Ενημερώθηκε στις 3/9/2023

O αυτόματος διαχωρισμός της στεφανιαίας αρτηρίας (Spontaneous Coronary Artery Dissection ή SCAD) προκαλεί αιμάτωμα μέσα στο τοίχωμα της, που συμπιέζει τον πραγματικό αυλό και μειώνει τη ροή του αίματος.

 Η μειωμένη ροή του αίματος μετά το διαχωρισμό, προκαλεί ισχαιμία και οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (με έμφραγμα STEMI περίπου στο 55% και με έμφραγμα ΝSTEMI περίπου στο 40%).

Ο διαχωρισμός SCAD ευθύνεται για το 4% των εμφραγμάτων, όμως στις γυναίκες < 55 ετών ευθύνεται για το 1/3 των εμφραγμάτων.

O αυτόματος διαχωρισμός SCAD προκαλείται κυρίως από έντονο σωματικό ή ψυχικό stress και εμφανίζεται κυρίως σε γυναίκες κάτω των 60 ετών, σε ποσοστό >90%. Αυτές συνήθως δεν έχουν παράγοντες κινδύνου για στεφανιαία νόσο.

Ο διαχωρισμός SCAD υπάγεται στα εμφράγματα τύπου 2, χωρίς ρήξη αθηρωματικής πλάκας και θρόμβωση.

Μερικές φορές ο διαχωρισμός SCAD μπορεί να συμβεί σε εγκυμονούσες του 3^ου τριμήνου και επίσης στις πρώτες μέρες μετά τον τοκετό.

Εννοείται ότι για τη διάγνωση του διαχωρισμού SCAD πρέπει να αποκλειστούν ο τραυματικός διαχωρισμός, ο διαχωρισμός λόγω αθηρωματικής πλάκας και ο διαχωρισμός από ιατρική επέμβαση.

Ο διαχωρισμός SCAD οφείλεται κυρίως σε αιμορραγία των αγγείων που βρίσκονται μέσα στο αγγειακό τοίχωμα και το τροφοδοτούν με αίμα (vasa vasorum), οπότε δημιουργείται αιμάτωμα μέσα στο τοίχωμα, όμως μπορεί να οφείλεται και σε σκίσιμο του έσω χιτώνα της στεφανιαίας αρτηρίας (intimal tear).

Στο πιο πάνω σχεδιάγραμμα φαίνονται Vasa Vasorum στην αορτή, μερικά με ρήξη και αιμάτωμα στο τοίχωμα.

Μερικές φορές μπορεί να ευθύνεται συστηματική αρτηριοπάθεια και ιδίως η ινομυϊκή δυσπλασία (fibromuscular dysplasia) ή νόσος του συνδετικού ιστού (π.χ. σύνδρομο Marfan, σύνδρομο Ehlers-Danlos) οπότε ίσως χρειάζεται γονιδιακός έλεγχος γι’ αυτές.

Στην πιο πάνω αγγειογραφία φαίνεται Ινομυϊκή δυσπλασία (Fibromuscular dysplasia ή FMD) στην αριστερή έσω καρωτίδα

Επίσης για το διαχωρισμό μπορεί να ευθύνεται  γενικευμένη φλεγμονή (π.χ. Ερυθηματώδης λύκος, Σαρκοείδωση) ή σπασμός των στεφανιαίων αρτηριών κλπ.

Υπ’ όψιν ότι η θνητότητα στο διαχωρισμό SCAD είναι μικρότερη από τη θνητότητα των στεφανιαίων συνδρόμων που οφείλονται σε αθηρωμάτωση.

ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ

Ο διαχωρισμός SCAD εμφανίζεται κυρίως σε νέες και μεσήλικες γυναίκες, σε εγκυμονούσες, σε λεχώνες κλπ. και συχνά (περίπου στα 2/3 των περιπτώσεων) πυροδοτείται από έντονη σωματική προσπάθεια (ιδίως ισομετρική) ή έντονο ψυχικό stress ή και από δοκιμασία Valsava (έντονη εκπνοή με κλειστό στόμα και μύτη).

Αυτός προκαλεί κυρίως πόνο στο θώρακα, ναυτία, δύσπνοια και σπάνια αιφνίδιο θάνατο από κοιλιακή μαρμαρυγή.

Η ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η διάγνωση του διαχωρισμού SCAD τις περισσότερες φορές δεν γίνεται αντιληπτή, λόγω του ότι η εικόνα του εμφράγματος που προκαλεί, παραπέμπει σε έμφραγμα αθηρωματικής αιτιολογίας.

Δυστυχώς η μη αναζήτηση του από τους γιατρούς οδηγεί σε υποδιάγνωση του, οπότε είναι ζωτικής σημασίας η γρήγορη διάγνωση του για να δοθεί η κατάλληλη θεραπεία.

Έτσι τελικά η διάγνωση του διαχωρισμού SCAD θα γίνει από τη στεφανιογραφία (ICA) που θα εκτελεστεί για να διενεργηθεί η πρωτογενής αγγειοπλαστική στο έμφραγμα STEMI (και μερικές φορές στο έμφραγμα ΝSTEMI).

Όμως δυστυχώς ακόμη και με τη στεφανιογραφία ούτε στο 30% των περιπτώσεων δεν θα φανεί  ο διαχωρισμός, οπότε πάρα πολλές περιπτώσεις SCAD παραμένουν αδιάγνωστες.

Επιπλέον κατά τη διενέργεια της στεφανιογραφίας υπάρχει ο κίνδυνος αυτή να προκαλέσει νέο διαχωρισμό ή επέκταση του διαχωρισμού, ιατρογενή πια, στη στεφανιαία αρτηρία.

Αγγειογραφικά ο διαχωρισμός SCAD κατατάσσεται σε 3 κατηγορίες:

# Αν φανεί διπλός αυλός (από την είσοδο σκιαγραφικού στο τοίχωμα) και ίσως intimal tear (περίπου στο 30% των περιπτώσεων) ο SCAD ονομάζεται τύπου 1.

Στην πιο πάνω στεφανιογραφία φαίνεται SCAD τύπου 1.

# Αν υπάρχει επιμήκης ομαλή στένωση του αυλού (περίπου στα 2/3 των περιπτώσεων) ο SCAD ονομάζεται τύπου 2.

Στην πιο πάνω στεφανιογραφία φαίνεται SCAD τύπου 2 στον πρόσθιο κατιόντα.

# Αν ο SCAD μοιάζει με αθηρωματική πλάκα (περίπου στο 4% των περιπτώσεων), αυτός ονομάζεται τύπου 3.

Στην πιο πάνω στεφανιογραφία φαίνεται SCAD τύπου 3.

Υπ’ όψιν ότι οι περισσότερες περιπτώσεις  SCAD παρατηρούνται κυρίως στον πρόσθιο κατιόντα.

Η διάγνωση του διαχωρισμού SCAD θα επισφραγιστεί, κυρίως για τους διαχωρισμούς τύπου 2 και 3, από απεικονιστικές ενδοστεφανιαίες μεθόδους που θα δείξουν το αγγειακό τοίχωμα (εφ’ όσον η διάμετρος του αυλού είναι επαρκής για την διέλευση του ειδικού καθετήρα).

Οι απεικονιστικές ενδοστεφανιαίες εξετάσεις είναι το ενδοστεφανιαίο υπερηχογράφημα (IVUS) και ιδίως η ακριβέστερη οπτική τομογραφία συνοχής (OCT) που χρησιμοποιεί οπτικά κύματα για τη διάγνωση.

Στην πιο πάνω  φαίνεται SCAD τύπου 3 με οπτική τομογραφία συνοχής (OCT). TL = αληθής αυλός / FL = ψευδής αυλός, δηλαδή το αιμάτωμα μέσα στο τοίχωμα / Με αστερίσκο* εμφανίζεται ο καθετήρας  

Η αξονική, ψηφιακή στεφανιογραφία (Cardiac Computed Tomography Angiography  ή CCTA) αναδύεται σαν χρήσιμη μέθοδος για τη διάγνωση του διαχωρισμού SCAD σε όσους παρουσιάζουν μικρή και μέτρια πιθανότητα εμφράγματος, γιατί συνιστάται κυρίως για αυτούς.

Όμως η CCTA είναι χρήσιμη και για παρακολούθηση της επούλωσης του διαχωρισμού αν αυτός βρίσκεται στα πρώτα 2 τριτημόρια της στεφανιαίας αρτηρίας (η CCTA δεν έχει επαρκή διαγνωστική ικανότητα στα μικρά αγγεία).

Το ανωτέρω σχεδιάγραμμα δείχνει την ακολουθούμενη τακτική για διάγνωση του διαχωρισμού SCAD

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Ο διαχωρισμός SCAD επουλώνεται αυτόματα σε ποσοστό > 90% μέχρι τις 35 μέρες, οπότε η    θεραπεία του είναι συντηρητική.

Όμως σε ένα μικρό ποσοστό, περίπου 7.5%, ο διαχωρισμός επεκτείνεται στις πρώτες 7 μέρες οπότε αν συνεχίζεται η ισχαιμία, αν υπάρχει αιμοδυναμική αστάθεια ή αν ο διαχωρισμός αφορά το στέλεχος, συνιστάται επαναγγείωση, είτε με τοποθέτηση stent είτε με εγχείρηση bypass, ανάλογα με την περίπτωση.

Υπ’ όψιν ότι η απόπειρα τοποθέτησης stent στο διαχωρισμό είναι πολύ δύσκολη με μικρή επιτυχία (περίπου 50%) και πολύ επικίνδυνη (μπορεί να επεκτείνει το διαχωρισμό και το αιμάτωμα στο τοίχωμα στο 1/3 των περιπτώσεων).

Η φαρμακευτική θεραπεία αποσκοπεί στη διακοπή του ισχαιμικού πόνου και στην αποφυγή επέκτασης του διαχωρισμού.

Για τον ισχαιμικό πόνο μπορούν να δοθούν, αν είναι ανεκτά, νιτρώδη ή ανταγωνιστές ασβεστίου (+- Ρανολαζίνη).

# Για την αποφυγή επέκτασης του διαχωρισμού χορηγούνται β αναστολείς και διακόπτεται η αντιπηκτική θεραπεία που είχε ξεκινήσει για το έμφραγμα. Επίσης δεν χορηγείται θρομβολυτική θεραπεία.

# Όσον αφορά τη χορήγηση της Ασπιρίνης, είναι ασαφές αν πρέπει να χορηγείται σε ανθρώπους χωρίς stent, όμως πολλοί ειδικοί τη συνεχίζουν, και μάλιστα για τουλάχιστον 12 μήνες και μετά επ’ αόριστον, ακόμη και μετά την εύρεση του διαχωρισμού.

# Όσον αφορά τη χορήγηση διπλής ανταιμοπεταλιακής θεραπείας, σε ανθρώπους χωρίς stent, μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι συγκριτικά με την Ασπιρίνη αυτή είναι επιβλαβής, έτσι πρέπει να σταματά το 2^ο αντιαιμοπεταλικό φάρμακο μετά την εύρεση του διαχωρισμού.

https://academic.oup.com/eurheartj/article/42/33/3161/6334244?login=false

https://www.escardio.org/Working-groups/Working-Group-on-Thrombosis/Publications/Paper-of-the-Month/antiplatelet-therapy-in-conservatively-managed-spontaneous-coronary-artery-dissection-is-less-better

# Στις ελάχιστες περιπτώσεις που τοποθετείται stent, χορηγείται  διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία με Ασπιρίνη και με Κλοπιδογρέλη για 3 – 6 μήνες και μετά Ασπιρίνη (Δες το άρθρο για το NSTEMI).

# Σε υπερτασικές νέες γυναίκες που θέλουν να τεκνοποιήσουν, δεν πρέπει να χορηγούνται φάρμακα ανταγωνιστές του RAAS (π.χ. Ramipril,  Losartan κλπ.), γιατί μπορεί να προκαλέσουν βλάβη στο έμβρυο.

# Οι Στατίνες δεν ωφελούν στο διαχωρισμό SCAD, αλλά πρέπει να χορηγηθούν αν υπάρχει άλλη ένδειξη τους ανάλογα με τις οδηγίες, π.χ. σε συνύπαρξη Στεφανιαίας νόσου, Στένωσης των καρωτίδων, Αποφρακτικής αρτηριοπάθειας των κάτω άκρων, Σ. Διαβήτη κλπ.

Η ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΜΕΤΑ

Λόγω της σχέσης του διαχωρισμού SCAD με την ινομυϊκή δυσπλασία μπορεί να βρεθούν αρτηριακές ανωμαλίες (π.χ. ανευρύσματα) και σε άλλα σημεία του σώματος, από τον εγκέφαλο ως και τις νεφρικές αρτηρίες, οπότε καλό είναι να ελεγχθούν όσο είναι δυνατόν, όλες οι αρτηρίες.

Οι ασθενείς με διαχωρισμό SCAD μπορεί να ξαναεμφανίσουν διαχωρισμό στο μέλλον με πιθανότητα περίπου 20%, οπότε όσοι τον παρουσίασαν πρέπει να αποφεύγουν την έντονη προσπάθεια και το ψυχικό stress και να παρακολουθούνται τακτικά στη συνέχεια.

Επίσης χρειάζεται καλή ρύθμιση της υπέρτασης, αν υπάρχει, και κυρίως με τη χορήγηση β – αναστολέα γι’ αυτήν.

Μετά το διαχωρισμό SCAD πρέπει να αποθαρρύνεται η εγκυμοσύνη και θα βοηθήσει σ’ αυτό η υποδόρια εμφύτευση του αντισυλληπτικού Levonorgestrel.

Σε επανάληψη πόνου στο θώρακα συνιστάται έλεγχος με Τροπονίνη υψηλής ευαισθησίας και αν χρειάζεται διενεργείται και CCTA ή και στεφανιογραφία.

 ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

http://cdt.amegroups.com/article/view/5668/6483

https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2019/12/20/11/41/spontaneous-coronary-artery-dissection

https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/cir.0000000000000564

https://www.acc.org/latest-in-cardiology/ten-points-to-remember/2020/08/19/12/09/spontaneous-coronary-artery-dissection

https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehaa575/5898842#206976131

Σε άνθρωπο με έμφραγμα NSTEMI, οι οδηγίες αναφέρουν ότι πρέπει να διενεργηθεί κλασική στεφανιογραφία (ICA) είτε κατεπείγουσα (< 2 ώρες) είτε επείγουσα (< 24 ώρες) είτε μη επείγουσα (< 72 ώρες) ανάλογα με τον κίνδυνο που διατρέχει.

Όμως μια μελέτη από τη Δανία πριν λίγες μέρες (VERDICT trial) , έδειξε ότι η διενέργεια αξονικής στεφανιογραφίας (CCTA) σε αξονικό τομογράφο με 320 τομές, αν δείξει “φυσιολογική” (δεν δείξει στένωση πάνω από 50%), μπορεί να μας γλιτώσει από τη διενέργεια ICA, στο 26% των περιπτώσεων, με σιγουριά 91% περίπου.  

http://www.onlinejacc.org/content/75/5/453

Σε  κάθε 100 ανθρώπους με έμφραγμα NSTEMI, η φυσιολογική CCTA (που δεν δείχνει στένωση πάνω από 50%), έχει σιγουριά για αποκλεισμό σημαντικής στένωσης 90.9% (Negative Predictive Value ή NPV), συγκρινόμενη με την κλασική στεφανιογραφία (ICA). (Δηλαδή δεν μας βρίσκει τις σημαντικές στενώσεις σε ποσοστό 9% περίπου).

Σε κάθε 100 που η CCTA είναι παθολογική (δείχνει στένωση πάνω από 50%),  αυτή μας λέει ψέματα (δηλαδή δεν υπάρχει σημαντική στένωση στην ICA) στο 5.5% περίπου (Positive Predictive Value ή PPV = 94.5% περίπου).

Υπάρχει και ένα 5% όπου η CCTA δεν είναι διαγνωστική οπότε τότε υποχρεωτικά θα ακολουθήσει διενέργεια ICA.

Βάσει της μελέτης αυτής, ίσως στο μέλλον να υποχρεωθούν τα νοσοκομεία που ασχολούνται και με εμφράγματα, να έχουν αξονικό τομογράφο με 320 τομές, ώστε σε ανθρώπους με έμφραγμα NSTEMI, (ιδίως για τους χαμηλού και μέτριου κινδύνου) να διενεργείται αυτή εντός 2 ωρών, με σκοπό την αποφυγή κλασικής στεφανιογραφίας στο 26% περίπου των περιπτώσεων (με σιγουριά 91%).

