Οι αυτοάνοσες παθήσεις προκαλούνται από βλάβη οργάνων ή ιστών ή κυττάρων λόγω δυσλειτουργίας του ανοσοποιητικού μας συστήματος, που δυστυχώς εκλαμβάνει σαν ξένες ορισμένες πρωτεΐνες του σώματος μας και επιτίθεται εναντίον τους.

>> Οι αυτοάνοσες παθήσεις οφείλονται σε γονιδιακές μεταλλάξεις ή/και σε επιγενετικές (περιβαλλοντικές) αιτίες. (Δες στο τέλος)

Οι επιγενετικές αιτίες μπορεί να είναι μια λοίμωξη από ιό ή μικρόβιο, ορισμένα χημικά στη διατροφή ή στον εισπνεόμενο αέρα, ορισμένα φάρμακα, αλλαγές στο μικροβίωμα του εντέρου (λόγω της σύγχρονης υγιεινής διαβίωσης), ένα οξειδωτικό stress κλπ.

Το τελικό αποτέλεσμα είναι ότι ορισμένα από τα Τ   λεμφοκύτταρα μας ή/και ορισμένα από τα Β λεμφοκύτταρα μας στρέφονται εναντίον του οργανισμού μας. Τα Β λεμφοκύτταρα προκαλούν αυτοάνοσες παθήσεις μέσω των αυτο-αντισωμάτων που παράγουν (αφού μετατραπούν σε πλασματοκύτταρα). (Δες στο τέλος)

ΛΙΓΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΞΟΥΔΕΤΕΡΩΣΗ ΟΣΩΝ ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΩΝ ΣΤΡΕΦΟΝΤΑΙ ΕΝΑΝΤΙΟΝ ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΟΣ

Το ανοσοποιητικό μας σύστημα καταστρέφει διάφορους εισβολείς (μικροοργανισμούς, ουσίες κλπ.) που μπαίνουν στο σώμα μας και επιπλέον διατηρεί μνήμη για την περίπτωση επόμενης εισβολής του ιδίου μικροοργανισμού.

Όμως για να μην καταστρέφει και τις δικές μας πρωτεΐνες, όσα λεμφοκύτταρα στρέφονται εναντίον μας εξουδετερώνονται.

Η ικανότητα του ανοσοποιητικού συστήματος να διαχωρίζει μεταξύ των ξένων και των δικών μας πρωτεϊνών και να ΜΗ θεωρεί σαν ξένες και να ανέχεται τις δικές μας πρωτεΐνες ονομάζεται ανοσολογική ανοχή (Immune tolerance).

Τα Τ και Β λεμφοκύτταρα έχουν εκατομμύρια διαφορετικούς υποδοχείς (TCR τα Τ / BCR τα Β) που δημιουργούνται με τυχαίο τρόπο (με τυχαίο ανασυνδυασμό γονιδίων ή V(D)J recombination) στο θύμο αδένα τα Τ, στο μυελό των οστών τα Β.

Αυτό συμβαίνει για να μπορούν να αναγνωρίζουν  όλες τις μελλοντικές απειλές από ξένες πρωτεΐνες εισβολέων στο σώμα μας. Όμως αναπόφευκτα, λόγω του τυχαίου τρόπου δημιουργίας τους, δυστυχώς πολλοί από τους υποδοχείς των Β και Τ λεμφοκυττάρων, στρέφονται και εναντίον δικών μας πρωτεϊνών.

Έτσι η φύση, ο Θεός, έπρεπε να εξουδετερώσουν αυτά τα Β και Τ λεμφοκύτταρα που οι υποδοχείς τους στρέφονται εναντίον μας.

Αυτό γίνεται σε πρώτη φάση στο θύμο αδένα για τα Τ και στο μυελό των οστών για τα Β λεμφοκύτταρα και λέγεται κεντρική ανοσολογική ανοχή (central tolerance), δηλαδή στην ουσία γίνεται ¨εξουδετέρωση¨ όσων λεμφοκυττάρων στρέφονται εναντίον μας.

Αργότερα στους λεμφαδένες και στον σπλήνα, γίνεται δεύτερη “εξουδετέρωση” (peripheral tolerance) όσων λεμφοκυττάρων στρέφονται εναντίον μας και ξέφυγαν από την πρώτη “εξουδετέρωση”. (Λεπτομέρειες υπάρχουν στο τέλος)

>> Ανάλογα με τα κύτταρα που προσβάλλονται δημιουργούνται περίπου 100 διαφορετικές αυτοάνοσες παθήσεις και η προσβολή μπορεί να αφορά ένα όργανο (π.χ. θυρεοειδίτιδα του Hashimoto, Διαβήτης τύπου 1, Λεύκη κλπ.) ή πολλά όργανα (π.χ. Ρευματοειδής αρθρίτιδα, συστηματικός Ερυθηματώδης λύκος κλπ.).

>> Σε πολλές από τις αυτοάνοσες παθήσεις προκαλείται και βλάβη στην καρδιά ή/και τα αγγεία. Η βλάβη μπορεί να είναι επιτάχυνση της αθηρωμάτωσης, καρδιακή ανεπάρκεια από βλάβη του μυ, περικαρδίτιδα, βλάβη βαλβίδων (π.χ. ανεπάρκεια αορτικής βαλβίδας), αρρυθμίες, διαταραχές αγωγής του ηλεκτρισμού, πνευμονική αρτηριακή υπέρταση κλπ.

ΟΙ ΑΥΤΟΑΝΟΣΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ

Περίπου το 6% του πληθυσμού και περισσότερο οι γυναίκες (5:1 συγκριτικά με τους άντρες), έχει κάποια αυτοάνοση πάθηση που συνήθως ξεκινά στην ενήλικη ζωή.

Μερικές από τις γνωστότερες αυτοάνοσες παθήσεις είναι ο υποθυρεοειδισμός από Θυρεοειδίτιδα του Hashimoto, ο υπερθυρεοειδισμός (από νόσο του Graves), ο Σ. Διαβήτης τύπου Ι, η Ρευματοειδής αρθρίτιδα, ο Ερυθηματώδης λύκος, η Αγκυλοποιητική σπονδυλαρθρίτιδα, η Σκληροδερμία (Συστηματική Σκλήρυνση) , η Δερματομυοσίτιδα, το σύνδρομο Sjögren, η νόσος του Addison κλπ.

Μερικές ακόμη αυτοάνοσες παθήσεις είναι, η κοιλιοκάκη, η ελκώδης κολίτιδα, η κακοήθης αναιμία, η απλαστική αναιμία, η λεύκη, η ψωρίαση, η μυασθένεια Gravis, η πολλαπλή σκλήρυνση (MS ή Σκλήρυνση κατά Πλάκας) που προσβάλλει το κεντρικό νευρικό σύστημα, η πέμφιγα, και άλλες περίπου 100 αυτοάνοσες παθήσεις.

ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΑΠΟ ΤΙΣ ΑΥΤΟΑΝΟΣΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ

Τα συμπτώματα ποικίλουν ανάλογα με την πάθηση, όμως μπορεί να υπάρχουν: Δεκατική πυρετική κίνηση, εξάντληση, πόνοι σε μυς ή/και σε αρθρώσεις, εξάνθημα κλπ. Τα συμπτώματα μπορεί να υποχωρούν και να ξαναεμφανίζονται κατά περιόδους.

ΛΙΓΑ ΓΙΑ ΟΡΙΣΜΕΝΕΣ ΑΥΤΟΑΝΟΣΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ

ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

Η Ρευματοειδής αρθρίτιδα είναι η συχνότερη χρόνια φλεγμονώδης πολυαρθρίτιδα και εμφανίζεται περίπου στο 1% των ενηλίκων, κυρίως στις γυναίκες (σε αναλογία 3:1 με τους άνδρες), κυρίως μεταξύ 20 και 50 χρονών.

Αυτή είναι συμμετρική πολυαρθρίτιδα μικρών και μεγάλων αρθρώσεων που παρουσιάζει καταστροφή των οστών της άρθρωσης και υπερπλασία της αρθρικής μεμβράνης.

Οι καρδιακές εκδηλώσεις της μπορεί να είναι περικαρδίτιδα (40%), μυοκαρδίτιδα, αυξημένη πιθανότητα στεφανιαίας νόσου (περίπου 50%), καρδιακής ανεπάρκειας, ανεπάρκειας μιτροειδούς βαλβίδας, κολπικών αρρυθμιών κλπ.

ΑΓΓΥΛΟΠΟΙΗΤΙΚΗ ΣΠΟΝΔΥΛΑΡΘΡΙΤΙΔΑ (ΑΓΚΥΛΩΤΙΚΗ ΣΠΟΝΔΥΛΙΤΙΔΑ)

Η Αγκυλοποιητική Σπονδυλαρθρίτιδα είναι χρόνια συστηματική φλεγμονή των συνδέσμων της σπονδυλικής στήλης, των ιερολαγονίων αρθρώσεων και άλλων περιφερικών αρθρώσεων (συνήθως δεν είναι αμφοτερόπλευρες), εμφανίζεται περίπου σε 1 ανά 200 ενήλικες (με ίδια συχνότητα σε άντρες και γυναίκες).

Οι καρδιακές επιπλοκές της αφορούν φλεγμονή στην αορτή, ανεπάρκεια αορτικής (και μιτροειδούς) βαλβίδας, διαταραχές στη μετάδοση του ηλεκτρισμού κυρίως στον κολποκοιλιακό κόμβο, βλάβη στο μυ της καρδιάς κλπ.

ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΟΣ ΕΡΥΘΗΜΑΤΩΔΗΣ ΛΥΚΟΣ

Ο Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος είναι χρόνια φλεγμονώδης νόσος πολλών συστημάτων του σώματος που εμφανίζεται περίπου σε 1 ανά 2.000 ενήλικες, κυρίως στις γυναίκες (σε αναλογία 9:1 με τους άνδρες). Μπορεί να προκαλέσει βλάβη σε πολλά όργανα, όπως στις αρθρώσεις, στα νεφρά, στο νευρικό σύστημα (κεντρικό και περιφερικό), εξάνθημα κλπ.

Επίσης μπορεί να προκαλέσει δευτεροπαθές αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο με θρομβώσεις, αυτόματες αποβολές κλπ.

Οι καρδιακές εκδηλώσεις του μπορεί να είναι περικαρδίτιδα (50%), ενδοκαρδίτιδα Libman-Sacks και βαλβιδικές ανωμαλίες (50%), μυοκαρδίτιδα, διπλάσια πιθανότητα στεφανιαίας νόσου, αυξημένη πιθανότητα καρδιακής ανεπάρκειας, κολπικών αρρυθμιών, π.χ. φλεβοκομβική ταχυκαρδία, διαταραχές αγωγής, συχνά ήπια πνευμονική αρτηριακή υπέρταση κλπ.

ΣΚΛΗΡΟΔΕΡΜΙΑ (ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΣΚΛΗΡΥΝΣΗ)

Το διάχυτο Σκληρόδερμα είναι σπάνια αυτοάνοση πάθηση που προκαλεί εναπόθεση κολλαγόνου (από τους ινοβλάστες) στο δέρμα και τα εσωτερικά όργανα (καρδιά, νεφρά, πνεύμονες, γαστρεντερικό κλπ.) και επιπλέον βλάβη των μικρών αρτηριών.

Αυτή εμφανίζεται περίπου σε 1 ανά 5.000 ενήλικες (νέα εμφάνιση 150 περίπου άνθρωποι ανά έτος στην Ελλάδα), κυρίως σε γυναίκες (σε αναλογία περίπου 4 προς 1 με τους άνδρες). Η έναρξη της συνήθως γίνεται σε ηλικία 30 ως 65 ετών.

Από πλευράς καρδιάς συνήθως υπάρχει υγρό στο περικάρδιο, ίνωση στην καρδιά με επακόλουθο καρδιακή ανεπάρκεια, διαταραχές αγωγής ηλεκτρισμού, έκτακτες κοιλιακές συστολές, βλάβη των αρτηριολίων στην καρδιά με συνέπεια καρδιακή ανεπάρκεια και στα πνευμονικά αρτηριόλια με συνέπεια πνευμονική αρτηριακή υπέρταση.

Επιπλέον συνήθως συνυπάρχει το φαινόμενο Raynaud’s στα χέρια (και πόδια) από σπασμό των αρτηριολίων λόγω κρύου και από άγχος.

[Σε ανεξήγητη δύσπνοια (μετά από μη επεμβατικές εξετάσεις, π.χ. υπερηχοκαρδιογράφημα, καρδιακή μαγνητική τομογραφία,  BNP/NT-proBNP), συνιστάται δεξιός καθετηριασμός (RHC) για αποκλεισμό πνευμονικής υπέρτασης]

https://academic.oup.com/eurheartj/article/43/38/3618/6673929

Η ΚΟΚΚΙΩΜΑΤΩΣΗ ΜΕ ΠΟΛΥΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ (WEGENER)

Η κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα (GPA) είναι μια σπάνια αυτοάνοση πάθηση όπου το ανοσοποιητικό επιτίθεται και προκαλεί βλάβη στο ενδοθήλιο των μικρών αγγείων σε όλο το σώμα. (Αυτή λεγόταν αγγειίτιδα Wegener)

Η κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα παρατηρείται περίπου σε 1 ανά 5.000 ανθρώπους και εμφανίζεται ιδίως σε ηλικίες 35 ως 65 ετών, με ίδια συχνότητα σε άντρες και γυναίκες.

