Δεν είμαστε έρμαια του DNA μας, της κληρονομικότητας μας. Ο κάθε άνθρωπος είναι αποτέλεσμα όχι μόνο του DNA του, αλλά και των περιβαλλοντικών συνθηκών, των εμπειριών του και του τρόπου ζωής του.

Η μοίρα μας δεν προκαθορίζεται μόνο από τα γονίδια (DNA) που κληρονομήσαμε από τους γονείς μας αλλά και από το ποια γονίδια από αυτά που έχουμε είναι σε λειτουργία (για την παραγωγή πρωτεΐνης) και ποια από αυτά είναι απενεργοποιημένα.

Σαν επιγενετικές αλλαγές στον οργανισμό ορίζονται οι αλλαγές στα χαρακτηριστικά των κυττάρων (διαφορετικές για κάθε είδος κυττάρων) που γίνονται με την ενεργοποίηση και απενεργοποίηση διαφόρων γονιδίων ανάλογα με το κάθε περιβάλλον και για συγκεκριμένα χρονικά διαστήματα.

Με αυτό τον τρόπο δημιουργούνται αλλαγές στα χαρακτηριστικά του οργανισμού (φαινότυπος), χωρίς να αλλάζει ο γενότυπος (η αλληλουχία των βάσεων του DNA).

Οι επιγενετικές αλλαγές είναι ο βασικός μηχανισμός της διαφοροποίησης των κυττάρων και των ιστών, της φυσιολογικής ανάπτυξης του οργανισμού και της εκδήλωσης διαφόρων παθήσεων.

[Συνολικά το ανθρώπινο DNA έχει 20.000 ως 25.000 γονίδια. Όταν το κύτταρο ή ο οργανισμός χρειάζονται την παραγωγή μιας πρωτεΐνης (για την κατασκευή, λειτουργία και ρύθμιση οργάνων και ιστών), το γονίδιο που αντιστοιχεί σ’ αυτή την πρωτεΐνη, ενεργοποιείται.]

Με τις επιλογές μας, τον τρόπο ζωής μας, μπορούμε να ενεργοποιήσουμε ή να απενεργοποιήσουμε γονίδια μας (regulation of gene expression ή gene regulation) !!

Η βιολογική μας ηλικία (φαινοτυπική ή επιγενετική ηλικία) παρατείνεται αν έχουμε μειωμένο σωματικό βάρος, αν ασκούμαστε, αν καταναλώνουμε πολλά φρούτα, λαχανικά, ψάρια, αν είμαστε αισιόδοξοι, δεν προκαλούμε καυγάδες κλπ.

Η ενεργοποίηση και απενεργοποίηση των γονιδίων οδηγεί στη δημιουργία πάνω από 200 διαφορετικών κυττάρων με διαφορετικές λειτουργίες και μορφές (κυτταρική διαφοροποίηση – εξειδίκευση) και στη μορφογένεση στο έμβρυο, παρ’ όλο που όλα τα κύτταρα έχουν τα ίδια ακριβώς γονίδια με το πρώτο κύτταρο του εμβρύου, το γονιμοποιημένο ωάριο (ζυγώτης).

Αυτό γίνεται με την ενεργοποίηση ειδικών συνδυασμών γονιδίων, διαφορετικών σε κάθε διαφορετικό κύτταρο, παρ’ όλο που όλα τα κύτταρα μας έχουν ακριβώς το ίδιο αρχικό DNA, του ζυγώτη !!

Πέρα από την εμβρυική ηλικία, υπάρχουν ακόμη δυο περίοδοι της ζωής που ο οργανισμός επηρεάζεται πολύ το περιβάλλον. Η μια είναι η πρώιμη παιδική ηλικία και η άλλη είναι τα χρόνια της εφηβείας.

Οι επιγενετικές αλλαγές διατηρούνται- μεταφέρονται στις επόμενες γενιές των κυττάρων με τις κυτταρικές διαιρέσεις (μίτωση), δηλαδή όσο και η ζωή του οργανισμού, μπορούν όμως να αλλάξουν, αν τα γονίδια του DNA σε κάθε κύτταρο δέχονται διαφορετικά σήματα- ερεθίσματα, οπότε αλλάζουν ανάλογα με τις συνθήκες, με το στάδιο της ανάπτυξης κλπ.

Έτσι, ευτυχώς οι “κακές” επιγενετικές αλλαγές, που οδηγούν σε παθήσεις, μπορούν να αναστραφούν με αλλαγή των υγιεινο- διαιτητικών συνηθειών και τον τρόπο αντιμετώπισης της ζωής, σε αντίθεση με το γενότυπο που αλλάζει σπάνια και μόνο αν συμβεί μετάλλαξη ή βλάβη του DNA.

Βέβαια η ζημιά που ήδη πρόλαβε να γίνει, πολλές φορές δεν μπορεί να αναστραφεί, π.χ. αν έχει γίνει αθηρωμάτωση ή έμφραγμα ή εγκεφαλικό κλπ.

Τα “ερεθίσματα” για τις επιγενετικές αλλαγές είτε προέρχονται από το ίδιο το κύτταρο ή τα γειτονικά του κύτταρα (σαν μέρος της φυσιολογικής ανάπτυξης και λειτουργίας) είτε προέρχονται από το περιβάλλον.

Τα ερεθίσματα από το περιβάλλον εξαρτώνται από το είδος της διατροφής, το κάπνισμα, την άσκηση, την ύπαρξη άγχους, από διάφορα είδη ακτινοβολίας, από χημικές ουσίες που τρώμε ή κάθονται στο δέρμα μας, από τη μόλυνση του αέρα, από το μικροβίωμα, από ιώσεις, από τις διαπροσωπικές σχέσεις, ακόμη και από την εποχή του χρόνου κλπ.