Υπ’ όψιν ότι έτσι και αλλιώς οι Αγγλικές οδηγίες (NICE) για τη διάγνωση σταθερής στεφανιαίας νόσου, προωθούν τη διενέργεια αξονικής στεφανιογραφίας σαν πρώτης διαγνωστικής εξέτασης (μετά το ΗΚΓφημα) σε όσους έχουν πιθανή στηθάγχη (κυρίως οπισθοστερνικό πόνο) και δεν έχουν γνωστή στεφανιαία νόσο.

Έτσι κι’ αλλιώς λοιπόν όσα κράτη έχουν την οικονομική δυνατότητα, θα υποχρεωθούν αργά ή γρήγορα να αγοράσουν αξονικό τομογράφο με 320 τομές και για τις δύο περιπτώσεις:

α) Για αποκλεισμό σημαντικής στένωσης σε ανθρώπους με έμφραγμα NSTEMI και β) Για τη διάγνωση πιθανής στηθάγχης, κυρίως σε ανθρώπους με οπισθοστερνικό πόνο που δεν έχουν γνωστή στεφανιαία νόσο.

Επιτέλους ένα φτηνό φάρμακο, η Κολχικίνη (σε δόση 0.5 mg/ημέρα), για όσους παρουσιάσουν έμφραγμα μυοκαρδίου τύπου 1 (STEMI / N-STEMI), έρχεται να προστεθεί στη γνωστή 5άδα των διαθέσιμων ήδη φαρμάκων.

(Η γνωστή 5άδα είναι: Ασπιρίνη, Κλοπιδογρέλη (ή Τικαγρελόρη), β-Αναστολέας, Στατίνη και α-ΜΕΑ).

Η Κολχικίνη στη μελέτη COLCOT που ανακοινώθηκε χθες σε συνέδριο της Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρίας (ΑΗΑ) βρέθηκε να μειώνει (σε διάστημα 22 μηνών) κυρίως την ανάγκη της επείγουσας νέας αγγειοπλαστικής κατά 50% και τα ισχαιμικά εγκεφαλικά κατά 74%.

Παρενέργειες συγκριτικά με ψευδοφάρμακο ήταν ναυτία και πνευμονία (0.9% vs 0.4%)

Υπ’ όψιν ότι η μελέτη χρηματοδοτήθηκε από την Καναδική κυβέρνηση και όχι από εταιρία.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1912388?query=RP

Μετά τη μελέτη COLCOT περιμένουμε να υπάρξει οδηγία για τη χρησιμοποίηση της μετά από έμφραγμα.

Υπ’ όψιν ότι η Κολχικίνη χρησιμοποιείται ήδη στην ιατρική για ουρική αρθρίτιδα (6μηνη προφύλαξη με 0.5–1 mg/ημέρα), για οξεία περικαρδίτιδα (3μηνη θεραπεία με 0.5–1 mg/ημέρα), για υποτροπή περικαρδίτιδας (> 6μηνη θεραπεία με 0.5–1 mg/ημέρα)

H ΚΟΛΧΙΚΙΝΗ

Η Κολχικίνη είναι ένα αρχαίο φάρμακο που προέρχεται από το φυτό Κρόκος Φθινοπωρινός (Colchicum autumnale) και χρησιμοποιείται στην ουρική αρθρίτιδα, στην οξεία και υποτροπιάζουσα περικαρδίτιδα, στον οικογενή Μεσογειακό πυρετό, σε ορισμένες αυτοάνοσες παθήσεις όπως η νόσος του Behcet’s και αλλού.

Αυτή δρα εμποδίζοντας τις αλλαγές του σχήματος και της κίνησης των κυττάρων. [Εμποδίζει τη δημιουργία των μικροσωληνίσκων του κυτταροσκελετού μέσω ένωσης της, με τις πρωτεΐνες α και β tubulin (dimmers). Επίσης δρα εναντίον της φλεγμονής μειώνοντας τη δημιουργία του NLRP3 inflammasome και ακολούθως της σπουδαιότερης, αρχικής Ιντερλευκίνης ΙL-Iβ.]

http://heart.bmj.com/content/102/8/590

Στη μελέτη LoDoCo (Low-Dose Colchicine) χορηγήθηκε Κολχικίνη σε μικρή δόση, 0.5 mg/ημέρα σε ανθρώπους με σταθερή στεφανιαία νόσο για 3 χρόνια. Φάνηκε να μειώνει τα εμφράγματα του μυοκαρδίου (STEMI ή NSTEMI) σε τεράστιο ποσοστό (4.6% vs 13.6%, περίπου 1:3 συγκριτικά με τη μη χορήγηση), με μόνο μειονέκτημα την αύξηση των γαστρεντερικών παρενεργειών όπως της διάρροιας (περίπου 2.5%) και των μυαλγιών (1%).

Γενικά οι σοβαρές παρενέργειες της είναι σπάνιες όπως φαίνεται σε ασθενείς με Οικογενή Μεσογειακό Πυρετό που την λαμβάνουν για χρόνια (ήπαρ, ουδετεροπενία, ραβδομυόλυση).

https://bmccardiovascdisord.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12872-015-0068-3

http://www.onlinejacc.org/content/61/4/404

http://www.cochrane.org/CD011047/VASC_effects-and-safety-long-term-use-colchicine-heart-disease

Πρόσφατα μια άλλη μελέτη έδειξε ότι η χορήγηση Κολχικίνης 0.5 mg/ημέρα για 1 χρόνο, μετά από οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, μειώνει το συνολικό αθηρωματικό φορτίο όπως φαίνεται με αξονική τομογραφία (CTA).

Μια πρόσφατη (προ-οπτική τυφλή) μελέτη έδειξε ότι η στεφανιογραφία έκανε λάθος στο 46% των εμφραγμάτων μυοκαρδίου NSTEMI.

Ειδικότερα η χρησιμοποίηση Καρδιακής Μαγνητικής Τομογραφίας (DE-CMR)* μια μέρα μετά από οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου NSTEMI, οδήγησε σε ανίχνευση ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΗΣ (9%) ή ΜΗ διαγνωσμένης, “νέας” (22%) υπεύθυνης για το έμφραγμα αρτηρίας (IRA) στο 31% των περιπτώσεων συγκριτικά με τα ευρήματα της κλασικής στεφανιογραφίας (που ακολούθησε 4 ώρες μετά).

Επίσης φάνηκε ότι σε ένα ποσοστό 15% ΔΕΝ υπήρχε έμφραγμα NSTEMI, αλλά άλλη οξεία ΜΗ ισχαιμική πάθηση του μυοκαρδίου με νέκρωση μυϊκών κυττάρων. (Κυρίως μυοκαρδίτιδα. Επίσης μυοκαρδιοπάθεια Takotsubo).

(Υπ’ όψιν ότι το NSTEMI αποτελεί περίπου το 70% των εμφραγμάτων)

Η μελέτη έδειξε επίσης ότι σε ποσοστό 37% η κλασική στεφανιογραφία ΔΕΝ ανίχνευσε την υπεύθυνη για το έμφραγμα αρτηρία και ότι μόνο στο 41% των περιπτώσεων υπήρξε συμφωνία της κλασικής στεφανιογραφίας με την DE-CMR, ως προς την υπεύθυνη για το έμφραγμα αρτηρία.

Άλλο εύρημα της μελέτης ήταν ότι στο 27% όσων τοποθετήθηκε stent, αυτό τοποθετήθηκε σε αρτηρία που δεν ήταν υπεύθυνη για το έμφραγμα σύμφωνα με την DE-CMR.

*Η τεχνική της Delayed-enhancement CMR (DE-CMR) βασίζεται στην καθυστερημένη απομάκρυνση του Γαδολινίου από την περιοχή του εμφράγματος (ενώ στο υγιές μυοκάρδιο αυτό απομακρύνεται γρήγορα).

Η δυσκολία της κλασικής στεφανιογραφίας οφείλεται στο ότι σε πολλές περιπτώσεις NSTEMI είτε δεν υπάρχουν σημαντικές στενώσεις είτε υπάρχουν στενώσεις σε 2 ή 3 στεφανιαίες αρτηρίες οπότε είναι δύσκολη η εύρεση της υπεύθυνης αρτηρίας που το προκάλεσε.  

Ίσως στο μέλλον να διενεργείται στο NSTEMI, πέρα από την κλασική στεφανιογραφία και DE-CMR, για τη σωστή διάγνωση του και για την εύρεση της υπεύθυνης για το έμφραγμα αρτηρίας ώστε να τοποθετείται πρωτίστως σ’ αυτήν stent.

https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCINTERVENTIONS.118.007305

Η ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ NSTEMI

Το NSTEMI συνήθως δημιουργείται από κερματισμό θρόμβου (κυρίως αιμοπεταλιακού λευκού θρόμβου) και εμβολική απόφραξη μικρότερης στεφανιαίας αρτηρίας περιφερικά, από κομμάτι του θρόμβου.

Κερματισμός του θρόμβου συμβαίνει συχνότερα σε θρόμβο που δημιουργήθηκε σε πλάκα με διαβρωμένο ενδοθήλιο.

Επίσης μπορεί να δημιουργηθεί και από άλλους μηχανισμούς όπως από πλήρη απόφραξη μικρότερης στεφανιαίας αρτηρίας από θρόμβο ή από μερική απόφραξη επικάρδιας στεφανιαίας αρτηρίας από θρόμβο και ταυτόχρονα σπασμό.

Η ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ NSTEMI

Οι οδηγίες της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρίας για την αντιμετώπιση του NSTEMI είναι:

### Όταν διενεργηθεί η στεφανιογραφία και βρεθούν σημαντικές στενώσεις με FFR <0.8 ή πολύ ασταθείς στενώσεις ή στενώσεις που υπερβαίνουν το 90%, σε πολλές αρτηρίες προτιμάται η πλήρης, σε ένα στάδιο, άμεση, τοποθέτηση DES σε όλες (εκτός και αν υπάρχει καρδιογενές shock).

# Αν υπάρχουν τα κριτήρια για εγχείρηση bypass (περίπου στο 5-10% των ανθρώπων με NSTEMI), γίνεται τοποθέτηση DES στην υπεύθυνη στένωση και αργότερα, όταν είναι σταθεροποιημένος (χωρίς πόνο, ΗΚΓφικές μεταβολές, επίσης αιμοδυναμικά και χωρίς επικίνδυνες αρρυθμίες) ο ασθενής διενεργείται η  εγχείρηση bypass (CABG).

# Τα κριτήρια για το πια από τις δυο μεθόδους πρέπει να χρησιμοποιηθεί για επαναγγείωση είναι ίδια με τα κριτήρια της σταθερής στεφανιαίας νόσου.

Ενημερώθηκε στις 8/10/2020

Α) H ΑΝΤΙΘΡΟΜΒΩΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΚΟΛΠΙΚΗΣ ΜΑΡΜΑΡΥΓΗΣ

Όσοι έχουν Κολπική Μαρμαρυγή (ακόμη και παροξυσμική) λαμβάνουν αντιπηκτικό φάρμακο, Sintrom ή NOAC, για πρόληψη θρόμβωσης στον αριστερό κόλπο και εμβολής (συνήθως στον εγκέφαλο) εκτός και αν ο κίνδυνος θρομβο-εμβολικού επεισοδίου είναι ανύπαρκτος  (δείκτης CHA₂DS₂-VASc: 0 για τους άντρες ή 0-1 για τις γυναίκες / δες πιο κάτω).

Γενικά σε ανθρώπους με Κολπική Μαρμαρυγή προτιμάται ένα NOAC [Dabigatran (Pradaxa) / Rivaroxaban  (Xarelto) / Apixaban (Eliquis)] αντί του Sintrom.

Το Sintrom όμως προτιμάται σε περιπτώσεις μηχανικής βαλβίδας και σε κολπική μαρμαρυγή με μέτρια ή βαρειά στένωση μιτροειδούς βαλβίδας ή βαρειά νεφρική ανεπάρκεια. (< 15-30 ml/min).

Για τον υπολογισμό του κινδύνου θρομβοεμβολικού επεισοδίου σε κολπική μαρμαρυγή υπάρχει το score CHA2DS2-VASc.

Ο κίνδυνος του ανθρώπου για αιμορραγία υπολογίζεται με το score HAS-BLED, όμως ακόμη και αν αυτός είναι ψηλός, συνήθως θα δώσουμε αντιπηκτική θεραπεία.

Ο δείκτης αιμορραγίας score HAS-BLED, χρησιμεύει περισσότερο για ανίχνευση και διόρθωση (αν είναι δυνατό) των παραγόντων που ευνοούν αιμορραγία.

Β) Η ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΤΟΠΟΘΕΤΗΣΗ STENT ΣΕ ΕΜΦΡΑΓΜΑ

Τριπλή θεραπεία (ΤΑΤ), δηλαδή NOAC (ή Sintrom) + Ασπιρίνη + Κλοπιδογρέλη, θα χορηγηθεί σε όλους, MONO μέχρι την έξοδο από το Νοσοκομείο.

[Οι ανταγωνιστές των ADP υποδοχέων των αιμοπεταλίων είναι τρεις, η Clopidogrel- Κλοπιδογρέλη  (Plavix), η Prasugrel- Πρασουγρέλη (Efient)  και η Ticagrelor- Τικαγρελόρη (Brilique).]

a1) Η συνήθης αντιθρομβωτική θεραπεία που χορηγείται στους περισσότερους:

Μετά το εξιτήριο, χορηγείται μαζί με το  αντιπηκτικό φάρμακο, μόνο ένα αντιαιμοπεταλιακό φάρμακο (DAT = Διπλή αντιθρομβωτική θεραπεία), στους περισσότερους, εκτός και αν ο κίνδυνος ισχαιμίας/θρομβώσεων είναι αυξημένος (δες πιο κάτω) για 12 μήνες και μετά συνεχίζει μόνο το αντιπηκτικό.

Από τα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα προτιμάται ένας ανταγωνιστής των ADP, P2Y₁₂ υποδοχέων των αιμοπεταλίων αντί της Ασπιρίνης και από αυτούς προτιμάται η Κλοπιδογρέλη.

[Αν ο κίνδυνος θρομβώσεως είναι ψηλός και ο αιμορραγικός κίνδυνος χαμηλός μπορεί να δοθεί η Τικαγρελόρη (όχι η Πρασουγρέλη).]

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1817083?query=featured_home

a2) Αν ο αιμορραγικός κίνδυνος ψηλός: Θα δοθεί μόνο για 6 μήνες DAT (Κλοπιδογρέλη + Αντιπηκτικό φάρμακο) και μετά αντιπηκτικό μόνο.

a3) Αν ο κίνδυνος θρομβώσεως είναι ψηλός και ο αιμορραγικός κίνδυνος χαμηλός: Θα δοθεί Τριπλή θεραπεία (Αντιπηκτικό φάρμακο + Κλοπιδογρέλη + Ασπιρίνη) για 1 μήνα (ή ίσως αντιπηκτικό φάρμακο + Τικαγρελόρη, χωρίς Ασπιρίνη), ακολούθως DAT (Κλοπιδογρέλη + Αντιπηκτικό) για 11 μήνες και μετά αντιπηκτικό μόνο.

b) Μετά τη διακοπή του αντιαιμοπεταλιακού φαρμάκου (στο 6μηνο ή στο 12μηνο) συνεχίζεται μόνο του  το αντιπηκτικό φάρμακο στην πλήρη του δόση (ανάλογα και με τη νεφρική λειτουργία).

Γ) ΚΟΛΠΙΚΗ ΜΑΡΜΑΡΥΓΗ ΧΩΡΙΣ ΚΙΝΔΥΝΟ ΕΜΒΟΛΗΣ ΚΑΙ ΤΟΠΟΘΕΤΗΣΗ STENT

Σε όσους έχουν κολπική μαρμαρυγή αλλά ο κίνδυνος θρομβο-εμβολικού επεισοδίου είναι ανύπαρκτος  (CHA₂DS₂-VASc: 0 για τους άντρες ή 0-1 για τις γυναίκες), θα χορηγηθεί διπλή αντιαιμοπεταλική θεραπεία (DAPT), χωρίς αντιπηκτικό, από την αρχή για 6 μήνες σε τοποθέτηση STENT σε χρόνια σταθερή στεφανιαία νόσο ή για 12 μήνες σε τοποθέτηση STENT μετά από οξύ έμφραγμα.

