάρων (διαρκεί συνήθως 8-24 ώρες).

Η μίτωση χωρίζεται, για λόγους περιγραφής, σε 5 φάσεις, την πρόφαση, τη προμετα-φαση, τη μετάφαση, την ανάφαση και την τελόφαση.

Η Πρόφαση: Τα 92 χρωματοσώματα πυκνώνουν (παίρνουν το γνωστό σχήμα κεφαλαίου Χ) και τα δυο (θυγατρικά) κεντροσωμάτια με τους πρωτεϊνικούς μικροσωληνίσκους (spindle fibers) αρχίζουν να μετακινούνται σε δυο αντίθετες άκρες του κυττάρου.

Η Προ-Μετα–φαση: Σ’ αυτήν η μεμβράνη του πυρήνα γίνεται κομμάτια και οι spindle fibers ενώνονται με τα κεντρομερή των 46 διπλών ακριβώς ίδιων χρωματοσωμάτων (92 χρωματίδες).

Η Μετάφαση: Τα 46 ζεύγη ίδιων χρωματοσωμάτων στοιχίζονται σε σειρά στον ισημερινό του κυττάρου.

Σ’ αυτή τη φάση, πριν τον διαχωρισμό,  ελέγχεται αν όλα σχετικά με το DNA είναι εντάξει, και λέγεται Metaphase checkpoint ή Spindle checkpoint.

Η Ανάφαση: Σ’ αυτήν τα 46 ζεύγη ίδιων χρωματοσωμάτων διαχωρίζονται ταυτόχρονα και έλκονται προς τα 2 διαμετρικά αντίθετα κεντροσωμάτια, από τις spindle fibers.

Η Τελόφαση: Τα χρωματοσωμάτα φτάνουν στους 2 πόλους του κυττάρου, οι spindle fibers “διαλύονται”, και δημιουργείται νέα πυρηνική μεμβράνη γύρω από την κάθε ομάδα χρωματοσωμάτων.

Στο τέλος της τελόφασης ένας δακτύλιος ινών Ακτίνης σφίγγει και τελικά διαχωρίζει το μητρικό κύτταρο (Cytokinesis) στα δυο νέα θυγατρικά κύτταρα.

ΟΙ ΕΛΕΓΧΟΙ ΓΙΑ ΤΗ ΣΥΝΕΧΙΣΗ ΤΗΣ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΔΙΑΙΡΕΣΗΣ – ΤΑ CHECKPOINTS

Τα σημεία ελέγχου της κυτταρικής διαίρεσης στον κυτταρικό κύκλο είναι τρία. Και στα 3, πρωταρχικά ελέγχεται αν υπάρχει κάποια βλάβη στο DNA.

Στο 1^ο σημείο ελέγχου, στο τέλος της φάσης G1, το κύτταρο ελέγχει επιπλέον, αν υπάρχουν οι προϋποθέσεις (εσωτερικές και εξωτερικές) για να προχωρήσει στην επόμενη φάση, S. Δηλαδή ελέγχεται αν το μέγεθος του κυττάρου είναι επαρκές και αν αυτό έχει όλα τα θρεπτικά συστατικά και αν υπάρχουν θετικά μηνύματα από το περιβάλλον (π.χ. αυξητικοί παράγοντες).

Στο 2^ο σημείο ελέγχου, στο τέλος της φάσης G2, το κύτταρο ελέγχει κυρίως, αν το DNA διπλασιάστηκε σωστά, στην προηγούμενη φάση S και αν αυτό παρουσιάζει βλάβες (π.χ. μεταλλάξεις).

Στο 3^ο σημείο ελέγχου (Metaphase checkpoint ή Spindle checkpoint) στη μετάφαση, πριν τον διαχωρισμό των 46 ζευγών ίδιων χρωματοσωμάτων, ελέγχεται αν όλα σχετικά με το DNA είναι εντάξει, ώστε να γίνει ο διαχωρισμός των χρωματίδων.

