Καρδιολογία » Humira

ΣΑΡΚΟΕΙΔΩΣΗ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑ

superman — Wed, 26 Jul 2023 18:26:56 +0000

Η Σαρκοείδωση είναι μια σπάνια νόσος όπου δημιουργούνται οζίδια φλεγμονής (από συσσώρευση μακροφάγων κυττάρων) που λέγονται κοκκιώματα* σε ένα ή πολλά όργανα του σώματος, συνηθέστερα όμως αυτά εντοπίζονται στους πνεύμονες ή/και στους θωρακικούς λεμφαδένες.

Άλλα όργανα που μπορεί να προσβληθούν είναι το δέρμα, τα μάτια, το κεντρικό νευρικό σύστημα, η Καρδιά (Δες πιο κάτω) κλπ.

>> Αυτή είναι μια φλεγμονώδης νόσος που δημιουργείται από εντονότερη και διαφορετική αντίδραση της εγγενούς και της επίκτητης ανοσίας σε ορισμένους μικροοργανισμούς και ουσίες του περιβάλλοντος, σε ανθρώπους που έχουν γενετική προδιάθεση.

[*Το Κοκκίωμα είναι μια φλεγμονώδης μάζα μακροφάγων κυττάρων (κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος), διαμέτρου χιλιοστών, και κυττάρων που προέρχονται από αυτά, και αργότερα, εφ’ όσον επιμένει η φλεγμονή, δημιουργείται σταδιακά και ινώδης – ουλώδης ιστός που τα περιβάλλει]

Όπου εμφανίζονται τα κοκκιώματα προκαλείται βλάβη στο όργανο, που κυμαίνεται από ελάχιστη και ασυμπτωματική ως καταστροφική (π.χ. σε καρδιακή βλάβη μπορεί να προκληθεί αιφνίδιος θάνατος από κοιλιακή ταχυκαρδία).

Η Σαρκοείδωση μπορεί να προσβάλει σχεδόν όλες τις ηλικίες, όμως εμφανίζεται κυρίως σε ανθρώπους ηλικίας 20 ως 60 ετών (άντρες 20-45, γυναίκες 45-60).

Λόγω της γενετική προδιάθεσης η πιθανότητα εμφάνισης Σαρκοείδωσης σε κάποιον άνθρωπο που έχει 1^ου βαθμού συγγενή με Σαρκοείδωση, είναι περίπου 4πλάσια (Πάντως δεν είναι μεταδοτική νόσος)

ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΣΑΡΚΟΕΙΔΩΣΗΣ

Τα συμπτώματα, όταν υπάρχουν (πολλές φορές μπορεί να ανακαλυφθεί τυχαία π.χ. σε μια ακτινογραφία θώρακος που έγινε για άλλο λόγο), εξαρτώνται από το-τα όργανο-α που εντοπίζονται τα Κοκκιώματα.

Περίπου το 13% των ανθρώπων με Σαρκοείδωση δεν έχουν κάποιο σύμπτωμα.

Όμως γενικά συμπτώματα, μπορεί να είναι η εξάντληση, οι πρησμένοι λεμφαδένες, ο πυρετός, η απώλεια βάρους, οι νυκτερινοί ιδρώτες, οι πόνοι σε αρθρώσεις κλπ.

>> Αν εντοπίζεται στους πνεύμονες: Πιθανώς υπάρχουν δύσπνοια, ξηρός βήχας, πόνος στο θώρακα κλπ.

>> Αν εντοπίζεται στον εγκέφαλο: Πιθανώς υπάρχουν πονοκέφαλοι, αυξημένη δίψα και πολυουρία (άποιος διαβήτης), σπασμοί, παράλυση μυών στο πρόσωπο κλπ.

>> Αν εντοπίζεται στο δέρμα: Πιθανώς υπάρχουν Οζώδες Ερύθημα (επώδυνα ερυθρά οζίδια κυρίως στα πόδια), οζίδια, βλάβες στο δέρμα με εξογκώματα στο δέρμα, Χειμετλώδης Λύκος (στα χέρια, τα πόδια, τη μύτη, τα αυτιά)

>> Αν εντοπίζεται στα μάτια: Πιθανώς υπάρχουν ξηρά κόκκινα μάτια, θολή όραση, πόνος, μαύρες κηλίδες στα οπτικά πεδία κλπ.

>> Μια μορφή ηπιότερης παροδικής Σαρκοείδωσης είναι Σύνδρομο Löfgren με πυρετό, αρθρίτιδα, οζώδες ερύθημα, διογκωμένους λεμφαδένες στο μεσοθωράκιο κλπ.

ΑΙΤΙΑ ΤΗΣ ΣΑΡΚΟΕΙΔΩΣΗΣ

Η αιτία της Σαρκοείδωσης είναι άγνωστη, πιθανώς όμως σε άνθρωπο που έχει γενετική προδιάθεση, αυτή πυροδοτείται από εντονότερη και δυσλειτουργική απάντηση του ανοσοποιητικού συστήματος (δυσλειτουργικά μακροφάγα, δυσλειτουργικά Τ λεμφοκύτταρα και δυσλειτουργικοί ινοβλάστες) κατά ορισμένων περιβαλλοντικών παραγόντων – αντιγόνων που προκαλούν το έναυσμα.

[Στη Σαρκοείδωση, τα CD4+ T λεμφοκύτταρα μετατρέπονται συχνότερα σε Δραστικά Τ βοηθητικά λεμφοκύτταρα τύπου Th1 και Th17.

Τα Th1 λεμφοκύτταρα χρησιμεύουν για την καταπολέμηση των ενδοκυτταρίων μικροοργανισμών π.χ. ιών, ορισμένων μικροβίων και πρωτοζώων.

Τα Τh 17 λεμφοκύτταρα χρησιμεύουν στην καταπολέμηση εξωκυττάριων μυκήτων και μικροβίων.]

>> Όταν το ανοσοποιητικό σύστημα δεν επιτυγχάνει να απομακρύνει τις ουσίες που είναι ξένες, δημιουργούνται τα Κοκκιώματα στην προσπάθεια του να τις απομονώσει.

>> Τα περιβαλλοντικά αντιγόνα – παράγοντες μπορεί να είναι χημικές ουσίες (ανόργανες π.χ. Βηρύλλιο και οργανικές π.χ. εντομοκτόνα) που υπάρχουν σε διάφορους επαγγελματικούς χώρους, μικροοργανισμοί (μικρόβια, ιοί, μύκητες), σκόνη, μούχλα κλπ.

Μερικά παραδείγματα πιθανολογουμένων μικροοργανισμών είναι τα: Cutibacterium acnes, Chlamydia pneumonia, Mycobacterium, Aspergillus nidulans.

Σε κάποιες περιπτώσεις ίσως ορισμένες πρωτεΐνες του σώματος πυροδοτούν τη δυσλειτουργική απάντηση του ανοσοποιητικού συστήματος (αυτοανοσία). Πιθανολογείται ότι σαν αυτοαντιγόνο δρα και η δομική πρωτεΐνη του κυτταροσκελετού Vimentin.

Πάντως η Σαρκοείδωση δεν θεωρείται αυτοάνοση πάθηση.

Όμως πρέπει να ελέγχεται για αυτοάνοσες παθήσεις όποιος έχει Σαρκοείδωση, γιατί μερικές φορές συνυπάρχουν αυτές οι παθήσεις.

Μερικά ανοσοθεραπευτικά φάρμακα μπορεί να πυροδοτήσουν αντίδραση που μοιάζει με Σαρκοείδωση.

>> Η κύρια γονιδιακή δυσλειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος, πιθανώς είναι η μειωμένη λειτουργικότητα των ρυθμιστικών Τ λεμφοκυττάρων (Tregs) οπότε τελικά προκαλείται αυξημένη και παρατεταμένη δράση της επίκτητης ανοσίας.

