Η Διατατική μυοκαρδιοπάθεια (Dilated cardiomyopathy ή DCM) είναι ένας όρος που χρησιμοποιείται για πολλές διαφορετικές αιτίες που προκαλούν πρωτοπαθή βλάβη του καρδιακού μυ και έχουν τελικό αποτέλεσμα τη διάταση της αριστερής κοιλίας (ή και των δυο κοιλιών) και καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένη σύσπαση του καρδιακού μυ.

(Πρωτοπαθής βλάβη του καρδιακού μυ = ΔΕΝ οφείλεται σε στεφανιαία νόσο, βαλβιδοπάθεια, υπερτασική ή συγγενή καρδιοπάθεια)

Η Διατατική μυοκαρδιοπάθεια οφείλεται κυρίως σε γονιδιακές οικογενείς (περίπου 30% των περιπτώσεων) ή σποραδικές μεταλλάξεις, σε  περιβαλλοντικούς παράγοντες (π.χ. κατανάλωση αλκοόλ, μυοκαρδίτιδα από ίωση κλπ.), σε συστηματικές παθήσεις (π.χ. Υποθυρεοειδισμός και Υπερθυρεοειδισμός, Ρευματοειδής αρθρίτιδα κλπ.), και σε άγνωστες ακόμη αιτίες, οπότε αυτή λέγεται ιδιοπαθής. (Δες πιο κάτω)

Η Διατατική μυοκαρδιοπάθεια αυξάνει τον κίνδυνο του αιφνιδίου θανάτου από επικίνδυνες κοιλιακές αρρυθμίες και καταλήγει τελικά σε σφαιρική διάταση της αριστερής (ή και των δυο κοιλιών) με λέπτυνση του τοιχώματος, μειωμένη συσπαστικότητα και συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας.

Η Διατατική μυοκαρδιοπάθεια εμφανίζεται σε περίπου 1 ανά 250 – 500 ανθρώπους, με τα συμπτώματα (επικίνδυνες κοιλιακές αρρυθμίες, δύσπνοια, εξάντληση) να πρωτοεμφανίζονται κυρίως σε ηλικίες 20-60 ετών και έχει διαφορετικό ρυθμό επιδείνωσης ανάλογα με την αιτιολογία της.

(Στα παιδιά εμφανίζεται περίπου 1 περίπτωση ανά 200.000/έτος)

Η πρωτοπαθής βλάβη του καρδιακού μυ οφείλεται σε βλάβη των μυοκαρδιακών κυττάρων που αφορούν τις πρωτεΐνες που σχετίζονται με τη σύσπαση (και τη χάλαση) της καρδιάς και τη δομική ακεραιότητα των κοιλιών.

ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ

Τα  συμπτώματα της Διατατικής μυοκαρδιοπάθειας είναι τα συμπτώματα της καρδιακής ανεπάρκειας: Δύσπνοια, εξάντληση, βήχας, οίδημα, πόνος στο θώρακα κλπ. (Αυτά μπορεί να εμφανιστούν ξαφνικά ή να είναι χρόνια.)

Επίσης μπορεί να υπάρχει αίσθημα παλμών από τις αρρυθμίες, συγκοπτικό επεισόδιο και αιφνίδιος θάνατος.

Η ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΔΙΑΤΑΤΙΚΗΣ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΠΑΘΕΙΑΣ

Η Διατατική μυοκαρδιοπάθεια είναι το τελικό εμφανές αποτέλεσμα γονιδιακών οικογενών ή σποραδικών μεταλλάξεων (προκαλούν κατασκευαστικές, μεταβολικές και λειτουργικές δυσλειτουργίες), περιβαλλοντικών παραγόντων, συστηματικών παθήσεων, ταχυμυοπάθειας και άγνωστων ακόμη αιτίων, οπότε αυτή λέγεται ιδιοπαθής.

Πολλές φορές η Διατατική μυοκαρδιοπάθεια οφείλεται σε συνδυασμό γενετικής προδιάθεσης και επιγενετικών περιβαλλοντικών παραγόντων.

>> Οι μεταλλάξεις αφορούν κυρίως σε γονίδια των σαρκομεριδίων (π.χ. TTN, MYH7), του κυτταροσκελετού (πχ. FLNC), των δεσμοσωμάτων (DSP), της εσωτερικής πυρηνικής μεμβράνης (LMNA), των διαύλων Νατρίου SCN5A κλπ.

Οι συχνότερες μεταλλάξεις γονιδίων που την προκαλούν είναι του γονιδίου TTN σε ποσοστό σχεδόν 20%, του γονιδίου  LMNA σε ποσοστό 5% (αυτό προκαλεί συχνά αρρυθμίες) και του γονιδίου MYH7 σε ποσοστό 3% (αυτό προκαλεί και υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια). (Δες πιο κάτω)

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.053033

>> Οι περιβαλλοντικοί παράγοντες είναι λοιμώξεις – μυοκαρδίτιδες,** τοξικές ουσίες π.χ. αλκοόλ, κοκαΐνη, αμφεταμίνες, άλλα ναρκωτικά, βαρέα μέταλλα (π.χ. Κοβάλτιο, Υδράργυρος, Μόλυβδος), Μονοξείδιο του Άνθρακα,  φάρμακα (π.χ. αντικαρκινικά όπως οι Ανθρακυκλίνες όπως η doxorubicin, η 5-fluorouracil, ψυχιατρικά π.χ. Λίθιο κλπ.), ελλείψεις στη διατροφή (π.χ. στη βιταμίνη Β1 ή Θειαμίνη, στην Καρνιτίνη, στο Σελήνιο) κλπ.