[Μικροβίωμα είναι οι μικροοργανισμοί (περίπου 150 τρισεκατομμύρια !) που έχουν αποικίσει διάφορα σημεία του ανθρώπινου σώματος, κυρίως στο γαστρεντερικό σύστημα, στο δέρμα, στα βιο-υγρά κλπ.].

Ο πιο πάνω πίνακας δείχνει μερικά συστατικά τροφίμων που θεωρούνται ότι προστατεύουν από καρκίνο (SAM = S-adenosylmethionine. Το απαραίτητο αμινοξύ Μεθειονίνη χρησιμεύει τόσο για τη σύνθεση πρωτεϊνών όσο για τη δημιουργία της SAM. Αυτή προσφέρει μεθυλικές ομάδες για τη μεθυλίωση του DNA και των Ιστονών. Δες πιο κάτω).

Το πιο πάνω σχεδιάγραμμα δείχνει πως η Δυτικού τύπου διατροφή προκαλεί παθήσεις και πρόωρη γήρανση από βλαβερές επιγενετικές μεταβολές, σε αντίθεση με τη Μεσογειακή διατροφή.

# Οι παθήσεις που σχετίζονται με επιγενετικές αλλαγές είναι: Ο καρκίνος, η αθηρωμάτωση, το έμφραγμα, το εγκεφαλικό, η κολπική μαρμαρυγή, η καρδιακή ανεπάρκεια, ο σ. διαβήτης, η υπέρταση, οι αυτοάνοσες παθήσεις, το άσθμα, οι συγγενείς καρδιοπάθειες, το μεταβολικό σύνδρομο, νευροεκφυλιστικές παθήσεις, η κατάθλιψη κλπ.

Το περιβάλλον θεωρείται ότι συμμετέχει κατά 80% περίπου στη δημιουργία διαφόρων παθήσεων.

[Οι καρκίνοι οφείλονται τόσο σε μεταλλάξεις γονιδίων (σποραδικές ή κληρονομούμενες) όσο και σε επιγενετικές αλλαγές, όπως η απενεργοποίηση γονιδίων που επιδιορθώνουν το DNA, η ενεργοποίηση γονιδίων που ευνοούν τους όγκους (ογκογονίδια), η απενεργοποίηση γονιδίων που καταστέλλουν τους όγκους κλπ.]

ΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΤΩΝ ΕΠΙΓΕΝΕΤΙΚΩΝ ΑΛΛΑΓΩΝ

Όπως αναφέρθηκε πιο πάνω, οι επιγενετικές αλλαγές δημιουργούνται σε κάθε κύτταρο ξεχωριστά από “ερεθίσματα– σήματα” που ενεργοποιούν ή απενεργοποιούν γονίδια μέσω διαφόρων μηχανισμών ώστε να παραχθεί ή να σταματήσει η παραγωγή της αντίστοιχης πρωτεΐνης.

Οι επιγενετικές αλλαγές γίνονται μέσω επιγενετικών ενζύμων (π.χ. της DNA methyltransferase- DNMT / Ηistone methyltransferases – HMTs) ή/και μέσω αλλαγών στο υπόστρωμα που απαιτείται για τις επιγενετικές ενζυματικές αντιδράσεις.

[Τα “ερεθίσματα” είναι πρωτεΐνες που λέγονται transcription factors και ρυθμίζουν την έναρξη (οι activators) ή τη διακοπή (οι repressors) της λειτουργίας της RNA polymerase.

Η έναρξη και η διακοπή της λειτουργίας της RNA polymerase προκαλεί την έναρξη ή τη διακοπή της παραγωγής του mRNA από το συγκεκριμένο γονίδιο του DNA, με τελικό αποτέλεσμα την έναρξη ή τη διακοπή της παραγωγής της αντίστοιχης πρωτεΐνης.

Οι πρωτεΐνες καταπιεστές εμποδίζουν την κατασκευή πρωτεϊνών είτε εμποδίζοντας την αντιγραφή (transcription) του DNA σε mRNA μέσω αποκλεισμού της δράσης της  RNA πολυμεράσης είτε εμποδίζοντας τη μετάφραση (translation) του mRNA σε αμινοξέα και πρωτεΐνες.]

Οι επιγενετικές αλλαγές γίνονται μέσω περίπλοκων μηχανισμών και επιπλέον υπάρχουν και αλληλεπιδράσεις και μεταξύ αυτών των μηχανισμών.

Οι κυριότεροι επιγενετικοί μηχανισμοί που συμβαίνουν για να  ενεργοποιηθούν ή απενεργοποιηθούν διάφορα γονίδια στα κύτταρα είναι 3:

α) Μεθυλίωση των βάσεων Κυτοσίνης στο DNA, δηλαδή η ένωση μεθυλικής ομάδας (CH3) με τη βάση Κυτοσίνη, οπότε αλλάζει ο μικροσκελετός του DNA, χωρίς να αλλάζει η αλληλουχία των βάσεων.

Με τη μεθυλίωση ΣΤΑΜΑΤΑ η ενεργοποίηση αυτού του γονιδίου (δεν μπορεί να λειτουργήσει η RNA πολυμεράση).

[Η μεθυλίωση της Κυτοσίνης (μέσω της DNA methyltransferase ή DNMT) συμβαίνει στην περιοχή CpG Island (όπου υπάρχουν βάσεις C και G) του promoter τμήματος του γονιδίου.]

β) Μόρια RNA μικρού μήκους (π.χ. miRNA) που μειώνουν την παραγωγή πρωτεΐνης (non-coding RNAs – ncRNAs).

Τα miRNAs (micro RNAs) είναι μικρά σε μήκος (περίπου 20 νουκλεοτίδια) RNAs που καταστρέφουν το mRNA και έτσι δεν παράγεται (ή μειώνεται) η αντίστοιχη πρωτεΐνη (post-transcriptional gene expression).