Οι εντολές (θετικές ή αρνητικές) για το αν θα προχωρήσει ένα κύτταρο στην επόμενη φάση του κυτταρικού κύκλου προέρχονται από το εσωτερικό και από το εξωτερικό περιβάλλον του κυττάρου.

Όλοι οι θετικοί ρυθμιστές (παράγοντες ανάπτυξης) πρέπει να υπάρχουν και όλοι οι αρνητικοί ρυθμιστές (π.χ. οι πρωτεΐνες p53, p21, Rb (retinoblastoma protein) πρέπει να είναι απόντες ώστε να προχωρήσει το κύτταρο στην επόμενη φάση.

Οι αρνητικοί ρυθμιστές- πρωτεΐνες, ελέγχονται από γονίδια που ονομάζουμε tumor suppressor genes.

Αν αυτά τα γονίδια υποστούν μετάλλαξη και δεν εκφράζουν- δημιουργούν τις αντίστοιχες πρωτεΐνες, δημιουργείται καρκίνος.

Έτσι αν οι μηχανισμοί ελέγχου και επιδιόρθωσης αποτύχουν σε περίπτωση βλάβης του DNA και το κύτταρο καταφέρει να προχωρήσει στις επόμενες φάσεις του κύκλου, τότε δημιουργείται καρκινικό κύτταρο.

Οι θετικές εντολές (π.χ. από παράγοντες ανάπτυξης) αυξάνουν τη δραστηριότητα ουσιών όπως οι Κυκλίνες (Α, Β, D και Ε), οι  Cdks, ενώ οι αρνητικές εντολές μειώνουν ή σταματούν τη δραστηριότητα τους.

[Το σύμπλεγμα της πρωτεΐνης Κυκλίνης Β (Μ) και  του ενζύμου Cdk, λέγεται MPF (Mitosis Promoting Factor).

Μόλις το κύτταρο καταφέρει να ξεπεράσει το σημείο ελέγχου, η στάθμη των κυκλινών πέφτει κατακόρυφα λόγω αποσύνθεσης τους.]

Σε βλάβη του DNA (π.χ. σπάσιμο και των δυο ελίκων ή DSB) αυξάνεται η πρωτεΐνη p53, που σταματά τον κυτταρικό κύκλο και επιστρατεύει διάφορα ένζυμα για να το επιδιορθώσουν. Αν δεν είναι εφικτή η επιδιόρθωση του DNA, η p53 προκαλεί απόπτωση (θάνατο) ή γήρανση λειτουργιών (senescence) του κυττάρου.

Στους καρκίνους το συχνότερα μεταλλαγμένο γονίδιο είναι αυτό που προκαλεί τη δημιουργία (εκφράζει) την πρωτεΐνη p53.

Συνεπώς αν λόγω της μετάλλαξης του γονιδίου της πρωτεΐνης p53 έχουμε απώλεια της λειτουργικότητας της, δεν επιδιορθώνεται το DNA μέσω των μηχανισμών DDR (δες πιο κάτω), οπότε γίνεται επιτρεπτό να δημιουργηθεί ο καρκίνος.

Η ΦΑΣΗ ΗΡΕΜΙΑΣ (QUIESCENT STAGE)  

Μερικά κύτταρα είναι σε φάση ηρεμίας (quiescent stage) ή φάση G 0 (μηδέν), εκτός του κυτταρικού κύκλου. Σ’ αυτή τη φάση τα κύτταρα επιτελούν το έργο τους (π.χ. τα νευρικά κύτταρα μεταφέρουν τα σήματα), χωρίς να ετοιμάζονται για διαίρεση.

Στη φάση G 0 είναι:

α) όσα κύτταρα δεν διαιρούνται. Αυτά είναι τα τελικώς διαφοροποιημένα (όπως π.χ. τα νευρικά, τα σκελετικά μυϊκά κύτταρα, τα καρδιακά μυοκύτταρα κλπ.) και όσα δεν έχουν πυρήνα (π.χ. τα ερυθρά, τα αιμοπετάλια).