[Η λειτουργία των Tregs είναι κυρίως να μειώνουν τον πολλαπλασιασμό, την ενεργοποίηση και την παραγωγή κυτταροκινών των CD4+ T και CD8+ T λεμφοκυττάρων]

Επίσης ίσως η έλλειψη φυσικών φονικών κυττάρων σχετίζεται με Σαρκοείδωση.

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΣΤΟΝ ΠΛΗΘΥΣΜΟ

Στην Ελλάδα πιθανώς συμβαίνει Σαρκοείδωση σε 200 ανθρώπους κάθε χρόνο (επίπτωση) και στο γενικό πληθυσμό ίσως έχουν Σαρκοείδωση 1.500 άνθρωποι (επιπολασμός).

Σε άλλες χώρες π.χ. στη Σουηδία και Φινλανδία αυτή είναι πολύ συχνότερη, πιθανώς 15πλάσια από της Ελλάδας.

Αυτές οι τιμές υποεκτιμούν την πραγματική συχνότητα της Σαρκοείδωσης, γιατί πολλοί που την έχουν δεν εμφανίζουν συμπτώματα, γιατί σε μεγάλο ποσοστό αυτή θεραπεύεται αυτόματα και γιατί οι γιατροί δεν την πολυσκεφτόμαστε σαν πιθανή αιτία κάποιου ευρήματος σε ασθενή.

ΠΟΡΕΙΑ – ΠΡΟΓΝΩΣΗ

Μερικές φορές η απάντηση του ανοσοποιητικού συστήματος στο αντιγόνο είναι αποτελεσματική, έτσι τελικά σε 2-3 χρόνια διαλύονται τα κοκκιώματα, οπότε αυτή θεραπεύεται από μόνη της ή με φάρμακα, αλλιώς αυτά επιμένουν και δημιουργείται ινώδης ιστός γύρω τους, οπότε έχουμε Χρόνια Σαρκοείδωση περίπου στο 1/3 των περιπτώσεων. Περίπου 15% από τους τελευταίους θα έχουν μόνιμη βλάβη σε κάποιο όργανο, π.χ. ουλές στους πνεύμονες.

Υπάρχει μικρή πιθανότητα να επανεμφανιστεί αυτή στο μέλλον (<5%).

Περίπου το 3% των ανθρώπων με Σαρκοείδωση θα πεθάνουν από αυτήν.

Αν δεν χορηγηθεί θεραπεία σε Πνευμονική Σαρκοείδωση αυτή θα προκαλέσει Πνευμονική ίνωση και τελικά Δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια.

Πάντως αν δεν υπάρχουν συμπτώματα από την Καρδιά και ΗΚΓφικές ανωμαλίες υπάρχει μικρός μόνο κίνδυνος σοβαρών επιπλοκών στη 10ετία.

ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ

Στη Σαρκοείδωση μπορεί να βρεθεί αύξηση του Ασβεστίου (με φυσιολογική παραθορμόνη) στο αίμα (λόγω ενεργοποίησης της βιταμίνης D από τα μακροφάγα), αύξηση του μετατρεπτικού ενζύμου της Αγγειοτενσίνης (ACE), αύξηση της CRP κλπ.

Πιο κάτω αναγράφεται η Διαγνωστική προσέγγιση της Καρδιακής Σαρκοείδωσης

Η ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΣΑΡΚΟΕΙΔΩΣΗ

Η καρδιά μπορεί να επηρεαστεί είτε άμεσα από κοκκιώματα σ’ αυτήν είτε έμμεσα αν σε κάποιον που έχει Πνευμονική Σαρκοείδωση έχει προκληθεί Πνευμονική Υπέρταση.

ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΣΑΡΚΟΕΙΔΩΣΗ – Η ΑΜΕΣΗ ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΤΗΣ ΚΑΡΔΙΑΣ

Ευρήματα από νεκροτομικές μελέτες και από καρδιακές μαγνητικές τομογραφίες δείχνουν ότι Καρδιακή Σαρκοείδωση υπάρχει περίπου στο 30% όσων έχουν εξωκαρδιακή Σαρκοείδωση.

>> Αν υπάρχουν καρδιακά συμπτώματα-ευρήματα σε ασθενείς με εξωκαρδιακή Σαρκοείδωση, η μελέτη με καρδιακή μαγνητική τομογραφία (cMRI) ή/και τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET) με ¹⁸F-FDG, βρίσκουν Καρδιακή Σαρκοείδωση σχεδόν στο 40% από αυτούς.

Η προσβολή της καρδιάς με κοκκιώματα μπορεί να κυμαίνεται από ασυμπτωματική ως και αιφνίδιο θάνατο. Γι’ αυτό είναι απαραίτητη η άμεση διάγνωση και η άμεση θεραπεία της.

ΟΙ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΤΗΣ

Οι σημαντικότερες εκδηλώσεις από την Καρδιακή Σαρκοείδωση είναι οι κοιλιακές αρρυθμίες (έκτακτες κοιλιακές συστολές ή/και κοιλιακή ταχυκαρδία σε ποσοστό περίπου 25%), οι κολποκοιλιακοί αποκλεισμοί 2^ου βαθμού ή 3^ου βαθμού (το ηλεκτρικό ρεύμα από τους κόλπους μπλοκάρεται μερικές φορές ή όλες τις φορές και δεν φτάνει στις κοιλίες) σε ποσοστό περίπου 45% και η καρδιακή ανεπάρκεια σε ποσοστό περίπου 20%.

Επίσης μπορεί να δημιουργηθεί ανεπάρκεια της Μιτροειδούς βαλβίδας και οπισθοστερνικό άλγος λόγω συμπίεσης των στεφανιαίων αρτηριδίων (από τα κοκκιώματα) και μείωσης της Στεφανιαίας εφεδρείας Ροής (Coronary Flow Reserve).

Η καρδιακή ανεπάρκεια είναι κυρίως συστολική με λέπτυνση του καρδιακού μυ και διάταση των καρδιακών κοιλοτήτων (οπότε μειώνεται το κλάσμα εξωθήσεως) μπορεί όμως να είναι και περιοριστική λόγω Περιοριστικής μυοκαρδιοπάθειας από τα κοκκιώματα που υπάρχουν στον καρδιακό μυ.

Η Καρδιακή Σαρκοείδωση με συμπτώματα έχει περίπου 10% κίνδυνο αιφνιδίου θανάτου στην 5ετία.

>> Τα συμπτώματα κυμαίνονται από το τίποτα ως τον αιφνίδιο θάνατο. Μπορεί να υπάρχει εξάντληση, δύσπνοια στο βάδισμα, αίσθημα παλμών, πόνος στο θώρακα – στήθος, προσυγκοπή και συγκοπή. Αν έχει επηρεαστεί η δεξιά πλευρά της καρδιάς από Πνευμονική Υπέρταση υπάρχει οίδημα στα σφυρά.

Η ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΗΣ

Υποψία Καρδιακής Σαρκοείδωσης υπάρχει σε αύξηση της Τροπονίνης, αύξηση του ΒΝΡ (ή του proBNP), παθολογικό ΗΚΓμα, παθολογικό Υπερηχοκαρδιογράφημα ή/και αν υπάρχουν συμπτώματα από την Καρδιά.

>> Η οριστική – σίγουρη διάγνωση της Καρδιακής Σαρκοείδωσης τίθεται με ενδομυοκαρδιακή βιοψία, όμως είναι σχεδόν σίγουρη η ύπαρξη της αν βρεθεί θετική βιοψία κοκκιώματος σε άλλη θέση από την καρδιά και ταυτόχρονα είναι θετική η καρδιακή μαγνητική τομογραφία (cMRI) και η τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET) με ¹⁸F–FDG.

