Η μετάλλαξη του γονιδίου της Προθρομβίνης (παράγοντας ΙΙ της πήξεως) είναι μια Κληρονομική θρομβοφιλία που αυξάνει την ποσότητα της Προθρομβίνης στο αίμα (περίπου 1.5 φορές) και συνεπώς και την πιθανότητα θρομβώσεως σε φλέβα και πνευμονικής εμβολής.

[Η Προθρομβίνη παράγεται στο ήπαρ, ενεργοποιείται σε Θρομβίνη (F ΙΙa) και αυτή με τη σειρά της ενεργοποιεί το Ινωδογόνο (παράγοντας Ι) στη δημιουργία του πλέγματος του ινώδους (F Ιa) που μετατρέπει τον μαλακό αιμοπεταλιακό θρόμβο σε σκληρό ερυθρό θρόμβο.]

Η μετάλλαξη συνέβηκε  σε ένα μακρινό πρόγονο όλων όσων την παρουσιάζουν, και αφορούσε την αλλαγή της βάσης Γουανίνης (G) με τη βάση Αδενίνη (Α) στη θέση του νουκλεοτιδίου 20210 του γονιδίου F2 της προθρομβίνης.

Πιθανολογείται ότι η μετάλλαξη ξεκίνησε από κάποια χώρα της Ανατολικής Μεσογείου, πιθανώς στην περιοχή του Ισραήλ και της Παλαιστίνης πριν 24.000 χρόνια.

Αυτή αναφέρεται σαν μετάλλαξη του γονιδίου της Προθρομβίνης G20210A (ή μπορεί να αναφέρεται και σαν 20210G>A ή *97G>A)

Η μετάλλαξη κληρονομείται με αυτοσωματική επικρατούσα κληρονομικότητα, δηλαδή αν το παιδί πάρει ένα ελαττωματικό γονίδιο (ετερόζυγος μορφή), που το έχει η μητέρα ή ο πατέρας, θα παρουσιάσει τη “νόσο”. (Δες πιο κάτω)

>>> Η ετερόζυγος μετάλλαξη στο γονίδιο G20210A της Προθρομβίνης (FII G20210A) είναι η δεύτερη συχνότερη κληρονομική θρομβοφιλία, μετά την θρομβοφιλία V (Leiden).

>> Αυτή εμφανίζεται σε περίπου 1:30 Έλληνες και αυξάνει τον κίνδυνο για 1^η φλεβική θρόμβωση κατά 4 φορές (συγκριτικά με τον κίνδυνο του γενικού πληθυσμού που είναι 1-1.5/1000/έτος), ενώ ο κίνδυνος για 2^η φλεβική θρόμβωση είναι αυξημένος μόνο κατά 1.4 φορές συγκριτικά με του γενικού πληθυσμού.

Όμως λίγοι που έχουν τη ετερόζυγο μετάλλαξη θα παρουσιάσουν στη διάρκεια της ζωής τους γνωστά επεισόδια θρομβώσεων, αν συνυπάρχουν και άλλοι παράγοντες που ευνοούν τις θρομβώσεις, π.χ. ακινησία λόγω εγχείρησης, κύηση κλπ. (Δες πιο κάτω)

[Η δημιουργία θρόμβου σε αγγείο συμβαίνει σε καταστάσεις υπερπηκτικότητας του αίματος [π.χ. μετάλλαξη του γονιδίου της Προθρομβίνης], σε καταστάσεις βραδείας ή στροβιλώδους ροής  (στάσης) του αίματος και σε τραυματισμό ή φλεγμονή του ενδοθηλίου του αγγείου (τριάδα Virchow).]

Περίπου το 4% όσων παρουσιάζουν θρομβοεμβολική (VTE) νόσο έχουν αυτή τη μετάλλαξη.

Όποια έγκυος έχει τη μετάλλαξη, έχει πιθανότητα περίπου 1:250 να παρουσιάσει εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση.

>> Η ομόζυγος μετάλλαξη της Προθρομβίνης (και τα δυο γονίδια έχουν τη μετάλλαξη, ένα από κάθε γονιό) εμφανίζεται περίπου σε 1:1000 Ευρωπαίους και αυξάνει τον κίνδυνο για 1^η φλεβική θρόμβωση κατά 20 φορές.

ΛΙΓΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΚΛΗΡΟΜΙΚΟΤΗΤΑ

Η γενετική πληροφορία, τα γονίδια στο DNA μας, έχουν κληρονομηθεί σε 23 ζεύγη χρωμοσωμάτων, το ένα του ζεύγους από τον πατέρα μας και το άλλο του ζεύγους από τη μητέρα μας.