[** Διάφοροι ιοί, με συχνότερους τους εντεροϊούς (π.χ. ιός Coxsackie Β2), αποτελούν συχνή αιτία της διατατικής μυοκαρδιοπάθειας. Όμως υπάρχουν και άλλοι μικροοργανισμοί που την προκαλούν π.χ. το παράσιτο Τρυπανόσωμα cruzi (νόσος Chaga) κλπ.]

>> Οι συστηματικές παθήσεις είναι ενδοκρινολογικές παθήσεις (π.χ. νόσος του Cushing, Φαιοχρωμοκύττωμα,  Υπόθυρεοειδισμός, Υπερθυρεοειδισμός κλπ.), αυτοάνοσες παθήσεις (π.χ. ρευματοειδής αρθρίτιδα, νεανικός διαβήτης, θυρεοειδοπάθειες κλπ.), νευρομυϊκές νόσοι κλπ.

>> Η  μυοκαρδιοπάθεια από επιμένουσες ταχυκαρδίες – ταχυαρρυθμίες (ή ταχυμυοπάθεια ή TIC ή AiCM) είναι μια δυνητικά αναστρέψιμη αιτία Διατατικής μυοκαρδιοπάθειας. Αυτή μπορεί να γίνει από επιμένουσα Ταχυκαρδία από οποιαδήποτε περιοχή της καρδιάς, από επιμένουσα γρήγορη κολπική μαρμαρυγή και από συχνές έκτακτες κοιλιακές συστολές, πάνω από 10.000/ 24ωρο (ή πάνω από το 10% των συστολών του 24ώρου).

https://www.escardio.org/Journals/E-Journal-of-Cardiology-Practice/Volume-7/Tachycardia-induced-cardiomyopathy

https://www.acc.org/latest-in-cardiology/ten-points-to-remember/2019/05/06/14/40/arrhythmia-induced-cardiomyopathy-jacc

https://www.nature.com/articles/s41572-019-0084-1

Η ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η διάγνωση της βασίζεται κυρίως στο Ιστορικό (οικογενειακό 3 γενεών και ατομικό), στη φυσική εξέταση, στο Υπερηχοκαρδιογράφημα και σε γονιδιακό έλεγχο (δες πιο κάτω) με next-generation sequencing (NGS).

Το Υπερηχοκαρδιογράφημα θα δείξει τη σφαιρική διάταση της αριστερής κοιλίας και τη μείωση του κλάσματος εξωθήσεως κάτω από 45%.

[Κλάσμα εξωθήσεως ή Ejection Fraction (EF) ονομάζεται το πόσο ποσοστό από το αίμα που μπήκε στην αριστερή κοιλία (κατά τη διαστολή της), εκτοξεύθηκε στην αορτή (κατά τη συστολή της). Αυτό φυσιολογικά πρέπει να είναι μεγαλύτερο από 50%.]

Άλλες εξετάσεις που θα χρειαστούν είναι το ΗΚΓφημα, βιοχημικός έλεγχος (π.χ. BNP ή pro-NT-BNP κλπ.), το συνεχόμενο ΗΚΓφημα Holter (για ανεύρεση επικίνδυνων αρρυθμιών) και η καρδιακή μαγνητική τομογραφία (CMR) με σκιαγραφικό και τεχνική καθυστερημένης ενίσχυσης Γαδολινίου (Late Gadolinium Enhancement LGE) όπου ανιχνεύεται ινώδης ιστός περίπου στο 30% των ασθενών.

Στις πιο πάνω καρδιακές μαγνητικές τομογραφίες ανθρώπων με Διατατική μυοκαρδιοπάθεια, στην Α εικόνα δεν υπάρχει καθυστερημένη ενίσχυση Γαδολινίου (LGE -), ενώ στη C εικόνα φαίνεται καθυστερημένη ενίσχυση Γαδολινίου (LGE +), δηλαδή ίνωση, στο μέσον του μυϊκού τοιχώματος.

Επιπλέον σε όσους είναι > 35 ετών θα χρειαστεί να αποκλειστεί η στεφανιαία νόσος κυρίως με αναίμακτη στεφανιογραφία.

Αν υπάρχει υποψία φλεγμονής – μυοκαρδίτιδας θα γίνει και ενδομυοκαρδιακή βιοψία για ανεύρεση του υπεύθυνου αιτίου.

[Οι ιστολογικές αλλοιώσεις που παρατηρούνται στη Διατατική μυοκαρδιοπάθεια είναι μη ειδικές και συνήθως είναι η εύρεση κυττάρων του ανοσοποιητικού που επιστρατεύτηκαν για επιδιόρθωση της βλάβης – φλεγμονής, η απώλεια της παράλληλης διάταξης των μυοκυττάρων, η εκφύλιση και η νέκρωση τους, η εναπόθεση κολλαγόνου και ινώδους ιστού ανάμεσα στα κύτταρα]

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29323059/

Η ΠΡΟΓΝΩΣΗ

Η πρόγνωση της Διατατικής μυοκαρδιοπάθειας εξαρτάται από την αιτιολογία της, από το πόσο μειωμένο είναι το κλάσμα εξωθήσεως της, από την ύπαρξη και έκταση του ινώδη ιστού, από τη συνύπαρξη και άλλων παθήσεων κλπ.

Η πρόγνωση για τους ανθρώπους με καρδιακή ανεπάρκεια μπορεί να υπολογιστεί και στο διαδίκτυο με τα σκορ της Βαρκελώνης και του Σιάτλ.

http://ww2.bcnbiohfcalculator.org/web/calculations

https://depts.washington.edu/shfm/?width=1280&height=800

Η 5ετής θνητότητα από αυτήν ήταν 50%, μειώθηκε όμως στο 20-25% σήμερα με τις τελευταίες προόδους τις Ιατρικής.