(Οι 6 και οι 12 μήνες που αναφέρονται πιο πάνω ισχύουν για περίπτωση που δεν υπάρχει μεγάλος κίνδυνος αιμορραγίας.)

Για την πιθανή παράταση της διπλής αντιαιμοπεταλικής θεραπείας μετά το 6μηνο ή το 12μηνο χρησιμοποιείται ένας δείκτης υπολογισμού θρόμβωσης και αιμορραγίας, το DAPT score.

Αν το άθροισμα των βαθμών του DAPT score είναι ίσο ή μεγαλύτερο από 2 ίσως μπορεί να παραταθεί η διπλή αγωγή.

[Διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία- αγωγή σημαίνει Ασπιρίνη, σε δόση 81 mg (75 ως 100 mg), και ταυτόχρονα ένας ανταγωνιστής των υποδοχέων ADP (P2Y₁₂) των αιμοπεταλίων.

Υπ’ όψιν ότι η Ασπιρίνη χορηγείται επ’ αόριστον στη στεφανιαία νόσο.]

Η ΓΑΣΤΡΟΠΡΟΣΤΑΣΙΑ

Σε όλες τις ανωτέρω περιπτώσεις (Τριπλής ή διπλής αντιθρομβωτική θεραπείας και διπλής αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας) θα χορηγηθεί γαστροπροστατευτικό φάρμακο είτε η Φαμοτιδίνη (π.χ. Peptan) είτε κάποια Πραζόλη π.χ. Παντοπραζόλη (Controloc, Pantium) ή Ραμπεπραζόλη (Pariet).

Η Ομεπραζόλη (π.χ. Losec) και η Εσομεπραζόλη (π.χ. Nexium) μειώνουν τη μετατροπή της Κλοπιδογρέλης στους ενεργούς μεταβολίτες της, οπότε πρέπει να αποφεύγονται στην περίπτωση που λαμβάνεται αυτή.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehaa575/5898842#207818666

https://academic.oup.com/eurheartj/article/39/3/213/4095043#108531416

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034722

https://academic.oup.com/eurheartj/article/39/16/1330/4942493

Η προσθήκη μικρής δόσης ενός από τα νέα αντιπηκτικά, της Rivaroxaban (Xarelto- 2.5 mg επί 2/ημέρα) επιπλέον της Ασπιρίνης, σε  ανθρώπους με σταθερή στεφανιαία νόσο (ή με περιφερική αποφρακτική αρτηριοπάθεια- PAD), μειώνει τα εμφράγματα, τα εγκεφαλικά και τους θανάτους από αυτά κατά 24% (σχετική μείωση). Η σύγκριση έγινε με άλλη ομάδα όπου εχορηγείτο Ασπιρίνη μόνη της.

Μελέτη COMPASS– Πανευρωπαϊκό Καρδιολογικό Συνέδριο, Αύγουστος 2017.

Η απόλυτη μείωση των ολικών θανάτων ήταν 0.35% ανά έτος, δυστυχώς όμως αυξήθηκαν οι μεγάλες αιμορραγίες (στομάχι- έντερο) κατά 0.6%, σε απόλυτη τιμή, ανά έτος. (Οι ενδοκρανιακές και οι θανατηφόρες αιμορραγίες ήταν ίδιες στις δύο ομάδες).

Η απόλυτη μείωση των καρδιαγγειακών θανάτων ήταν 0.25% ανά έτος και η απόλυτη μείωση των Ισχαιμικών Εγκεφαλικών ήταν 0.35% ανά έτος  (Ίσως λόγω κρυφής κολπικής μαρμαρυγής).

Σε ανθρώπους με σταθερή στεφανιαία νόσο χορηγούμε μικρή δόση Ασπιρίνης (συνήθως 100 mg/ημέρα) για να αποτρέπεται η δημιουργία αιμοπεταλιακών θρόμβων και έτσι μειώνεται η πιθανότητα εμφράγματος. (Στην PAD, η Ασπιρίνη χορηγείται για να μειωθεί η πιθανότητα ξαφνικής απόφραξης της αρτηρίας του κάτω άκρου και ταυτόχρονα η πιθανότητα εμφράγματος και εγκεφαλικού).

Η Rivaroxaban δρα στον παράγοντα Χa εμποδίζοντας τελικά την μετατροπή του ινωδογόνου σε ινώδες, που μαζί με τον αιμοπεταλιακό θρόμβο (και ερυθροκύτταρα) σχηματίζουν τον ερυθρό θρόμβο. Αυτή χορηγείται κυρίως σε ανθρώπους με Κολπική Μαρμαρυγή.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1709118#t=article

Σύμφωνα με τον Eugene Braunwald θα χρειαστεί να ακολουθήσει σύγκριση διπλής αντιαιμοπεταλιακής αγωγής vs πολύ μικρής δόσης αναστολέα του παράγοντα Χa της πήξεως (Rivaroxaban ή Αpixaban- Eliquis) και vs αναστολέων των υποδοχέων των αιμοπεταλίων P2Y12 (π.χ Κλοπιδογρέλης) + αναστολέα του παράγοντα Χa της πήξης.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe1710241

Ενημερώθηκε στις 26/4/2023

Οι Αθηρωματικές (Αθηροσκληρωτικές) Πλάκες οφείλονται αρχικά σε βλάβη του ενδοθηλίου που δημιουργείται κυρίως από την αυξημένη LDL Χοληστερίνη (και από άλλες Λιποπρωτεΐνες), από Υπέρταση, από Κάπνισμα, από Σ. Διαβήτη, από τη δημιουργία ελευθέρων ριζών Ο2 (ROS) και από άλλους παράγοντες και στη συνέχεια στη φλεγμονή που προκαλεί η είσοδος LDL χοληστερίνης αμέσως κάτω από το ενδοθήλιο και η μετατροπή της τοπικά, σε οξειδωμένη LDL (ox-LDL).

[Ενδοθήλιο είναι το μονό στρώμα των κυττάρων της αρτηρίας που έρχεται σε επαφή με το αίμα και μοιάζει με πλακόστρωτο.

Η οξείδωση της LDL και και άλλων Λιποπρωτεϊνών που περιέχουν αποπρωτεΐνη apo- Β100 γίνεται κυρίως από ελεύθερες ρίζες Οξυγόνου]

[Οι αθηροσκληρωτικές πλάκες δημιουργούνται κυρίως σε σημεία όπως οι διακλαδώσεις και οι καμπύλες των αρτηριών όπου υπάρχει στροβιλώδης ροή, οπότε τα ενδοθηλιακά κύτταρα χάνουν την ευθυγράμμιση τους με αποτέλεσμα να αυξάνεται η δυνατότητα στις απολιποπρωτεΐνες Β 100 να εισχωρούν κάτω από αυτά.

Η βλάβη- δυσλειτουργία των ενδοθηλιακών κυττάρων τα μετατρέπει σε κύτταρα που ευνοούν τη φλεγμονή και τη δημιουργία θρόμβων και ακυρώνουν το ρόλο τους σαν φράγματος, ανάμεσα στο αίμα και στο υπόλοιπο αρτηριακό τοίχωμα]

>> Η φλεγμονή ξεκινά με την Ιντερλευκίνη (IL)-1β των Μ1 Μακροφάγων και στην αρχή είναι προστατευτική ώστε να εξουδετερωθεί από αυτά, ο θεωρούμενος “εισβολέας” ox LDL, όμως αργότερα στην πορεία μπορεί να εξελιχθεί σε συνεχή ήπια, χρόνια φλεγμονή του αρτηριακού τοιχώματος, όταν οι μηχανισμοί που την προκαλούν υπερισχύουν των προστατευτικών αντι-αθηρωματικών μηχανισμών. (Δες πιο κάτω)

[Yπ’ όψιν ότι η φλεγμονή επιτείνεται αν υπάρχει παχυσαρκία που προκαλεί ήπια χρόνια φλεγμονή στον οργανισμό μέσω έκκρισης Λιποκυτοκινών (Adipokines) από τον λιπώδη ιστό και από τα λιποκύτταρα γύρω από το αγγείο.]

Η είσοδος της LDL χοληστερίνης και άλλων Λιποπρωτεϊνών που περιέχουν αποπρωτεΐνη apo- Β100 και της Λιποπρωτείνης a (Lp-a), κάτω από το ενδοθήλιο οφείλεται τόσο στην αυξημένη ποσότητα της στο αίμα, όσο και σε βλάβη του ενδοθηλίου  των αρτηριών.

Στις Λιποπρωτεΐνες που περιέχουν apo- Β100 και προκαλούν αθηρωμάτωση, συγκαταλέγονται και τα απομεινάρια με χοληστερίνη των VLDL (Τριγλυκερίδια).

[>> Δες και το άρθρο: ΠΟΙΕΣ ΑΘΗΡΩΜΑΤΙΚΕΣ ΠΛΑΚΕΣ ΠΡΟΚΑΛΟΥΝ ΟΞΥ ΕΜΦΡΑΓΜΑ ?]

https://sciendo.com/article/10.2478/jtim-2022-0012

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8954705/

Οι Αθηροσκληρωτικές Πλάκες στενεύουν τον αυλό κυρίως των μεσαίου μεγέθους αρτηριών και προκαλούν τη σταθερή στεφανιαία νόσο, την αποφρακτική αρτηριοπάθεια των κάτω άκρων, στενώσεις σε αρτηρίες του εγκεφάλου και τη στένωση των έσω καρωτίδων.

Από την ρήξη τους προκαλούνται τα οξέα Καρδιαγγειακά νοσήματα, δηλαδή το οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου (STEMI ή NSTEMI), το ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο, ή και o θάνατος από αυτά.

>> Η αυξημένη ποσότητα της LDL χοληστερίνης στο αίμα οφείλεται σε αυξημένη παραγωγή της από το ήπαρ, κληρονομικά και επιπλέον σε αυξημένη κατανάλωση φαγητών με χοληστερίνη, κεκορεσμένα και trans λιπαρά.

>> Πέρα από τις αιτίες που προκαλούν βλάβη του ενδοθηλίου και αναφέρονται πιο πάνω, αυτή δημιουργείται και από άλλες αιτίες όπως μηχανικά ερεθίσματα (π.χ. από στροβιλώδη- τυρβώδη ροή του αίματος κυρίως σε διχασμούς των αρτηριών οπότε τα κύτταρα του ενδοθηλίου χάνουν την ευθυγράμμιση τους), από τις φλεγμονώδεις Κυτταροκίνες, από βιολογικές αιτίες (π.χ. μικρόβια, ιοί), από τα ΡΜ 2,5 (αιωρούμενα μικροσωματίδια)  κλπ.

http://circ.ahajournals.org/content/136/7/618.full?ijkey=gXiUq7Nij3Ok87C&keytype=ref

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3040314/

https://www.nature.com/articles/ncomms14361

>> Η Αθηροσκληρωτική Πλάκα συνήθως εξελίσσεται σε διάστημα πολλών ετών, μπορεί όμως να εξελιχθεί και σε σύντομο χρονικό διάστημα.

Συνηθέστερα υφίστανται ρήξη οι μαλακές ευάλωτες πλάκες μετρίου μεγέθους, αφού πρώτα μεγαλώσουν απότομα, σε διάστημα μηνών (8-12 ?).

https://www.jacc.org/doi/epdf/10.1016/j.jacc.2021.10.035

>>> Η Αθηροσκληρωτική Πλάκα δημιουργείται, εξελίσσεται και τελικά “σπάει” (ρήγνυται) από την αλληλεπίδραση ox–LDL, δυσλειτουργικού ενδοθηλίου και μεταβληθέντων λείων μυϊκών ινών από τη μια, και κυττάρων τόσο της εγγενούς άμυνας- ανοσίας (π.χ. μονοκύτταρα, μακροφάγα, δενδριτικά κύτταρα) όσο και της επίκτητης άμυνας (π.χ. Λεμφοκύτταρα Τ h1, Λεμφοκύτταρα Β 2 που παράγουν IgG κλπ.) από την άλλη.

[Αντίθετα τα Λεμφοκύτταρα Τh2 και τα Λεμφοκύτταρα Β1 (παράγουν IgM), αποτρέπουν τη δημιουργία – εξέλιξη της Αθηροσκληρωτικής Πλάκας]

>> Στη δημιουργία της Αθηροσκληρωτικής Πλάκας συμμετέχουν επίσης γερασμένα κύτταρα της αρτηρίας (π.χ. τα ενδοθηλιακά) και οι λείες μυικές ίνες.

>> Η δημιουργία της Αθηροσκληρωτικής Πλάκας ευνοείται επιπλέον από την ύπαρξη μεταλλαγμένων λευκοκυττάρων με διαφοροποιημένη λειτουργικότητα από τα φυσιολογικά (clonal haematopoiesis of indeterminate potential ή CHIP) σε ανθρώπους κυρίως άνω των 65 ετών.

>> Επίσης όταν αλλοιωθεί το μικροβίωμα του εντέρου μας (τρισεκατομύρια μικροοργανισμοί), π.χ. από υπερβολική διατροφή με ζωικές πρωτεΐνες, αυξάνεται η παραγωγή TMAO (trimethylamine-N-oxide) που σχετίζεται με τη δημιουργία της Αθηροσκληρωτικής Πλάκας μέσω φλεγμονής.

[Τα λεμφοκύτταρα Β παράγουν αντισώματα εναντίον “αντιγόνων” όπως η ox–LDL, η απολιποπρωτεΐνη apo- Β100 κλπ. Επίσης τα αυξημένα IgE αντισώματα (που προδιαθέτουν σε αλλεργίες) σχετίζονται με αθηροσκλήρωση.

Πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι συμμετέχουν στη δημιουργία της αθηρωμάτωσης και “διαταραγμένα” γονίδια που δεν οδηγούν σε παραγωγή πρωτεϊνών (noncoding genes), όπως αυτά που δημιουργούν τα miRNAs και τα lncRNAs.

Επίσης διάφορες πρωτεΐνες του αίματος σχετίζονται με την αθηρωμάτωση όπως η CRP, η Ιντερλευκίνη 6, το ΒΝΡ και NT-proBNP, πρωτεΐνες που σχετίζονται με τα ουδετερόφιλα (AMBP, NID1), KIM-1 κλπ.]

>>>> Το μέγεθος των Αθηροσκληρωτικών Πλακών αυξάνεται, αν ο μηχανισμός της αντίστροφης μεταφοράς χοληστερίνης υπολειτουργεί ή αν συνεχίζεται η είσοδος LDL χοληστερίνης ή/και αν συνεχίζεται η βλάβη του ενδοθηλίου ή αν επιμένει- αυτοδιαιωνίζεται η φλεγμονή από τα αμυντικά κύτταρα του οργανισμού.

* Οι αθηροσκληρωτικές πλάκες αυξάνονται σε μέγεθος μέσω επαναλαμβανόμενων κύκλων νεκρώσεως των μακροφάγων και των αφρωδών κυττάρων.

# Οι πιθανές εξελίξεις των αθηρωματικών πλακών είναι:

1) είτε να μετατραπούν σε σκληρές πλάκες (που στενεύουν τον αυλό του αγγείου και μειώνουν την ροή του αίματος λίγο ή πολύ) με λίγη χοληστερίνη, πολλά λεία μυϊκά κύτταρα (και άλλα στοιχεία συνδετικού ιστού) και Ασβέστιο.

Λόγω της φλεγμονής, Λείες μυϊκές ίνες από τον μέσο χιτώνα του αγγείου  μετατρέπονται σε κύτταρα που δρουν σαν οστικά κύτταρα και εναποθέτουν Ασβέστιο στην αθηρωματική πλάκα.

Το Ασβέστιο αρχίζει να εναποτίθεται στην αθηρωματική πλάκα, στην προσπάθεια του οργανισμού για “θεραπεία” της και όταν αυτό αυξηθεί σε σημαντικό βαθμό (Macro-Calcification) μετριέται από το  score Ασβεστίου των στεφανιαίων αρτηριών (CAC).