Το αποτέλεσμα είναι ότι μειώνεται η αιμάτωση σχεδόν σε όλα τα όργανα (και εμφανίζονται νεκρωτικές κοκκιωματώδεις μάζες) με συχνότερη εντόπιση τους πνεύμονες, το ανώτερο αναπνευστικό και τα νεφρά. (Επιπλέον μπορεί να εμφανιστεί θρομβοεμβολική νόσος)

Τα συμπτώματα εξαρτώνται από τα όργανα που έχουν προσβληθεί και είναι συνηθέστερα βήχας, δύσπνοια, ρινική συμφόρηση, πυρετική κίνηση, εξάντληση και απώλεια βάρους.

Τα αυτοαντισώματα που ανιχνεύονται είναι συνηθέστερα τα ANCA (anti neutrophil cytoplasmic antibodies ή αντιουδετεροφιλικά κυτοπλασματικά αντισώματα), όμως συνήθως χρειάζεται βιοψία σε κοκκιωματώδεις μάζες για να μπει η διάγνωση της.

Η σύγχρονη θεραπεία για την ελαφρά νόσο είναι η Μethotrexate + Κορτιζόνη και για την βαρειά νόσο είναι η Rituximab* + Κορτιζόνη. Επίσης για τη βαρειά νόσο έχει εγκριθεί το Avacopan – Tanveos (αποκλειστής του υποδοχέα του συμπληρώματος C5a).

Το Rituximab* (MabThera) είναι μονοκλωνικό αντίσωμα κατά των Β λεμφοκυττάρων (anti-CD20 antibody)

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΟΥΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑΣ

Η θεραπεία, πέρα από τις υγιεινο-διαιτητικές αλλαγές, γίνεται με αντιρευματικά φάρμακα που τροποποιούν τη νόσο (disease-modifying antirheumatic drugs ή DMARDs) και εξαρτάται κυρίως από τη βαρύτητα της πάθησης και από διάφορους παράγοντες του ασθενούς.

[Η βιταμίνη D (2000 IU/μέρα) σε ανθρώπους μεγαλύτερους των 50-55 ετών, ίσως μειώνει τη μελλοντική εμφάνιση αρκετών αυτοάνοσων παθήσεων κατά 22%, μετά από 5 χρόνια χορήγησης. (Δρα σε κύτταρα της εγγενούς και επίκτητης ανοσίας, με τελικό αποτέλεσμα τη μείωση φλεγμονωδών κυτταροκινών και αυτοαντισωμάτων)

https://www.bmj.com/content/376/bmj-2021-066452]

>>>> Η αρχική θεραπεία ξεκινά με φάρμακα που μειώνουν τη δράση του ανοσοποιητικού συνολικά (csDMARDs): Αρχίζουμε με Μethotrexate  και αν αυτή αντενδείκνυται μπορεί να χορηγηθεί Leflunomide ή Sulfasalazine (ή Hydroxychloroquine σε ελαφρά νόσο ή σε επάνοδο της), με ή χωρίς Κορτιζόνη (για λίγο, μέχρι να δράσουν τα υπόλοιπα).

[Αν δεν είναι ικανοποιητικό το αποτέλεσμα ίσως μπορεί να χορηγηθεί συνδυασμός methotrexate + sulfasalazine + hydroxychloroquine]

>>> Αν σε 3-6 μήνες δεν υπάρχει αποτέλεσμα με 2 τουλάχιστον από τα csDMARDs, μαζί με τη Methotrexate  προσθέτουμε tsDMARDs όπως αναστολείς Κινάσης (JAK inhibitors)* ή προσθέτουμε βιολογικά bDMARDs, και ιδίως τους αναστολείς TNF** (π.χ. η Tofacitinib αυξάνει τους καρκίνους και τα καρδιαγγειακά επεισόδια συγκριτικά με τους αναστολείς TNF).

[*Οι tsDMARDs JAK inhibitors είναι η Upadacitinib (Rinvoq), η Baricitinib (Olumiant), η Tofacitinib (Xeljanz), η Filgotinib (Jyseleca).

**Οι TNF inhibitors είναι μονοκλωνικά αντισώματα π.χ. η Infliximab (Remicade), η Adalimumab (Humira), η Certolizumab (Cimzia), η Golimumab (Simponi) ή η πρωτεΐνη (circulating receptor fusion protein) Etanercept (Enbrel)]

>> Σε βαρειά νόσο (αν δεν υπάρχει ικανοποιητικό αποτέλεσμα από τα προηγούμενα), μπορεί επίσης να χορηγηθεί Rituximab (MabThera) (μονοκλωνικό αντίσωμα κατά των Β λεμφοκυττάρων, anti-CD20 antibody) μαζί με Methotrexate.

Σε βαρειά νόσο (αν δεν υπάρχει ικανοποιητικό αποτέλεσμα από τα προηγούμενα) μπορεί να χορηγηθεί αναστολέας της Ιντερλευκίνης 6 όπως η Sarilumab (Kevzara) (ή η Tocilizumab / RoActemra) μαζί με Methotrexate.

Σε βαρειά νόσο μπορεί επίσης να χορηγηθεί Abatacept  (Orencia) (αποκλείει τη δράση των Τ λεμφοκυττάρων, T cell costimulatory inhibitor) μαζί με Methotrexate.

Το Anakinra  (Κineret) (αποκλειστής της Ιντελευκίνης 1) μπορεί να χορηγηθεί στα πλαίσια ιατρικής μελέτης.

ΟΙ ΑΙΤΙΕΣ ΤΩΝ ΑΥΤΟΑΝΟΣΩΝ ΠΑΘΗΣΕΩΝ ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΣΤΕΡΑ

Οι αυτοάνοσες παθήσεις ξεκινούν να δημιουργούνται λόγω του ότι συνυπάρχουν ταυτόχρονα η πρωτεΐνη στόχος (λέγεται αυτοαντιγόνο) και μια προδιάθεση του ανοσοποιητικού συστήματος να στραφεί εναντίον των δικών του πρωτεϊνών.

>> Οι αυτοάνοσες παθήσεις οφείλονται σε γονιδιακές παραλλαγές – μεταλλάξεις ή/και σε επιγενετικές (περιβαλλοντικές) αιτίες.