β) όσα κύτταρα (π.χ. ηπατοκύτταρα, σωματικά βλαστοκύτταρα κλπ.) περιμένουν τα κατάλληλα ερεθίσματα (και από ευνοϊκό περιβάλλον) για να μπουν – ξαναμπούν στον κυτταρικό κύκλο (στη φάση G1).

Παράδειγμα αυτών, είναι τα παρθένα Τ λεμφοκύτταρα που περιμένουν στους λεμφαδένες να ενεργοποιηθούν, αν ποτέ παρουσιαστεί σε αυτά το κατάλληλο αντιγόνο εισβολέα μικροοργανισμού, από τα Δενδριτικά κύτταρα.

γ) όσα κύτταρα έχουν τελειώσει με τις κυτταρικές διαιρέσεις τους και δεν μπορούν να διαιρεθούν άλλο, οπότε βρίσκονται σε “γήρανση“ από πλευράς διαιρέσεων (replicative senescence).

Όσα κύτταρα είναι σ’ αυτή τη φάση, δεν μπορούν να ξαναμπούν στον κυτταρικό κύκλο και τελικά καταλήγουν σε θάνατο.

Η ΦΑΣΗ ΤΗΣ ΑΝΙΚΑΝΟΤΗΤΑΣ ΤΟΥ ΚΥΤΤΑΡΟΥ ΝΑ ΞΑΝΑΔΙΑΙΡΕΘΕΙ (REPLICATIVE SENESCENCE)

Η replicative Senescence είναι η ανικανότητα του κυττάρου να ξαναδιαιρεθεί, ενώ η γήρανση του κυττάρου (Senescence) είναι η μη αποδοτική λειτουργία του λόγω συσσώρευσης βλαβών με την πάροδο του χρόνου.

Τα κύτταρα διαφόρων ηλικιών μπορούν να παρουσιάσουν replicative Senescence και ίσως είναι και μηχανισμός προστασίας του οργανισμού για εξάλειψη (από το ανοσοποιητικό) όσων κυττάρων έχουν παρουσιάσει βλάβη στο DNA τους.

Η replicative senescence όσων κυττάρων διαιρούνται όπως και των ενήλικων βλαστοκυττάρων (που αντέχουν περισσότερους κύκλους διαίρεσης) προκαλούν τελικά, αργότερα στη ζωή τη γήρανση του οργανισμού.

Αυτό γίνεται όταν τα κύτταρα με replicative senescence συσσωρεύονται ή/και αν το γερασμένο ανοσοποιητικό δεν μπορεί να τα καταστρέψει.

Πριν καταλήξουν τελικά στο θάνατο τα κύτταρα που είναι σε φάση replicative senescence, εκκρίνουν πάρα πολλές ουσίες που λέγονται SASP (senescence–messaging secretome) και είναι φλεγμονώδεις κυτοκίνες, παράγοντες ανάπτυξης, ουσίες που έλκουν διάφορα λευκοκύτταρα για εξάλειψη του γερασμένου κυττάρου κλπ.

Μερικές από αυτές τις ουσίες (SASP) δυστυχώς δρουν βλαπτικά στα γειτονικά τους κύτταρα.

[Υπ’ όψιν ότι σε περιπτώσεις βλάβης ή τραυματισμού των ιστών δημιουργείται προσωρινή- “ωφέλιμη” senescence για την επιδιόρθωση τους.]

Τα κύτταρα μπαίνουν σε φάση replicative senescence, όταν τα τελομερή των χρωματοσωμάτων τους φτάσουν σε ένα κρίσιμα μικρό μήκος, για να μην υπάρξουν βλάβες στο DNA τους,.

Το κρίσιμα μικρό μήκος των τελομερών συμβαίνει, έρχεται μετά από διαδοχικές φθορές τους από τις πολλές διαιρέσεις του κυττάρου (περίπου 40-70).

Ο μέγιστος αριθμός των διαιρέσεων που μπορεί συμβούν σε ένα κύτταρο πριν την είσοδο του στη φάση της replicative senescence λέγεται και Hayflick limit.