γ) Τροποποίηση των Ιστονών, από τη δράση ορισμένων ενζύμων στις “ουρές” τους.

Με την τροποποίηση των Ιστονών είτε ενεργοποιούνται είτε απενεργοποιούνται γονίδια.

[Οι Ιστόνες είναι οκταμερή, 8 πρωτεϊνών “μαζί”, το δε DNA είναι τυλιγμένο γύρω τους, σαν σε καρούλια, για να μην καταλαμβάνει πολύ χώρο (σε κάθε πυρήνα, υπάρχει DNA μήκους περίπου 2 μέτρων).

Επιπλέον οι Ιστόνες χρειάζονται για να μπορεί το κάθε γονίδιο του DNA να εκφράζεται (“λειτουργεί”) αν αυτό είναι τυλιγμένο χαλαρά γύρω τους ή αντίθετα να μην “λειτουργεί”, αν το DNA είναι τυλιγμένο σφικτά γύρω τους.

Τα ειδικά ένζυμα μπορεί να τοποθετούν ακετυλική ομάδα σε “ουρά” των Ιστονών (Histone AcetylTransferases ή HATs) οπότε το DNA που είναι τυλιγμένο γύρω τους “χαλαρώνει” και έτσι εκτίθενται γονίδια για να παραχθεί mRNA (το ίδιο γίνεται με μεθυλίωση σε συγκεκριμένα σημεία σε συγκεκριμένη ουρά).

Άλλα ένζυμα αφαιρούν την ακετυλική ομάδα (Histone DeACetylases ή HDACs) οπότε τυλίγεται πιο σφικτά το DNA, αποκρύπτονται γονίδια και σταματά η παραγωγή mRNA (το ίδιο γίνεται με μεθυλίωση σε άλλα συγκεκριμένα σημεία συγκεκριμένης ουράς).]

ΟΙ ΕΠΙΓΕΝΕΤΙΚΕΣ ΑΛΛΑΓΕΣ ΜΕΤΑΦΕΡΟΝΤΑΙ ΣΤΟΥΣ ΑΠΟΓΟΝΟΥΣ ΤΩΝ ΑΝΘΡΩΠΩΝ ?

Η κληρονομικότητα συμβαίνει μέσω του DNA, όμως παρατηρείται και επιγενετική κληρονομικότητα (μεταφορά επιγενετικών μεταβολών, χαρακτηριστικών του γονιού στους απογόνους) σε φυτά, μικρόβια και άλλα ζώα, στα δε θηλαστικά παρατηρείται μερικές, ελάχιστες φορές.

Η ύπαρξη επιγενετικής κληρονομικότητας στους ανθρώπους πιθανόν να υπάρχει αλλά έχει αποδειχτεί μόνο για γονίδια που ρυθμίζουν την ανάπτυξη του εμβρύου, προς το παρόν. (δες πιο κάτω)

Αν δεν βρεθούν οι ακριβείς μηχανισμοί μεταφοράς επιγενετικών πληροφοριών στους απογόνους (π.χ. μέσω της μείωσης ?), είναι δύσκολο αυτοί να αποδειχτούν από παρατήρηση μόνο.

Ο λόγος είναι ότι αν παρατηρούνται ομοιότητες μεταξύ των γενιών, αυτές μπορεί να οφείλονται στην πιθανή κληρονόμηση μεταλλάξεων του DNA, στον επηρεασμό του εμβρύου στη μήτρα (από τα ίδια ερεθίσματα με τη μητέρα) στον επηρεασμό του παιδιού από το ίδιο περιβάλλον με τους γονείς και τέλος στη μίμηση της συμπεριφοράς των γονιών.

Οι επιγενετικές αλλαγές από τους γονείς διαγράφονται (reprogramming) ώστε να μην υπάρχει επιγενετική μνήμη (π.χ. για να μην επηρεαστεί το παιδί αν κάπνιζε ή έτρωγε ανθυγιεινά κάποιος από τους γονείς), να υπάρξει καινούργια αρχή και έτσι να μπορεί να διαφοροποιηθεί το γονιμοποιημένο ωάριο, στα διάφορα κύτταρα, στους ιστούς και στα όργανα του εμβρύου (totipotency of the zygote).

Αυτές διαγράφονται σε δυο φάσεις (απομεθυλίωσης): α) στους πρόγονους των σπερματοζωαρίων και των ωαρίων (primordial germ cells ή PGCs) και β) στο ζυγώτη (και στα 8 πρώτα κύτταρα του εμβρύου).

Αν συμβαίνει επιγενετική κληρομικότητα, χρειάζεται να καταλάβουμε αν και πως οι επιγενετικές αλλαγές των PGCs μπορούν ξεφύγουν από τους δυο κύκλους διαγραφής- επαναπρογραμματισμού ώστε να μην υπάρχει πλήρης διαγραφή των επιγενετικών αλλαγών.

Πάντως στα θηλαστικά περίπου το 1% των γονιδίων ξεφεύγουν από τη διαγραφή (reprogramming) των επιγενετικών αλλαγών, στην περίπτωση της γονιδιακής αποτύπωσης (Genomic imprinting). (δες πιο κάτω)

Έτσι για να θεωρηθεί ότι συμβαίνει στους ανθρώπους επιγενετική κληρονομικότητα (epigenetic inheritance) πρέπει να υπάρχουν ορισμένες προϋποθέσεις:

α) Να αποκλεισθεί τελείως η γενετική μεταφορά πληροφοριών μέσω μεταλλάξεων του DNA.

β) Να μην υπάρχει στους απογόνους το ίδιο αρχικό περιβάλλον που επηρέασε τους γονείς.