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ

>> Η θεραπεία της Διατατικής μυοκαρδιοπάθειας είναι στην ουσία η θεραπεία της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας.

>> Όμως υπάρχουν και περιπτώσεις που μπορεί να αποφευχθεί η Διατατική μυοκαρδιοπάθεια (π.χ. κατανάλωση αλκοόλ, ναρκωτικά, με αποφυγή ορισμένων φαρμάκων π.χ. για τον καρκίνο κλπ.) ή να καταπολεμηθεί η αιτία (π.χ. με φάρμακα κατά των ιών) ή να χορηγηθεί η ουσία που η έλλειψη της την προκάλεσε (π.χ. βιταμίνη Β1).

>> Επιπλέον πρέπει το σωματικό βάρος να μην υπερβαίνει το προβλεπόμενο από το ύψος (ύψος, σε μέτρα, στο τετράγωνο επί 25), και να γίνεται κάποια ελαφρά άσκηση όπως το βάδισμα (π.χ. > 15 χιλιόμετρα τη βδομάδα).

>> Επίσης πρέπει να προληφθούν οι κοιλιακές αρρυθμίες που είναι επικίνδυνες για τη ζωή.

Αυτές εμφανίζονται στους ανθρώπους με Διατατική μυοκαρδιοπάθεια σε ποσοστό 4-5% ανά έτος και μπορεί σε ορισμένες περιπτώσεις η προληπτική τοποθέτηση αυτόματου εμφυτεύσιμου απινιδωτή (ICD) ή αμφικοιλιακού βηματοδότη με ICD (CRT-D) να τις σταματήσει πριν να συμβεί αιφνίδιος θάνατος.

Πάντως με τη σύγχρονη φαρμακευτική θεραπεία φαίνεται ότι σε όσους έχουν καρδιακή ανεπάρκεια που ΔΕΝ οφείλεται σε ισχαιμία, η τοποθέτηση ICD, ΔΕΝ μειώνει τους ΣΥΝΟΛΙΚΟΥΣ θανάτους, παρ’ όλο που ο κίνδυνος αιφνιδίου θανάτου μειώνεται στο 50%.

Με μείωση των συνολικών θανάτων με ICD σε αυτή την περίπτωση (NICM), ωφελούνται μόνο οι νεώτεροι των 59 χρονών (συνολικοί θάνατοι 10% vs 19%), όσοι έχουν ίνωση στο μέσο τοίχωμα της αριστερής κοιλίας (ΜWF) και γενικά όσο περισσότερη η ίνωση, τόσο αυξάνεται ο κίνδυνος αιφνιδίου θανάτου.

# Ίσως στο μέλλον να χρησιμοποιείται περισσότερο η ύπαρξη και έκταση της ίνωσης (LGE) για την εύρεση όσων κινδυνεύουν περισσότερο με αιφνίδιο θάνατο, άσχετα με τη μείωση του κλάσματος εξωθήσεως.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28017348/

# Αν έχει συμβεί ήδη επιμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία ή κοιλιακή μαρμαρυγή και ο ασθενής επιβίωσε, τότε χρειάζεται να τοποθετηθεί ICD οπωσδήποτε (δευτερογενής πρόληψη), εφ’ όσον αναμένεται αξιοπρεπής ζωή πάνω από 1 χρόνο.

# Πρωτογενώς σύμφωνα με τις υπάρχουσες οδηγίες ο ICD τοποθετείται σε ανθρώπους με Διατατική μυοκαρδιοπάθεια αν έχει συμπτώματα σταδίου ΙΙ ή ΙΙΙ (κατά NYHA) και κλάσμα εξωθήσεως < 35% (εφ’ όσον έχει προηγηθεί  βέλτιστη φαρμακευτική θεραπεία τουλάχιστον για 3 μήνες και εφ’ όσον αναμένεται να ζήσει αξιοπρεπώς περισσότερο από 1 χρόνο).

# Όμως αν υπάρχουν ορισμένες μεταλλάξεις σε γονίδια που προκαλούν συχνά επικίνδυνες κοιλιακές ταχυαρρυθμίες πριν να μειωθεί το κλάσμα εξωθήσεως κάτω από 35%, μπορεί να τοποθετηθεί σε ύπαρξη τους ICD ακόμη και με ψηλότερο κλάσμα εξωθήσεως.

Αυτές οι συγκεκριμένες μεταλλάξεις αφορούν τα γονίδια LMNA, DSP, PLN, FLNC και το SCN5A. (Επίσης τα γονίδια BAG3, TMEM43 και RBM20).

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΑ ΓΙΑ ΤΑ ΜΕΤΑΛΛΑΓΜΕΝΑ ΓΟΝΙΔΙΑ ΣΤΗΝ ΔΙΑΤΑΤΙΚΗ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΠΑΘΕΙΑ

> Γονιδιακός έλεγχος θα χρειαστεί σε όλες τις περιπτώσεις με Διατατική μυοκαρδιοπάθεια.

Η μη ανεύρεση μεταλλαγμένου γονιδίου δεν αποκλείει την ύπαρξη άλλου, άγνωστου ακόμη μεταλλαγμένου γονιδίου.

Η κληρονομικότητα της DCM είναι σχεδόν πάντα  αυτοσωματική επικρατούσα με μειωμένη διεισδυτικότητα (δεν υπάρχει σε όλους τους απογόνους η νόσος).

Η μειωμένη διεισδυτικότητα οφείλεται σε επιγενετικούς παράγοντες και πιθανόν σε άλλα τροποποιητικά γονίδια.