> Οι γονιδιακές μεταλλάξεις μπορεί να συμβούν στα Τ και Β λεμφοκύτταρα μας ή σε γονίδιο αντιγόνου ιστοσυμβατότητας** (HLA ή MHC) ή σε γονίδιο της πρωτεΐνης autoimmune regulator*** ή σε γονίδιο κυτταροκίνης (ή υποδοχέα κυτταροκίνης) ή σε γονίδιο που κάνει μια παραγόμενη πρωτεΐνη να μοιάζει με ξένη]

> Οι επιγενετικές αιτίες μπορεί να είναι μια λοίμωξη από ιό ή μικρόβιο, ορισμένα χημικά στη διατροφή ή στον εισπνεόμενο αέρα, ορισμένα φάρμακα, αλλαγές στο μικροβίωμα του εντέρου (λόγω της σύγχρονης υγιεινής διαβίωσης), ένα οξειδωτικού stress κλπ.

>>> 1) Από πλευράς του ανοσοποιητικού συστήματος οι αυτοάνοσες παθήσεις δημιουργούνται λόγω του ότι:

α) Σταματά η κεντρική και η περιφερική αναγνώριση – ανοχή (tolerance) και εξουδετέρωση  των  λεμφοκυτάρων Τ και Β που οι υποδοχείς τους στρέφονται εναντίον των δικών μας πρωτεϊνών.

[Τα Τ και Β λεμφοκύτταρα έχουν εκατομμύρια διαφορετικούς υποδοχείς (TCR τα Τ, BCR τα Β) που δημιουργούνται με τυχαίο τρόπο (με τυχαίο ανασυνδυασμό γονιδίων ή V(D)J recombination) στο θύμο αδένα τα Τ, στο μυελό των οστών τα Β.

Αυτό συμβαίνει για να μπορούν να αναγνωρίζουν  όλες τις μελλοντικές απειλές από ξένες πρωτεΐνες εισβολέων στο σώμα μας. Όμως αναπόφευκτα, λόγω του τυχαίου τρόπου δημιουργίας τους, δυστυχώς μερικοί από τους υποδοχείς των Β ή Τ λεμφοκυττάρων, στρέφονται και εναντίον δικών μας πρωτεϊνών.

Έτσι η φύση, ο Θεός, έπρεπε να εξουδετερώσουν αυτά τα Β και Τ λεμφοκύτταρα που οι υποδοχείς τους στρέφονται και εναντίον δικών μας  πρωτεϊνών.

Η ικανότητα του ανοσοποιητικού συστήματος να ΜΗ θεωρεί σαν ξένες και να μην αντιδρά, να ανέχεται τις δικές μας πρωτεΐνες ονομάζεται ανοσολογική ανοχή (immunological tolerance).

Αυτό γίνεται αρχικά στο στο θύμο αδένα για τα Τ και στο μυελό των οστών για τα Β λεμφοκύτταρα και λέγεται κεντρική ανοσολογική ανοχή (central tolerance) δηλαδή αναγνώριση και εξουδετέρωση των λεμφοκυττάρων που οι υποδοχείς τους στρέφονται και εναντίον των δικών μας  πρωτεϊνών.

Αργότερα γίνεται στους λεμφαδένες και στο σπλήνα για όσα λεμφοκύτταρα ξεφύγουν και λέγεται  περιφερική ανοσολογική ανοχή (peripheral tolerance), δηλαδή περιφερική αναγνώριση και εξουδετέρωση των λεμφοκυττάρων που οι υποδοχείς τους στρέφονται και εναντίον των δικών μας  πρωτεϊνών.

Υπ’ όψιν ότι υπάρχουν πολλά σημεία ελέγχου της ανοσολογικής ανοχής (self-tolerance checkpoints) τόσο κεντρικά όσο και περιφερικά.]

i) Η κεντρική αναγνώριση και εξουδετέρωση (central tolerance) συμβαίνει στο θύμο αδένα για τα Τ λεμφοκύτταρα [με τη βοήθεια και της πρωτεΐνης autoimmune regulator*** (AIRE), και του άξονα RANK/RANKL] και στο μυελό των οστών για τα Β λεμφοκύτταρα.

[Ο άξονας RANK/RANKL δρα μέσω των μυελωδών επιθηλιακών κυττάρων του θύμου αδένα (mTECs)]

>> Έτσι όσα ανώριμα Τ λεμφοκύτταρα βρεθούν ότι ενώνονται ΙΣΧΥΡΑ στις πρωτεΐνες του σώματος μας που εμφανίζονται στις πρωτεΐνες MHC Ι και MHC ΙΙ** στην επιφάνεια των επιθηλιακών (mTECs), των δενδριτικών κυττάρων και των Β λεμφοκυττάρων του θύμου, καταστρέφονται ώστε να μην μπουν στην κυκλοφορία (negative selection).

>> Με παρόμοιο μηχανισμό καταστρέφονται και όσα ανώριμα Β λεμφοκύτταρα βρεθούν ότι ενώνονται ΙΣΧΥΡΑ στις πρωτεΐνες του σώματος μας που εμφανίζονται στα MHC Ι και MHC ΙΙ** δενδριτικών κυττάρων στο μυελό των οστών.

Αν βρεθεί ότι ο υποδοχέας των Β λεμφοκυττάρων, BCR, συνδέεται με πρωτεΐνες του σώματος μας (αυτοαντιγόνα) στο μυελό των οστών, θα υποστεί θάνατο ή θα γίνει αλλαγή του υποδοχέα με κόψιμο, αναδιάταξη και ράψιμο των γονιδίων του (V(D)J recombination).

ii) Η περιφερική αναγνώριση και εξουδετέρωση (peripheral tolerance) γίνεται στους λεμφαδένες, τον σπλήνα και τοπικά σε άλλους ιστούς, για όσα λεμφοκύτταρα ξέφυγαν από την κεντρική εξουδετέρωση.

Αυτή γίνεται είτε με άμεση απενεργοποίηση ή θάνατο (clonal deletion) τους είτε από τα ρυθμιστικά – ανοσοκατασταλτικά λεμφοκύτταρα Tregs και Bregs (επίσης από ανασταλτικές Κυτταροκίνες, από κύτταρα της εγγενούς ανοσίας κλπ.)

Επιπλέον όσα Β λεμφοκύτταρα δεν δεχθούν διεγερτικά σήματα από T_FH λεμφοκύτταρα υφίστανται θάνατο. (Όσα από τα T_FH λεμφοκύτταρα ενώνονταν ισχυρά με δικά μας αντιγόνα εξαλείφθηκαν κεντρικά στο θύμο αδένα).