γ) Να αποκλεισθεί το ενδεχόμενο του επηρεασμού στην κύηση (intrauterine exposure).

[Τα ερεθίσματα από το περιβάλλον (π.χ. διατροφή, κάπνισμα κλπ.) επηρεάζουν τα κύτταρα του εμβρύου στη διάρκεια της εμβρυογένεσης και ο επηρεασμός διαρκεί και για πολλά χρόνια μετά, στην ενήλικη ζωή.

Επιπλέον επειδή επηρεάζονται και τα αναπαραγωγικά κύτταρα του εμβρύου, φαίνεται ότι πιθανόν επηρεάζονται και τα εγγόνια, χωρίς κατ’ ανάγκην να υπάρχει transgenerational epigenetic inheritance.]

# Όπως αναφέρθηκε πιο πάνω η ενεργοποίηση και απενεργοποίηση των γονιδίων επιγενετικά  είναι κληρονομήσιμη στα κύτταρα κατά τη διαίρεση τους.

Σε ποντίκια έχει παρατηρηθεί ότι επιγενετικές αλλαγές των γονιών, μπορεί να κληρονομηθούν στους απογόνους (π.χ. μέσω επιγενετικών αλλαγών σε mi RNAs, ή μέσω κομματιών tRNAs ή από γενετικό υλικό ρετρο-ιών που είναι στα χρωματοσώματα του ξενιστή και μεταφέρουν την επανα-μεθυλίωση του DNA στους απογόνους κλπ.) ή με άγνωστους ακόμη μηχανισμούς.

Η μεταφορά επιγενετικών μεταβολών- χαρακτηριστικών του γονιού στα παιδιά (επιγενετική κληρομικότητα), αν συμβαίνει (και εφ’ όσον δεν συνεχίζεται το ίδιο περιβάλλον με του γονιού), λέγεται intergenerational epigenetic inheritance.

Η κληρονόμηση επιγενετικών αλλαγών στα εγγόνια (δισέγγονα αν η επιγενετική αλλαγή έγινε στην εγκυμοσύνη), αν υπάρχει (και εφ’ όσον δεν συνεχίζεται η ίδια δράση του περιβάλλοντος διαχρονικά), λέγεται transgenerational epigenetic inheritance.

Η επιγενετική κληρομικότητα (και ιδίως η transgenerational epigenetic inheritance) είναι δύσκολο να αποδειχτεί στους ανθρώπους, γιατί απαιτείται πάρα πολύ μεγάλο χρονικό διάστημα παρατήρησης και ακριβής γνώση των μηχανισμών της, έτσι υπάρχει διχογνωμία αν αυτή συμβαίνει ή όχι.

Ένα σπάνιο παράδειγμα εξαίρεσης στον κανόνα είναι η επιγενετική κληρονομικότητα μέσω γονιδίων που ελέγχουν την ανάπτυξη στο έμβρυο.

[Yπάρχει transgenerational epigenetic inheritance στα igf2 αλληλόμορφα γονίδια (γονίδια που δρουν για το ίδιο χαρακτηριστικό αλλά με διαφορετικό τρόπο) όπου πάντα ο πατέρας ενεργοποιεί το igf2 γονίδιο  και η μητέρα πάντα το απενεργοποιεί (γονιδιακή αποτύπωση – Genomic imprinting).

Τα igf2 αλληλόμορφα γονίδια αφορούν στην ανάπτυξη του εμβρύου και πάντα μεταφέρονται από γενιά σε γενιά με κάποιο είδος μνήμης.

Στην περίπτωση αυτή πιθανώς δεν υπάρχει η δεύτερη φάση της διαγραφής (απομεθυλίωσης) των επιγενετικών αλλαγών που γίνεται στο ζυγώτη ή συμβαίνει μέσω miRNAs ή με άλλο μηχανισμό.]

Πάντως η έρευνα πάνω στην επιγενετική κληρονομικότητα συνεχίζεται και θα έχουμε περισσότερες πληροφορίες στα επόμενα χρόνια.

ΛΙΓΑ ΓΙΑ ΤΑ ΓΟΝΙΔΙΑ

Ενεργοποίηση γονιδίου σημαίνει παραγωγή  mRNA από αυτό, συνεπώς και πρωτεΐνης.

Συνολικά το ανθρώπινο DNA έχει 20.000 ως 25.000 γονίδια και κάθε γονίδιο (που μεταφέρει την κληρονομική πληροφορία για την κατασκευή και λειτουργία μας), έχει από 100δες ως πάνω από 2.000.000 διαδοχικά νουκλεοτίδια- βάσεις.

Έχουμε 2 αντίγραφα κάθε γονιδίου, ένα από τον πατέρα και ένα από τη μητέρα μας.

[Το γονίδιο αποτελείται από 3 μέρη, το μεσαίο τμήμα του που αντιγράφεται και έτσι δημιουργείται το mRNA, το πρώτο τμήμα που πληροφορεί ότι από εδώ θα αρχίσει ή δεν θα αρχίσει η αντιγραφή του DNA (promoter) και το τρίτο τμήμα που λέει ότι εδώ σταματά η αντιγραφή του DNA (terminator).]

Όταν το κύτταρο ή ο οργανισμός χρειάζονται την παραγωγή μιας πρωτεΐνης (για την κατασκευή, λειτουργία και ρύθμιση οργάνων και ιστών), το γονίδιο που αντιστοιχεί σ’ αυτή την πρωτεΐνη, ενεργοποιείται.

# Πάντως το 98% ! περίπου των γονιδίων δεν οδηγούν σε παραγωγή πρωτεϊνών (noncoding genes).

Τα noncoding genes είναι κυρίως:

α) γονίδια ρυθμιστές [παράγουν ειδικές πρωτεΐνες που λέγονται transcription factors και ενεργοποιούν (οι activators) ή απενεργοποιούν (οι repressors) άλλα γονίδια για την “παραγωγή” πρωτεΐνης].