Στο πιο πάνω σχεδιάγραμμα φαίνεται η ακουλουθούμενη τακτική εξειδικευμένης κλινικής για την Καρδιακή Σαρκοείδωση:

Σε υποψία Καρδιακής Σαρκοείδωσης (CS), αν η CMR δείξει LGE, διενεργείται ενδομυοκαρδιακή βιοψία (EMB). Αν δεν υπάρχει LGE ή αν είναι αρνητική η EMB, διενεργείται ¹⁸F-FDG-PET/CT. (Αν φανεί CS και πάλι διενεργείται ¹⁸F-FDG-PET/CT για παρακολούθηση της θεραπείας).

Σε θετικό ¹⁸F-FDG-PET/CT, διενεργείται είτε EMB είτε βιοψία σε άλλο σημείο εκτός της καρδιάς (ECB). Σε θετική βιοψία, η CS είναι πιθανότατη. Σε αρνητική βιοψία συνιστάται παρακολούθηση.

>> Δυστυχώς η ενδομυοκαρδιακή βιοψία, πέραν του κινδύνου που έχει, ανιχνεύει μόνο τους 30 περίπου από τους 100 που έχουν Καρδιακή Σαρκοείδωση (30% ευαισθησία) λόγω της εστιακής κατανομής των κοκκιωμάτων.

[Η Ιστολογική εξέταση δείχνει ότι το Κοκκίωμα δεν είναι νεκρωτικό. Αυτό έχει μακροφάγα κύτταρα, μεμονωμένα γιγαντοκύτταρα, επιθηλιοειδή κύτταρα που έχουν διαφοροποιηθεί από τα μακροφάγα, Λεμφοκύτταρα Τ CD4+ και ινώδη ιστό]

NEJM

Νέα διαγνωστικά εργαλεία για τη διάγνωση της Καρδιακής Σαρκοείδωσης σε ανθρώπους με Σαρκοείδωση, είναι σε 2 νέες αιματολογικές εξετάσεις, τα αντισώματα κατά της καρδιάς (AHAs) και τα αντισώματα κατά των παρεμβαλλόμενων δίσκων (AIDAs). Αν αυτά βρεθούν θετικά έχουν ευαισθησία και ειδικότητα 86% και 92% τα AHAs και 62% και 98% τα AIDAs για τη διάγνωση της Καρδιακής Σαρκοείδωσης.

Το ΗΚΓφημα δεν είναι διαγνωστικό. Μπορεί να είναι φυσιολογικό, μπορεί να παρουσιάζει οποιοδήποτε βαθμού κολποκοιλιακό αποκλεισμό, αποκλεισμό αριστερού (ή δεξιού) σκέλους, έκτακτες κοιλιακές συστολές, κοιλιακή ταχυκαρδία, αρνητικά Τ, μη αρνητικό Τ στην απαγωγή aVR κλπ.

Το διαθωρακικό Υπερηχοκαρδιογράφημα (ΤΤΕ) μπορεί να δείξει χαμηλή τη Σφαιρική επιμήκη μεταβολή του μυοκαρδίου της αριστερής κοιλίας (global longitudinal strain ή GLS), μείωση του κλάσματος εξωθήσεως, ανωμαλίες της κίνησης τοιχώματος κλπ.

>> Στους ανθρώπους με Σαρκοείδωση και υποψία Καρδιακής Σαρκοείδωσης (παθολογικό ΗΚΓμα, παθολογικό Υπερηχοκαρδιογράφημα ή συμπτώματα από Καρδιά) συνιστάται η διενέργεια καρδιακής μαγνητικής τομογραφίας (cardiac MRI ή cMRI) και τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων (PET) με ¹⁸F-FDG (¹⁸F-fluorodeoxyglucose ).

Πιο πάνω φαίνεται Καρδιακή Σαρκοείδωση σε cMRI με περιοχές ίνωσης και φλεγμονής στο προσθιοπλάγιο τοίχωμα της αριστερής κοιλίας (LGE).

Πιο πάνω φαίνεται Καρδιακή Σαρκοείδωση Α: cMRI με περιοχές ίνωσης και φλεγμονής στην κορυφή της αριστερής κοιλίας (LGE), Β: PET με ¹⁸F-FDG που δείχνει θερμή περιοχή στην κορυφή της αριστερής κοιλίας.

>>> Η cMRI θεωρείται θετική αν υπάρξουν εστίες με καθυστερημένη ενίσχυση σήματος του Γαδολινίου (LGE) που υποδεικνύουν ότι δημιουργήθηκε ίνωση (ουλώδης ιστός) σε χρόνια φάση ή αύξηση του εξωκυττάριου χώρου από οίδημα και φλεγμονή σε οξεία φάση. (Το Γαδολίνιο καθυστερεί να απομακρυνθεί από αυτές τις περιοχές).

[Παθολογική Τ1 χαρτογράφηση δείχνει ίνωση ή φλεγμονή, ενώ παθολογική Τ2 χαρτογράφηση δείχνει οίδημα και πιθανή φλεγμονή]

Η ευαισθησία της μεθόδου είναι 93% (βρίσκει τους 93 από κάθε 100 που έχουν πρόβλημα) και η ειδικότητα της είναι 85% (λέει ψέματα ότι έχουν πρόβλημα οι 15 από κάθε 100 που ΔΕΝ έχουν πρόβλημα).

Αν η cMRI είναι φυσιολογική και δεν υπάρχουν συμπτώματα – ευρήματα από την καρδιά, σταματά η περαιτέρω διερεύνηση για Καρδιακή Σαρκοείδωση.

Δυστυχώς ένα θετικό cMRI-LGE δεν διαχωρίζει αν η νόσος είναι ενεργή ή όχι. Έτσι ένα θετικό cMRI-LGE ακολουθείται από διενέργεια τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων.

>>> Η τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET) με ¹⁸F-FDG (¹⁸F-fluorodeoxyglucose) σε συνδυασμό με αξονική τομογραφία (CT) συνδυάζει τομογραφία όλου του σώματος και Καρδιακή τομογραφία. Η εύρεση θερμής περιοχής δείχνει ότι στο σημείο υπάρχει φλεγμονή.

Το καρδιακό σπινθηρογράφημα PET/CT έχει ευαισθησία περίπου 88% και ειδικότητα περίπου 80% αντίστοιχα αν γίνει καλή προετοιμασία (πολύωρη αποχή από φαγητό, αυξημένη λήψη λιπαρών και ελάχιστη λήψη υδατανθράκων την προηγούμενη μέρα)

Αυτό επιπλέον είναι απαραίτητο και για παρακολούθηση των αποτελεσμάτων της θεραπείας (διενεργείται ξανά στους 3, 6 και 12 μήνες και 3 μήνες μετά το τέλος της θεραπείας) και επίσης δείχνει και τις μη καρδιακές εντοπίσεις της Σαρκοείδωσης.

Στις ανωτέρω εικόνες από άνθρωπο με Καρδιακή Σαρκοείδωση, φαίνεται λέπτυνση της βάσης του μεσοκοιλιακού διαφράγματος σε Υπερηχοκαρδιογράφημα (Α), LGE στο μεσοκοιλιακό διάφραγμα και το το ελεύθερο τοίχωμα της δεξιάς κοιλίας σε cMRI (Β) και εστιακές προσλήψεις FDG στο πλάγιο τοίχωμα και το κατώτερο διάφραγμα σε PET (C).

ΠΟΡΕΙΑ – ΠΡΟΓΝΩΣΗ

Αν υπάρχει Καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο το κλάσμα εξωθήσεως** η επιβίωση στη δεκαετία δυστυχώς είναι μόνο περίπου 36%.

Αν δεν χορηγηθεί θεραπεία σε Καρδιακή Σαρκοείδωση, πιθανώς αυτή θα καταλήξει σε Διατατική μυοκαρδιοπάθεια και κοιλιακή ταχυκαρδία.