[Τα Tregs (Regulatory T) είναι υποπληθυσμός των Τ λεμφοκυττάρων που δημιουργείται στο θύμο αδένα και τα Bregs (Regulatory B), δημιουργούνται στον μυελό των οστών  και εκκρίνουν μεταξύ άλλων ανοσοκατασταλτικών ουσιών, και Ιντερλευκίνη 10 (B10 Bregs).

Τα  Tregs και τα  Bregs καταστέλλουν το ανοσοποιητικό σύστημα όταν έχει εξοντωθεί ο εισβολέας και επιπλέον βοηθούν στην πρόληψη αυτοάνοσων παθήσεων.

Η λειτουργία των Tregs είναι κυρίως να μειώνουν τον πολλαπλασιασμό, την ενεργοποίηση και την παραγωγή κυτταροκινών των CD4+ T και CD8+ T λεμφοκυττάρων.

Αυτό γίνεται από τον πυρηνικό παράγοντα αντιγραφής FoxP3 που περιέχουν, κυρίως μέσω της παραγωγής Ιντερλευκίνης 10 (IL 10) και του παράγοντα TGF-β.

>> Όταν υπολειτουργούν/δυσλειτουργούν τα Tregs και τα Bregs, δεν μειώνονται τα Τ λεμφοκύτταρα (CD4+ και CD8+) και τα Β λεμφοκύτταρα αντίστοιχα, που στρέφονται εναντίον του σώματος, οπότε εμφανίζονται αυτοάνοσες παθήσεις.

(Αντίθετα όταν αυτά υπερλειτουργούν ευνοείται η δημιουργία καρκίνου, λόγω μείωσης της κατασταλτικής δράσης του ανοσοποιητικού απέναντι στα καρκινικά κύτταρα.)]

β) Λόγω μεταλλάξεων σε Τ και Β λεμφοκύτταρα μας, κατά τη διαδικασία της κλωνοποίησης τους, που αυξάνονται με την πάροδο της ηλικίας.

>>> 2) Όμως μπορεί και οι δικές μας πρωτεΐνες να τροποποιηθούν:

α) είτε λόγω μετάλλαξης σε γονίδιο που κάνει την παραγόμενη πρωτεΐνη να μοιάζει με ξένη.

β) είτε λόγω φλεγμονής, ή οξειδωτικού stress ή λόγω λοίμωξης από μικρόβιο**** ή από ιό***** (π.χ. από τον ιό Coxsackie), οπότε τα κύτταρα μας αρχίζουν να εκκρίνουν φλεγμονώδεις ουσίες (κυτταροκίνες, Ιντερφερόνες) που προσελκύουν το ανοσοποιητικό μας σύστημα να τα εκλάβει σαν ξένα και να επιτεθεί εναντίον τους.

Επίσης σε λοίμωξη ή τραύμα π.χ. στον οφθαλμό, απελευθερώνονται κρυμμένες πρωτεΐνες οπότε το ανοσοποιητικό στρέφεται εναντίον τους.

[**Τα αντιγόνα ιστοσυμβατότητας (Human Leucocyte Antigen ή HLA) λέγονται και σύμπλεγμα μείζονος ιστοσυμβατότητας (major histocombatibility complex ή MHC), είναι γλυκοπρωτεΐνες στην επιφάνεια των κυττάρων μας και είναι τα “σημάδια” ότι τα κύτταρα είναι δικά μας.

Οι πρωτεΐνες MHC είναι απαραίτητες για να διαχωρίζει το αμυντικό μας σύστημα, ποια μόρια – αντιγόνα είναι δικά μας (αυτοαντιγόνα) και πια είναι ξένα ή αν τα κύτταρα είναι φυσιολογικά ή μολυσμένα π.χ. από ιό, βακτήριο.

Επίσης σε περίπτωση μεταμόσχευσης οργάνου το αμυντικό σύστημα απορρίπτει το μόσχευμα, αν αυτό δεν έχει ίδια MHC ή HLA με του λήπτη

***Η πρωτεΐνη autoimmune regulator παρουσιάζει τις φυσιολογικές πρωτεΐνες του σώματος μας στα επιθηλιακά κύτταρα του θύμου αδένα (mTEC), έτσι ώστε όσα Τ λεμφοκύτταρα συνδεθούν ισχυρά με αυτές καταστρέφονται

****Παράδειγμα λοίμωξης από μικρόβιο είναι η λοίμωξη από Στρεπτόκοκκο στην παιδική ηλικία που προκαλεί προοδευτικά επιδεινούμενη Ρευματική βλάβη σε καρδιακές βαλβίδες.

Το ανοσοποιητικό σύστημα που στρέφεται κατά πρωτεϊνών του Στρεπτόκοκκου, στρέφεται και κατά της Μυοσίνης των καρδιακών βαλβίδων που μοιάζει με τις πρωτεΐνες του Στρεπτόκοκκου (molecular mimicry, cross-reactivity)

*****Παράδειγμα λοίμωξης από τον ιό Coxsackie Β είναι η πιθανή πρόκληση Σ. Διαβήτη τύπου 1.]

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S000293431500443X

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1568997221002007

https://ard.bmj.com/content/79/6/685

https://www.nature.com/articles/s41375-021-01231-3

https://www.pnas.org/content/116/18/9014

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.592914/full

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.731947/full

https://www.mdpi.com/1422-0067/21/23/9067/htm#

https://www.nature.com/articles/d42859-021-00026-x

https://www.nature.com/articles/nri.2017.19

https://www.nature.com/articles/nri.2016.9

https://www.revespcardiol.org/en-cardiovascular-disorders-rheumatic-disease-articulo-S1885585711004014

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/imm.12831

https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/2021-ACR-Guideline-for-Treatment-Rheumatoid-Arthritis-Early-View.pdf

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.623265/full

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.766698/full

https://www.mdpi.com/2073-4409/10/5/1190/htm

https://www.nice.org.uk/guidance/ng100/chapter/Recommendations

Το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (APS) είναι μια συστηματική αυτοάνοση πάθηση, όπου αντιφωσφολιπιδικά αυτο-αντισώματα (aPLs) προκαλούν επαναλαμβανόμενες θρομβώσεις σε όλα τα είδη των αγγείων (αρτηρίες, φλέβες και μικρά αγγεία)   και επίσης επιπλοκές της εγκυμοσύνης, όπως αυτόματες αποβολές, προεκλαμψία κλπ.

Αυτό παρατηρείται περίπου σε 1: 2.000 ανθρώπους, ίσως περισσότερο στις γυναίκες και είναι η συχνότερη επίκτητη Θρομβοφιλία.