Όσο περνά η ηλικία του οργανισμού τόσο αυξάνονται τα κύτταρα που μπαίνουν στη φάση της replicative senescence, πιθανόν όμως αυτό να γίνεται για να προστατευθεί το DNA από βλάβες και μεταλλάξεις (αν συνεχίζονταν οι διαιρέσεις), ώστε  να μην δημιουργηθεί καρκίνος.

Όσο περισσότερες διαιρέσεις υφίστανται τα ενήλικα σωματικά κύτταρα, τόσο περισσότερες μεταλλάξεις αθροίζονται σ’ αυτά, οπότε αυξάνεται ο κίνδυνος καρκίνου.

ΟΙ ΕΛΕΥΘΕΡΕΣ ΡΙΖΕΣ ΟΞΥΓΟΝΟΥ (REACTIVE OXYGEN SPECIES ή ROS)

Οι ROS είναι μικρά μόρια ελεύθερων ριζών Οξυγόνου (ή μορίων Οξυγόνου που μετατρέπονται σε ελεύθερες ρίζες) που επιζητούν να κλέψουν από αλλού ηλεκτρόνιο, λόγω του ότι έχουν ένα ή περισσότερα αζευγάρωτα (μονός αριθμός) ηλεκτρόνια.

Οι ROS δημιουργούνται φυσιολογικά στο σώμα σε μικρές ποσότητες και είναι χρήσιμες σ’ αυτές τις ποσότητες στο κύτταρο σαν ρυθμιστές και σηματοδότες.

Π.χ. χρησιμοποιούνται από τα φαγοκύτταρα για την εξόντωση μικροβίων, χρησιμοποιούνται για την ενεργοποίηση ορισμένων γονιδίων, χρησιμοποιούνται για προσέλκυση και άλλων αιμοπεταλίων (μαζεύονται σε διάβρωση του ενδοθηλίου των αγγείων) κλπ.

Όμως οι ROS σε καταστάσεις stress (π.χ. φλεγμονής, ακτινοβολίας, ρύπανσης της ατμόσφαιρας κλπ.) αυξάνονται παθολογικά και υπέρμετρα, δεν προλαβαίνουν να εξουδετερωθούν από αντιοξειδωτικούς μηχανισμούς όπως η glutathione, οπότε προκαλούν βλάβες στο κύτταρο που αναφέρονται σαν οξειδωτικό stress.

Το οξειδωτικό stress, δηλαδή οι βλάβες στο κύτταρο από τις ROS, γίνονται επειδή οι ROS κλέβουν το ηλεκτρόνιο που τους λείπει από τα λιπίδια των μεμβρανών των κυττάρων (εξωτερική, μιτοχόνδρια, ενδοπλασματικό δίκτυο κλπ.) ή από τις πρωτεΐνες ή από το DNA (προκαλούν μεταλλάξεις) ή από το RNA, προκαλώντας βλάβη ή και θάνατο σ’ αυτά.

Το οξειδωτικό stress συμμετέχει στη δημιουργία της αθηρωμάτωσης, του εμφράγματος, της καρδιακής ανεπάρκειας, του καρκίνου, της νόσου του Alzheimer, της νόσου του Parkinson, της υπογονιμότητας του άντρα κλπ.

Οι ROS παράγονται από εξωγενείς αιτίες (επιγενετικά) από τη μόλυνση της ατμόσφαιρας, το κάπνισμα, την ακτινοβολία κλπ., όμως παράγονται και ενδογενώς σε ένα ελάχιστο ποσοστό κατά τη δημιουργία του “καυσίμου του κυττάρου” (ΑΤΡ) από τα μιτοχόνδρια.

ΟΙ ΒΛΑΒΕΣ ΤΟΥ DNA ΚΑΙ Η ΦΑΣΗ ΤΗΣ ΓΗΡΑΝΣΗΣ (SENESCENCE)

Η γήρανση του οργανισμού οφείλεται κυρίως σε αθροιστικές βλάβες του DNA, αλλά και των άλλων συστατικών, και οργανιδίων του κυττάρου (π.χ. μιτοχόνδρια).