> Οι Σκληρές πλάκες μπορεί να προέρχονται και από επαναλαμβανόμενους κύκλους ρήξης μαλακής πλάκας (ή διάβρωσης της ?) με ή χωρίς συμπτώματα και επούλωσης της.

2) είτε να μετατραπούν σε μαλακές πλάκες (ευάλωτες) με πολλή χοληστερίνη και λεπτή ινώδη κάψα με λίγα λεία μυϊκά κύτταρα. [Επίσης σ’ αυτές είναι πολύ αυξημένα τα μακροφάγα και τα μικροαγγεία μέσα στο αγγείο (vasa vasorum).]

>> Οι μαλακές πλάκες στο μέλλον μπορεί να μετατραπούν σε σκληρές πλάκες ή να ραγούν και να προκαλέσουν έμφραγμα (plaque disruption and impaired healing) ή να ραγούν και να επουλωθούν, χωρίς έμφραγμα.

>> Η ρήξη και η επούλωση χωρίς έμφραγμα, συμβαίνει αν οι μηχανισμοί διάλυσης του θρόμβου υπερισχύσουν των μηχανισμών θρομβογένεσης και αν οι αντιφλεγμονώδεις παράγοντες (π.χ. Μ2 Μακροφάγα), υπερισχύσουν των παραγόντων που προκαλούν φλεγμονή (π.χ. Μ1 Μακροφάγα).

* Η αθηροσκληρωτική πλάκα ασχέτως μεγέθους (ακόμη και < 50%) μπορεί να σπάσει- ραγεί προς τον αυλό της αρτηρίας, αν είναι μαλακή με μεγάλο λιπώδη πυρήνα και λεπτή προστατευτική ινώδη κάψα και αν υπάρχει έντονη φλεγμονή σ’ αυτήν.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra2000317

ΣΥΝΟΠΤΙΚΑ ΣΤΗ ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑ, ΕΞΕΛΙΞΗ ΚΑΙ ΡΗΞΗ ΤΩΝ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΤΙΚΩΝ ΠΛΑΚΩΝ ΣΥΜΜΕΤΕΧΟΥΝ:

* Η αυξημένη LDL χοληστερίνη [και άλλες Λιποπρωτεϊνες που περιέχουν αποπρωτεΐνη apo- Β100 και της Λιποπρωτείνης a (Lp-a)], η είσοδος της κάτω από το ενδοθήλιο και η μετατροπή της σε οx–LDL.

* Η είσοδος των Υπολειμμάτων (Remnants) των VLDL και των Χυλομικρών κάτω από ενδοθήλιο χωρίς να οξειδωθούν και επίσης των ελεύθερων λιπαρών οξέων (FFA).

* Η βλάβη του ενδοθηλίου από στροβιλώδη ροή και από τους άλλους παράγοντες κινδύνου (Κάπνισμα, Υπέρταση, Σ. Διαβήτης κ.λ.π.).

* Μεταβληθείσες λείες μυϊκές ίνες σε κύτταρα που μοιάζουν με μακροφάγα με μειωμένη όμως απόδοση- λειτουργικότητα.

* Κύτταρα της εγγενούς ανοσίας (όπως μονοκύτταρα, μακροφάγα) και της επίκτητης ανοσίας (όπως τα λεμφοκύτταρα  Τh1).

# Η LDL χοληστερίνη που εισχωρεί στο τοίχωμα της αρτηρίας μετατρέπεται σε οξειδωμένη LDL- ox-LDL, (λόγω αύξησης των ελευθέρων ριζών ROS ή από μειωμένη αποτελεσματικότητα των αντι-οξειδωτικών μηχανισμών).

# Η οx–LDL θεωρείται από τον οργανισμό βλαβερή ουσία που πρέπει να καταπολεμηθεί- εξουδετερωθεί.

# Έτσι επιστρατεύονται μονοκύτταρα από το αίμα που μετατρέπονται σε Μακροφάγα Μ1 κύτταρα για να εξουδετερώσουν την ox-LDL “τρώγοντας” την. Όταν τα Μακροφάγα φορτωθούν με πολύ Χοληστερίνη μετατρέπονται σε αφρώδη κύτταρα.

# Η ox-LDL και οι κρύσταλλοι Χοληστερίνης που έχουν φαγωθεί από τα Μακροφάγα  προκαλούν την παραγωγή Ιντελευκίνης IL-1β και IL-18 από αυτά (μέσω του NLRP3 inflammasome).

[Οι εντολές και οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ όλων των κυττάρων της φλεγμονής και της οx–LDL γίνονται από ουσίες που λέγονται Κυτοκίνες με πιο σπουδαία την αρχική IL-1β]

>> Το μέγεθος των Αθηροσκληρωτικών Πλακών αυξάνεται, αν ο μηχανισμός της αντίστροφης μεταφοράς χοληστερίνης υπολειτουργεί ή συνεχίζεται η είσοδος LDL χοληστερίνης ή/και συνεχίζεται η βλάβη του ενδοθηλίου ή επιμένει- αυτοδιαιωνίζεται η φλεγμονή από τα αμυντικά κύτταρα του οργανισμού.

>> Οι αθηροσκληρωτικές πλάκες αυξάνονται σε μέγεθος μέσω επαναλαμβανόμενων κύκλων νεκρώσεως των μακροφάγων και των αφρωδών κυττάρων.

>> Η αθηροσκληρωτική πλάκα ασχέτως μεγέθους μπορεί να σπάσει- ραγεί προς τον αυλό της αρτηρίας, αν είναι μαλακή με μεγάλο λιπώδη πυρήνα και λεπτή προστατευτική ινώδη κάψα και αν υπάρχει έντονη φλεγμονή σ’ αυτήν.

>> Ο οργανισμός δημιουργεί θρόμβο πάνω στην πλάκα για να σταματήσει την αιμορραγία, όμως έτσι σταματά τη ροή του αίματος, οπότε μπορεί να συμβεί οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου (αν η πλάκα βρίσκεται σε στεφανιαία αρτηρία) ή ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο (αν η πλάκα βρίσκεται σε αρτηρία του εγκεφάλου ή στην έσω καρωτίδα).

>> Η σημερινή θεραπεία της Στεφανιαίας Νόσου, περιλαμβάνει τις Στατίνες (που μειώνουν την LDL χοληστερίνη), την Ασπιρίνη (που μειώνει τη δημιουργία θρόμβων σε ραγείσες πλάκες δρώντας αντιαιμοπεταλιακά) και τους β-αναστολείς (που μειώνουν τις ανάγκες του μυοκαρδίου σε οξυγόνο).

* Τελικά φαίνεται όμως ότι θα αρχίσουμε σύντομα να χρησιμοποιούμε και ορισμένα αντιφλεγμονώδη φάρμακα, ιδίως σε αυτούς που παρ’ όλη την μεγάλη μείωση της LDL χοληστερίνης στο αίμα (π.χ. 40-50 mg/dL) συνεχίζουν να εξελίσσουν αθηρωματικές πλάκες (ή/και αν έχουν αυξημένη CRP).

https://www.nature.com/articles/s41573-021-00198-1

ΤΟ ΕΜΦΡΑΓΜΑ ΔΕΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΠΡΟΒΛΕΦΘΕΙ ΠΑΝΤΑ

Ορισμένα εμφράγματα είναι αδύνατον να προβλεφθούν.

Δυστυχώς οι εξετάσεις που βρίσκουν ισχαιμία δεν μπορούν να προβλέψουν το έμφραγμα τύπου 1, που συμβαίνει από ρήξη ευάλωτης πλάκας που δεν προκαλεί ισχαιμία ή από διάβρωση ενδοθηλίου πλάκας που δεν προκαλεί ισχαιμία.

(Περίπου το 30% των εμφραγμάτων τύπου Ι συμβαίνει από διάβρωση του ενδοθηλίου της πλάκας).

Επιπλέον πολλά εμφράγματα γίνονται και από ελάχιστη στένωση κάτω από 30%, κυρίως λόγω σπασμού της στεφανιαίας αρτηρίας ( έμφραγμα τύπου 2).

Η ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΕΜΦΡΑΓΜΑΤΟΣ ΤΥΠΟΥ 1

Πολλές περιπτώσεις οξέων στεφανιαίων συνδρόμων, δυστυχώς, συμβαίνουν σε πλάκες που δεν προκαλούν σημαντική στένωση, συνεπώς δεν μπορεί να ανιχνευθούν από εξετάσεις που βρίσκουν ισχαιμία.

# Οι μαλακές πλάκες ασχέτως μεγέθους (δηλαδή και κάτω από το 50% της διαμέτρου του αυλού) μπορεί να υποστούν ρήξη (ιδίως αν υπάρχει έντονη φλεγμονή σ’ αυτές), οπότε αιμορραγούν προς τον αυλό της αρτηρίας.

Ο οργανισμός δημιουργεί θρόμβο πάνω στην πλάκα για να σταματήσει την αιμορραγία. Αν ο θρόμβος αποφράξει τελείως τον αυλό της αρτηρίας σταματά τη ροή του αίματος, οπότε μπορεί να συμβεί οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου (αν η πλάκα βρίσκεται σε στεφανιαία αρτηρία) ή ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο (αν η πλάκα βρίσκεται σε αρτηρία του εγκεφάλου ή στην έσω καρωτίδα).

# Αν ο οργανισμός καταφέρει να διαλύσει πλήρως το θρόμβο σε λιγότερο από μισή ώρα τα κύτταρα που αρδεύονταν από την αρτηρία επιβιώνουν και επανέρχονται στο φυσιολογικό.

>> Υπ’ όψιν ότι η πλειοψηφία των ρήξεων των αθηρωματικών πλακών δεν προκαλεί κλινικά συμπτώματα και επουλώνονται σιωπηλά.

# Αν καταφέρει να προκαλέσει κερματισμό του και τα μικρά κομμάτια του θρόμβου αποφράξουν μικρά αρτηρίδια δημιουργείται το έμφραγμα NSTEMI μόνο στο εσωτερικό 1/3 του τοιχώματος της αριστερής κοιλίας.

# Αν ο θρόμβος δεν διαλυθεί, τα κύτταρα που αρδεύονταν από την συγκεκριμένη αρτηρία νεκρώνονται λόγω του ότι δεν παίρνουν Οξυγόνο και δημιουργείται το έμφρακτο (= νέκρωση κυττάρων) του μυοκαρδίου (έμφραγμα STEMI σε όλο το πάχος του τοιχώματος).

>> Η σημερινή θεραπεία της Στεφανιαίας Νόσου, περιλαμβάνει τις Στατίνες (που μειώνουν την LDL χοληστερίνη), την Ασπιρίνη (που μειώνει τη δημιουργία θρόμβων σε ραγείσες πλάκες δρώντας αντιαιμοπεταλιακά) και τους β-αναστολείς (που μειώνουν τις ανάγκες του μυοκαρδίου σε οξυγόνο).

* Τελικά φαίνεται όμως ότι θα αρχίσουμε σύντομα να χρησιμοποιούμε και ορισμένα αντιφλεγμονώδη φάρμακα, ιδίως σε αυτούς που παρ’ όλη την μεγάλη μείωση της LDL χοληστερίνης στο αίμα (π.χ. 40-50 mg/dL) συνεχίζουν να εξελίσσουν αθηρωματικές πλάκες (ή/και αν έχουν αυξημένη CRP).

https://www.nature.com/articles/s41573-021-00198-1

ΕΚΤΕΝΕΣΤΕΡΑ

Στη δημιουργία, εξέλιξη και ρήξη των Αθηροσκληρωτικών Πλακών συμμετέχουν:

* Η αυξημένη LDL χοληστερίνη, η είσοδος της κάτω από το ενδοθήλιο και η μετατροπή της σε οx–LDL.

* Η είσοδος των Υπολειμμάτων (Remnants) των VLDL και των Χυλομικρών κάτω από ενδοθήλιο χωρίς να οξειδωθούν και επίσης των ελεύθερων λιπαρών οξέων (FFA).

* Η βλάβη του ενδοθηλίου από στροβιλώδη ροή και από τους άλλους παράγοντες κινδύνου (Κάπνισμα, Υπέρταση, Σ. Διαβήτης κ.λ.π.).

* Μεταβληθείσες λείες μυϊκές ίνες σε κύτταρα που μοιάζουν με μακροφάγα και παράγουν εξωκυττάρια ουσία που συμμετέχει στη δημιουργία της ινώδους κάψας.

* Κύτταρα της εγγενούς ανοσίας (όπως μονοκύτταρα, μακροφάγα) και της επίκτητης ανοσίας (όπως τα λεμφοκύτταρα  Τh1).

ΠΩΣ Η ΑΥΞΗΜΕΝΗ LDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΙΝΗ ΠΡΟΚΑΛΕΙ ΑΘΗΡΩΜΑΤΙΚΕΣ ΠΛΑΚΕΣ

# Η LDL χοληστερίνη που εισχωρεί στο τοίχωμα της αρτηρίας μετατρέπεται σε οξειδωμένη LDL, λόγω αύξησης των ελευθέρων ριζών ROS ή από μειωμένη αποτελεσματικότητα των αντι-οξειδωτικών μηχανισμών.

# Η οx–LDL θεωρείται από τον οργανισμό βλαβερή ουσία που πρέπει να καταπολεμηθεί- εξουδετερωθεί.

# Έτσι επιστρατεύονται μονοκύτταρα από το αίμα που μετατρέπονται σε Μακροφάγα Μ1 κύτταρα για να εξουδετερώσουν την ox-LDL “τρώγοντας” την. Όταν τα Μακροφάγα φορτωθούν με πολύ Χοληστερίνη μετατρέπονται σε αφρώδη κύτταρα.

Σε αφρώδη κύτταρα μετατρέπονται επίσης λείες μυικές ίνες και μπορούν να μετατραπούν και τα δενδριτικά κύτταρα.

# Η ox-LDL και οι κρύσταλλοι Χοληστερίνης που έχουν φαγωθεί από τα Μακροφάγα  προκαλούν την παραγωγή Ιντελευκίνης IL-1β και IL-18 από αυτά (μέσω του NLRP3 inflammasome).

* Οι εντολές και οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ όλων των κυττάρων της φλεγμονής και της οx–LDL γίνονται από ουσίες που λέγονται Κυτοκίνες (Κυτταροκίνες) με πιο σπουδαία την αρχική IL-1β.

ΟΙ ΚΥΤΟΚΙΝΕΣ (ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΕΣ)

Όλες οι αλληλεπιδράσεις γίνονται με χημικά “σήματα” μεταξύ της οx-LDL, των κυττάρων του ενδοθηλίου, των μονοκυττάρων, των μακροφάγων Μ1, των λείων μυϊκών ινών, των λεμφοκυττάρων Τh1 κ.λ.π.

Τα χημικά “σήματα” είναι στην ουσία μικρά πρωτεϊνικά μόρια που λέγονται φλεγμονώδεις Κυτοκίνες (Cytokines). Η προεξάρχουσα φλεγμονώδης Κυτοκίνη είναι η Ιντερλευκίνη (IL) 1β, που είναι η αρχική φλεγμονώδης ουσία της οξείας και χρόνιας φλεγμονής.

Η IL-1β και άλλες φλεγμονώδεις Κυτοκίνες που προέρχονται από αυτήν (όπως η IL-6) ενεργοποιούν όλα τα κύτταρα που συμμετέχουν στην φλεγμονή.

Οι Κυτοκίνες (Cytokines) δίνουν σήμα για διάφορες λειτουργίες του σώματος. Σ’ αυτές υπάγονται οι Χημοκίνες (chemokines) που έλκουν κύτταρα σε ορισμένο σημείο, οι Ιντερλευκίνες (interleukins –IL), οι Ιντερφερόνες, οι TNF (tumour necrosis factors), οι TGF (transforming growth factors)  κ.λ.π.

Ορισμένες Κυτοκίνες προκαλούν αθηρογένεση (IL-1, IL-6, IL-18, TNF-α, IFN-γ κ.λ.π. μέσω των μακροφάγων Μ1, λεμφοκυττάρων, λείων μυϊκών ινών, natural killer cells κ.λ.π.) ενώ άλλες την εμποδίζουν, είναι αντι-αθηρογόνες (TGF-β, IL-10, IL-35 IL-37 κ.λ.π. μέσω των λεμφοκυττάρων T-regulatory (Treg) cells κ.λ.π.