β) γονίδια που “παράγουν” ειδικά RNAs όπως τα tRNAs (“μεταφραστές” RNA), το rRNA (ριβοσωμιακό RNA), τα miRNAs (που σταματούν την παραγωγή πρωτεΐνης από το mRNA), τα LncRNAs (που αρχίζουν ή σταματούν την ενεργοποίηση γονιδίων).

γ) γονίδια που σχηματίζουν τα τελομερή (μαζί με ειδικές πρωτεΐνες).

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://www.nature.com/articles/s41574-018-0005-5

https://www.nature.com/articles/s41574-019-0226-2

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6482346/

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0091674918310583#!

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1411-0?error=cookies_not_supported&code=2dcb039b-0146-4a43-a78b-28037517b249

https://www.youtube.com/watch?v=gENf0DG9Xm0

https://www.youtube.com/watch?v=J9jhg90A7Lw

https://clinicalepigeneticsjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13148-019-0659-4

https://pdfs.semanticscholar.org/bb7d/3938e0e2a5a931d40bde663a2500f862abd7.pdf?_ga=2.213074516.1365547517.1566757629-1714741145.1557073742

https://jme.bioscientifica.com/view/journals/jme/60/2/JME-17-0189.xml

https://www.mdpi.com/1422-0067/19/11/3425/htm

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5543329/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6460076/

https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/circresaha.116.308434

https://www.mdpi.com/1422-0067/19/11/3425

Το κύτταρο είναι η βασική, μικρότερη μορφή ζωής του σώματος και αποτελεί τη δομική μονάδα του οργανισμού.

Πολλά κύτταρα μαζί σχηματίζουν τους ιστούς, οι ιστοί σχηματίζουν τα όργανα (με εξειδικευμένες λειτουργίες), τα όργανα με κοινό σκοπό σχηματίζουν τα οργανικά συστήματα (καρδιαγγειακό, νευρικό, πεπτικό, σκελετικό, μυϊκό κλπ.) και αυτά απαρτίζουν το σώμα.

Όλα τα κύτταρα, οι ιστοί και τα όργανα του σώματος βρίσκονται σε αρμονία μεταξύ τους (μέσω αλληλοεπικοινωνίας και αλληλορύθμισης) για να είναι υγιές το σώμα και να εκτελεί ο άνθρωπος τις καθημερινές του λειτουργίες (σκέψη, κίνηση του σώματος, αναπαραγωγή κλπ.).

Τα κύτταρα αποτελούνται από την εξωτερική διαχωριστική μεμβράνη (που ρυθμίζει τι μπαίνει και τι βγαίνει από το κύτταρο), το κυτταρόπλασμα (μοιάζει με αραιό ζελέ) και τα οργανίδια (το καθένα με τη δική του διαφορετική λειτουργία και μεμβράνη), με βασικότερο οργανίδιο τον πυρήνα (αυτός μέσω του DNA που περιέχει είναι το κέντρο επιχειρήσεων του κυττάρου).

(Υπ’ όψιν ότι ορισμένα κύτταρα όπως τα ερυθροκύτταρα και τα αιμοπετάλια δεν περιέχουν πυρήνα).

Το DNA είναι το θησαυροφυλάκιο της γνώσης και είναι υπεύθυνο τόσο για την αντικατάσταση των φθαρμένων κυττάρων (με τη μίτωση), όσο και για τη διαιώνιση του είδους (με τη μείωση).

Επίσης το  DNA (μαζί με τα διάφορα RNAs) είναι υπεύθυνο για την παραγωγή πρωτεϊνών που εκτελούν τις λειτουργίες των κυττάρων και του σώματος.

Άλλα μικρά όργανα του κυττάρου (οργανίδια) είναι τα μιτοχόνδρια (εργοστάσια παραγωγής ενέργειας, από την τροφή σε ΑΤΡ), τα λυσοσώματα (σύστημα πέψης και ανακύκλωσης του κυττάρου), το ενδοπλασματικό δίκτυο (δίκτυο επεξεργασίας και μεταφοράς πρωτεϊνών και λιπιδίων).

[Τα μιτοχόνδρια θεωρείται ότι ήταν προκαρυωτικά κύτταρα (οργανισμοί ενός κυττάρου, χωρίς πυρήνα) που έγιναν ενδοσυμβιωτικά στα κύτταρα με πυρήνα των σύγχρονων πολύπλοκων οργανισμών (ευκαρυωτικά κύτταρα)]

Επιπλέον οργανίδια είναι η συσκευή Golgi (κέντρα επεξεργασίας, πακεταρίσματος και αποστολής ορισμένων μακρομορίων όπως λιπιδίων και πρωτεϊνών μέσα ή έξω από το κύτταρο), τα ριβοσώματα (κέντρα παραγωγής πρωτεϊνών), το κεντροσωμάτιο (μέσω των 2 κεντριολίων του, οργανώνει τους μικροσωλινίσκους του κυτταροσκελετού) κλπ.

Τα κύτταρα αποτελούνται: α) Από νερό (περίπου 60%, στα παιδιά περίπου 70%), β) από οργανικά μόρια [πρωτεΐνες (περίπου 18%), λίπη (περίπου 5%), υδατάνθρακες και τα νουκλεϊνικά οξέα DNA και RNA] και γ) από ανόργανα μόρια περίπου 1.5% (π.χ. Ασβέστιο, Νάτριο, Κάλιο, Μαγνήσιο κλπ.).