[Οι Θρομβοφιλίες είναι καταστάσεις υπερπηκτικότητας του αίματος και συνεπώς δημιουργίας θρόμβων σε αγγείο, χωρίς λόγο (δηλαδή  χωρίς τραυματισμό και αιμορραγία). Αυτές χωρίζονται σε κληρονομικές Θρομβοφιλίες και επίκτητες Θρομβοφιλίες.]

Πιθανώς το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (Antiphospholipid syndrome ή APS) προκαλεί το 20% των ισχαιμικών εγκεφαλικών επεισοδίων σε ανθρώπους κάτω των 50 ετών και το 15% των αυτόματων αποβολών.

Περίπου στο 50% των περιπτώσεων συνυπάρχει και άλλη αυτοάνοση πάθηση και κυρίως συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (SEL) οπότε ονομάζεται δευτεροπαθές αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο.

(Αν δεν συνυπάρχει και άλλη αυτοάνοση πάθηση, αυτό ονομάζεται πρωτοπαθές αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο.)

>>> Ο όρος “αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα” (aPL ) δεν θεωρείται δόκιμος, γιατί αυτά τα αυτο-αντισώματα δεν στοχεύουν τα φωσφολιπίδια (λιπίδια των μεμβρανών των κυττάρων), αλλά  στοχεύουν πρωτεΐνες που συνδέονται με τα φωσφολιπίδια, με σπουδαιότερη την β2GPI.

(Η πρωτεΐνη β2GPI κυκλοφορεί στο αίμα και σχετίζεται με την πήξη, το ανοσοποιητικό σύστημα και τον καθαρισμό του αίματος από ανεπιθύμητες ουσίες.)

>>> Η παρουσία αντιφωσφολιπιδικών αυτο-αντισωμάτων (antiphospholipid antibodies ή aPLs) σε ασυμπτωματικούς είτε με SEL, είτε χωρίς SEL, δεν θέτει τη διάγνωση του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου αν δεν έχει συμβεί κλινικό επεισόδιο (θρόμβωση ή επιπλοκή στην κύηση).

Όμως και σ’ αυτή την περίπτωση (δηλαδή ύπαρξη μόνο αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων) αυξάνεται ο κίνδυνος θρομβώσεων (λιγότερο από 1% ανά έτος) και επιπλοκών της εγκυμοσύνης, ανάλογα με το προφίλ των aPLs (δες πιο κάτω) και ανάλογα με τη συνύπαρξη άλλων παραγόντων για θρομβωτικά επεισόδια, όπως ακινησία λόγω εγχείρησης, λήψη αντισυλληπτικών κλπ.

Οι επιπλοκές της εγκυμοσύνης στο αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, ίσως προκαλούνται από τη μη κανονική ανάπτυξη του πλακούντα, με διαφορετικό μηχανισμό, λόγω διέγερσης του συστήματος του συμπληρώματος από τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα, και όχι από θρομβώσεις.

Η ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

1) >> Οι επιπλοκές της εγκυμοσύνης από το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο θεωρούνται οι εξής: i) 3 τουλάχιστον αυτόματες αποβολές πριν τη 10^η εβδομάδα, ii) θάνατος του εμβρύου μετά τη 10^η εβδομάδα, iii) πρόωρος τοκετός πριν την 34^η εβδομάδα (λόγω προεκλαμψίας ή ανεπάρκειας του πλακούντα).

Πιθανώς το APS συμμετέχει σε ποσοστό 10% στις αποτυχημένες κυήσεις.

2) >> Το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο προκαλεί θρομβώσεις και αυτές εκδηλώνονται σαν διάφορες παθήσεις:

α) Η Θρόμβωση σε φλέβα προκαλεί: Εν τω βάθει Θρομβοφλεβίτιδα (πιθανώς το APS συμμετέχει σε ποσοστό 9.5% σε όσους έχουν εν τω βάθει Θρομβοφλεβίτιδα)  και θρομβοεμβολική νόσο με πνευμονική εμβολή (VTΕ).

β) Η Θρόμβωση σε αρτηρίες προκαλεί: Ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο (πιθανώς το APS συμμετέχει σε ποσοστό 13.5% σε όσους παρουσιάζουν Ισχαιμικό εγκεφαλικό ) και Έμφραγμα (πιθανώς το APS συμμετέχει σε ποσοστό 11.5% σε όσους παρουσιάζουν έμφραγμα).

γ) Η Θρόμβωση στα μικρά αγγεία αρτηρίες προκαλεί: Στο δέρμα: έλκη, κοκκίνισμα του δέρματος που μοιάζει με δίχτυ, στα νεφρά: νεφροπάθεια (aPL‐associated nephropathy ή APLN), στον εγκέφαλο: άνοια, επιληψία, ημικρανίες κλπ.

Επίσης μπορεί να συμβεί, σε λιγότερο από το 1% των περιπτώσεων, συνήθως μετά από λοίμωξη, το καταστροφικό αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (Catastrophic APS ή CAPS) από θρομβώσεις μικρών αγγείων σε πολλά (> 3) ταυτόχρονα όργανα, λόγω των αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων.

Το CAPS παρουσιάζει διάχυτη ενδαγγειακή πήξη στο 25% των περιπτώσεων και θνητότητα περίπου 50%.

Στην πιο πάνω εικόνα φαίνεται το πλέγμα του Ινώδους που είναι πολύ πυκνότερο σε άνθρωπο με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο

>> Θρομβώσεις και φλεγμονή στο ενδοθήλιο των καρδιακών βαλβίδων προκαλούν την Ενδοκαρδίτιδα Libman‐Sacks ιδίως σε όσους έχουν συστηματικό ερυθηματώδη λύκο.

(Η Ενδοκαρδίτιδα Libman‐Sacks είναι άσηπτη δημιουργία εκβλαστήσεων κυρίως στη μιτροειδή και αορτική βαλβίδα και πρόκληση αρτηριακών εμβολών των εκβλαστήσεων)

>> Σε μερικούς ανθρώπους με APS μειώνονται τα αιμοπετάλια στο αίμα (θρομβοκυτοπενία)

Η ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η διάγνωση του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου  γίνεται από την ύπαρξη κλινικής εικόνας θρόμβωσης ή επιπλοκών της κύησης και επίμονης εύρεσης στο αίμα (με μεσοδιάστημα >3 μήνες), τουλάχιστον ενός από τα 3 “αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα”.