Η ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑ ΤΗΣ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΤΙΚΗΣ ΠΛΑΚΑΣ

(Για όποιον ενδιαφέρεται, το κείμενο με πορτοκαλί χρώμα, έχει περισσότερες λεπτομέρειες)

# Η LDL χοληστερίνη ξεκινά τη ζωή της από το ήπαρ σαν σωματίδια VLDL χοληστερίνης που μετατρέπονται σε σωματίδια ΙDL χοληστερίνης και τελικά σε σωματίδια LDL χοληστερίνης.

# Η αθηροσκληρωτική πλάκα δημιουργείται από την φλεγμονή που προκαλεί η είσοδος LDL χοληστερίνης κάτω από το ενδοθήλιο και η μετατροπή- οξείδωση της, τοπικά σε ox-LDL.

# Επίσης η είσοδος των Υπολειμμάτων (Remnants) των VLDL και των Χυλομικρών κάτω από ενδοθήλιο συμμετέχει στη δημιουργία της αθηροσκληρωτικής πλάκας. Αυτά εξουδετερώνωνται (όπως και η ox-LDL)  από τα Μακροφάγα κύτταρα Μ1 (με φαγοκύτωση) χωρίς να χρειάζεται να οξειδωθούν.

* Επιπλέον στη δημιουργία της αθηροσκληρωτικής πλάκας συμμετέχουν και τα ελεύθερα λιπαρά οξέα (FFA) που δημιουργούνται από τη δράση της LPL.

http://www.ajconline.org/article/S0002-9149(16)30484-2/fulltext

# Η οξείδωση της LDL συμβαίνει είτε λόγω αύξησης των ελευθέρων ριζών και ιδίως όσων περιέχουν οξυγόνο (Ο₂) (αυτές λέγονται ROS– Reactive oxygen species) είτε από μειωμένη αποτελεσματικότητα των αντι-οξειδωτικών μηχανισμών του οργανισμού (π.χ. βιταμινών Α, C, Ε και αντιοξειδωτικών ενζύμων όπως της Glutathione peroxidase).

Οι ελεύθερες ρίζες έχουν μονό αριθμό ηλεκτρονίων αντί ζυγό και δημιουργούνται φυσιολογικά στο σώμα, αλλά σε καταστάσεις stress (π.χ. φλεγμονή, ιονίζουσα ακτινοβολία) αυξάνονται παθολογικά και υπέρμετρα, οπότε προκαλούν βλάβη στο κύτταρο (οξειδωτικό stress).

Οι ROS επειδή χρειάζονται και άλλο ηλεκτρόνιο, για να έχουν ζυγό αριθμό, το παίρνουν από τις μεμβράνες των κυττάρων ή τις πρωτεΐνες ή το DNA προκαλώντας βλάβη σ’ αυτά.

# Η οx–LDL θεωρείται από τον οργανισμό βλαβερή ουσία που πρέπει να καταπολεμηθεί- εξουδετερωθεί.

# Η φλεγμονή στην αρχή είναι προστατευτική ώστε να εξουδετερωθεί από τα μακροφάγα, ο “εισβολέας” ox LDL, όμως αργότερα στην πορεία μπορεί να εξελιχθεί σε συνεχή- χρόνια φλεγμονή.

Yπ’ όψιν ότι η φλεγμονή επιτείνεται αν υπάρχει παχυσαρκία που προκαλεί ήπια χρόνια φλεγμονή στον οργανισμό μέσω έκκρισης Λιποκυτοκινών (Adipokines) από τον λιπώδη ιστό και από τα λιποκύτταρα γύρω από το αγγείο.

# Έτσι επιστρατεύονται μονοκύτταρα από το αίμα που μετατρέπονται σε Μακροφάγα (Μ1) κύτταρα για να εξουδετερώσουν την ox-LDL “τρώγοντας” την. Η ox-LDL που φαγοκυτώθηκε από τα Μακροφάγα μετατρέπεται σε κρυστάλλους χοληστερίνης.

Τα Μακροφάγα διαμορφώνονται ανάλογα με τις κυτοκίνες που υπάρχουν τοπικά στα  “βλαβερά”- αθηρογόνα Μ1 και στα εναντίον της φλεγμονής (αντι-αθηρογόνα) Μ2.

Τα μακροφάγα Μ1 δημιουργούνται από τη δράση της IL-1β και της IFN-γ και παράγουν την IL-6, τον TNFα και ROS.

Τα Μ2 δημιουργούνται από αντι-φλεγμονώδεις κυτοκίνες IL-4 και IL-13 και παράγουν τις IL-10 και TGF-β (transforming growth factor-b). Η αποστολή τους είναι η επιδιόρθωση και διάλυση της φλεγμονής.

Τα μονοκύτταρα που επιστρατεύονται προέρχονται από τον μυελό των οστών. Αυτά αρχικά έλκονται στο σημείο της “βλάβης”, μέσω της Κυτοκίνης CCL2 ή MCP-1 (monocyte chemoattractant protein) και της IL 8.

Τα μονοκύτταρα στη συνέχεια ενώνονται με τα ενδοθηλιακά κύτταρα, μέσω των μορίων ICAM-1 (inter-cellular adhesion molecule-1) και VCAM-1 (vascular-cell adhesion molecule-1) και αργότερα εισχωρούν κάτω από αυτά.

Όταν τα μονοκύτταρα εισχωρήσουν κάτω από το ενδοθήλιο μετατρέπονται από τις κυτοκίνες M-CSF (macrophage colony stimulating factor), IL-1β (Ιντερλευκίνη 1β) και IFN-γ (Ιντερφερόνη-γ) σε φαγοκύτταρα Μ1 για να εξουδετερώσουν την ox-LDL “τρώγοντας” την, μέσω των υποδοχέων-καθαριστών (scavenger receptors) τους (SR-AI, CD36, LOX-1 κλπ.).

Πάνω, 2 εικόνες από ηλεκτρονικό μικροσκόπιο.

Η πάνω εικόνα δείχνει ένα μονοκύτταρο και πολλά λεμφοκύτταρα που έχουν συλληφθεί κατά την κύλιση τους πάνω στα ενδοθηλιακά κύτταρα. Ένα από αυτά έχει αλλάξει το σχήμα του από σφαιρικό γιατί έχει συνδεθεί στέρεα με το ενδοθήλιο.

Η κάτω εικόνα δείχνει λευκοκύτταρο που διεισδύει κάτω από το ενδοθήλιο.

# Η ox-LDL και οι κρύσταλλοι Χοληστερίνης (είτε εξωγενείς είτε ενδογενείς που προήλθαν από φαγοκύτωση της ox-LDL) δρουν στα Μακροφάγα  και μέσω του NLRP3 inflammasome, τελικά παράγουν την Κυτοκίνη- Ιντελευκίνη IL-1β και την IL-18.

Όταν υπάρξουν φλεγμονώδεις αιτίες- διεγέρσεις (π.χ. από μικρόβια, από κρυστάλλους χοληστερίνης, από ιούς, από ουσίες από νεκρά κύτταρα, από μείωση του τοπικού οξυγόνου), παράγεται η προ-IL-1β. Αυτή ακολούθως μετατρέπεται στην Κυτοκίνη IL-1β μέσω της caspase-1 που παράγεται από το NLRP3 inflammasome.

Όποτε εμφανιστούν ορισμένα προκαθορισμένα μόρια (PAMPs- Pathogen Associated Molecular Patterns) από μικρόβια ή (DAMPs- Danger Pathogen Associated Molecular Patterns) μετά από βλάβη κυττάρων, υπάρχουν ειδικοί υποδοχείς που τα αναγνωρίζουν σαν επιβλαβή.

Αυτοί λέγονται PRRs (Pattern Recognition Receptors) και βρίσκονται στην μεμβράνη των μακροφάγων κυρίως κυττάρων (π.χ. Τoll-like Receptors, C-type lectin receptors) ή στο εσωτερικό τους (π.χ. Nod-like receptors- NLRs).

Η ox-LDL δρα στους υποδοχείς των Μακροφάγων, Τoll-like Receptors και μέσω αυτών ενεργοποιείται ο ΝF κB (nuclear factor κB) που διεγείρει το DNA του πυρήνα τους και οδηγεί στον σχηματισμό προ-κυτοκινών pro–IL-1β και pro–IL-18 και επιπλέον τη βάση ενός αρχικού- μη ενεργού NLRP3 inflammasome (μεγάλο πολύπλοκο πρωτεϊνικό σύμπλεγμα της εγγενούς ανοσίας).

Στη συνέχεια οι κρύσταλλοι χοληστερίνης (είτε εξωγενείς είτε ενδογενείς που προήλθαν από φαγοκύτωση της ox-LDL, μέσω των CD36 υποδοχέων), οδηγούν μέσω των nucleotide-binding domain-like receptor (NLRs), σε συναρμολόγηση- ενεργοποίηση του NLRP3 inflammasome που συνδέεται με ASC and procaspase-1.

Ακολούθως από το NLRP3 inflammasome παράγεται Caspase 1 που μετατρέπει τις pro-IL-1β and pro-IL-18 στις ενεργές μορφές τους IL-1β και IL-18.

# Η IL-1β που είναι η αρχική και η σπουδαιότερη Κυτοκίνη στη συνέχεια διεγείρει την παραγωγή άλλων φλεγμονωδών κυτοκινών όπως της IL-6, που ενεργοποιούν όλα τα κύτταρα που συμμετέχουν στην φλεγμονή π.χ. ενδοθηλιακά κύτταρα, μονοκύτταρα, μακροφάγα Μ1, λεμφοκύτταρα Τh1, λείες μυϊκές ίνες.

Επιπλέον η IL-1β προκαλεί την έξοδο των ανοσοκυττάρων από το αίμα στο εσωτερικό των ιστών, αυξάνει τη συγκόλληση των αιμοπεταλίων, δημιουργεί πυρετό, προκαλεί αγγειοδιαστολή κ.λ.π.

Η Ιντερλευκίνη (IL)-1 υπάρχει σε 2 διαφορετικές μορφές, την IL-1β και την IL-1α που δρουν στον υποδοχέα IL-1 (IL-1 Receptor).

Η Ιντερλευκίνη (IL)-1 είναι η αρχική φλεγμονώδης ουσία της οξείας και χρόνιας φλεγμονής.

Μέσω των ανωτέρω μηχανισμών η οx LDL διεγείρει τα μακροφάγα σε έκκριση ROS και φλεγμονωδών κυτοκινών TNF, IL-1β, IL-18, MCP-1, and IL-8 που έλκουν και άλλα είδη λευκοκυττάρων στην περιοχή.

Μεταξύ των άλλων ειδών λευκοκυττάρων επιστρατεύονται και τα Λεμφοκύτταρα T helper 1 (Th-1), που εισχωρούν και αυτά κάτω από το ενδοθήλιο και βοηθούν μέσω της IFN-γ, στη μετατροπή των μονοκυττάρων σε μακροφάγα.

# Επιπλέον η είσοδος της LDL χοληστερίνης  στο εσωτερικό τοίχωμα της αρτηρίας, οφείλεται και σε βλάβη του ενδοθηλίου και από άλλους παράγοντες.

Η βλάβη του ενδοθηλίου δημιουργείται από αυξημένη LDL Χοληστερίνη, από Υπέρταση, από Κάπνισμα, από Σ. Διαβήτη, αλλά και από μηχανικά ερεθίσματα (στροβιλώδης ροή του αίματος κυρίως σε διχασμούς των αρτηριών) από τις φλεγμονώδεις Κυτοκίνες κ.λ.π.

Οι αθηροσκληρωτικές πλάκες δημιουργούνται σε σημεία όπως οι διακλαδώσεις και οι καμπύλες των αρτηριών όπου υπάρχει τυρβώδης ροή (με χαμηλή διατμητική τάση- shear stress <5 dynes/cm²) οπότε τα ενδοθηλιακά κύτταρα χάνουν την ευθυγράμμιση τους με αποτέλεσμα να αυξάνεται η δυνατότητα στις απολιποπρωτείνες Β 100 να εισχωρούν κάτω από αυτά.

Η βλάβη- δυσλειτουργία των ενδοθηλιακών κυττάρων τα μετατρέπει σε κύτταρα που ευνοούν τη φλεγμονή, τη δημιουργία θρόμβων και ακυρώνουν το ρόλο τους σαν φράγματος, ανάμεσα στο αίμα και στο υπόλοιπο αρτηριακό τοίχωμα.

Τα δυσλειτουργικά ενδοθηλιακά κύτταρα παράγουν NF-κB (Nuclear Factor κΒ) που προκαλεί την δημιουργία υποδοχέων VCAM-1 (οπότε αυξάνεται η προσκόλληση μονοκυττάρων), υποδοχέων Toll–like 2, στην επιφάνεια τους, ROS, και πολλών φλεγμονωδών Κυτοκινών (MCP-1 και IL 8).

# Έτσι από το συνδυασμό στροβιλώδους ροής και δράσης των φλεγμονωδών Κυτοκινών, αλλάζει το σχήμα των ενδοθηλιακών κυττάρων και χάνεται η ευθυγράμμιση τους, οπότε αφήνουν κενά απ’ όπου εισχωρεί επιπλέον LDL και οι άλλες λιποπρωτεΐνες apo-β-100 μέσα στον έσω χιτώνα (το εσωτερικό στρώμα) του αρτηριακού τοιχώματος.

Επιπλέον προκαλείται μείωση της παραγωγής του ωφέλιμου Μονοξειδίου του Αζώτου (ΝΟ) από αυτά, παράγονται ROS και αυξάνεται η endothelin-1, οπότε δημιουργείται αγγειόσπασμος.

# Τα μακροφάγα στη συνέχεια είτε θα αποδώσουν την ox LDL στα apo A1 σωματίδια για να δημιουργηθούν τελικά τα ώριμα σωματιδίων της HDL χοληστερίνης που θα  γυρίσουν τη χοληστερίνη στο ήπαρ (αντίστροφη μεταφορά χοληστερίνης– RCT) είτε θα μεταναστεύσουν από το αρτηριακό τοίχωμα στους λεμφαδένες.

# Όταν όμως η είσοδος της ox-LDL υπερβαίνει την έξοδο της από τα φαγοκύτταρα, αυτά  μετατρέπονται σε αφρώδη κύτταρα, γεμάτα χοληστερίνη.

# Tα αφρώδη κύτταρα που έχουν απορροφήσει μεγάλη ποσότητα οx-LDL, διαλύονται-νεκρώνονται (απόπτωση) και δημιουργούν τον λιπώδη πυρήνα της αθηροσκληρωτικής πλάκας.

# Στην εξέλιξη της πλάκας συμμετέχουν και λείες μυϊκές ίνες (VSΜC) που βοηθούν στη δημιουργία του νεκρωτικού πυρήνα της (μέσω μεταβολής τους σε κύτταρα που μοιάζουν στα μακροφάγα και τελικά του θανάτου τους) ταυτόχρονα όμως αποτρέπουν τη ρήξη της, μέσω μετανάστευσης αμετάβλητων VSΜC κάτω από το ενδοθήλιο όπου δημιουργούν την ινώδη κάψα της.

 Οι λείες μυϊκές ίνες από τον μέσο χιτώνα του αγγείου (VSMC) διεγείρονται από την ox-LDL, πολλαπλασιάζονται και μερικές από αυτές μεταβάλλονται σε κύτταρα που μοιάζουν στα μακροφάγα (με μειωμένες όμως τις δράσεις της φαγοκύττωσης και του “καθαρισμού” των νεκρών κυττάρων- efferocytosis). Αργότερα μέσω του θανάτου τους αυξάνεται ο λιπώδης νεκρωτικός πυρήνας της πλάκας.

Άλλες λείες μυϊκές ίνες μετατρέπονται σε κύτταρα που μοιάζουν με οστικά κύτταρα και εναποθέτουν Ασβέστιο.

Ενώ άλλες λείες μυϊκές ίνες που δεν μεταβλήθηκαν, έλκονται κάτω από το ενδοθήλιο όπου ασκούν προστατευτική δράση για την αποτροπή ρήξης της πλάκας μέσω της δημιουργίας παχιάς ινώδους κάψας (και έκκρισης κολλαγόνου).

http://circres.ahajournals.org/content/118/4/692

Λόγω της φλεγμονής, Λείες μυϊκές ίνες από τον μέσο χιτώνα του αγγείου  μετατρέπονται σε κύτταρα που δρουν σαν οστικά κύτταρα και εναποθέτουν Ασβέστιο στην αθηρωματική πλάκα.