Υπάρχουν περίπου 40-100 τρισεκατομμύρια κύτταρα στο μέσο ενήλικο σώμα, με τη μεγάλη πλειοψηφία τους να είναι περίπου τα 25-30 τρισεκατομμύρια ερυθροκύτταρα.

Σχεδόν όλα τα κύτταρα στο σώμα γερνούν, οπότε ανανεώνονται συνεχώς είτε μέσω διαιρέσεων- αυτοδιπλασιασμού τους (μίτωση) είτε από τα σωματικά βλαστοκύτταρα, ανάλογα με τον ιστό που βρίσκονται και ανάλογα με τις συνθήκες (π.χ. σε τραυματισμό).

Οι βασικές κατηγορίες κυττάρων είναι 3, τα σωματικά κύτταρα (με περίπου 200 διαφορετικά, εξειδικευμένα είδη), τα βλαστοκύτταρα (stem cells) και τα γεννητικά κύτταρα ή germ cells (αυτά μέσω της μείωσης, δημιουργούν τους γαμέτες που έχουν 23 μονά χρωματοσώματα, δηλαδή το ωάριο ή το σπερματοζωάριο).

Όλα τα διαφορετικά κύτταρα του σώματος, παρ’ όλο που έχουν διαφορετικές λειτουργίες και χαρακτηριστικά (όπως το μέγεθος, το σχήμα κλπ.), προέρχονται από το ένα- αρχικό, πρώτο κύτταρο του σώματος, το γονιμοποιημένο ωάριο (λέγεται ζυγώτης), έτσι ΟΛΑ τα κύτταρα μας έχουν ακριβώς το ίδιο, αρχικό DNA (με 23 ζεύγη χρωματοσωμάτων).

Κατά την αρχική ανάπτυξη του εμβρύου δημιουργούνται τα διαφορετικά κύτταρα (κυτταρική διαφοροποίηση ή Cellular differentiation), μετά από πολλούς κύκλους διαίρεσης, με Επιγενετικούς μηχανισμούς.

Οι επιγενετικοί μηχανισμοί προκαλούν την ενεργοποίηση μόνο ορισμένων γονιδίων (διαφορετική έκφραση των γονιδίων) του DNA και την απενεργοποίηση άλλων (οπότε αυξάνονται ή μειώνονται τα αντίστοιχα RNA και πρωτεΐνες).

Η διαφοροποίηση συνεχίζεται και από τα βλαστοκύτταρα των ενηλίκων. Για κάθε κατηγορία διαφορετικών κυττάρων του σώματος (από τα περισσότερα από  200 είδη) ενεργοποιούνται- δρουν (expressed) και απενεργοποιούνται (repressed) διαφορετικά γονίδια του DNA τους. Αυτό γίνεται από ερεθίσματα- μόρια από γειτονικά κύτταρα ή από ερεθίσματα μέσα από το κύτταρο.

http://book.bionumbers.org/how-quickly-do-different-cells-in-the-body-replace-themselves/

https://www.khanacademy.org/test-prep/mcat/cells/cellular-development/v/telomeres-and-cell-senescence

https://www.youtube.com/watch?v=k-b7dqwZL0o

https://www.khanacademy.org/test-prep/mcat/cells/cellular-development/v/telomeres-and-cell-senescence

 
Η ΑΝΑΝΕΩΣΗ ΤΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ

Σχεδόν όλα τα κύτταρα στο σώμα μας ανανεώνονται συνεχώς (γιατί γερνούν και πεθαίνουν), είτε μέσω διαιρέσεων τους (μίτωση) είτε από τα σωματικά βλαστοκύτταρα, ανάλογα με τον ιστό που βρίσκονται και ανάλογα με τις συνθήκες.

Στις κυτταρικές διαιρέσεις μεταφέρεται ακριβώς το ίδιο, αρχικό, γονιδιακό υλικό (DNA) από τη μια γενιά κυττάρων στις επόμενες γενιές.

Όσα κύτταρα διαιρούνται έχουν διάφορες φάσεις στη ζωή τους (κυτταρικός κύκλος), που είναι η ανάπτυξη (φάση G1 και G2), ο διπλασιασμός του DNA (φάση S) με 92 χρωματοσώματα και τελικά η διαίρεση τους σε δύο πανομοιότυπα κύτταρα (μίτωση) με τα φυσιολογικά 46 χρωματοσώματα.

Τα κύτταρα που βρίσκονται εκτός του κυτταρικού κύκλου (εκτός διαιρέσεων) και εκτελούν κανονικά τις λειτουργίες τους χαρακτηρίζονται ότι είναι σε φάση G “0”. Αυτή συνδέεται με τη φάση  G1 του κυτταρικού κύκλου.

Σε φάση G “0” βρίσκονται όσα κύτταρα δεν διαιρούνται ποτέ (είναι τελικώς διαφοροποιημένα όπως π.χ. τα νευρικά και τα μυϊκά κύτταρα) και κύτταρα (όπως ορισμένα ηπατοκύτταρα) που περιμένουν τα κατάλληλα ερεθίσματα για να ξαναμπούν στον κυτταρικό κύκλο (στη φάση G1).

Επίσης σε φάση G “0”βρίσκονται και τα κύτταρα που έχουν τελειώσει με τις διαιρέσεις τους και  δεν ξαναδιαιρούνται λόγω γήρανσης.

Υπ’ όψιν ότι κάθε φορά που τα κύτταρα διαιρούνται, οι προστατευτικές άκρες των χρωματοσωμάτων, που λέγονται τελομερή, καταστρέφονται μερικώς για να μην καταστραφεί το χρήσιμο DNA (έτσι δημιουργηθήκαμε).

Οπότε κάποια στιγμή, μετά από περίπου 40- 70 διαιρέσεις, μικραίνουν τόσο πολύ τα τελομερή, που το κύτταρο σταματά να διαιρείται (μπαίνει σε φάση G 0), ώστε να μην καταστραφεί το χρήσιμο DNA του χρωματοσώματος.