[** Κλάσμα εξωθήσεως ονομάζεται το πόσο ποσοστό από το αίμα που μπήκε στην αριστερή κοιλία (κατά τη διαστολή της), εκτοξεύθηκε στην αορτή (κατά τη συστολή της). Αυτό φυσιολογικά πρέπει να είναι μεγαλύτερο από 50%]

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΑΡΚΟΕΙΔΩΣΗΣ

Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία για τη Σαρκοείδωση, όμως οι περισσότεροι πορεύονται καλά με ανοσοκατασταλτικά και επιπλέον μερικές φορές αυτή θεραπεύεται από μόνη της.

Η θεραπεία περιλαμβάνει φάρμακα και επεμβατικές μεθόδους όπως είναι η τοποθέτηση εμφυτεύσιμου αυτόματου απινιδωτή (ICD), η καταστροφή (κατάλυση) εστίας παραγωγής εκτάκτων κοιλιακών συστολών ή κοιλιακής ταχυκαρδίας μέσω καθετήρα κλπ.

Τοποθέτηση εμφυτεύσιμου αυτόματου απινιδωτή (ICD) χρειάζεται για αποφυγή του αιφνίδιου καρδιακού θανάτου, αν υπάρξει επιμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία, σε όσους επιβίωσαν από αιφνίδιο καρδιακό θάνατο, σε κλάσμα εξωθήσεως κάτω από 35%, μετά από συγκοπτικό επεισόδιο, αν πρόκειται να τοποθετηθεί βηματοδότης κλπ.

Η ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ περιλαμβάνει αντιφλεγμονώδη φάρμακα (π.χ. Ασπιρίνη Παρακεταμόλη), ανοσοκασταλτικά φάρμακα, φάρμακα κατά της καρδιακής ανεπάρκειας, αντιαρρυθμικά φάρμακα (π.χ. β – αναστολείς, Αμιοδαρόνη). Απαγορεύονται φάρμακα της ομάδας Ι των αντιαρρυθμικών).

ΑΝΟΣΟΚΑΣΤΑΛΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ:

Αν υπάρχουν κλινικά ευρήματα – συμπτώματα από την καρδιά και φανεί ενεργή φλεγμονή στο ΡΕΤ ή σε ενδομυοκαρδιακή βιοψία (EMB), χορηγείται θεραπεία ανοσοκαταστολής.

Αν δεν υπάρχουν κλινικά συμπτώματα από την καρδιά και το κλάσμα εξωθήσεως είναι φυσιολογικό, δεν γνωρίζουμε αν υπάρχει όφελος από τη θεραπεία.

>> Η ανοσοκαταστολή ξεκινά με Κορτιζόνη π.χ. Πρεδνιζόνη 0.5 mg/kg/μέρα.

Αυτή μειώνεται σταδιακά ανά μήνα μετά το 3μηνο, αν δείξει βελτίωση το FDG-PET, κατά 5-10 mg μέχρι η θεραπεία να φτάσει τα 10 mg/ ημέρα και σταματά σε 14 μήνες αν δεν υπάρχουν ευρήματα Καρδιακής Σαρκοείδωσης με το FDG-PET.

Ο έλεγχος με το FDG-PET γίνεται σε 3-6-12 μήνες και 3 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας (αν και μερικοί ειδικοί συστήνουν επαναληπτικό έλεγχο με το FDG-PET μόνο αν επιμένουν ή επανέλθουν τα συμπτώματα – ευρήματα).

Στη συνέχεια θα γίνεται έλεγχος ανά έτος για 5 χρόνια.

Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας ελέγχεται από την ύπαρξη ή όχι συμπτωμάτων, το ΗΚΓφημα, το Holter, την Τροπονίνη, το ΒΝΡ, το κλάσμα εξωθήσεως. Όμως η σπουδαιότερη εξέταση είναι η διενέργεια FDG–PET.

>> Αν η θεραπεία αποτύχει ή υπάρξουν σοβαρές παρενέργειες από την Κορτιζόνη, ξεκινά η χορήγηση Methotrexate σε δόση 15 mg ανά 7 ημέρες ή Αzathioprine σε δόση 1-2 mg/kg/ημέρα.

>> Αν και αυτή η θεραπεία αποτύχει, χορηγούνται μονοκλωνικά αντισώματα κατά του TNF, π.χ. το Ιnfliximab (Remicade) σε δόση 5 mg/kg, αρχικά, μετά σε 14 και 28 μέρες και αργότερα ανά 2μηνο για 1 χρόνο.

[Η κυτοκίνη παράγοντας νέκρωσης όγκων ή TNF ελευθερώνεται από τα μακροφάγα σε λοίμωξη, για να επιστρατευτούν και άλλα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος]

Εναλλακτικά μπορεί να χορηγηθεί το Adalimumab (Humira).

Πριν χορηγηθούν αυτά πρέπει να γίνει έλεγχος για λοίμωξη, ενεργή φυματίωση και να διενεργηθούν όποιοι εμβολιασμοί δεν έχουν γίνει.

Αν συγχορηγηθεί ταυτόχρονη θεραπεία με χαμηλή δόση Μethotrexate ή Αzathioprine, αυξάνεται η αποτελεσματικότητα τους.

>> Επίσης ερευνάται ένα νέο φάρμακο, το Efzofitimod για την Πνευμονική Σαρκοείδωση, που μειώνει τη δράση του ανοσοποιητικού συστήματος σε ανεξέλεγκτη φλεγμονή.

https://clinicaltrials.gov/study/NCT03824392

Η ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ

Αν υπάρχει βαριά χρόνια Πνευμονική Σαρκοείδωση τότε δημιουργείται Πνευμονική Υπέρταση τύπου 3, λόγω του ότι αυξάνεται η αντίσταση των πνευμονικών αγγείων στη διέλευση του αίματος από την φλεγμονή και την ίνωση. Επιπλέον σε βαριά προσβολή της αριστερής κοιλίας δημιουργείται Πνευμονική Υπέρταση τύπου 2.

[Στην Πνευμονική Υπέρταση τύπου 3, το αίμα δυσκολεύεται να περάσει μέσα από τα αγγεία των πνευμόνων, ώστε να καταλήξει στον αριστερό κόλπο, λόγω της βλάβης που προκάλεσε η βαριά χρόνια Πνευμονική Σαρκοείδωση σ’ αυτά]

Έτσι αρχικά δημιουργείται αντιρροπιστική υπερτροφία της δεξιάς κοιλίας (με συμπτώματα δύσπνοιας, εξάντλησης και ζάλης στην κόπωση) και τελικά δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια (με πρήξιμο – οίδημα στην κοιλιά και τα πόδια).

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://academic.oup.com/eurheartj/article/44/17/1495/7078716

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7159433/

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMra2101555

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0954611120303012

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.13629

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0167527303005151

https://www.mdpi.com/2077-0383/10/11/2476

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31498063/

https://www.clinexprheumatol.org/abstract.asp?a=13691

https://bjcardio.co.uk/2023/02/cardiac-sarcoidosis-the-role-of-cardiac-mri-and-18f-fdg-pet-ct-in-the-diagnosis-and-treatment-follow-up/

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcvm.2023.1156474/full

https://www.cjcopen.ca/article/S2589-790X%2820%2930235-3/pdf

https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jcmg.2021.08.018

ΑΥΤΟΑΝΟΣΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑ

superman — Sun, 16 Jan 2022 11:41:29 +0000

Οι αυτοάνοσες παθήσεις προκαλούνται από βλάβη οργάνων ή ιστών ή κυττάρων λόγω δυσλειτουργίας του ανοσοποιητικού μας συστήματος, που δυστυχώς εκλαμβάνει σαν ξένες ορισμένες πρωτεΐνες του σώματος μας και επιτίθεται εναντίον τους.