> Αν βρεθεί μεταλλαγμένο γονίδιο, θα διενεργηθεί γονιδιακός έλεγχος και στους συγγενείς ακόμη και αν είναι ασυμπτωματικοί, ώστε είτε να τεθούν υπό στενή παρακολούθηση αν βρεθεί και σε αυτούς το μεταλλαγμένο γονίδιο είτε να απαλλαγούν από μελλοντική παρακολούθηση αν δεν  βρεθεί και σε αυτούς μεταλλαγμένο γονίδιο.

Το γονίδιο που έχει μεταλλαχθεί, συνηθέστερα σε κάποιο πρόγονο, αφορά στη δημιουργία κάποιας παθολογικής ή μειωμένης πρωτεΐνης.

Οι μεταλλάξεις αφορούν κυρίως σε γονίδια των σαρκομεριδίων (π.χ. TTN, MYH7), του κυτταροσκελετού (πχ. FLNC), των δεσμοσωμάτων (DSP), της εσωτερικής πυρηνικής μεμβράνης (LMNA), των διαύλων Νατρίου SCN5A κλπ.

Επίσης η Μυοκαρδιοπάθεια πριν και μετά τον τοκετό (PPCM) θεωρείται ότι έχει και γενετικό υπόβαθρο.

Πάνω από 60 γονίδια έχουν ενοχοποιηθεί ότι προκαλούν Διατατική μυοκαρδιοπάθεια (DCM). Όμως πρόσφατα μια επιτροπή ειδικών έλεγξε πια γονίδια πραγματικά προκαλούν DCM και κατέληξε στο συμπέρασμα ότι μόνο 19 από αυτά (από 10 διαφορετικές οντότητες) σχετίζονται με αυτήν αξιόπιστα.

>> Οι συχνότερες μεταλλάξεις γονιδίων που την προκαλούν είναι του γονιδίου TTN σε ποσοστό περίπου 20%, του γονιδίου  LMNA σε ποσοστό περίπου 5% (αυτό προκαλεί συχνά αρρυθμίες) και του γονιδίου MYH7 σε ποσοστό περίπου 3% (αυτό προκαλεί και υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια).

Και οι 3 αυτές μεταλλάξεις μεταφέρονται με αυτοσωματική επικρατούσα κληρονομικότητα (το 50% των απογόνων μπορεί να εκδηλώσει τη νόσο).

Άλλα γονίδια που σίγουρα προκαλούν Διατατική μυοκαρδιοπάθεια είναι τα: BAG3, DES, FLNC, PLN, RBM20, SCN5A, TNNC1, TNNT2, DSP και με μέτρια σιγουριά είναι τα γονίδια ACTC1, ACTN2, JPH2, NEXN, TNNI3, TPM1, VCL.

Υπ’ όψιν ότι πέρα από αυτά τα 19 γονίδια που γνωρίζουμε σήμερα ότι σίγουρα προκαλούν Διατατική μυοκαρδιοπάθεια υπάρχουν και άλλα άγνωστα ακόμη γονίδια.

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.053033

Αν μεταλλαχθούν, πολλά από αυτά προκαλούν και υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια, τα 3 από αυτά προκαλούν και αρρυθμιογόνο μυοκαρδιοπάθεια και το γονίδιο SCN5A που σχετίζεται με τον δίαυλο ιόντων Νατρίου SCN5A, προκαλεί και σύνδρομο Brugada (μείωση της λειτουργικότητας του διαύλου) ή σύνδρομο μακρού QT (αύξηση της λειτουργικότητας του διαύλου).

Το γονίδιο TTN δίνει την οδηγία για την κατασκευή της πρωτεΐνης Τιτίνης*, το γονίδιο  LMNA δίνει οδηγία για την κατασκευή των πρωτεϊνών Λαμινών** A/C και το γονίδιο MYH7 δίνει οδηγία για την κατασκευή της πρωτεΐνης Μυοσίνης*** του σαρκομεριδίου και σχετίζεται με την ομαλή σύνδεση – αποσύνδεση της Μυοσίνης με την Ακτίνη.

>> Οι μεταλλάξεις που προκαλούν συχνότερα κοιλιακές ταχυαρρυθμίες και κίνδυνο αιφνιδίου θανάτου, αφορούν κυρίως τα γονίδια LMNA**, DSP****, PLN*****, FLNC****** και το γονίδιο SCN5A. Επίσης τα γονίδια BAG3, TMEM43 και RBM20.

[* Η πρωτεΐνη Τιτίνη παρεμβάλλεται ανάμεσα στη Μυοσίνη και τους δίσκους Ζ. Αυτή είναι ένα τεράστιο μοριακό “ελατήριο” που αποτελείται από > 30.000 αμινοξέα και σχετίζεται με ελαστικές και ιξώδεις ιδιότητες του σαρκομεριδίου (η μικρότερη μονάδα σύσπασης των μυοκυττάρων).

** Μεταλλάξεις του γονιδίου  LMNA (που δημιουργεί τη Λαμίνη Α/C) προκαλούν Διατατική μυοκαρδιοπάθεια, μυϊκές δυστροφίες και νευροπάθειες.

Η Διατατική μυοκαρδιοπάθεια από μετάλλαξη στο γονίδιο  LMNA παρουσιάζει συχνά κολποκοιλιακό αποκλεισμό, κολπική μαρμαρυγή και κοιλιακές ταχυαρρυθμίες με πιθανό αιφνίδιο θάνατο.