Τα 22 ζεύγη χρωμοσωμάτων λέγονται αυτοσωματικά (ομόλογα) χρωμοσώματα και επιπλέον υπάρχει ένα ζεύγος χρωμοσωμάτων του φύλου (ΧΥ στον άντρα, ΧΧ στη γυναίκα).

Οι γονιδιακές θρομβοφιλίες κληρονομούνται με αυτοσωματική επικρατούσα κληρονομικότητα.

Αυτοσωματική γιατί η μετάλλαξη βρίσκεται στα αυτοσωματικά χρωμοσώματα και επικρατούσα γιατί αν το παιδί πάρει ένα ελαττωματικό γονίδιο (ετερόζυγος μορφή), είτε από τη μητέρα είτε από τον πατέρα, θα παρουσιάσει τη “νόσο”.

Αν το ελαττωματικό γονίδιο το έχει ο ένας μόνο γονέας υπάρχει 50% πιθανότητα να μεταφερθεί η μετάλλαξη στο κάθε παιδί (ετερόζυγος μορφή) και 50% πιθανότητα να μην υπάρχει καθόλου η μετάλλαξη στο παιδί.

Αν δυστυχώς το ελαττωματικό γονίδιο το έχουν και οι δυο γονείς, υπάρχει 50% πιθανότητα το παιδί να πάρει το ένα ελαττωματικό γονίδιο (ετερόζυγος μορφή), 25% πιθανότητα να μην υπάρχει καθόλου η μετάλλαξη στο παιδί και 25% πιθανότητα το παιδί να πάρει και τα δύο ελαττωματικά γονίδια (ομόζυγος μορφή).

ΠΟΙΟΣ ΘΑ ΕΛΕΓΧΘΕΙ ΓΙΑ ΥΠΑΡΞΗ ΤΗΣ ΜΕΤΑΛΛΑΞΗΣ ?

Οι περισσότεροι ασθενείς με θρομβοεμβολή  δεν χρειάζεται να ελεγχθούν για γενετική θρομβοφιλία λόγω του ότι το αποτέλεσμα δεν επηρεάζει τη θεραπεία.

>>>  Πριν να αρχίσει έλεγχος πρέπει να αποκλειστούν το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, ο καρκίνος, τα αυτοάνοσα νοσήματα, η σπάνια παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία, η λήψη αντισυλληπτικών ή οιστρογόνων, η λήψη τεστοστερόνης, κοκαΐνης, ερυθροποιητίνης κλπ.

>>> Έλεγχος διενεργείται κυρίως αν υπάρχει θρόμβωση σε φλέβα, χωρίς αιτιολογικό παράγοντα (δες πιο κάτω) σε ηλικία κάτω των 40 ετών ή χωρίς ή ήπιο αιτιολογικό παράγοντα σε ηλικία κάτω των 50 ετών.

>>> Η πιθανότητα υπάρξεως γενετικής θρομβοφιλίας ενισχύεται αν: α) Η θρόμβωση έγινε σε ασυνήθιστη θέση π.χ. εγκεφαλική φλέβα (CVST), σπλαχνική φλέβα κλπ., β) αν υπάρχει ιστορικό θρομβο-εμβολικών επεισοδίων  σε 1^ου βαθμού συγγενή < 50 ετών και γ) αν έχει υπάρξει προηγούμενη θρόμβωση σε φλέβα.

>> Επίσης διενεργείται έλεγχος σε γυναίκες που είχαν θρομβοεμβολή στην εγκυμοσύνη ή μέχρι 2 μήνες μετά.

> Έλεγχος ίσως γίνεται επίσης σε γυναίκες με 3 τουλάχιστον ανεξήγητες αποβολές, ιδίως αν υπάρχει ιστορικό θρομβο-εμβολικών επεισοδίων  σε 1^ου βαθμού συγγενή < 50 ετών.

Η ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η διάγνωση της μετάλλαξης του γονιδίου της Προθρομβίνης G20210A θα γίνει με μοριακή γονιδιακή εξέταση που θα ελέγχει στοχευμένα γι’ αυτήν (PCR).

Η ποσότητα της προθρομβίνης στο πλάσμα δεν είναι αξιόπιστη για τη διάγνωση της μετάλλαξης. 