Όμως το ανώτερο όριο των κυτταρικών διαιρέσεων (Hayflick limit) δεν ισχύει για όλα τα κύτταρα.

Μερικά ενήλικα κύτταρα δημιουργώντας το ένζυμο τελομεράση (αυτή αυξάνει το μήκος των τελομερών), μπορούν να διαιρούνται πολύ περισσότερες φορές.

Αυτά είναι κυρίως τα βλαστοκύτταρα και τα αντρικά γεννητικά κύτταρα (germ cells). Ατυχώς όμως, το ίδιο κάνουν και τα καρκινικά κύτταρα.

Πολύ σπάνια, μερικά κύτταρα (περίπου 1 στις 1.000.000 διαιρέσεις κυττάρων) καταφέρνουν να ξεφύγουν από τη γήρανση και το θάνατο, με σταθεροποίηση του μήκους των τελομερών τους στο ελάχιστο δυνατό, οπότε μπορούν να πολλαπλασιάζονται διαρκώς και ανεξέλεγκτα (“αθάνατα” – καρκινικά κύτταρα).

Στα καρκινικά κύτταρα η σταθεροποίηση του μήκους των τελομερών, γίνεται με τη δημιουργία- αύξηση της τελομεράσης (ή σπανιότερα, περίπου στο 10-15% των περιπτώσεων, με άλλους μηχανισμούς επιμήκυνσης, που λέγονται ALT).

Τα κύτταρα που σταθεροποίησαν το μήκος των τελομερών, μετατρέπονται σε καρκινικά, μόνο αν έχουν ήδη συσσωρεύσει τις κατάλληλες βλάβες- μεταλλάξεις σε πολλά γονίδια που ευνοούν τον καρκίνο.

(Τα φυσιολογικά κύτταρα χωρίς βλάβες στα γονίδια, ακόμη και με αύξηση της τελομεράσης, δεν μετατρέπονται σε καρκινικά.)

Έτσι το ενήλικο σώμα διατηρείται για πολλά χρόνια ζωντανό, χάρη στην ανανέωση των κυττάρων των ιστών.

Υπολογίζεται ότι ο μέσος όρος ηλικίας των κυττάρων του σώματος μας είναι 7-10 ετών και οι κυτταρικές διαιρέσεις συμβαίνουν περίπου 40-70 φορές στη διάρκεια της ζωής του ενήλικου ανθρώπου.

Όμως ελάχιστα είδη κυττάρων εξακολουθούν να υπάρχουν χωρίς ανανέωση, από τη γέννηση ως το θάνατο τους (άρα έχουν την ηλικία του οργανισμού) και σ’ αυτά περιλαμβάνονται τα κύτταρα του φλοιού του εγκεφάλου, τα κύτταρα του φακού του ματιού, τα ανώριμα ωάρια (με 23 ζεύγη χρωματοσωμάτων), τα κύτταρα δ του παγκρέατος κλπ.

Υπολογίζεται ότι κάθε μέρα στο ενήλικο ανθρώπινο σώμα ανανεώνονται (πεθαίνουν και γεννιούνται) περίπου 200 δισεκατομμύρια ερυθροκύτταρα και ακόμη 60  δισεκατομμύρια άλλα κύτταρα.

Μερικά παραδείγματα χρόνου ζωής των κυττάρων:

Τα ερυθροκύτταρα ζουν 120 μέρες, τα αιμοπετάλια ζουν 10 μέρες, τα κύτταρα της επιδερμίδας 14-30 μέρες, τα ηπατοκύτταρα περίπου 1 χρόνο, τα λιποκύτταρα 8 χρόνια, τα καρδιακά μυοκύτταρα ανανεώνονται με ρυθμό 1% σε νεαρή ηλικία και 0.45% σε μεγάλη ηλικία κάθε χρόνο κλπ.

Τα αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα ζουν περίπου 2 μήνες και ανανεώνονται και αυτά μέσω διαίρεσης τους.

Οι ιστοί – τα όργανα (π.χ. κεντρικό νευρικό σύστημα, ήπαρ, πάγκρεας κλπ.) του ενήλικου σώματος αποτελούνται από ένα “μωσαϊκό“ κυττάρων με διάφορες ηλικίες .

Τα κύτταρα που έχουν εξελιχθεί- εξειδικευθεί πλήρως (terminally differentiated) δεν μπορούν να ανανεωθούν μέσω διαίρεσης (μίτωσης).

Αυτά είναι τα καρδιακά μυοκύτταρα, τα νευρικά κύτταρα, τα κύτταρα του φακού, του αμφιβληστροειδούς, τα  λιποκύτταρα, τα σκελετικά μυϊκά κύτταρα, τα κύτταρα του αίματος, τα κερατινο-κύτταρα της επιδερμίδας (αυτά δημιουργούνται με συνεχείς διαφοροποιήσεις από κύτταρα απογόνους των βλαστοκυττάρων, τα progenitor cells, που βρίσκονται στη βασική στοιβάδα της επιδερμίδας) κλπ.

Τα περισσότερα από τα τελικώς διαφοροποιημένα κύτταρα ανανεώνονται από το απόθεμα των βλαστοκυττάρων και των απογόνων τους (progenitor cells) που υπάρχουν στο σώμα.