Οι πρωτεΐνες Λαμίνες (Β και Α με ισομορφές Α/C) είναι κυρίως δομικές πρωτεΐνες για την εσωτερική πυρηνική μεμβράνη και τον πυρήνα.

Επίσης βοηθούν στην οργάνωση και επιδιόρθωση του DNA, στην δημιουργία του mRNA από το DNA (transcription) και στην ενεργοποίηση (έκφραση) ορισμένων γονιδίων.

Επιπλέον βοηθούν στη μίτωση και τον προγραμματισμένο θάνατο του κυττάρου (απόπτωση).

*** Οι Κεφαλές της Μυοσίνης τραβούν τα ινίδια της Ακτίνης προς το κέντρο και αρχίζει η σύσπαση του σαρκομεριδίου.

**** Το μεταλλαγμένο γονίδιο DSP (Δεσμοπλακίνη) μπορεί να προκαλέσει και καθ’ υπεροχήν αριστερή αρρυθμιογόνο μυοκαρδιοπάθεια (π.χ. το σύνδρομο Carvajal). Σ’ αυτή τη ματάλλαξη βρίσκεται καθυστερημένη ενίσχυση γαδολινίου (LGE) στο κοιλιακό τοίχωμα, πριν να δημιουργηθεί τελικά η καρδιακή ανεπάρκεια.

***** Το γονίδιο PLN εκφράζει την πρωτεΐνη Φωσφολαμπάνη που βρίσκεται στη μεμβράνη του σαρκοπλασματικού δικτύου και έχει κεντρικό ρόλο στη διαχείριση του Ασβεστίου, ώστε να ρυθμίζεται η σύσπαση και η χάλαση της καρδιάς.

****** Το γονίδιο FLNC εκφράζει τη δομική πρωτεΐνη Φιλαμίνη C. Αυτή συνδέεται με την Ακτίνη, τον Ζ δίσκο των σαρκομεριδίων, την κυτταρική μεμβράνη και τον παρεμβαλλόμενο δίσκο.

Έτσι η Φιλαμίνη C πέρα από τη μηχανική σταθερότητα που προσφέρει, φαίνεται ότι χρησιμεύει και σαν μηχανικός αισθητήρας για τη συγχρονισμένη σύσπαση γειτονικών σαρκομεριδίων και κυττάρων του μυοκαρδίου.]

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://link.springer.com/article/10.1007/s10741-021-10139-0

https://www.heartrhythmjournal.com/article/S1547-5271(19)30438-2/fulltext

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.053033

https://academic.oup.com/eurheartj/article-abstract/42/24/2384/6307392

https://www.acc.org/latest-in-cardiology/ten-points-to-remember/2021/06/28/18/23/understanding-the-genetics-of-adult

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ehf2.12809\

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32853471/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7956169/

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/joim.12944

https://www.nature.com/articles/s41572-019-0084-1

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7216277/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34174465/

https://www.mdpi.com/2077-0383/10/4/577/htm

https://www.jacc.org/doi/full/10.1016/j.jacc.2016.09.927

https://medlineplus.gov/genetics/gene/ttn/

https://medlineplus.gov/genetics/gene/lmna/

https://medlineplus.gov/genetics/gene/myh7/

Ενημερώθηκε στις 4/10/2023

Η αρρυθμιογόνος μυοκαρδιοπάθεια (Arrhythmogenic CardioMyopathy ή ACM) είναι μια πολύπλοκη γονιδιακή – κληρονομική πρωτοπαθής νόσος του καρδιακού μυ όπου τα μυοκαρδιακά κύτταρα προοδευτικά απομακρύνονται το ένα από άλλο και αργότερα πεθαίνουν (απόπτωση), οπότε στη θέση τους δημιουργείται ουλή από ινώδη και ινολιπώδη ιστό.

Το αποτέλεσμα είναι ότι στην αρρυθμιογόνο μυοκαρδιοπάθεια (ACM) προκαλούνται μετά την ηλικία των 10 ετών κακοήθεις κοιλιακές αρρυθμίες που οδηγούν σε συγκοπτικά επεισόδια ή αιφνιδίο θανάτο κυρίως σε ανθρώπους κάτω των 40 ετών, ιδίως σε άθληση, ενώ αργότερα εμφανίζεται ο ινολιπώδης ιστός και δημιουργείται τοπική ή/και σφαιρική δυσλειτουργία της κοιλίας και τελικά καρδιακή ανεπάρκεια (> 40% των ασθενών).

[πρωτοπαθής = δεν οφείλεται σε βλάβη από άλλη αιτία π.χ. από ισχαιμία, βαλβιδοπάθεια, υπέρταση κλπ.]

Η αρρυθμιογόνος μυοκαρδιοπάθεια (ACM)   οφείλεται σε γονιδιακή μετάλλαξη, συνηθέστερα σε κάποιο πρόγονο και σπανιότερα σποραδική, που αφορά τη δημιουργία παθολογικής ή μειωμένης κάποιας από τις πρωτεΐνες που συνδέουν δυο γειτονικά κύτταρα του μυοκαρδίου μεταξύ τους και κυρίως των δεσμοσωμάτων και σπάνια αφορά άλλες πρωτεΐνες των παρεμβαλλόμενων δίσκων. (Δες πιο κάτω)

>> Πάντως ακόμη δεν έχει βρεθεί το υπεύθυνο γονίδιο σε ποσοστό περίπου 40% των ασθενών.

(Περίπου στο 5% των περιπτώσεων ACM υπάρχουν περισσότερες από μια παθολογικές συνδετικές πρωτεΐνες.)