>> Οι αυτοάνοσες παθήσεις οφείλονται σε γονιδιακές μεταλλάξεις ή/και σε επιγενετικές (περιβαλλοντικές) αιτίες. (Δες στο τέλος)

Οι επιγενετικές αιτίες μπορεί να είναι μια λοίμωξη από ιό ή μικρόβιο, ορισμένα χημικά στη διατροφή ή στον εισπνεόμενο αέρα, ορισμένα φάρμακα, αλλαγές στο μικροβίωμα του εντέρου (λόγω της σύγχρονης υγιεινής διαβίωσης), ένα οξειδωτικό stress κλπ.

Το τελικό αποτέλεσμα είναι ότι ορισμένα από τα Τ λεμφοκύτταρα μας ή/και ορισμένα από τα Β λεμφοκύτταρα μας στρέφονται εναντίον του οργανισμού μας. Τα Β λεμφοκύτταρα προκαλούν αυτοάνοσες παθήσεις μέσω των αυτο-αντισωμάτων που παράγουν (αφού μετατραπούν σε πλασματοκύτταρα). (Δες στο τέλος)

ΛΙΓΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΞΟΥΔΕΤΕΡΩΣΗ ΟΣΩΝ ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΩΝ ΣΤΡΕΦΟΝΤΑΙ ΕΝΑΝΤΙΟΝ ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΟΣ

Το ανοσοποιητικό μας σύστημα καταστρέφει διάφορους εισβολείς (μικροοργανισμούς, ουσίες κλπ.) που μπαίνουν στο σώμα μας και επιπλέον διατηρεί μνήμη για την περίπτωση επόμενης εισβολής του ιδίου μικροοργανισμού.

Όμως για να μην καταστρέφει και τις δικές μας πρωτεΐνες, όσα λεμφοκύτταρα στρέφονται εναντίον μας εξουδετερώνονται.

Η ικανότητα του ανοσοποιητικού συστήματος να διαχωρίζει μεταξύ των ξένων και των δικών μας πρωτεϊνών και να ΜΗ θεωρεί σαν ξένες και να ανέχεται τις δικές μας πρωτεΐνες ονομάζεται ανοσολογική ανοχή (Immune tolerance).

Τα Τ και Β λεμφοκύτταρα έχουν εκατομμύρια διαφορετικούς υποδοχείς (TCR τα Τ / BCR τα Β) που δημιουργούνται με τυχαίο τρόπο (με τυχαίο ανασυνδυασμό γονιδίων ή V(D)J recombination) στο θύμο αδένα τα Τ, στο μυελό των οστών τα Β.

Αυτό συμβαίνει για να μπορούν να αναγνωρίζουν όλες τις μελλοντικές απειλές από ξένες πρωτεΐνες εισβολέων στο σώμα μας. Όμως αναπόφευκτα, λόγω του τυχαίου τρόπου δημιουργίας τους, δυστυχώς πολλοί από τους υποδοχείς των Β και Τ λεμφοκυττάρων, στρέφονται και εναντίον δικών μας πρωτεϊνών.

Έτσι η φύση, ο Θεός, έπρεπε να εξουδετερώσουν αυτά τα Β και Τ λεμφοκύτταρα που οι υποδοχείς τους στρέφονται εναντίον μας.

Αυτό γίνεται σε πρώτη φάση στο θύμο αδένα για τα Τ και στο μυελό των οστών για τα Β λεμφοκύτταρα και λέγεται κεντρική ανοσολογική ανοχή (central tolerance), δηλαδή στην ουσία γίνεται ¨εξουδετέρωση¨ όσων λεμφοκυττάρων στρέφονται εναντίον μας.

Αργότερα στους λεμφαδένες και στον σπλήνα, γίνεται δεύτερη “εξουδετέρωση” (peripheral tolerance) όσων λεμφοκυττάρων στρέφονται εναντίον μας και ξέφυγαν από την πρώτη “εξουδετέρωση”. (Λεπτομέρειες υπάρχουν στο τέλος)

>> Ανάλογα με τα κύτταρα που προσβάλλονται δημιουργούνται περίπου 100 διαφορετικές αυτοάνοσες παθήσεις και η προσβολή μπορεί να αφορά ένα όργανο (π.χ. θυρεοειδίτιδα του Hashimoto, Διαβήτης τύπου 1, Λεύκη κλπ.) ή πολλά όργανα (π.χ. Ρευματοειδής αρθρίτιδα, συστηματικός Ερυθηματώδης λύκος κλπ.).

>> Σε πολλές από τις αυτοάνοσες παθήσεις προκαλείται και βλάβη στην καρδιά ή/και τα αγγεία. Η βλάβη μπορεί να είναι επιτάχυνση της αθηρωμάτωσης, καρδιακή ανεπάρκεια από βλάβη του μυ, περικαρδίτιδα, βλάβη βαλβίδων (π.χ. ανεπάρκεια αορτικής βαλβίδας), αρρυθμίες, διαταραχές αγωγής του ηλεκτρισμού, πνευμονική αρτηριακή υπέρταση κλπ.

ΟΙ ΑΥΤΟΑΝΟΣΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ

Περίπου το 6% του πληθυσμού και περισσότερο οι γυναίκες (5:1 συγκριτικά με τους άντρες), έχει κάποια αυτοάνοση πάθηση που συνήθως ξεκινά στην ενήλικη ζωή.

Μερικές από τις γνωστότερες αυτοάνοσες παθήσεις είναι ο υποθυρεοειδισμός από Θυρεοειδίτιδα του Hashimoto, ο υπερθυρεοειδισμός (από νόσο του Graves), ο Σ. Διαβήτης τύπου Ι, η Ρευματοειδής αρθρίτιδα, ο Ερυθηματώδης λύκος, η Αγκυλοποιητική σπονδυλαρθρίτιδα, η Σκληροδερμία (Συστηματική Σκλήρυνση) , η Δερματομυοσίτιδα, το σύνδρομο Sjögren, η νόσος του Addison κλπ.

Μερικές ακόμη αυτοάνοσες παθήσεις είναι, η κοιλιοκάκη, η ελκώδης κολίτιδα, η κακοήθης αναιμία, η απλαστική αναιμία, η λεύκη, η ψωρίαση, η μυασθένεια Gravis, η πολλαπλή σκλήρυνση (MS ή Σκλήρυνση κατά Πλάκας) που προσβάλλει το κεντρικό νευρικό σύστημα, η πέμφιγα, και άλλες περίπου 100 αυτοάνοσες παθήσεις.

ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΑΠΟ ΤΙΣ ΑΥΤΟΑΝΟΣΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ

Τα συμπτώματα ποικίλουν ανάλογα με την πάθηση, όμως μπορεί να υπάρχουν: Δεκατική πυρετική κίνηση, εξάντληση, πόνοι σε μυς ή/και σε αρθρώσεις, εξάνθημα κλπ. Τα συμπτώματα μπορεί να υποχωρούν και να ξαναεμφανίζονται κατά περιόδους.

ΛΙΓΑ ΓΙΑ ΟΡΙΣΜΕΝΕΣ ΑΥΤΟΑΝΟΣΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ

ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

Η Ρευματοειδής αρθρίτιδα είναι η συχνότερη χρόνια φλεγμονώδης πολυαρθρίτιδα και εμφανίζεται περίπου στο 1% των ενηλίκων, κυρίως στις γυναίκες (σε αναλογία 3:1 με τους άνδρες), κυρίως μεταξύ 20 και 50 χρονών.

Αυτή είναι συμμετρική πολυαρθρίτιδα μικρών και μεγάλων αρθρώσεων που παρουσιάζει καταστροφή των οστών της άρθρωσης και υπερπλασία της αρθρικής μεμβράνης.

Οι καρδιακές εκδηλώσεις της μπορεί να είναι περικαρδίτιδα (40%), μυοκαρδίτιδα, αυξημένη πιθανότητα στεφανιαίας νόσου (περίπου 50%), καρδιακής ανεπάρκειας, ανεπάρκειας μιτροειδούς βαλβίδας, κολπικών αρρυθμιών κλπ.