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

>> Σε όσους έχουν εν τω βάθει θρομβοφλεβίτιδα και έχουν την ομόζυγο μορφή ή έχουν συνδυασμό π.χ. ετερόζυγος παράγων V Leiden και ετερόζυγος μετάλλαξη G20210A της προθρομβίνης, χορηγείται επ’ αόριστον αντιπηκτικό, με περιοδική επαναξιολόγηση.

> Στην ετερόζυγο μορφή δεν χορηγείται επ’ αόριστον αντιπηκτική θεραπεία μετά από εν τω βάθει θρομβοφλεβίτιδα, εκτός και αν υπάρχουν και άλλοι μόνιμοι παράγοντες κινδύνου.

Το αντιπηκτικό θα είναι είτε το  Sintrom (ή Warfarin) είτε τα νέα αντιπηκτικά NOACs (ή DOACs) π.χ. Rivaroxaban (Xarelto), Apixaban (Eliquis), Dabigatran (Pradaxa) είτε οι Ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH).

ΘΡΟΜΒΟΠΡΟΦΥΛΑΞΗ 

Η ύπαρξη θρομβοφιλίας και το είδος της είναι μια μόνο από τις πολλές παραμέτρους που καθορίζει τον κίνδυνο θρομβοεμβολής.

>> Έτσι  όποιος έχει θρομβοφιλία (ή έχει έντονο οικογενειακό ιστορικό) προληπτικά πρέπει να αποφεύγει την ακινησία, να πίνει πολλά υγρά, να μην καπνίζει, να μην παίρνει αντισυλληπτικά (ούτε ερυθροποιητίνη, τεστοστερόνη, κοκαΐνη), να χάσει κιλά αν έχει περισσότερα κλπ.

Α) Σε περιπτώσεις υψηλού κινδύνου για θρόμβωση, π.χ. ακινησία λόγω εγχείρησης, τραύματος, νόσου, σε αεροπορικό ταξίδι > 4 ωρών κλπ. συνιστάται η προληπτική χορήγηση είτε Ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH) είτε ενός νέου αντιπηκτικού (NOAC), είτε fondaparinux (Arixtra).

 >> Προληπτική μακροχρόνια χορήγηση αντιπηκτικού ακόμη και σε άνθρωπο με ομόζυγο μετάλλαξη G20210A της προθρομβίνης, χωρίς να υπάρχει επεισόδιο θρομβοεμβολής και χωρίς να υπάρχει περίπτωση υψηλού κινδύνου για θρόμβωση, δεν συστήνεται γιατί ο κίνδυνος αιμορραγίας από τα υπάρχοντα αντιπηκτικά είναι μεγαλύτερος από 1%/έτος, ενώ ο κίνδυνος θρομβοεμβολής είναι μικρότερος από 1%/έτος. 

Β) Σε εγκυμοσύνη

i) Αν έχει συμβείθρομβοεμβολή στο παρελθόν χορηγείται σε όλες προφυλακτικά, στη διάρκεια της εγκυμοσύνης και για 6 εβδομάδες μετά, LMWH.

ii) Ακόμη και αν δεν υπάρχει ιστορικό θρομβοεμβολής χορηγείται προφυλακτικά, στη διάρκεια και για 6 εβδομάδες μετά, LMWH: Σε ομόζυγο V Leiden, και σε συνδυασμό θρομβοφιλίας (π.χ. ετερόζυγος παράγων V Leiden και ετερόζυγος μετάλλαξη G20210A της προθρομβίνης).

iii) Δεν θα δοθεί θρομβοπροφύλαξη σε ιστορικό θρομβοεμβολήςούτε στη διάρκεια της κύησης, σε ετερόζυγο μετάλλαξη στο γονίδιο G20210A της Προθρομβίνης, ακόμη και αν υπάρχει ιστορικό θρόμβωσης σε 1^ου βαθμού συγγενή < 50 ετών.

iv)ΙΣΩΣχορηγείται προφυλακτικά για 6 εβδομάδες ΜΕΤΑ τον τοκετό, LMWH (π.χ. Enoxaparin 6 mg/kg/ ημέρα), σε ετερόζυγο εγκυμονούσα με οικογενειακό ιστορικό θρόμβωσης σε 1ου βαθμού συγγενή κάτω των 50 ετών, ιδίως αν αυτή είναι μεγαλύτερη των 35 ετών.

ΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΓΙΑ 1^ο ΕΠΕΙΣΟΔΙΟ ΘΡΟΜΒΟΦΛΕΒΙΤΙΔΑΣ

α) Iσχυροί παράγοντες κινδύνου, όπως κάταγμα ποδιού, μεγάλο τραύμα, αντικατάσταση του ισχίου ή του γόνατος, τραυματισμός σπονδυλικής στήλης, νοσηλεία (το προηγούμενο 3μηνο) για καρδιακή ανεπάρκεια ή έμφραγμα ή κολπική μαρμαρυγή και ιστορικό προηγούμενης θρομβοεμβολικής νόσου (VTE).

β) Ενδιάμεσοι παράγοντες κινδύνου, όπως αυτοάνοσες παθήσεις, μετάγγιση αίματος, ύπαρξη κεντρικής φλεβικής γραμμής, χημειοθεραπεία, συμφορητική καρδιακή ή πνευμονική ανεπάρκεια, ερυθροποιητικοί παράγοντες, αντισυλληπτικά, ορμονική θεραπεία υποκατάστασης μετά την εμμηνόπαυση, καρκίνος (ιδίως μεταστατικός), ισχαιμικό εγκεφαλικό, αρθροσκοπική εγχείρηση γόνατος, λοίμωξη (π.χ. πνευμονία, ουρολοίμωξη), φλεγμονώδης νόσος του εντέρου, θρόμβωση επιφανειακής φλέβας, 6 εβδομάδες μετά τον τοκετό κλπ.

γ) Ήπιοι παράγοντες κινδύνου, όπως κατάκλιση πάνω από 3 μέρες, πολύωρη ακινησία σε λεωφορείο ή αεροπλάνο, μεγάλη ηλικία, λαπαροσκοπική εγχείρηση, παχυσαρκία, κύηση*, κιρσοί, κάπνισμα, Σ. Διαβήτης, υπέρταση κλπ.

ΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΥΝΟΟΥΝ ΤΙΣ ΕΠΑΝΑΘΡΟΜΒΩΣΕΙΣ

Σύμφωνα με την Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρία, οι παράγοντες κινδύνου για ΕΠΑΝΑΛΗΨΗ θρομβοεμβολικού επεισοδίου χωρίζονται σε μειωμένης πιθανότητας (< 3%/έτος), μέτριας πιθανότητας (3-8%/έτος) και αυξημένης πιθανότητας (> 8%/έτος).

https://academic.oup.com/eurheartj/article/41/4/543/5556136#211358911

α) Αυξημένη πιθανότητα, > 8%/έτος: καρκίνος (ιδίως μεταστατικός), αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, προηγούμενο επεισόδιο χωρίς αιτία, και ιδίως αν υπάρχουν οι εξής γενετικές θρομβοφιλίες: ομόζυγοι με V Leiden ή ομόζυγοι με FII G20210A, ή συνδυασμός θρομβοφιλιών ή η μείωση της Αντιθρομβίνης ΙΙΙ, της πρωτεΐνης C, της πρωτεΐνης S κλπ.

β) Μέτρια πιθανότητα, 3-8%/έτος: γενική αναισθησία < 30 λεπτά, εισαγωγή σε νοσοκομείο για < 3 μέρες, θεραπεία με αντισυλληπτικά/ οιστρογόνα, κύηση* και 6 εβδομάδες μετά, παραμονή στο κρεβάτι στο σπίτι για > 3 μέρες, τραύμα στο πόδι που εμποδίζει την κίνηση > 3 μέρες, πτήση > 4 ωρών,  φλεγμονώδης νόσος του εντέρου, ενεργή αυτοάνοση πάθηση, αν η αιτία της δεν μπορεί να βρεθεί κλπ.

γ) Μειωμένη πιθανότητα, < 3%/έτος: γενική αναισθησία > 30 λεπτά, εισαγωγή σε νοσοκομείο για > 3 μέρες, τραύμα με κάταγμα κλπ.

[* Στην εγκυμοσύνη αυξάνονται οι παράγοντες της πήξεως VIII και το Ινωδογόνο και μειώνεται η πρωτεΐνη S κλπ. Επιπλέον μειώνεται η ροή του αίματος στις φλέβες και επηρεάζεται το ενδοθήλιο από τις ορμονικές αλλαγές.]

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://medlineplus.gov/genetics/condition/prothrombin-thrombophilia/#resources

https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/10815/prothrombin-related-thrombophilia

https://europepmc.org/article/NBK/nbk1148

https://link.springer.com/article/10.1007/s11239-020-02090-y

https://www.ejves.com/article/S1078-5884(20)30868-6/fulltext#secsectitle0705