Η επίπτωση της ACM στο γενικό πληθυσμό κυμαίνεται από 1/1.000 έως 1/2.000, ανάλογα με την περιοχή. (Για τη νόσο της Νάξου δες πιο κάτω)

Λόγω του ότι τα μυοκαρδιακά κύτταρα απομακρύνονται το ένα από άλλο (από βλάβη σε κάποια από τις πρωτεΐνες που τα συνδέουν), σε πρώτη φάση σταματά η συντονισμένη διάδοση του ηλεκτρικού ρεύματος στο μυοκάρδιο (οπότε δημιουργούνται κοιλιακές αρρυθμίες) και η συντονισμένη καρδιακή σύσπαση (με τοπική δυσλειτουργία*) και σε επόμενη φάση τα μυοκαρδιακά κύτταρα πεθαίνουν (απόπτωση) και στη θέση τους δημιουργείται ινώδης και ινολιπώδης ιστός (ουλή). (Δες πιο κάτω)

Η ACM στο τέλος προκαλεί καρδιακή ανεπάρκεια με μείωση του κλάσματος εξωθήσεως.

(Η *τοπική δυσλειτουργία σε κοιλία εκδηλώνεται με ακινησία, υποκινησία ή παράδοξη κίνηση κυρίως του ελεύθερου τοιχώματος (ή/και του μεσοκοιλιακού διαφράγματος).

Η αρρυθμιογόνος μυοκαρδιοπάθεια (ACM) εντοπίζεται συνήθως στο μυοκάρδιο και των δυο κοιλιών και αποτελεί εξέλιξη του προηγούμενου όρου της Αρρυθμιογόνου μυοκαρδιοπάθειας της δεξιάς κοιλίας (Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy ή ARVC). Υπ’ όψιν ότι η ARVC στο 60% της έχει αμφικοιλιακή εντόπιση.

[Παλιότερα η νόσος ονομαζόταν Αρρυθμιογόνος δυσπλασία της δεξιάς κοιλίας (Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia ή ARVD)

Στις τελευταίες Ευρωπαϊκές οδηγίες του 2023 προτείνεται ένας νέος υπότυπος Μυοκαρδιοπάθειας, η Μη διατεταμένη μυοκαρδιοπάθεια της Αριστερής κοιλίας (Non-Dilated Left Ventricular Cardiomyopathy ή NDLVC).

https://academic.oup.com/eurheartj/article/44/37/3503/7246608

Αυτή περιλαμβάνει τον φαινότυπο της αντικατάστασης μυοκαρδιακού ιστού στην αριστερή κοιλία από ουλή ή/και λίπος, χωρίς όμως να υπάρχει διάταση της.

Αυτός ο φαινότυπος περιλαμβάνει κυρίως  την καθ’ υπεροχήν (dominant) Αρρυθμιογόνο μυοκαρδιοπάθεια της αριστερής κοιλίας (ALVC).

Έτσι διαχωρίζεται (και καταργείται) η αρρυθμιογόνος μυοκαρδιοπάθεια (ACM), στην Αρρυθμιογόνο μυοκαρδιοπάθεια της αριστερής κοιλίας (ALVC) και στην Αρρυθμιογόνο μυοκαρδιοπάθεια της δεξιάς κοιλίας (ARVC Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy ή ARVC)]

>> Έτσι ο όρος ACM περιλαμβάνει τώρα την καθ’ υπεροχήν (dominant) ARVC, την καθ’ υπεροχήν (dominant) Αρρυθμιογόνο μυοκαρδιοπάθεια της αριστερής κοιλίας (ALVC) και την αμφικοιλιακή ACM (biVentricular ACM).

Επιπλέον στην ACM μπορεί να υπάρχει και επικάλυψη με την αρρυθμιογόνο διατατική μυοκαρδιοπάθεια (arrhythmogenic Dilated CardioMyopathy ή aDCM) που είναι υπότυπος της DCM, όπως και με ορισμένες διαυλοπάθειες (π.χ. σε ασθενείς με σύνδρομο Brugada έχουν βρεθεί μεταλλάξεις και στο γονίδιο PKP2 ή με το γονίδιο SCN5A της εισόδου του Νατρίου στο κύτταρο κατά την εκπόλωση του, που σχετίζεται με το σύνδρομο LQTS τύπου 3 και με το σύνδρομο Brugada).

Σε ARVC, αντικατάσταση του μυϊκού ιστού από ινώδη και ινολιπώδη ιστό στο πρόσθιο τοίχωμα της δεξιάς κοιλίας (RV) και στο δεξιό μεσοκοιλιακό διάφραγμα (IVS). (EF = Επικάρδιο λίπος / Ο αστερίσκος δείχνει τη στεφανιαία αρτηρία)

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/joa3.12021

ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ

Εκδηλώνεται συνήθως μεταξύ 12 και 45 ετών με αίσθημα παλμών, συγκοπή ή και αιφνιδίο θανάτο (ο οποίος μπορεί να αποτελεί την πρώτη εκδήλωση της νόσου).

Σε προχωρημένα στάδια μπορεί να οδηγήσει σε δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια και στο τέλος πιθανά και καρδιακή ανεπάρκεια της αριστερής κοιλίας.

Η ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η διάγνωση της ACM  είναι ιδιαίτερα δύσκολη.