ΑΓΓΥΛΟΠΟΙΗΤΙΚΗ ΣΠΟΝΔΥΛΑΡΘΡΙΤΙΔΑ (ΑΓΚΥΛΩΤΙΚΗ ΣΠΟΝΔΥΛΙΤΙΔΑ)

Η Αγκυλοποιητική Σπονδυλαρθρίτιδα είναι χρόνια συστηματική φλεγμονή των συνδέσμων της σπονδυλικής στήλης, των ιερολαγονίων αρθρώσεων και άλλων περιφερικών αρθρώσεων (συνήθως δεν είναι αμφοτερόπλευρες), εμφανίζεται περίπου σε 1 ανά 200 ενήλικες (με ίδια συχνότητα σε άντρες και γυναίκες).

Οι καρδιακές επιπλοκές της αφορούν φλεγμονή στην αορτή, ανεπάρκεια αορτικής (και μιτροειδούς) βαλβίδας, διαταραχές στη μετάδοση του ηλεκτρισμού κυρίως στον κολποκοιλιακό κόμβο, βλάβη στο μυ της καρδιάς κλπ.

ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΟΣ ΕΡΥΘΗΜΑΤΩΔΗΣ ΛΥΚΟΣ

Ο Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος είναι χρόνια φλεγμονώδης νόσος πολλών συστημάτων του σώματος που εμφανίζεται περίπου σε 1 ανά 2.000 ενήλικες, κυρίως στις γυναίκες (σε αναλογία 9:1 με τους άνδρες). Μπορεί να προκαλέσει βλάβη σε πολλά όργανα, όπως στις αρθρώσεις, στα νεφρά, στο νευρικό σύστημα (κεντρικό και περιφερικό), εξάνθημα κλπ.

Επίσης μπορεί να προκαλέσει δευτεροπαθές αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο με θρομβώσεις, αυτόματες αποβολές κλπ.

Οι καρδιακές εκδηλώσεις του μπορεί να είναι περικαρδίτιδα (50%), ενδοκαρδίτιδα Libman-Sacks και βαλβιδικές ανωμαλίες (50%), μυοκαρδίτιδα, διπλάσια πιθανότητα στεφανιαίας νόσου, αυξημένη πιθανότητα καρδιακής ανεπάρκειας, κολπικών αρρυθμιών, π.χ. φλεβοκομβική ταχυκαρδία, διαταραχές αγωγής, συχνά ήπια πνευμονική αρτηριακή υπέρταση κλπ.

ΣΚΛΗΡΟΔΕΡΜΙΑ (ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΣΚΛΗΡΥΝΣΗ)

Το διάχυτο Σκληρόδερμα είναι σπάνια αυτοάνοση πάθηση που προκαλεί εναπόθεση κολλαγόνου (από τους ινοβλάστες) στο δέρμα και τα εσωτερικά όργανα (καρδιά, νεφρά, πνεύμονες, γαστρεντερικό κλπ.) και επιπλέον βλάβη των μικρών αρτηριών.

Αυτή εμφανίζεται περίπου σε 1 ανά 5.000 ενήλικες (νέα εμφάνιση 150 περίπου άνθρωποι ανά έτος στην Ελλάδα), κυρίως σε γυναίκες (σε αναλογία περίπου 4 προς 1 με τους άνδρες). Η έναρξη της συνήθως γίνεται σε ηλικία 30 ως 65 ετών.

Από πλευράς καρδιάς συνήθως υπάρχει υγρό στο περικάρδιο, ίνωση στην καρδιά με επακόλουθο καρδιακή ανεπάρκεια, διαταραχές αγωγής ηλεκτρισμού, έκτακτες κοιλιακές συστολές, βλάβη των αρτηριολίων στην καρδιά με συνέπεια καρδιακή ανεπάρκεια και στα πνευμονικά αρτηριόλια με συνέπεια πνευμονική αρτηριακή υπέρταση.

Επιπλέον συνήθως συνυπάρχει το φαινόμενο Raynaud’s στα χέρια (και πόδια) από σπασμό των αρτηριολίων λόγω κρύου και από άγχος.

[Σε ανεξήγητη δύσπνοια (μετά από μη επεμβατικές εξετάσεις, π.χ. υπερηχοκαρδιογράφημα, καρδιακή μαγνητική τομογραφία, BNP/NT-proBNP), συνιστάται δεξιός καθετηριασμός (RHC) για αποκλεισμό πνευμονικής υπέρτασης]

https://academic.oup.com/eurheartj/article/43/38/3618/6673929

Η ΚΟΚΚΙΩΜΑΤΩΣΗ ΜΕ ΠΟΛΥΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ (WEGENER)

Η κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα (GPA) είναι μια σπάνια αυτοάνοση πάθηση όπου το ανοσοποιητικό επιτίθεται και προκαλεί βλάβη στο ενδοθήλιο των μικρών αγγείων σε όλο το σώμα. (Αυτή λεγόταν αγγειίτιδα Wegener)

Η κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα παρατηρείται περίπου σε 1 ανά 5.000 ανθρώπους και εμφανίζεται ιδίως σε ηλικίες 35 ως 65 ετών, με ίδια συχνότητα σε άντρες και γυναίκες.

Το αποτέλεσμα είναι ότι μειώνεται η αιμάτωση σχεδόν σε όλα τα όργανα (και εμφανίζονται νεκρωτικές κοκκιωματώδεις μάζες) με συχνότερη εντόπιση τους πνεύμονες, το ανώτερο αναπνευστικό και τα νεφρά. (Επιπλέον μπορεί να εμφανιστεί θρομβοεμβολική νόσος)

Τα συμπτώματα εξαρτώνται από τα όργανα που έχουν προσβληθεί και είναι συνηθέστερα βήχας, δύσπνοια, ρινική συμφόρηση, πυρετική κίνηση, εξάντληση και απώλεια βάρους.

Τα αυτοαντισώματα που ανιχνεύονται είναι συνηθέστερα τα ANCA (anti neutrophil cytoplasmic antibodies ή αντιουδετεροφιλικά κυτοπλασματικά αντισώματα), όμως συνήθως χρειάζεται βιοψία σε κοκκιωματώδεις μάζες για να μπει η διάγνωση της.

Η σύγχρονη θεραπεία για την ελαφρά νόσο είναι η Μethotrexate + Κορτιζόνη και για την βαρειά νόσο είναι η Rituximab* + Κορτιζόνη. Επίσης για τη βαρειά νόσο έχει εγκριθεί το Avacopan – Tanveos (αποκλειστής του υποδοχέα του συμπληρώματος C5a).

Το Rituximab* (MabThera) είναι μονοκλωνικό αντίσωμα κατά των Β λεμφοκυττάρων (anti-CD20 antibody)

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΟΥΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑΣ

Η θεραπεία, πέρα από τις υγιεινο-διαιτητικές αλλαγές, γίνεται με αντιρευματικά φάρμακα που τροποποιούν τη νόσο (disease-modifying antirheumatic drugs ή DMARDs) και εξαρτάται κυρίως από τη βαρύτητα της πάθησης και από διάφορους παράγοντες του ασθενούς.

[Η βιταμίνη D (2000 IU/μέρα) σε ανθρώπους μεγαλύτερους των 50-55 ετών, ίσως μειώνει τη μελλοντική εμφάνιση αρκετών αυτοάνοσων παθήσεων κατά 22%, μετά από 5 χρόνια χορήγησης. (Δρα σε κύτταρα της εγγενούς και επίκτητης ανοσίας, με τελικό αποτέλεσμα τη μείωση φλεγμονωδών κυτταροκινών και αυτοαντισωμάτων)

https://www.bmj.com/content/376/bmj-2021-066452]

>>>> Η αρχική θεραπεία ξεκινά με φάρμακα που μειώνουν τη δράση του ανοσοποιητικού συνολικά (csDMARDs): Αρχίζουμε με Μethotrexate και αν αυτή αντενδείκνυται μπορεί να χορηγηθεί Leflunomide ή Sulfasalazine (ή Hydroxychloroquine σε ελαφρά νόσο ή σε επάνοδο της), με ή χωρίς Κορτιζόνη (για λίγο, μέχρι να δράσουν τα υπόλοιπα).