Το Ασβέστιο αρχίζει να εναποτίθεται στην αθηρωματική πλάκα, στην προσπάθεια του οργανισμού για “θεραπεία” της και όταν αυτό αυξηθεί σε σημαντικό βαθμό (Macro-Calcification) μετριέται από το  score Ασβεστίου των στεφανιαίων αρτηριών (CAC).

# Όμως η φλεγμονή μπορεί να εξελιχτεί σε συνεχή-χρόνια φλεγμονή

1) είτε λόγω αδυναμίας εξουδετέρωσης της φλεγμονής.

2) είτε λόγω συνεχιζόμενης- επιμένουσας διέγερσης της φλεγμονής από συνεχόμενη είσοδο LDL Χοληστερίνης (και από Υπέρταση, Κάπνισμα, Σ. Διαβήτη κ.λ.π.)

Υπ’ όψιν ότι ακόμη και ένα πλούσιο σε θερμίδες γεύμα (κυρίως από κεκορεσμένα και trans λιπαρά) προκαλεί παραγωγή ROS που επιτείνουν την φλεγμονή.

3) είτε λόγω ανεπάρκειας του συστήματος αντίστροφης μεταφοράς χοληστερίνης.

# Και στις τρεις πιο πάνω περιπτώσεις δημιουργούνται αθηροσκληρωτικές πλάκες που αυξάνονται μέσω επαναλαμβανόμενων κύκλων νεκρώσεως των μακροφάγων και των αφρωδών κυττάρων.

# Τελικά όταν ο οργανισμός δεν μπορεί να αφαιρέσει- καθαρίσει (μέσω efferocytosis) τα υπολείμματα των νεκρωμένων κυττάρων (που είχαν “φάει” προηγουμένως την ox-LDL) και να επιδιορθώσει και επουλώσει την αρχική φλεγμονώδη προσβολή, εξελίσσεται η Αθηροσκληρωτική πλάκα που περιέχει λιπίδια σε διάφορες μορφές, κύτταρα ζωντανά, ετοιμοθάνατα και νεκρά (μακροφάγα, αφρώδη, λείες μυϊκές ίνες κ.λ.π.) και αργότερα και Ασβέστιο.

Η ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΩΝ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΤΙΚΩΝ ΠΛΑΚΩΝ

 # Οι αθηροσκληρωτικές πλάκες έχουν δυο πιθανές εξελίξεις:

1) είτε να μετατραπούν σε σκληρές πλάκες (που στενεύουν τον αυλό του αγγείου και μειώνουν την ροή του αίματος λίγο ή πολύ) με λίγη χοληστερίνη, πολλά λεία μυϊκά κύτταρα (και άλλα στοιχεία συνδετικού ιστού) και Ασβέστιο.

2) είτε να μετατραπούν σε μαλακές πλάκες (ευάλωτες) με πολλή χοληστερίνη και λεπτή ινώδη κάψα με λίγα λεία μυϊκά κύτταρα. Επίσης σ’ αυτές είναι πολύ αυξημένα τα μακροφάγα και τα μικροαγγεία μέσα στο αγγείο (vasa vasorum).

# Οι μαλακές πλάκες ασχέτως μεγέθους (δηλαδή και κάτω από το 50% της διαμέτρου του αυλού) μπορεί να υποστούν ρήξη οπότε αιμορραγούν προς τον αυλό της αρτηρίας. Ο οργανισμός δημιουργεί θρόμβο πάνω στην πλάκα για να σταματήσει την αιμορραγία.

Ο θρόμβος όμως αποφράσσει τελείως τον αυλό της αρτηρίας και σταματά τη ροή του αίματος.

Υπ’ όψιν ότι συχνά οι πλάκες υφίστανται ρήξη, χωρίς να δημιουργείται έμφραγμα ή εγκεφαλικό, λόγω του ότι οι λείες μυϊκές ίνες που βρίσκονται στο περίβλημα της αθηροσκληρωτικής πλάκας, επιδιορθώνουν την ρωγμή και επιπλέον γίνεται αυτόματη διάλυση του θρόμβου από την πλασμίνη.

# Αν ο οργανισμός καταφέρει να διαλύσει πλήρως το θρόμβο σε λιγότερο από μισή ώρα τα κύτταρα που αρδεύονταν από την αρτηρία επιβιώνουν και επανέρχονται στο φυσιολογικό.

Αν καταφέρει να προκαλέσει κερματισμό του και τα μικρά κομμάτια θρόμβου αποφράξουν μικρά αρτηρίδια δημιουργείται το έμφραγμα NSTEMI μόνο στο εσωτερικό 1/3 του τοιχώματος της αριστερής κοιλίας.

# Αν ο θρόμβος δεν διαλυθεί, τα κύτταρα που αρδεύονταν από την συγκεκριμένη αρτηρία νεκρώνονται λόγω του ότι δεν παίρνουν Οξυγόνο και δημιουργείται το έμφρακτο (= νέκρωση κυττάρων) του μυοκαρδίου (έμφραγμα STEMI σε όλο το πάχος του τοιχώματος) ή του εγκεφάλου (ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο).

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ

Στη δημιουργία, εξέλιξη και ρήξη των Αθηροσκληρωτικών Πλακών συμμετέχουν:

* Η αυξημένη LDL χοληστερίνη, η είσοδος της κάτω από το ενδοθήλιο και η μετατροπή της σε οx–LDL.

* Η είσοδος των Υπολειμμάτων (Remnants) των VLDL και των Χυλομικρών κάτω από ενδοθήλιο χωρίς να οξειδωθούν και επίσης των ελεύθερων λιπαρών οξέων (FFA).

* Η βλάβη του ενδοθηλίου από στροβιλώδη ροή και από τους άλλους παράγοντες κινδύνου (Κάπνισμα, Υπέρταση, Σ. Διαβήτης κ.λ.π.).

* Μεταβληθείσες λείες μυϊκές ίνες σε κύτταρα που μοιάζουν με μακροφάγα με μειωμένη όμως απόδοση- λειτουργικότητα.

* Κύτταρα της εγγενούς ανοσίας (όπως μονοκύτταρα, μακροφάγα) και της επίκτητης ανοσίας (όπως τα λεμφοκύτταρα  Τh1).

# Η LDL χοληστερίνη που εισχωρεί στο τοίχωμα της αρτηρίας μετατρέπεται σε οξειδωμένη LDL– ox–LDL, (λόγω αύξησης των ελευθέρων ριζών ROS ή από μειωμένη αποτελεσματικότητα των αντι-οξειδωτικών μηχανισμών).

# Η οx–LDL θεωρείται από τον οργανισμό βλαβερή ουσία που πρέπει να καταπολεμηθεί- εξουδετερωθεί.

# Έτσι επιστρατεύονται μονοκύτταρα από το αίμα που μετατρέπονται σε Μακροφάγα Μ1 κύτταρα για να εξουδετερώσουν την ox-LDL “τρώγοντας” την. Όταν τα Μακροφάγα φορτωθούν με πολύ Χοληστερίνη μετατρέπονται σε αφρώδη κύτταρα.

# Η ox-LDL και οι κρύσταλλοι Χοληστερίνης που έχουν φαγωθεί από τα Μακροφάγα  προκαλούν την παραγωγή Ιντελευκίνης IL-1β και IL-18 από αυτά (μέσω του NLRP3 inflammasome).

* Οι εντολές και οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ όλων των κυττάρων της φλεγμονής και της οx–LDL γίνονται από ουσίες που λέγονται Κυτοκίνες με πιο σπουδαία την αρχική IL-1β.

* Το μέγεθος των Αθηροσκληρωτικών Πλακών αυξάνεται, αν ο μηχανισμός της αντίστροφης μεταφοράς χοληστερίνης υπολειτουργεί ή συνεχίζεται η είσοδος LDL χοληστερίνης ή/και συνεχίζεται η βλάβη του ενδοθηλίου ή επιμένει- αυτοδιαιωνίζεται η φλεγμονή από τα αμυντικά κύτταρα του οργανισμού.

* Οι αθηροσκληρωτικές πλάκες αυξάνονται σε μέγεθος μέσω επαναλαμβανόμενων κύκλων νεκρώσεως των μακροφάγων και των αφρωδών κυττάρων.

* Η αθηροσκληρωτική πλάκα ασχέτως μεγέθους μπορεί να σπάσει- ραγεί προς τον αυλό της αρτηρίας, αν είναι μαλακή με μεγάλο λιπώδη πυρήνα και λεπτή προστατευτική ινώδη κάψα και αν υπάρχει έντονη φλεγμονή σ’ αυτήν.

* Ο οργανισμός δημιουργεί θρόμβο πάνω στην πλάκα για να σταματήσει την αιμορραγία, όμως έτσι σταματά τη ροή του αίματος, οπότε μπορεί να συμβεί οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου (αν η πλάκα βρίσκεται σε στεφανιαία αρτηρία) ή ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο (αν η πλάκα βρίσκεται σε αρτηρία του εγκεφάλου ή στην έσω καρωτίδα).

* Η σημερινή θεραπεία της Στεφανιαίας Νόσου, περιλαμβάνει τις Στατίνες (που μειώνουν την LDL χοληστερίνη), την Ασπιρίνη (που μειώνει τη δημιουργία θρόμβων σε ραγείσες πλάκες δρώντας αντιαιμοπεταλιακά) και τους β-αναστολείς (που μειώνουν τις ανάγκες του μυοκαρδίου σε οξυγόνο).

* Τελικά φαίνεται όμως ότι θα αρχίσουμε σύντομα να χρησιμοποιούμε και ορισμένα αντιφλεγμονώδη φάρμακα, ιδίως σε αυτούς που παρ’ όλη την μεγάλη μείωση της LDL χοληστερίνης στο αίμα (π.χ. 40-50 mg/dL) συνεχίζουν να εξελίσσουν αθηρωματικές πλάκες (ή/και έχουν αυξημένη CRP).

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867422004007#bib92

http://jaha.ahajournals.org/content/6/3/e005543

http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fimmu.2017.00043/full

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24864079

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK343489/

http://circres.ahajournals.org/content/118/1/145

https://academic.oup.com/eurheartj/article-lookup/doi/10.1093/eurheartj/ehv759

https://academic.oup.com/eurheartj/article/37/22/1709/1748944/Novel-mechanisms-of-atherosclerosis-and

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5382975/

http://pharmrev.aspetjournals.org/content/65/1/47.long

http://jcb.rupress.org/content/209/1/13

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8037897/

https://www.mdpi.com/1422-0067/23/6/3346/htm

https://academic.oup.com/eurheartj/article/43/16/1569/6525629

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452302X21000255

Η άμεση και ακριβής διάγνωση του εμφράγματος STEMI, σε άνθρωπο που έχει πόνο στον θώρακα και αποκλεισμό του αριστερού σκέλους (LBBB) είναι δύσκολη.

Υπολογίζεται ότι σε κάθε 100 που προσέρχονται με πόνο στον θώρακα και έχουν LBBB, οι 2 περίπου θα έχουν απόφραξη στεφανιαίας αρτηρίας, δηλαδή έμφραγμα STEMI.

Όταν ένας άνθρωπος προσέρχεται με πόνο στον θώρακα, επειγόμαστε- καιγόμαστε να δούμε αν υπάρχει οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου ή όχι.

Την πρώτη πληροφορία μας την προσφέρει το ΗΚΓφημα και αργότερα σε 2+ ώρες έχουμε και την δεύτερη πληροφορία μέσω μιας βιοχημικής εξέτασης, της Τροπονίνης υψηλής ευαισθησίας.

ΛΙΓΑ ΓΙΑ ΤΟ ΟΞΥ ΕΜΦΡΑΓΜΑ

Τα εμφράγματα είναι δυο ειδών, το STEMI και το ΝSTEMI.

Στο διατοιχωματικό έμφραγμα STEMI υπάρχει εξελισσόμενη νέκρωση όλου του πάχους του μυοκαρδίου της αριστερής κοιλίας από πλήρη απόφραξη μεγάλης στεφανιαίας αρτηρίας.

Στο STEMI χρειάζεται κατεπείγουσα αγγειοπλαστική με stent ή/και θρομβόλυση, για να αποκατασταθεί η ροή του αίματος στο σημείο που έγινε η απόφραξη της στεφανιαίας αρτηρίας ώστε να μειωθεί η έκταση του εμφράγματος.

Στο ΝSTEMI η νέκρωση αφορά το εσωτερικό τμήμα του μυοκαρδίου και δεν υπάρχει πλήρης απόφραξη μεγάλης στεφανιαίας αρτηρίας οπότε δεν χρειάζεται η διενέργεια κατεπείγουσας αγγειοπλαστικής (εκτός ορισμένων περιπτώσεων που πρέπει να διενεργηθεί εντός 2ώρου), η δε θρομβόλυση απαγορεύεται.

 Για τη διάγνωση του εμφράγματος STEMI βασιζόμαστε στην εύρεση ανάσπασης του κύματος ST στο ΗΚΓφημα και θα χαθεί πολύτιμος χρόνος για την αγγειοπλαστική με stent ή/και την θρομβόλυση αν περιμένουμε 2 ώρες για να αυξηθεί η Τροπονίνη.

Στην περίπτωση όμως που ο άνθρωπος με τον πόνο στον θώρακα παρουσιάζει ταυτόχρονα αποκλεισμό του αριστερού σκέλους του δεματίου του His (LBBB), το ΗΚΓφημα του μεταβάλλεται δραματικά και έτσι η ΗΚΓφική διάγνωση του εμφράγματος STEMI (ή NSTEMI) γίνεται δύσκολη.

Για να παρακαμφθεί αυτή η δυσκολία, το 1996 η E. Scarbossa πρότεινε ότι 3 μορφολογίες στο κύμα ST του LBBB, δείχνουν το έμφραγμα STEMI. (δες πιο κάτω)

Η 3^η μορφολογία- 3^ο κριτήριο της Scarbossa είχε μειωμένη αξία που δεν ήταν επαρκής για τη διάγνωση του STEMI σε ύπαρξη LBBB.

Έτσι ο S. Smith το 2012 πρότεινε- άλλαξε το 3^ο κριτήριο της Scarbossa με ένα άλλο, όπου αυξάνεται στο 90% περίπου, η σιγουριά της διάγνωσης του STEMI σε ύπαρξη LBBB.

Η ΑΝΑΣΠΑΣΗ ΤΟΥ ΚΥΜΑΤΟΣ ST ΣΤΟ ΕΜΦΡΑΓΜΑ STEMI

Η ανάσπαση του κύματος ST είναι η φάση όπου όλη η αριστερή κοιλία βρίσκεται σε φάση εκπόλωσης (φάση 2) οπότε υπάρχει ισοηλεκτρική γραμμή με 0 voltage.

Η πραγματικότητα είναι ότι στο έμφραγμα STEMI δεν υπάρχει ανάσπαση του ST, αλλά πτώση στη φάση 4 της επαναπόλωσης (αρνητικό, αντί για 0 voltage) του τμήματος από το τέλος του κύματος Τ ως την αρχή του κύματος QRS.

Η πτώση αυτή γίνεται λόγω της δημιουργίας κίνησης ηλεκτρισμού (injury currents) από το ισχαιμικό-νεκρωμένο τμήμα του μυοκαρδίου προς τις υγιείς περιοχές δίπλα του.

Η πτώση δημιουργείται λόγω του ότι τα ρεύματα βλάβης απομακρύνονται από το ηλεκτρόδιο που βλέπει την υποτιθέμενη ανάσπαση του ST.

Η κίνηση του ηλεκτρισμού γίνεται γιατί τα ισχαιμικά-νεκρά κύτταρα βρίσκονται σε φάση εκπόλωσης ενώ τα μυοκύτταρα στις υγιείς περιοχές δίπλα είναι σε φάση επαναπόλωσης.

(Στο έμφραγμα ΝSTEMI δεν υπάρχει πτώση του ST, αλλά ανάσπαση της φάση 4 της επαναπόλωσης (θετικό, αντί για 0 voltage) του τμήματος από το τέλος του κύματος Τ ως την αρχή του κύματος Q, γιατί τα ρεύματα βλάβης κινούνται προς το ηλεκτρόδιο που βλέπει την υποτιθέμενη πτώση του ST.)