Υπ’ όψιν ότι οι τελευταίες οδηγίες, όσον αφορά την αναίτια εν τω βάθει θρομβοφλεβίτιδα αναφέρουν ότι έλεγχος για την ύπαρξη των τριών “αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων”, θα γίνει αν σχεδιάζεται πιθανή διακοπή της αντιπηκτικής θεραπείας.

https://www.ejves.com/article/S1078-5884(20)30868-6/fulltext#secsectitle0015

Η διάγνωση του γίνεται από την επίμονη εύρεση στο αίμα, τουλάχιστον ενός από τα τρία: Αντικαρδιολιπινικά αντισώματα (aCL) IgG και IgM ή/και αντισώματα κατά της βήτα 2 γλυκοπρωτεΐνης Ι (anti–β2GPI) IgG και IgM ή/και αντιπηκτικό του λύκου (LA)

Όσοι παρουσιάζουν και τις 3 εξετάσεις θετικές, χωρίς να υπάρχει ενεργή λοίμωξη ή φλεγμονή, δηλαδή και το aCL, και το αντι-β2GPI, και το LA, έχουν μεγαλύτερα ποσοστά θρομβώσεων και αποβολών (5.3% θρομβοεμβολικά επεισόδια ανά έτος).

Η θετική εξέταση του αντιπηκτικού του Λύκου σχετίζεται περισσότερο με θρομβωτικά και μαιευτικά κλινικά επεισόδια, συγκριτικά με την ύπαρξη θετικών aCL ή αντι-β2GPI.

Τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα (aPL ) εμφανίζονται παροδικά περίπου στο 3% του πληθυσμού, χωρίς να υπάρχει αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, ιδίως σε λοιμώξεις, καρκίνο, χρόνια φλεγμονή, μεγάλη ηλικία κλπ.

Αρκετές φορές δεν ανευρίσκεται θετική καμία από τις 3 εξετάσεις, οπότε το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο ονομάζεται οροαρνητικό. Γι’ αυτό το λόγο πιθανόν στα κριτήρια του Σίδνεϊ και του Sapporo να προστεθούν και τα αντισώματα που στοχοποιούν το σύμπλεγμα Phosphatidylserine/Prothrombin (aPS/PT).

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Για τη θεραπεία ή πρόληψη του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου λαμβάνονται υπ’ όψιν το προφίλ των aPLs, η ύπαρξη προηγούμενου ιστορικού θρομβώσεων ή μαιευτικών επιπλοκών, η ύπαρξη ή όχι συστηματικού ερυθηματώδους λύκου, η συνύπαρξη άλλων παραγόντων για θρομβωτικά επεισόδια (ακινησία λόγω εγχείρησης, λήψη αντισυλληπτικών κλπ.) και η συνύπαρξη κλασικών παραγόντων κινδύνου π.χ. καπνίσματος κλπ.

https://ard.bmj.com/content/78/10/1296.long

Η ΠΡΟΛΗΠΤΙΚΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΑΣΠΙΡΙΝΗΣ

Ασπιρίνη 100 mg/ημέρα χορηγείται σε όλους με ψηλό προφίλ aPL (LA θετικό ή θετικά και τα δυο από τα άλλα 2 αντισώματα ή ψηλοί και επίμονοι τίτλοι ενός από τα άλλα 2 αντισώματα) σε:

α) ασυμπτωματική ύπαρξη aPL,

β) σε ύπαρξη SEL (χωρίς προηγούμενο επεισόδιο θρομβωτικό ή επιπλοκές εγκυμοσύνης),

γ) σε ΜΗ εγκυμονούσες αν είχε συμβεί παλιότερα επιπλοκή της εγκυμοσύνης και

δ) σε εγκυμονούσες με ψηλό προφίλ aPL ακόμη και χωρίς κάποιο προηγούμενο επεισόδιο.

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΘΡΟΜΒΩΣΗ ΣΕ ΦΛΕΒΑ

Χορηγείται Ανταγωνιστής της βιταμίνης Κ (π.χ. Sintrom) με στόχο το INR να είναι 2-3, και διάρκεια ανάλογη με το αν ήταν απρόκλητη ή όχι η θρόμβωση.

Τα νεώτερα αντιπηκτικά (NOACs ή DOACs) ίσως μπορούσαν να δοθούν σε φλεβική θρόμβωση χωρίς ψηλό προφίλ aPL, ιδίως αν υπάρχει αντένδειξη στο Sintrom.

[Τα νεώτερα αντιπηκτικά (NOACs ή DOACs)  δεν συστήνονται για φλεβική θρόμβωση και τριπλή θετικότητα (και τα 3 “αντισώματα” θετικά).]

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΘΡΟΜΒΩΣΗ (π.χ. ΕΜΦΡΑΓΜΑ, ΙΣΧΑΙΜΙΚΟ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟ)

Χορηγείται Ανταγωνιστής της βιταμίνης Κ (π.χ. Sintrom) με στόχο INR 2.5 – 3.5, ανάλογα και με τον κίνδυνο του ανθρώπου για αιμορραγία.

Τα νεώτερα αντιπηκτικά (NOACs ή DOACs) μέχρι στιγμής δεν συστήνονται για APS και αρτηριακές θρομβώσεις.

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΝ ΕΠΑΝΑΛΗΦΘΕΙ ΘΡΟΜΒΩΣΗ (ΦΛΕΒΙΚΗ ή ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ), ΠΑΡΑ ΤΗΝ ΚΑΛΗ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΤΟ SINTROM

Συνεχίζει το Sintrom μαζί με Ασπιρίνη 100 mg με στόχο INR 2-3, ή χορηγείται ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH).

Η ΠΡΟΛΗΨΗ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ ΑΝ ΕΧΕΙ ΠΡΟΗΓΗΘΕΙ ΜΑΙΕΥΤΙΚΟ ΑΝΤΙΦΩΣΦΟΛΙΠΙΔΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ

Αν υπάρχουν 3 ή περισσότερες αυτόματες αποβολές πριν την 10^η εβδομάδα ή απώλεια εμβρύου μετά τη 10^η εβδομάδα, χορηγείται συνδυασμός Ασπιρίνης 100 mg και προφυλακτικής δόσης LMWH και συνεχίζει η LMWH για 6 – 12 εβδομάδες μετά τον τοκετό.

Η ΠΡΟΛΗΨΗ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ ΑΝ ΕΧΕΙ ΠΡΟΗΓΗΘΕΙ ΘΡΟΜΒΩΤΙΚΟ ΑΝΤΙΦΩΣΦΟΛΙΠΙΔΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ

Χορηγείται συνδυασμός Ασπιρίνης 100 mg και θεραπευτικής δόσης LMWH και συνεχίζει η LMWH για 6 – 12 εβδομάδες μετά τον τοκετό.

[Ίσως στο μέλλον να χρησιμοποιούνται φάρμακα που σταματούν τη δράση του συστήματος του συμπληρώματος όπως το Eculizumab  (Soliris).