[Αν δεν είναι ικανοποιητικό το αποτέλεσμα ίσως μπορεί να χορηγηθεί συνδυασμός methotrexate + sulfasalazine + hydroxychloroquine]

>>> Αν σε 3-6 μήνες δεν υπάρχει αποτέλεσμα με 2 τουλάχιστον από τα csDMARDs, μαζί με τη Methotrexate προσθέτουμε tsDMARDs όπως αναστολείς Κινάσης (JAK inhibitors)* ή προσθέτουμε βιολογικά bDMARDs, και ιδίως τους αναστολείς TNF** (π.χ. η Tofacitinib αυξάνει τους καρκίνους και τα καρδιαγγειακά επεισόδια συγκριτικά με τους αναστολείς TNF).

[*Οι tsDMARDs JAK inhibitors είναι η Upadacitinib (Rinvoq), η Baricitinib (Olumiant), η Tofacitinib (Xeljanz), η Filgotinib (Jyseleca).

**Οι TNF inhibitors είναι μονοκλωνικά αντισώματα π.χ. η Infliximab (Remicade), η Adalimumab (Humira), η Certolizumab (Cimzia), η Golimumab (Simponi) ή η πρωτεΐνη (circulating receptor fusion protein) Etanercept (Enbrel)]

>> Σε βαρειά νόσο (αν δεν υπάρχει ικανοποιητικό αποτέλεσμα από τα προηγούμενα), μπορεί επίσης να χορηγηθεί Rituximab (MabThera) (μονοκλωνικό αντίσωμα κατά των Β λεμφοκυττάρων, anti-CD20 antibody) μαζί με Methotrexate.

Σε βαρειά νόσο (αν δεν υπάρχει ικανοποιητικό αποτέλεσμα από τα προηγούμενα) μπορεί να χορηγηθεί αναστολέας της Ιντερλευκίνης 6 όπως η Sarilumab (Kevzara) (ή η Tocilizumab / RoActemra) μαζί με Methotrexate.

Σε βαρειά νόσο μπορεί επίσης να χορηγηθεί Abatacept (Orencia) (αποκλείει τη δράση των Τ λεμφοκυττάρων, T cell costimulatory inhibitor) μαζί με Methotrexate.

Το Anakinra (Κineret) (αποκλειστής της Ιντελευκίνης 1) μπορεί να χορηγηθεί στα πλαίσια ιατρικής μελέτης.

ΟΙ ΑΙΤΙΕΣ ΤΩΝ ΑΥΤΟΑΝΟΣΩΝ ΠΑΘΗΣΕΩΝ ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΣΤΕΡΑ

Οι αυτοάνοσες παθήσεις ξεκινούν να δημιουργούνται λόγω του ότι συνυπάρχουν ταυτόχρονα η πρωτεΐνη στόχος (λέγεται αυτοαντιγόνο) και μια προδιάθεση του ανοσοποιητικού συστήματος να στραφεί εναντίον των δικών του πρωτεϊνών.

>> Οι αυτοάνοσες παθήσεις οφείλονται σε γονιδιακές παραλλαγές – μεταλλάξεις ή/και σε επιγενετικές (περιβαλλοντικές) αιτίες.

> Οι γονιδιακές μεταλλάξεις μπορεί να συμβούν στα Τ και Β λεμφοκύτταρα μας ή σε γονίδιο αντιγόνου ιστοσυμβατότητας** (HLA ή MHC) ή σε γονίδιο της πρωτεΐνης autoimmune regulator*** ή σε γονίδιο κυτταροκίνης (ή υποδοχέα κυτταροκίνης) ή σε γονίδιο που κάνει μια παραγόμενη πρωτεΐνη να μοιάζει με ξένη]

> Οι επιγενετικές αιτίες μπορεί να είναι μια λοίμωξη από ιό ή μικρόβιο, ορισμένα χημικά στη διατροφή ή στον εισπνεόμενο αέρα, ορισμένα φάρμακα, αλλαγές στο μικροβίωμα του εντέρου (λόγω της σύγχρονης υγιεινής διαβίωσης), ένα οξειδωτικού stress κλπ.

>>> 1) Από πλευράς του ανοσοποιητικού συστήματος οι αυτοάνοσες παθήσεις δημιουργούνται λόγω του ότι:

α) Σταματά η κεντρική και η περιφερική αναγνώριση – ανοχή (tolerance) και εξουδετέρωση των λεμφοκυτάρων Τ και Β που οι υποδοχείς τους στρέφονται εναντίον των δικών μας πρωτεϊνών.

[Τα Τ και Β λεμφοκύτταρα έχουν εκατομμύρια διαφορετικούς υποδοχείς (TCR τα Τ, BCR τα Β) που δημιουργούνται με τυχαίο τρόπο (με τυχαίο ανασυνδυασμό γονιδίων ή V(D)J recombination) στο θύμο αδένα τα Τ, στο μυελό των οστών τα Β.

Αυτό συμβαίνει για να μπορούν να αναγνωρίζουν όλες τις μελλοντικές απειλές από ξένες πρωτεΐνες εισβολέων στο σώμα μας. Όμως αναπόφευκτα, λόγω του τυχαίου τρόπου δημιουργίας τους, δυστυχώς μερικοί από τους υποδοχείς των Β ή Τ λεμφοκυττάρων, στρέφονται και εναντίον δικών μας πρωτεϊνών.

Έτσι η φύση, ο Θεός, έπρεπε να εξουδετερώσουν αυτά τα Β και Τ λεμφοκύτταρα που οι υποδοχείς τους στρέφονται και εναντίον δικών μας πρωτεϊνών.

Η ικανότητα του ανοσοποιητικού συστήματος να ΜΗ θεωρεί σαν ξένες και να μην αντιδρά, να ανέχεται τις δικές μας πρωτεΐνες ονομάζεται ανοσολογική ανοχή (immunological tolerance).

Αυτό γίνεται αρχικά στο στο θύμο αδένα για τα Τ και στο μυελό των οστών για τα Β λεμφοκύτταρα και λέγεται κεντρική ανοσολογική ανοχή (central tolerance) δηλαδή αναγνώριση και εξουδετέρωση των λεμφοκυττάρων που οι υποδοχείς τους στρέφονται και εναντίον των δικών μας πρωτεϊνών.

Αργότερα γίνεται στους λεμφαδένες και στο σπλήνα για όσα λεμφοκύτταρα ξεφύγουν και λέγεται περιφερική ανοσολογική ανοχή (peripheral tolerance), δηλαδή περιφερική αναγνώριση και εξουδετέρωση των λεμφοκυττάρων που οι υποδοχείς τους στρέφονται και εναντίον των δικών μας πρωτεϊνών.

Υπ’ όψιν ότι υπάρχουν πολλά σημεία ελέγχου της ανοσολογικής ανοχής (self-tolerance checkpoints) τόσο κεντρικά όσο και περιφερικά.]

i) Η κεντρική αναγνώριση και εξουδετέρωση (central tolerance) συμβαίνει στο θύμο αδένα για τα Τ λεμφοκύτταρα [με τη βοήθεια και της πρωτεΐνης autoimmune regulator*** (AIRE), και του άξονα RANK/RANKL] και στο μυελό των οστών για τα Β λεμφοκύτταρα.