[To ίδιο συμβαίνει και για τα νευρικά κύτταρα]

https://www.ninds.nih.gov/health-information/public-education/brain-basics/brain-basics-life-and-death-neuron

http://book.bionumbers.org/how-quickly-do-different-cells-in-the-body-replace-themselves/

https://www.pnas.org/content/115/52/E12245

https://science.sciencemag.org/content/324/5923/98

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1550413119302505?via%3Dihub

ΤΑ ΒΛΑΣΤΟΚΥΤΤΑΡΑ

Τα σωματικά ή βλαστοκύτταρα των ενηλίκων (Adult stem cells)  είναι τα αδιαφοροποίητα κύτταρα που βρίσκονται σε διάφορους ιστούς και όργανα (ακόμη και στον εγκέφαλο και στην καρδιά) και έχουν αποστολή να διατηρούν το σώμα μας νέο.

[Πάντως πρόσφατα έγινε γνωστό ότι τα βλαστοκύτταρα της ενήλικης καρδιάς δεν δημιουργούν μυϊκά καρδιακά κύτταρα.

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.035186]

Τα βλαστοκύτταρα των ενηλίκων, μπορούν να μετατραπούν σε λίγα ή και σε όλα τα εξειδικευμένα- διαφοροποιημένα κύτταρα των ιστών και των οργάνων όπου βρίσκονται αλλά ίσως μπορούν να μετατραπούν και σε κύτταρα άλλων ιστών (transdifferentiation ή plasticity).

Τα βλαστοκύτταρα των ενηλίκων παραμένουν στον ιστό σε κατάσταση ηρεμίας- ετοιμότητας (όπου διαιρούνται αραιά) και όταν κάποια στιγμή χρειαστούν (σε πάθηση ή τραυματισμό κυττάρων ή λόγω γήρανσης και θανάτου των κυττάρων), αρχίζουν να διαιρούνται γρήγορα.

Με κάθε διαίρεση του βλαστοκυττάρου των ενηλίκων είτε δημιουργούνται ένα ίδιο βλαστοκύτταρο και ένα εξειδικευμένο κύτταρο (π.χ. μυϊκό, ερυθροκύτταρο κλπ.) είτε δημιουργούνται δυο  θυγατρικά ίδια βλαστοκύτταρα.

Έτσι ανανεώνονται τα γερασμένα- ετοιμοθάνατα κύτταρα (π.χ. του αίματος, του εντέρου, του δέρματος κλπ.) και επίσης αντικαθίστανται τα τραυματισμένα- καταστρεμμένα κύτταρα (π.χ. μυϊκά κύτταρα).

Τα βλαστοκύτταρα των ενηλίκων διαιρούνται σχεδόν “απεριόριστα”, όμως και αυτά τελικά γερνούν και πεθαίνουν λόγω συσσώρευσης βλαβών στο DNA τους από τις συνεχείς διαιρέσεις, οπότε και αυτός ο μηχανισμός συμμετέχει στη γήρανση του σώματος.

Υπ’ όψιν ότι σε κατάλληλες συνθήκες (π.χ. χρόνια φλεγμονή, διέγερση από ορμόνες κλπ.) τα σωματικά κύτταρα που έχουν πυρήνα, μπορούν να μετατραπούν σε βλαστοκύτταρα !!

Τα βλαστοκύτταρα των ενηλίκων πριν να μετατραπούν στα διαφοροποιημένα κύτταρα,  περνούν ένα ενδιάμεσο στάδιο κυττάρων όπου είναι μερικώς διαφοροποιημένα και λέγονται προγονικά κύτταρα (progenitor cells ή precursor cells).

Η διαφοροποίηση σε εξειδικευμένα κύτταρα είναι εγγενής στο DNA των βλαστοκυττάρων και προγονικών κυττάρων, όμως  δημιουργείται και επιγενετικά από εξωτερικά ερεθίσματα σ’ αυτά.

Stem cell division and differentiation. A: stem cells, B: progenitor cell, C: differentiated cell

1: symmetric stem cell division, 2: asymmetric stem cell division, 3: progenitor division, 4: terminal differentiation

Τα βλαστοκύτταρα των ενηλίκων βρίσκονται σχεδόν σε όλους τους ιστούς και ιδίως στους ιστούς που τα κύτταρα τους ανανεώνονται γρήγορα, π.χ. στο μυελό των οστών, στο δέρμα, στο παχύ έντερο.

Τα βλαστοκύτταρα των ενηλίκων είναι κυρίως τα αιμοποιητικά (δημιουργούν όλα τα κύτταρα του αίματος), τα μεσεγχυματικά [δημιουργούν κύτταρα των οστών, των χόνδρων, των συνδέσμων, των τενόντων, των μυών (στους μυς τα βλαστοκύτταρα λέγονται κύτταρα δορυφόροι ή satellite cells), τα λιποκύτταρα, τα ηπατοκύτταρα κλπ.].

Άλλα βλαστοκύτταρα των ενηλίκων είναι τα νευρικά του εγκεφάλου (δημιουργούν τα νευρικά κύτταρα και τα αστροκύτταρα και ολιγοδεντροκύταρα), τα επιθηλιακά (δημιουργούν κύτταρα του πεπτικού συστήματος), τα δερματικά (δημιουργούν τα κερατινοκύτταρα που δημιουργούν την επιδερμίδα και τα τριχοθυλάκια που δημιουργούν τις τρίχες), τα εντερικά, τα οσφρητικά, των όρχεων κλπ.

Μεγάλη επιστημονική προσπάθεια γίνεται για τη θεραπεία διαφόρων παθήσεων (π.χ. εγκεφαλικού, εμφράγματος, εκφύλιση της ωχράς κηλίδας, οστεοαρθρίτιδας, βλαβών του νωτιαίου μυελού κλπ.) με την μετατροπή εξειδικευμένων σωματικών κυττάρων (π.χ. δερματικά κύτταρα), σε νέου τύπου βλαστοκύτταρα που λέγονται induced Pluripotent Stem Cells ή iPSCs.

Print

https://stemcells.nih.gov/info/basics/1.htm