## Θα την υποπτευθεί ο γιατρός σε ηλικίες > 10 ετών με κοιλιακές κυρίως αρρυθμίες, ιδίως αν δημιουργούνται σε σωματική κόπωση (πρώτη εκδήλωση της νόσου) ή με ανεξήγητη δυσλειτουργία της δεξιάς ή/και αριστερής κοιλίας (εκδηλώνεται αργότερα) και  ύποπτο ΗΚΓφημα. (δες πιο κάτω)

[Οι κοιλιακές αρρυθμίες μπορεί να είναι έκτακτες κοιλιακές συστολές (πάνω από 500 – 1000/24ωρο) ή κοιλιακή ταχυκαρδία επιμένουσα ή μη, χωρίς να υπάρχει άλλη αιτία που να τις δημιουργεί (αυτές αποτελούν αρχική εκδήλωση της νόσου). Επίσης μπορεί να υπάρχουν κολπικές αρρυθμίες, ή κολποκοιλιακοί αποκλεισμοί.]

## Επίσης θα  την υποπτευθεί ο γιατρός αν υπάρχει ιστορικό συγκοπτικού επεισοδίου και τα πιο πάνω ευρήματα.

## Η υποψία θα είναι έντονη, ιδίως αν υπάρχει συγγενής με βεβαιωμένη αρρυθμιογόνο μυοκαρδιοπάθεια (ACM) ή ανεξήγητο αιφνίδιο θάνατο (σε 1^ου βαθμού συγγενή) σε ηλικία κάτω των 35 ετών.

Θα ληφθεί ατομικό και οικογενειακό (3 γενεών) ιστορικό και θα διενεργηθεί ΗΚΓμα, υπερηχοκαρδιογράφημα, δοκιμασία κοπώσεως (για έλεγχο δημιουργίας κοιλιακών αρρυθμιών), Holter ΗΚΓφήματος.

Όμως οι σπουδαιότερες εξετάσεις για επιβεβαίωση της νόσου είναι η καρδιακή μαγνητική τομογραφία (CMR) με σκιαγραφικό και τεχνική καθυστερημένης ενίσχυσης (Late Gadolinium Enhancement LGE) όπου ανιχνεύεται ο ινώδης ιστός και τελικά ο γονιδιακός έλεγχος.

** Περισσότερες πληροφορίες για τη διάγνωση υπάρχουν πιο κάτω.

ARVC: Σε καρδιακή μαγνητική τομογραφία υπάρχει διάχυτη LGE στο ελεύθερο τοίχωμα της δεξιάς κοιλίας (Επιμήκης τομή)

https://jcmr-online.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12968-014-0050-8/figures/5

ALVC: Σε καρδιακή μαγνητική τομογραφία υπάρχει διάχυτη LGE στο πλάγιο τοίχωμα και κορυφή της αριστερής κοιλίας (Επιμήκης τομή)

https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCEP.111.962779

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Σε ήπιες μορφές ARVC χωρίς σαφείς δομικές διαταραχές της δεξιάς κοιλίας, απαιτείται διαφορική διάγνωση από άλλες αρρυθμιογόνες καταστάσεις με δομικά φυσιολογική καρδιά, όπως η κοιλιακή ταχυκαρδία από το χώρο εξόδου της δεξιάς κοιλίας, η κατεχολαμινεργική κοιλιακή ταχυκαρδία και το σύνδρομο Brugada.

Για τη διάγνωση της Αρρυθμιογόνου μυοκαρδιοπάθειας μόνο της αριστερής κοιλίας (ALVC) χρειάζεται να αποκλειστούν άλλες παθήσεις που προσβάλλουν το μυοκάρδιο της αριστερής κοιλίας, όπως η διατατική μυοκαρδιοπάθεια (DCM), η Μυοκαρδίτιδα, η Σαρκοείδωση, η Αμυλοείδωση, η νόσος του Chaga, ορισμένες νευρομυϊκές γονιδιακές νόσοι κλπ.]

ΤΑ ΜΕΤΑΛΛΑΓΜΕΝΑ ΓΟΝΙΔΙΑ

Το γονίδιο που έχει μεταλλαχθεί, συνηθέστερα σε κάποιο πρόγονο, αφορά κυρίως τη δημιουργία κάποιας παθολογικής ή μειωμένης πρωτεΐνης των δεσμοσωμάτων και λιγότερο συχνά από άλλες πρωτεΐνες που δεν σχετίζονται με τα δεσμοσώματα.

Στο 42% περίπου των ασθενών με ACM δεν ανευρίσκεται κάποιο από τα γνωστά μέχρι στιγμής γονίδια.

Η κληρονομικότητα της ARVC είναι κυρίως αυτοσωματική επικρατούσα με μειωμένη διεισδυτικότητα (δεν υπάρχει σε όλους τους απογόνους η νόσος*), εκτός της Νόσου της Νάξου (δες πιο κάτω) όπου η μετάλλαξη του γονιδίου JUP  κληρονομείται με αυτοσωματικό υπολειπόμενο τρόπο και διεισδυτικότητα >90%.

Η μειωμένη διεισδυτικότητα οφείλεται σε επιγενετικούς παράγοντες και πιθανόν σε άλλα τροποποιητικά γονίδια.

Η αρρυθμιογόνος μυοκαρδιοπάθεια (ACM) μπορεί να οφείλεται σε μετάλλαξη διαφόρων γονιδίων των δεσμοσωμάτων, το δε γονίδιο που βρίσκεται συχνότερα (περίπου στο 65%) μεταλλαγμένο είναι το PKP2 (πλακοφυλλίνη 2) στη δεξιά και αμφικοιλιακή ACM και ακολουθούν το DSG2 (δεσμογλεΐνη 2), το DSP (δεσμοπλακίνη) και πιο σπάνια το DSC2 (δεσμοκολλίνη 2) και το JUP ( πλακοσφαιρίνη) π.χ. στη νόσο της Νάξου.

** Περισσότερες πληροφορίες για τα μεταλλαγμένα γονίδια υπάρχουν πιο κάτω.

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Ο στόχος της θεραπείας της ACM είναι η μείωση του κινδύνου του αιφνιδίου θανάτου, η μείωση των αρρυθμιών και η αποτροπή της εξέλιξη της ACM σε καρδιακή ανεπάρκεια.