[Ο άξονας RANK/RANKL δρα μέσω των μυελωδών επιθηλιακών κυττάρων του θύμου αδένα (mTECs)]

>> Έτσι όσα ανώριμα Τ λεμφοκύτταρα βρεθούν ότι ενώνονται ΙΣΧΥΡΑ στις πρωτεΐνες του σώματος μας που εμφανίζονται στις πρωτεΐνες MHC Ι και MHC ΙΙ** στην επιφάνεια των επιθηλιακών (mTECs), των δενδριτικών κυττάρων και των Β λεμφοκυττάρων του θύμου, καταστρέφονται ώστε να μην μπουν στην κυκλοφορία (negative selection).

>> Με παρόμοιο μηχανισμό καταστρέφονται και όσα ανώριμα Β λεμφοκύτταρα βρεθούν ότι ενώνονται ΙΣΧΥΡΑ στις πρωτεΐνες του σώματος μας που εμφανίζονται στα MHC Ι και MHC ΙΙ** δενδριτικών κυττάρων στο μυελό των οστών.

Αν βρεθεί ότι ο υποδοχέας των Β λεμφοκυττάρων, BCR, συνδέεται με πρωτεΐνες του σώματος μας (αυτοαντιγόνα) στο μυελό των οστών, θα υποστεί θάνατο ή θα γίνει αλλαγή του υποδοχέα με κόψιμο, αναδιάταξη και ράψιμο των γονιδίων του (V(D)J recombination).

ii) Η περιφερική αναγνώριση και εξουδετέρωση (peripheral tolerance) γίνεται στους λεμφαδένες, τον σπλήνα και τοπικά σε άλλους ιστούς, για όσα λεμφοκύτταρα ξέφυγαν από την κεντρική εξουδετέρωση.

Αυτή γίνεται είτε με άμεση απενεργοποίηση ή θάνατο (clonal deletion) τους είτε από τα ρυθμιστικά – ανοσοκατασταλτικά λεμφοκύτταρα Tregs και Bregs (επίσης από ανασταλτικές Κυτταροκίνες, από κύτταρα της εγγενούς ανοσίας κλπ.)

Επιπλέον όσα Β λεμφοκύτταρα δεν δεχθούν διεγερτικά σήματα από T_FH λεμφοκύτταρα υφίστανται θάνατο. (Όσα από τα T_FH λεμφοκύτταρα ενώνονταν ισχυρά με δικά μας αντιγόνα εξαλείφθηκαν κεντρικά στο θύμο αδένα).

[Τα Tregs (Regulatory T) είναι υποπληθυσμός των Τ λεμφοκυττάρων που δημιουργείται στο θύμο αδένα και τα Bregs (Regulatory B), δημιουργούνται στον μυελό των οστών και εκκρίνουν μεταξύ άλλων ανοσοκατασταλτικών ουσιών, και Ιντερλευκίνη 10 (B10 Bregs).

Τα Tregs και τα Bregs καταστέλλουν το ανοσοποιητικό σύστημα όταν έχει εξοντωθεί ο εισβολέας και επιπλέον βοηθούν στην πρόληψη αυτοάνοσων παθήσεων.

Η λειτουργία των Tregs είναι κυρίως να μειώνουν τον πολλαπλασιασμό, την ενεργοποίηση και την παραγωγή κυτταροκινών των CD4+ T και CD8+ T λεμφοκυττάρων.

Αυτό γίνεται από τον πυρηνικό παράγοντα αντιγραφής FoxP3 που περιέχουν, κυρίως μέσω της παραγωγής Ιντερλευκίνης 10 (IL 10) και του παράγοντα TGF-β.

>> Όταν υπολειτουργούν/δυσλειτουργούν τα Tregs και τα Bregs, δεν μειώνονται τα Τ λεμφοκύτταρα (CD4+ και CD8+) και τα Β λεμφοκύτταρα αντίστοιχα, που στρέφονται εναντίον του σώματος, οπότε εμφανίζονται αυτοάνοσες παθήσεις.

(Αντίθετα όταν αυτά υπερλειτουργούν ευνοείται η δημιουργία καρκίνου, λόγω μείωσης της κατασταλτικής δράσης του ανοσοποιητικού απέναντι στα καρκινικά κύτταρα.)]

β) Λόγω μεταλλάξεων σε Τ και Β λεμφοκύτταρα μας, κατά τη διαδικασία της κλωνοποίησης τους, που αυξάνονται με την πάροδο της ηλικίας.

>>> 2) Όμως μπορεί και οι δικές μας πρωτεΐνες να τροποποιηθούν:

α) είτε λόγω μετάλλαξης σε γονίδιο που κάνει την παραγόμενη πρωτεΐνη να μοιάζει με ξένη.

β) είτε λόγω φλεγμονής, ή οξειδωτικού stress ή λόγω λοίμωξης από μικρόβιο**** ή από ιό***** (π.χ. από τον ιό Coxsackie), οπότε τα κύτταρα μας αρχίζουν να εκκρίνουν φλεγμονώδεις ουσίες (κυτταροκίνες, Ιντερφερόνες) που προσελκύουν το ανοσοποιητικό μας σύστημα να τα εκλάβει σαν ξένα και να επιτεθεί εναντίον τους.

Επίσης σε λοίμωξη ή τραύμα π.χ. στον οφθαλμό, απελευθερώνονται κρυμμένες πρωτεΐνες οπότε το ανοσοποιητικό στρέφεται εναντίον τους.

[**Τα αντιγόνα ιστοσυμβατότητας (Human Leucocyte Antigen ή HLA) λέγονται και σύμπλεγμα μείζονος ιστοσυμβατότητας (major histocombatibility complex ή MHC), είναι γλυκοπρωτεΐνες στην επιφάνεια των κυττάρων μας και είναι τα “σημάδια” ότι τα κύτταρα είναι δικά μας.

Οι πρωτεΐνες MHC είναι απαραίτητες για να διαχωρίζει το αμυντικό μας σύστημα, ποια μόρια – αντιγόνα είναι δικά μας (αυτοαντιγόνα) και πια είναι ξένα ή αν τα κύτταρα είναι φυσιολογικά ή μολυσμένα π.χ. από ιό, βακτήριο.

Επίσης σε περίπτωση μεταμόσχευσης οργάνου το αμυντικό σύστημα απορρίπτει το μόσχευμα, αν αυτό δεν έχει ίδια MHC ή HLA με του λήπτη

***Η πρωτεΐνη autoimmune regulator παρουσιάζει τις φυσιολογικές πρωτεΐνες του σώματος μας στα επιθηλιακά κύτταρα του θύμου αδένα (mTEC), έτσι ώστε όσα Τ λεμφοκύτταρα συνδεθούν ισχυρά με αυτές καταστρέφονται

****Παράδειγμα λοίμωξης από μικρόβιο είναι η λοίμωξη από Στρεπτόκοκκο στην παιδική ηλικία που προκαλεί προοδευτικά επιδεινούμενη Ρευματική βλάβη σε καρδιακές βαλβίδες.

Το ανοσοποιητικό σύστημα που στρέφεται κατά πρωτεϊνών του Στρεπτόκοκκου, στρέφεται και κατά της Μυοσίνης των καρδιακών βαλβίδων που μοιάζει με τις πρωτεΐνες του Στρεπτόκοκκου (molecular mimicry, cross-reactivity)

*****Παράδειγμα λοίμωξης από τον ιό Coxsackie Β είναι η πιθανή πρόκληση Σ. Διαβήτη τύπου 1.]

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S000293431500443X

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1568997221002007

https://ard.bmj.com/content/79/6/685

https://www.nature.com/articles/s41375-021-01231-3

https://www.pnas.org/content/116/18/9014

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.592914/full

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.731947/full

https://www.mdpi.com/1422-0067/21/23/9067/htm#

https://www.nature.com/articles/d42859-021-00026-x

https://www.nature.com/articles/nri.2017.19