Τα ισχαιμικά-νεκρά μυοκύτταρα βρίσκονται σε φάση εκπόλωσης λόγω του ότι δεν μπορούν να κρατήσουν (λόγω βλάβης των διαύλων της μεμβράνης τους και κυρίως των αντλιών Ιόντων τους) το Νάτριο και Ασβέστιο έξω και το Κάλιο μέσα τους.

ΛΙΓΑ ΓΙΑ ΤΟΝ ΑΠΟΚΛΕΙΣΜΟ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΕΡΟΥ ΣΚΕΛΟΥΣ ΤΟΥ ΔΕΜΑΤΙΟΥ ΤΟΥ HIS (LBBB)

Ο αποκλεισμός του αριστερού σκέλους του δεματίου του His (LBBB) είναι η διακοπή της μεταφοράς του ηλεκτρικού ρεύματος μέσα από αυτό,  προς την αριστερή κοιλία.

Το αποτέλεσμα είναι ότι η διέγερση και η σύσπαση της αριστερής κοιλίας από το ηλεκτρικό ρεύμα γίνεται μετά την δεξιά κοιλία αντί ταυτόχρονα με αυτήν.

Έτσι στο LBBB, ο ηλεκτρισμός (οι διαδιδόμενες εκπολώσεις) κατεβαίνει μόνο από το δεξιό σκέλος του δεματίου του His, συσπά αρχικά την δεξιά κοιλία και μετά περνά στην αριστερή κοιλία μέσω των μυϊκών κυττάρων, κυρίως του μεσοκοιλιακού διαφράγματος.

Αυτή η καθυστέρηση της εκπόλωσης της αριστερής κοιλίας στο LBBB προκαλεί την εμφάνιση ενός διαφορετικού ΗΚΓφήματος, όπου μεταβάλλεται (εκτός των άλλων) και το κύμα ST-T το οποίο σε καρδιά χωρίς ισχαιμία, έχει αντίθετη κατεύθυνση (discordance) από το κύμα QRS.

Η μορφολογία του κύματος ST-T είναι θετική στην απαγωγή V1 και αρνητική στην V6 γιατί σ’ αυτή τη φάση υπερισχύει ο ηλεκτρικός άξονας (άνυσμα) της κίνησης του ηλεκτρικού ρεύματος από αριστερά προς τα δεξιά στο μεσοκοιλιακό διάφραγμα.

Τα κύματα QRS που προηγούνται έχουν ακριβώς την αντίθετη κατεύθυνση από τα κύματα ST-T.

Το LBBB μπορεί είτε να προϋπάρχει στον άνθρωπο με τον πόνο στον θώρακα είτε να δημιουργηθεί εξ’ αιτίας μεγάλου διατοιχωματικού οξέως προσθίου (ή προσθιοδιαφραγματικού) εμφράγματος STEMI (λόγω μη προσφοράς αίματος στα κύτταρα του αριστερού δεματίου του His).

O ΠΟΝΟΣ ΣΤΟΝ ΘΩΡΑΚΑ ΣΕ ΑΝΘΡΩΠΟ ΠΟΥ ΕΧΕΙ ΤΑΥΤΟΧΡΟΝΑ LBBB

Σε άνθρωπο που εμφανίζεται με πόνο στον θώρακα, αν φανεί στο ΗΚΓφημα ΝΕΟΣ αποκλεισμός του αριστερού σκέλους του δεματίου του His (LBBB) αυτός οφείλεται σε διακοπή της τροφοδοσίας με αίμα των νευρικών ινών του από μεγάλο διατοιχωματικό πρόσθιο έμφραγμα.

Το ΝΕΟ LBBB τότε θεωρείται ισοδύναμο της ανάσπασης του κύματος ST, δηλαδή του εμφράγματος STEMI, από πλήρη απόφραξη στεφανιαίας αρτηρίας (του προσθίου κατιόντος ειδικότερα).

Όμως το πρόβλημα είναι ότι δεν γνωρίζουμε αν το LBBB που βλέπουμε προϋπήρχε (π.χ. από εκφύλιση του αριστερού δεματίου του His) ή αν προκλήθηκε από εξελισσόμενο εκτεταμένο πρόσθιο- προσθιοδιαφραγματικό οξύ έμφραγμα STEMI.

Υπ’ όψιν ότι στην πράξη σπάνια υπάρχει και μπορεί να βρεθεί γρήγορα προηγούμενο ΗΚΓφημα για να δούμε αν προϋπήρχε ή όχι LBBB.

Περίπου το 3% όσων έχουν έμφραγμα (STEMI+NSTEMI) έχουν και LBBB. Περίπου το 0.8% έχουν STEMI (μεγάλης έκτασης σε όλο το πάχος του προσθίου τοιχώματος της αριστερής κοιλίας) που χρειάζεται επείγουσα στεφανιογραφία ή/ και θρομβόλυση.

Στην περίπτωση που δεν υπάρχει προηγούμενο ΗΚΓφημα για σύγκριση, δεν μπορεί το LBBB να θεωρηθεί από μόνο του (μαζί με τον πόνο στον θώρακα), διαγνωστικό για οξύ έμφραγμα STEMI, παρά μόνο αν αργότερα, στις 2+ ώρες αυξηθεί η Τροπονίνη υψηλής ευαισθησίας.

Έτσι σε ανθρώπους με LBBB και υποψία οξέως εμφράγματος του μυοκαρδίου:

Α) Aν υπάρχει αιμοδυναμική αστάθεια (π.χ. υπόταση, δύσπνοια κλπ.) και ΝΕΟ LBBB γίνεται άμεση επαναγγείωση.

Β) Αν δεν υπάρχει αιμοδυναμική αστάθεια, ελέγχουμε αν στο ΗΚΓφημα το κύμα ST έχει την ίδια κατεύθυνση με το κύμα QRS και ειδικότερα αν υπάρχουν τα κριτήρια Scarbossa– Smith. (δες πιο κάτω)

Το LBBB σε άνθρωπο χωρίς οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου STEMI, συνοδεύεται από ST και T αντίθετης κατεύθυνσης από το QRS.

Το έμφραγμα STEMI (ST Elevation Myocardial Infarction), σε άνθρωπο που δεν έχει LBBB, παρουσιάζει ανάσπαση του κύματος ST στο ΗΚΓφημα της εισαγωγής του.

Σε έμφραγμα STEMI η ανάσπαση του κύματος ST εμφανίζεται και στο LBBB, με 3 μορφολογίες που έχουν score 5, 3 και 2, όπως τις πρότεινε- ανακάλυψε η E. Scarbossa το 1996.

Αν υπάρχει score 3 ή 5, στα κριτήρια της Scarbossa, θεωρείται ότι υπάρχει έμφραγμα STEMI (με σιγουριά 90%), οπότε πιθανότατα διενεργείται άμεση επαναγγείωση (αν το score είναι 5, η σιγουριά είναι 98%).

Το 3^ο κριτήριο της Scarbossa είχε βαθμολογία 2, που δεν ήταν επαρκής για τη διάγνωση του STEMI σε ύπαρξη LBBB.

Έτσι ο S. Smith το 2012 πρότεινε- άλλαξε το 3^ο κριτήριο της Scarbossa με ένα άλλο, όπου αν το ύψος της ανάσπασης του ST είναι δυσανάλογα αυξημένο, > 25% του βάθους του S κύματος (ST/S ratio > 25%) έχουμε οξύ έμφραγμα STEMI, με σιγουριά 91% (ειδικότητα 91%).

Αν όμως δεν βρεθεί το  ST/S ratio > 25%, εξακολουθεί να υπάρχει πιθανότητα 10% να εξελίσσεται  οξύ έμφραγμα STEMI (90% ευαισθησία).

http://www.annemergmed.com/article/S0196-0644(12)01368-6/pdf

 Τα 2 πρώτα κριτήρια της Scarbossa (1996) αφορούν την ύπαρξη κύματος SΤ που έχει την ίδια κατεύθυνση (Concordant) με το QRS:

α) αν το κύμα SΤ έχει την ίδια κατεύθυνση με το θετικό QRS και υπάρχει ανάσπαση του ST > 1mm, υπάρχει score 5,

β) αν το κύμα SΤ έχει ίδια κατεύθυνση με κατάσπαση > 1mm στις V1 ή V2 ή V3 που το QRS είναι αρνητικό, υπάρχει score 3

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM199602223340801#t=article

Με αυτά τα 2 κριτήρια της Scarbossa, μπορούν να εντοπιστούν μόνο οι 2 με 5 στους 10 που έχουν STEMI (ευαισθησία 20%-50%).

Όμως αν αυτά τα κριτήρια- συνθήκες υπάρχουν, η σιγουριά ότι πράγματι υπάρχει SΤEMI είναι 90-98% (ειδικότητα 90-98%).

Όπως τροποποίησε ο S. Smith το 3^ο κριτήριο υπάρχει έμφραγμα STEMI σε LBBB σε ύπαρξη ST που είναι αντίθετο (discordance) από το QRS (έτσι είναι το φυσιολογικό) και φτάνει να ξεπερνά κάποια όρια δηλαδή το ύψος της ανάσπασης του ST πρέπει να είναι > 25% του βάθους του S κύματος (ST/S ratio > 25%) αντί για το απόλυτο όριο των 5 χιλιοστών της Scarbossa.

Με την τροποποίηση του Smith στο 3^ο κριτήριο της Scarbossa, μπορεί να διαγνωστούν οι 9 στους 10 που έχουν STEMI (ευαισθησία 90%).

Σε μια μελέτη του 2015 ελέγχθηκαν τα κριτήρια Scarbossa– Smith και φάνηκε ευαισθησία τους για τη διάγνωση του STEMI 80% (βρίσκουν τους 80 από τους 100 που το παρουσιάζουν). Η ειδικότητα ήταν 99% (μόνο ο ένας δεν το είχε σε κάθε 100 που έδειξαν ότι έχει STEMI).

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26678648

Γ) Αν τα κριτήρια Scarbossa– Smith δεν υπάρχουν, δεν είναι και σίγουρο ότι δεν υπάρχει οξύ έμφραγμα (εξακολουθεί να υπάρχει 10-20% πιθανότητα να εξελίσσεται STEMI).

Τότε βασιζόμαστε για τη διάγνωση του οξέως εμφράγματος στο

i) υπερηχοκαρδιογράφημα για να φανούν πιθανές ανωμαλίες της κίνησης τοιχωμάτων της αριστερής κοιλίας. Όμως ήδη υπάρχουν ανωμαλίες στην κίνηση των τοιχωμάτων της αριστερής κοιλίας λόγω του LBBB, που σημαίνει ότι χρειάζεται πολύ έμπειρος γιατρός για το εντοπισμό των ανωμαλιών της κίνησης από το έμφραγμα και

ii ) σε διαδοχικές αιματολογικές εξετάσεις της Τροπονίνης υψηλής ευαισθησίας.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ:

Βλέπουμε ότι η διάγνωση του εμφράγματος STEMI σε άνθρωπο με LBBB παρουσιάζει πολλές προκλήσεις για τον γιατρό που αφορούν στην ταχύτητα της διάγνωσης και στην ουσία στην επιτυχία της θεραπείας του.

Αν προσέλθει ένας άνθρωπος με πόνο στο στήθος και βρεθεί LBBB, αν στο ΗΚΓφημα  1) το κύμα ST έχει την ίδια κατεύθυνση με το κύμα QRS ή 2) αν έχει αντίθετη κατεύθυνση και ο λόγος ST/S είναι >25%, υπάρχει πιθανότητα περίπου 90% να υπάρχει STEMI.

Αν δεν βρεθεί κάτι από αυτά, η διάγνωση πιθανού εμφράγματος θα βασιστεί στο υπερηχοκαρδιογράφημα και σε διαδοχικές βιοχημικές εξετάσεις της Τροπονίνης υψηλής ευαισθησίας.

Στην Ιατρική Επιστήμη δυστυχώς δεν έχουμε σιγουριά 100% και η σιγουριά 90% μας φτάνει (προς το παρόν). Στο μέλλον, με την πρόοδο της βιοτεχνολογίας ευελπιστούμε ότι η σιγουριά μας θα πλησιάζει το 100%.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

• http://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2017/02/28/14/10/lbbb-in-patients-with-suspected-mi
• 

Ενημερώθηκε στις 4/2/2022

Η Στεφανιαία Νόσος (Σ.Ν.) δηλαδή η δημιουργία αθηροσκληρωτικών πλακών, που στενεύουν τις στεφανιαίες αρτηρίες αποτελεί την πρώτη αιτία θανάτου, τόσο στους άντρες, όσο και στις γυναίκες, στις ‘’ανεπτυγμένες” χώρες.

Οι σημαντικές στενώσεις, δηλαδή στένωση σε περισσότερο από το 70% του αυλού μιας από τις 3 στεφανιαίες αρτηρίες ή > 50% στο στέλεχος,

1) μπορεί να δημιουργούν συμπτώματα, όπως στηθαγχικό πόνο, (συνήθως οπισθοστερνικό), ή να προκαλούν δύσπνοια ή εξάντληση, ή αίσθημα παλμών, ή συγκοπτικό επεισόδιο, χωρίς πόνο (ισοδύναμα στηθάγχης) ή

2) μπορεί να μην δημιουργούν κανένα σύμπτωμα για αρκετό καιρό και

3) μετά ξαφνικά, να εκδηλωθούν σαν οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (έμφραγμα STEMI, ή NSTEMI, ή ασταθής στηθάγχη).

Αν δεν υπάρχει οξύ στεφανιαίο σύνδρομο ή επιδείνωση στηθάγχης ή πρωτοεμφανιζόμενη στηθάγχη, η κατάσταση θεωρείται σταθερή χρόνια στεφανιαία νόσος.

Όταν βρεθεί σταθερή χρόνια στεφανιαία νόσος πρέπει να ληφθεί απόφαση πια είναι η καταλληλότερη θεραπεία για τον συγκεκριμένο άνθρωπο.

Αυτή μπορεί να είναι εγχείρηση bypas ή αγγειοπλαστική με stent ή φαρμακευτική θεραπεία μόνο.

Η απόφαση για επαναγγείωση (δηλαδή εγχείρηση bypas ή αγγειοπλαστική με stent) θα ληφθεί με γνώμονα την παράταση ζωής ή/και την εξάλειψη του στηθαγχικού πόνου, αν υπάρχουν σημαντικές στενώσεις που προκαλούν έντονη ισχαιμία.

Εννοείται ότι η φαρμακευτική θεραπεία συνεχίζει και μετά από επαναγγείωση.

Αν δεν θα υπάρχει παράταση ζωής και δεν υπάρχει έντονη ισχαιμία, ούτε και στηθαγχικός πόνος, ο ασθενής παραμένει σε φαρμακευτική θεραπεία, χωρίς τη διενέργεια εγχείρησης ή τοποθέτησης stent.

Γενικά όσο αυξάνεται η έκταση-βαρύτητα της Σ.Ν. τόσο συστήνεται η διενέργεια εγχειρήσεως by-pass, λόγω της παρατάσεως ζωής και της μειώσεως των μειζόνων καρδιαγγειακών συμβαμάτων (έμφραγμα, εγκεφαλικό, θάνατος από αυτά) (MACCE) που προσφέρει αυτή.

Η εγχείρηση by-pass προσφέρει μεγαλύτερη προστασία στον ασθενή γιατί

1) προσφέρει επιπλέον αίμα στο μυοκάρδιο και

2) ακόμη και αν μελλοντικά σχηματισθούν νέες ή επιδεινωθούν οι υπάρχουσες στενώσεις πριν την ένωση των παρακαμπτηρίων μοσχευμάτων, θα λειτουργούν τα μοσχεύματα, προσφέροντας αίμα μετά τις στενώσεις ή αποφράξεις, που θα επιτρέπει στην καρδιά να επιβιώσει και να λειτουργεί.

>>> Επιτέλους ανακοινώθηκαν οι τελευταίες Αμερικανικές οδηγίες για τη θεραπεία της σταθερής στεφανιαίας νόσου (Δεκέμβριος 2021) που λαμβάνουν υπ’ όψιν τα αποτελέσματα της μελέτης ISCHEMIA.

https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacc.2021.09.006

Σύμφωνα με αυτές η Εγχείρηση Bypass και η αγγειοπλαστική με stent διενεργούνται στις ακόλουθες περιπτώσεις:

Η ΕΓΧΕΙΡΗΣΗ BYPASS

Η Εγχείρηση Bypass (ανάλογα και με το προσδόκιμο ζωής, τις νοητικές λειτουργίες και τις προτιμήσεις του κάθε ανθρώπου) προτιμάται στις περιπτώσεις που βρέθηκε ότι παρατείνεται η ζωή συγκριτικά με την φαρμακευτική θεραπεία. Οι κυριότερες είναι:

1) Σε Νόσο Στελέχους >50%.