Τα κύτταρα μπαίνουν σε φάση γήρανσης (senescence) όταν αρχίζει να προκαλείται βλάβη στο DNA τους (και άσχετα από τον αριθμό των κυτταρικών τους διαιρέσεων) από ογκογονίδια (oncogenes) ή από αύξηση των ελευθέρων ριζών Οξυγόνου (ROS ή Reactive Oxygen Species)  κλπ.

Επίσης σε φάση γήρανσης (senescence) μπαίνουν και όσα κύτταρα βρίσκονται στο τέλος της φάσης “γήρανσης” από πλευράς διαιρέσεων (replicative senescence) λόγω της μείωσης του μήκους των τελομερών των χρωματοσωμάτων σε οριακό σημείο.

Η Senescence από ογκογονίδια λέγεται Oncogene Induced Senescence (OIS) και πολλές φορές  τα κύτταρα αυτά ξαναμπαίνουν στον κυτταρικό κύκλο σαν καρκινικά κύτταρα.

Τα ογκογονίδια είναι γονίδια που αυξήθηκε η ενεργοποίηση τους ή δημιουργήθηκαν από μεταλλάξεις και που μπορούν να προκαλέσουν καρκίνο.

Οι βλάβες του DNA που γίνονται κάθε μέρα είναι δεκάδες χιλιάδες σε κάθε κύτταρο, όμως σχεδόν όλες επιδιορθώνονται εκτός από περίπου 1 ανά 5000, που παραμένουν μόνιμες.

Το DNA μας υφίσταται συνεχείς βλάβες τόσο από ΕΝΔΟΓΕΝΕΙΣ παράγοντες (π.χ. βλάβη από τις ROS που προέρχονται από το συνηθισμένο μεταβολισμό, από λάθη αντιγραφής του DNA) όσο και από ΕΞΩΓΕΝΕΙΣ παράγοντες (π.χ. υπεριώδης ηλιακή ακτινοβολία, άλλα είδη ακτινοβολίας, ορισμένες τοξίνες, ορισμένες χημικές αρωματικές ουσίες όπως το βενζόλιο και το τολουένιο, από ιώσεις κλπ.).

Οι βλάβες του DNA μπορεί να είναι αλλαγή ή απώλεια νουκλεοτιδίου- βάσης, “σπάσιμο” της μιας ή και των δυο ελίκων του (μπορεί να οδηγήσει σε μετάλλαξη).

Για να διορθωθούν οι βλάβες του DNA, το κύτταρο έχει αναπτύξει μηχανισμούς που τις ανιχνεύουν και τις επιδιορθώνουν. Αυτοί λέγονται μηχανισμοί DDR (DNA Damage Response).

Αν ο ρυθμός των βλαβών του DNA είναι μεγαλύτερος από το ρυθμό της επιδιόρθωσης τους, ή αν το γονίδιο του DNA που έχει υποστεί τη μόνιμη βλάβη, είναι σημαντικό γονίδιο (π.χ. γονίδιο που εμποδίζει τη δημιουργία όγκου, ή γονίδιο που επιδιορθώνει το DNA), οι βλάβες στο DNA συσσωρεύονται, οπότε το κύτταρο μπορεί να μπει σε φάση γήρανσης ή προγραμματισμένου θανάτου (απόπτωση) ή καρκίνου.

Υπ’ όψιν ότι μια δίαιτα περιορισμένων θερμίδων προκαλεί βελτίωση των μηχανισμών επιδιόρθωσης των βλαβών του DNA και παράταση στη ζωή !!

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867417305469

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fgene.2017.00220/full

https://www.khanacademy.org/science/biology/cellular-molecular-biology/stem-cells-and-cancer/a/cell-cycle-regulators

https://www.intechopen.com/online-first/a-hypothesis-to-explain-how-the-dna-of-elderly-people-is-prone-to-damage-genome-wide-hypomethylation

https://www.intechopen.com/books/dna-repair-an-update/the-role-of-dna-repair-in-cellular-aging-process

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5921829/

http://jcb.rupress.org/content/217/1/65