Αυτό είναι μονοκλωνικό αντίσωμα που εμποδίζει την τελική  διέγερση του συστήματος του συμπληρώματος (C5) και δοκιμάζεται για θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια ή για το καταστροφικό αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (CAPS)]

Περισσότερες πληροφορίες υπάρχουν στις οδηγίες της Ευρωπαϊκής Ρευματολογικής “Εταιρίας” (EULAR).

https://ard.bmj.com/content/78/10/1296.long

Η ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

Η επικρατούσα άποψη είναι ότι τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα έχουν κύριο στόχο (αυτοαντιγόνο) τη βήτα 2 γλυκοπρωτεΐνη Ι (β2GPI). Αυτή είναι μια πρωτεΐνη του αίματος που ενώνεται έντονα με τα φωσφολιπίδια στις μεμβράνες των κυττάρων.

Η βήτα 2 γλυκοπρωτεΐνη Ι (παλιότερα ονομαζόταν απολιποπρωτεΐνη H), παράγεται κυρίως από τα ηπατοκύτταρα, από ενδοθηλιακά κύτταρα, από κύτταρα του πλακούντα κλπ. και παίζει σπουδαίο ρόλο στην πήξη (και την προκαλεί και την αποτρέπει αναλόγως του περιβάλλοντος), στο ανοσοποιητικό σύστημα (ειδικότερα ρυθμίζει το συμπλήρωμα), στον καθαρισμό του αίματος από ανεπιθύμητες ουσίες (π.χ. βακτήρια, νεκρά κύτταρα, διάφορες ουσίες κλπ.

Τα αντισώματα κατά της βήτα 2 γλυκοπρωτεΐνης Ι, εκτρέπουν την ισορροπία προς τη δημιουργία θρομβώσεων.

Η βήτα 2 γλυκοπρωτεΐνη κυκλοφορεί στο αίμα σχεδόν μόνο σε κλειστή, στρόγγυλη μορφή και φαίνεται ότι σε περιπτώσεις που αυτή ανοίγει, εμφανίζονται κρυπτο-αντιγόνα που προκαλούν τη δημιουργία αυτο-αντισωμάτων.]

Με τη ένωση των αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων με τη βήτα 2 γλυκοπρωτεΐνη Ι (β2GPI), α) διεγείρεται το σύστημα του συμπληρώματος και β) διεγείρονται κύτταρα όπως τα αιμοπετάλια (αυξάνεται η συγκόλληση τους λόγω αύξησης των υποδοχέων IIb/IIIa και της θρομβοξάνης Α2), τα ενδοθηλιακά κύτταρα (αυξάνεται ο ιστικός παράγοντας της πήξεως), τα μονοκύτταρα (αυξάνεται ο ιστικός παράγοντας της πήξεως), τα ουδετερόφιλα (αυξάνεται ο ιστικός παράγοντας της πήξεως και οι παγίδες έξω από αυτά ή NETs) κλπ.

Επίσης το σύμπλεγμα αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων με την β2GPI, μειώνει τη δραστικότητα φυσικών αναστολέων της πήξεως όπως του αναστολέα του ιστικού παράγοντα της πήξεως ή TFPI και της πρωτεΐνης C και επιπλέον μειώνει τη δραστικότητα των ινωδολυτικών μηχανισμών.

Το τελικό αποτέλεσμα είναι ότι στο αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (APS) αυξάνεται η πηκτικότητα του αίματος και το τρισδιάστατο πλέγμα του ινώδους είναι πολύ πυκνότερο, έτσι ο ερυθρός θρόμβος είναι πιο δύσκολο να διαλυθεί από τους ινοδωλυτικούς μηχανισμούς.

>> Όσον αφορά της επιπλοκές στην εγκυμοσύνη, αυτές προκαλούνται από τη μη κανονική ανάπτυξη του πλακούντα, πιθανώς λόγω διέγερσης του συστήματος του συμπληρώματος από τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα, και όχι από θρομβώσεις.

ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΙΕΣ ΓΙΑ ΤΑ ΑΝΤΙΦΩΣΦΟΛΙΠΙΔΙΚΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ (aPL)

Τα 3 αντιφωσφολιπιδικά “αντισώματα” (aPL) είναι:

α) Αντισώματα (αντι-β2GPI) IgG ή IgM κατά της βήτα 2 γλυκοπρωτεΐνης Ι (β2GPI) [σε ποσοστό πάνω από την 99^η θέση του πληθυσμού, >20 chemiluminescence units (CU) με τη νεώτερη μέθοδο CLIA]

β) Αντικαρδιολιπινικά αντισώματα (aCL) IgG ή IgM

Αυτά θεωρούνται παθολογικά αν η τιμή τους ξεπερνά την 99^η θέση του φυσιολογικού πληθυσμού, συνήθως >40 antiphospholipid units/mL.

[Η Καρδιολιπίνη είναι φωσφολιπίδιο κυρίως στο εσωτερικό των μιτοχονδρίων (τα σωματίδια παραγωγής ενέργειας των κυττάρων)]

γ) Αντιπηκτικό του λύκου (LA)

Το Αντιπηκτικό του λύκου  είναι λειτουργική εργαστηριακή δοκιμασία της πήξεως, που δεν βασίζεται σε συγκεκριμένο αυτοαντίσωμα, πιθανώς όμως συμμετέχουν αντισώματα κατά της β2GPI και αντισώματα εναντίον της Προθρομβίνης ή εναντίον του συμπλέγματος Phosphatidylserine/Prothrombin (αντι-PS/PT).

Σε περίπτωση που ο χρόνος πήξεως του εξεταζομένου είναι μεγαλύτερος του φυσιολογικού λόγω μείωσης της δημιουργίας του πλέγματος του ινώδους από τα ανωτέρω αντισώματα, προστίθενται φωσφολιπίδια που ενώνονται με το σύμπλεγμα αντισώματος – πρωτεΐνης, και έτσι αυτός επανέρχεται στο φυσιολογικό.

Οι εξετάσεις που χρησιμοποιούνται γι’ αυτό είναι η activated partial thromboplastin time (aPTT) και η dilute Russell Viper Venom Time (dRVVT)

Υπ’ όψιν ότι δεν πρέπει να διενεργείται το Αντιπηκτικό του λύκου, αν λαμβάνεται οποιοδήποτε αντιπηκτικό.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0268960X19300268

https://ard.bmj.com/content/78/10/1296.long

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMra1705454

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(10)60709-X/fulltext

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.13022

https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/1358863X17737374

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16420554/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33567576/

https://www.ejves.com/article/S1078-5884(20)30868-6/fulltext#secsectitle0015

https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11239-015-1197-3

https://www.reumatologiaclinica.org/en-recommendations-spanish-rheumatology-society-for-articulo-S2173574319301765