2) Σε νόσο 3 αγγείων και είτε Ισχαιμική Μυοκαρδιοπάθεια (ιδίως αν το κλάσμα εξωθήσεως είναι < 35%) είτε Σ. Διαβήτη είτε εκτεταμένη στεφανιαία νόσο (π.χ. SYNTAX score >33).

[Η έκταση (ανατομική βαρύτητα συν πολυπλοκότητα) της στεφανιαίας νόσου υπολογίζεται με το SYNTAX score Ι και το SYNTAX score II]

Η ΑΓΓΕΙΟΠΛΑΣΤΙΚΗ

Αυτή διενεργείται για ΜΕΙΩΣΗ ΤΟΥ ΣΤΗΘΑΓΧΙΚΟΥ ΠΟΝΟΥ ή ΑΝ Ο ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΑΠΟ ΤΗΝ ΕΓΧΕΙΡΗΣΗ ΕΙΝΑΙ ΜΕΓΑΛΟΣ

Η αγγειοπλαστική διενεργείται:

1) Αν ΔΕΝ χρειάζεται εγχείρηση (δες πιο πάνω) και επιπλέον ΣΥΝΕΧΙΖΕΤΑΙ Η ΣΤΗΘΑΓΧΗ, παρ’ όλη τη βέλτιστη Φαρμακευτική θεραπεία.

2) Σε νόσο του στελέχους, αντί της εγχείρησης αν ο κίνδυνος χειρουργικής θνητότητας (με το  STS score) είναι > 5% και αν ΔΕΝ υπάρχουν πολύπλοκες στενώσεις (SYNTAX score <22).

3) Σε πολυαγγειακή νόσο (με ή χωρίς Σ. Διαβήτη) αν το  STS score δείχνει αυξημένο κίνδυνο θανάτου από την εγχείρηση, η αγγειοπλαστική είναι λογική επιλογή.

Περισσότερα υπάρχουν στο άρθρο η θεραπεία της σταθερής στεφανιαίας νόσου.

Η Κλοπιδογρέλη είναι ένας από τους ανταγωνιστές των υποδοχέων ADP των αιμοπεταλίων που χρησιμοποιούνται μαζί με την Ασπιρίνη σε περιπτώσεις όπου χρειαζόμαστε ενισχυμένη αντιθρομβωτική δράση, όπως σε οξύ στεφανιαίο σύνδρομο ή σε τοποθέτηση DE Stent.

Στην ομάδα των ανταγωνιστών των υποδοχέων ADP (P2Y₁₂) έχουμε την Κλοπιδογρέλη (π.χ. Plavix) και τους νεώτερους, ισχυρότερους ανταγωνιστές την Πρασουγρέλη (Efient) και την Τικαγρελόρη (Brilique).

Αυτοί εμποδίζουν τη διέγερση των υποδοχέων ADP (P2Y₁₂) των αιμοπεταλίων, οπότε δεν γίνεται συγκόλληση τους μέσω των τελικών υποδοχέων GP IIb/IIIa.

Η Κλοπιδογρέλη κυρίως σαν πιο φτηνό από τα τρία συγχορηγείται μαζί με Ασπιρίνη, για αυξημένο αντιαιμοπεταλιακό αποτέλεσμα (διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή), τόσο στα οξέα στεφανιαία σύνδρομα, για 1 χρόνο τουλάχιστον, όσο και μετά από τοποθέτηση Drug Eluting Stent (DES) για 6 μήνες τουλάχιστον.

[Υπ’ όψιν ότι η Ομεπραζόλη (π.χ. Losec) και η Εσομεπραζόλη (π.χ. Nexium) μειώνουν τη μετατροπή της Κλοπιδογρέλης στους ενεργούς μεταβολίτες της, οπότε πρέπει να αποφεύγονται στην περίπτωση που λαμβάνεται αυτή]

Επίσης η Κλοπιδογρέλη μπορεί να χορηγηθεί σαν μονή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία αντί της Ασπιρίνης αν η τελευταία δεν είναι ανεκτή.

Σε N–STEMI με ή χωρίς Stent και σε STEMI που έχει τοποθετηθεί Stent, προτιμάται η Τικαγρελόρη της Κλοπιδογρέλης (οδηγία τύπου ΙΙα).

Η Πρασουγρέλη δεν πρέπει να χορηγείται σε όσους έχουν περάσει Αγγειακό Εγκεφαλικό επεισόδιο που κράτησε λιγότερο (παροδικό) ή περισσότερο από 24 ώρες. (οδηγία τύπου ΙΙΙ)

Η ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ ΚΛΟΠΙΔΟΓΡΕΛΗ

Η Κλοπιδογρέλη είναι προ-φάρμακο, δηλαδή δεν δρα στην μορφή που την δίνουμε, αλλά μετατρέπεται στο ήπαρ, μετά από διπλή οξείδωση της, κυρίως από το ένζυμο CYP2C19, του κυτοχρώματος Ρ450, στον ενεργό μεταβολίτη της και είναι αυτός που αναστέλλει μόνιμα τους υποδοχείς ADP των αιμοπεταλίων.

Η Πρασουγρέλη υφίσταται μονή οξείδωση στο κυτόχρωμα Ρ450 πριν να αποκλείσει τον υποδοχέα ADP, ενώ η Τικαγρελόρη δεν χρειάζεται καμία μετατροπή για να δράσει κατά της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων, αποκλείοντας τον ίδιο υποδοχέα.

Το 85% της Κλοπιδογρέλης απενεργοποιείται (από εστεράσες) μετά από τη λήψη της και είναι το υπόλοιπο 15% που οξειδώνεται στο ήπαρ.

Όμως έχει παρατηρηθεί ότι σχεδόν στο 30% των ανθρώπων  η Κλοπιδογρέλη δεν δρα, οπότε το φαινόμενο το ονομάζουμε αντίσταση στην Κλοπιδογρέλη.

Έτσι είναι επιτακτικό να γνωρίζουμε αν ο άνθρωπος που του χορηγούμε Κλοπιδογρέλη έχει αντίσταση σε αυτήν και συνεπώς κινδυνεύει από Έμφραγμα ή Εγκεφαλικό ή και θάνατο.

Η ποσότητα του ενεργού μεταβολίτη της Κλοπιδογρέλης εξαρτάται κυρίως από τον γενετικό πολυμορφισμό στα γονίδια που παράγουν τα ένζυμα που χρειάζονται για τον μεταβολισμό της.

Φαρμακο-γονιδιακή ανάλυση έδειξε ότι υπάρχουν διαφορετικές μορφές (μεταλλάξεις) του γονιδίου 2C19 (που παράγει το ένζυμο CYP2C19), με συχνότερο το γονίδιο 2C19*2.

Όταν υπάρχει το γονίδιο 2C19*2, αυτό οδηγεί στη δημιουργία ενός αντίστοιχου μη ενεργού ενζύμου CYP 2C19 του κυτοχρώματος, οπότε η Κλοπιδογρέλη δεν μετατρέπεται στον ενεργό μεταβολίτη της.  (Έτσι δεν αποκλείεται ο υποδοχέας ADP, οπότε τα αιμοπετάλια εξακολουθούν να συνδέονται μεταξύ τους για να σχηματίσουν τον λευκό αιμοπεταλιακό θρόμβο.)

Υπ’ όψιν ότι και το FDA έχει εκδώσει ανακοίνωση για το θέμα των μεταλλάξεων του γονιδίου 2C19.

https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm203888.htm

Πως όμως θα αναγνωρίσουμε αυτόν που έχει αντίσταση στην Κλοπιδογρέλη ώστε να του χορηγήσουμε κάποιον από τους άλλους δυο ανταγωνιστές των ADP υποδοχέων (κυρίως την Τικαγρελόρη) ή να δώσουμε μεγάλες δόσεις Κλοπιδογρέλης;

Μια μέθοδος είναι να ελέγξουμε εργαστηριακά αν στο αίμα του μειώνεται η συγκόλληση των αιμοπεταλίων από την Κλοπιδογρέλη, με οπτικό έλεγχο της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων (optical platelet aggregation testing).

Υπάρχουν διάφορες συσκευές για τον έλεγχο της αποτελεσματικότητας της Κλοπιδογρέλης στην αποτροπή της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων αλλά ίσως μια απλή συσκευή, η Verify Now Resistance, είναι η καλύτερη για την καθημερινή χρήση.

Πάντως οι μέθοδοι που ελέγχουν την συγκολλητικότητα των αιμοπεταλίων δυστυχώς παρουσιάζουν πολλά ψευδώς θετικά και πολλά ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα.

 Επιπλέον πρέπει να καθοριστούν ακριβέστερα τα όρια συγκολλητικότητας στην κάθε συσκευή πάνω από τα οποία δημιουργούνται Έμφραγμα, Εγκεφαλικό ή θάνατος ανάλογα με την ομάδα των ανθρώπων που ελέγχεται, π.χ. με Σταθερή Στηθάγχη, με Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο ή σε τοποθέτηση Stent.

Άλλη μέθοδος ανεύρεσης όσων η θεραπεία με την Κλοπιδογρέλη, δεν θα είναι αποτελεσματική, είναι ο γονιδιακός έλεγχος για πιθανή μετάλλαξη του γονιδίου 2C 19 που οδηγεί σε παραγωγή μη δραστικού αντίστοιχου ενζύμου.

Πρόσφατα παρουσιάστηκε μια πολυκεντρική μη τυχαιοποιημένη μελέτη όπου η αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία όσον αφορά τους ADP υποδοχείς σε ανθρώπους που τοποθετήθηκε STENT, καθορίστηκε μετά από γενετικό έλεγχο μετάλλαξης του γονιδίου 2C 19.

Στο 30% περίπου των ασθενών βρέθηκε μετάλλαξη του, που είχε σαν αποτέλεσμα τη μειωμένη μετατροπή της Κλοπιδογρέλης στην ενεργό μορφή της.

Το 30% που είχαν μετάλλαξη του γονιδίου 2C 19 χωρίστηκε σε δυο ομάδες. Στη μια ομάδα χορηγήθηκε Πρασουγρέλη ή Τικαγρελόρη ή μεγάλη δόση Κλοπιδογρέλης ενώ στην άλλη ομάδα χορηγήθηκε η συνηθισμένη δόση, των 75 mg ημερησίως, της Κλοπιδογρέλης. 

Μετά από 12 μήνες, όσοι είχαν πάρει τη συνηθισμένη δόση  της Κλοπιδογρέλης, παρουσίασαν υπερδιπλάσια εμφράγματα και εγκεφαλικά συγκριτικά με την άλλη ομάδα.

Αυτή η μελέτη ανοίγει τον δρόμο για έλεγχο του γονιδίου 2C 19, σε όσους τοποθετείται STENT, ώστε να γνωρίζουμε αν πρέπει να χορηγηθεί άλλος ανταγωνιστής των υποδοχέων ADP, αντί για την Κλοπιδογρέλη.

Βέβαια η άλλη εναλλακτική λύση είναι να χορηγείται εξ’ αρχής η Τικαγρελόρη, χωρίς να διενεργείται γονιδιακός έλεγχος.

Οι οδηγίες προς το παρόν δεν συνιστούν σαν ρουτίνα, τον γονιδιακό έλεγχο.

Όμως σε ειδικές περιπτώσεις ασθενών, μπορεί να προχωρήσει κάποιος σε γονιδιακό έλεγχο, όπως όταν το DES τοποθετείται στο στέλεχος ή την αρχή του προσθίου κατιόντα, ή αν έχει γίνει κάποιος θρόμβος σε DES, παρ’ όλη την διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία.

Η ΔΙΠΛΗ ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΑΙ Η ΓΑΣΤΡΟΠΡΟΣΤΑΣΙΑ

Υπ’ όψιν ότι ορισμένοι αναστολείς των ιόντων πρωτονίων  (PPIs ή Πραζόλες), δρουν στο ίδιο σημείο του κυτοχρώματος Ρ450 του ήπατος και μειώνουν την μετατροπή της Κλοπιδογρέλης στο ενεργό μεταβολίτη της, οπότε πρέπει να αποφεύγονται.

Ορισμένες Πραζόλες, κυρίως η Ομεπραζόλη (π.χ. Losec) και η Εσομεπραζόλη (π.χ. Nexium) μειώνουν περισσότερο την μετατροπή της Κλοπιδογρέλης στους ενεργούς μεταβολίτες της, οπότε θεωρητικά μειώνουν την αντιαιμοπεταλιακή ισχύ της.

Ορισμένες Πραζόλες μπορούν ίσως να χορηγηθούν (π.χ. η Παντοπραζόλη– Controloc ή η Ραμπεπραζόλη– Pariet), που εμποδίζουν ελάχιστα μόνο την οξείδωση της Κλοπιδογρέλης στον ενεργό μεταβολίτη της.

Η γαστροπροστασία με τις ανωτέρω Πραζόλες ή με αναστολείς των Η2 υποδοχέων (π.χ. Ζαntac) χορηγείται προληπτικά μόνο αν:

Α) Υπάρχει ιστορικό γαστρεντερικής αιμορραγίας ενώ κάποιος είναι σε διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία (οδηγία τύπου Ι – πρέπει).

Β) Είναι λογικό να χορηγείται (οδηγία τύπου ΙΙα) σε:

1) όσους είναι μεγάλης ηλικίας

2) σε όσους παίρνουν Αντιπηκτική θεραπεία (τριπλή αντιθρομβωτική θεραπεία)

3) σε όσους παίρνουν αντιφλεγμονώδη (μη στεροειδή ή στεροειδή)

4) σε όσους έχουν ιστορικό γαστρεντερικού έλκους ή αιμορραγίας

5) σε όσους είναι πάνω από 65 ετών και έχουν γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση ή έχουν το ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού ή είναι χρόνιοι αλκοολικοί.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ:

1) Σε ορισμένες περιπτώσεις, όπως σε οξύ στεφανιαίο σύνδρομο ή σε τοποθέτηση DEStent, χρειάζεται ενισχυμένη αντιαιμοπεταλιακή δράση με ταυτόχρονη χορήγηση Ασπιρίνης 81 mg (μη εντεροδιαλυτής) και ενός ανταγωνιστή των ADP υποδοχέων.

2) Οι ανταγωνιστές των ADP υποδοχέων είναι η Κλοπιδογρέλη και οι νεώτεροι, Πρασουγρέλη και Τικαγρελόρη. Όμως στο 30% των ανθρώπων  η Κλοπιδογρέλη δεν δρα.

3) Χορηγείται εξ’ αρχής η Τικαγρελόρη σε έμφραγμα N–STEMI με ή χωρίς Stent όπως και σε έμφραγμα STEMI που έχει τοποθετηθεί Stent.

4) Σε ορισμένες περιπτώσεις όπως σε DEStent που τοποθετείται στο στέλεχος (ή στην αρχή του προσθίου κατιόντος), ή αν έχει γίνει κάποιος θρόμβος σε DES, παρ’ όλη την διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία, είτε θα χορηγήσουμε εξ’ αρχής την Τικαγρελόρη είτε θα προχωρήσουμε σε γονιδιακό έλεγχο για πιθανή μετάλλαξη του γονιδίου 2C 19 για να δούμε αν θα δώσουμε ή όχι Κλοπιδογρέλη.

5) Γαστροπροστασία θα πρέπει να χορηγείται μόνο σε ειδικές περιπτώσεις και τότε θα πρέπει να προτιμούνται μόνο συγκεκριμένα φάρμακα.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

• http://circ.ahajournals.org/content/circulationaha/early/2016/03/28/CIR.0000000000000404.full.pdf
• https://professional.heart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_489921.pdf
• http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(13)61170-8/abstract
• http://www.escardio.org/static_file/Escardio/Guidelines/Publications/ACS/2015_NSTE-ACS%20Gles-Web-Addenda-ehv320.pdf
• http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/27/6/647
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4397717/
• http://circres.ahajournals.org/content/112/1/174
•