1) Η πρόληψη σε όσους έχουν μόνο μεταλλαγμένο γονίδιο, χωρίς εμφανή νόσο, αφορά μόνο στη μείωση της σωματικής άσκησης.

2) Όσοι έχουν εμφανίσει τη νόσο αντιμετωπίζονται ανάλογα με τον κίνδυνο αιφνιδίου θανάτου που διατρέχουν. Ο κίνδυνος για σοβαρές κοιλιακές αρρυθμίες βασίζεται σε προηγούμενα συμβάντα και συγκεκριμένους παράγοντες κινδύνου.

Η “θεραπεία” περιλαμβάνει:

α) Μείωση της σωματικής άσκησης, β-αναστολείς και πιθανώς αντιφλεγμονώδη φάρμακα.

[>> Συνιστάται μείωση της σωματικής άσκησης ακόμη και αν βρεθεί μόνο μεταλλαγμένο γονίδιο χωρίς εμφανή νόσο = ΟΧΙ ανταγωνιστική ή υψηλής έντασης και διάρκειας άσκηση.

## Η έντονη άσκηση προδιαθέτει σε κοιλιακές αρρυθμίες και επιπλέον γρηγορότερη και βαρύτερη εκδήλωση ACM.

>> Τα αντιφλεγμονώδη πιθανώς μειώνουν τη βλάβη του μυοκαρδίου και τον κίνδυνο αιφνιδίου θανάτου.

(Βρέθηκε ότι καρδιακά μυϊκά κύτταρα λόγω της απομάκρυνσης μεταξύ τους, εκκρίνουν κυτταροκίνες που δημιουργούν φλεγμονή και προσέλκυση κυρίως Τ λεμφοκυττάρων.)

>> Οι β-αναστολείς σε όσους έχουν εκδηλώσει τη νόσο, μειώνουν τον κίνδυνο αρρυθμιών, μειώνουν τη συσπαστικότητα της κοιλίας και πιθανώς μειώνουν τον αιφνίδιο θάνατο.]

β) Αν οι κοιλιακές αρρυθμίες προκαλούν συμπτώματα και ο β-αναστολέας (π.χ. Μετοπρολόλη) δεν επαρκεί, μπορεί να συγχορηγηθεί Αμιοδαρόνη – Angoron (οδηγία ΙΙβ) ή Flecainide – Flecarythm, αν είναι φυσιολογικό το κλάσμα εξωθήσεως (οδηγία ΙΙβ) ή ίσως Σοταλόλη μόνη της (οδηγιά ΙΙβ).

γ) Αblation (κατάλυση της αρρυθμιογόνου εστίας) διενεργείται (μόνο για καλύτερη ποιότητα ζωής) κυρίως αν υπάρχει επαναλαμβανόμενη επιμένουσα ΜΟΝΟΜΟΡΦΗ κοιλιακή ταχυκαρδία (ή ακόμη και μη επιμένουσα) που δεν ανταποκρίνεται στη λήψη β-αναστολέα ή/και Αμιωδαρόνης (οδηγία ΙΙα).

[Η Αblation θα διενεργηθεί με συνδυασμένη επικάρδια και ενδοκάρδια προσέγγιση και με τη βοήθεια ηλεκτροανατομικής χαρτογράφησης.]

δ) Αυτόματος απινιδωτής (ICD) τοποθετείται σε όσους συμπτωματικούς έχουν ψηλό κίνδυνο αιφνιδίου θανάτου, δηλαδή κυρίως σε όσους είχαν καρδιακή ανακοπή ή είχαν επιμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία ή παρουσίασαν συγκοπτικό αρρυθμιολογικό επεισόδιο ή έχουν μεγάλη μείωση της σύσπασης της δεξιάς ή της αριστερής κοιλίας με κλάσμα εξωθήσεως < από 35%, ιδίως αν είναι άρρενες ηλικίας < 35 ετών.

## Για όσους με ARVC έχουν εμφανίσει τη νόσο υπάρχει ένα βοήθημα στο διαδίκτυο που υπολογίζει τον 5ετή πρωτογενή κίνδυνο, για αιφνίδιο θάνατο ή συγκοπτικό επεισόδιο (κοιλιακή ταχυκαρδία, κοιλιακή μαρμαρυγή), στη διεύθυνση: https://arvcrisk.com/

https://academic.oup.com/eurheartj/article/40/23/1850/5419784

[>> Πρόσφατα δημοσιεύτηκε μια μελέτη για την εμφάνιση του αιφνιδίου θανάτου σε ARVC, όπου παραδόξως το μειωμένο κλάσμα εξωθήσεως και η προηγούμενη επιμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία δεν βρέθηκε να αυξάνουν τον κίνδυνο αιφνιδίου θανάτου.

Στη μελέτη βρέθηκαν μόνο 4 κλινικοί παράγοντες για εμφάνιση αιφνιδίου θανάτου σε ARVC: Η μικρή ηλικία, το αντρικό φύλο, η έκταση των αρνητικών Τ στο ΗΚΓφημα και ο αριθμός των εκτάκτων κοιλιακών συστολών.

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCEP.120.008509

>> Έτσι αρχίζει να έχει κανείς αμφιβολίες για το πότε πραγματικά είναι χρήσιμος ο αυτόματος απινιδωτής (ICD) στην πρωτογενή πρόληψη.]

ε) Για να μειωθεί ο αριθμός των αχρείαστων απινιδώσεων από υπερκοιλιακές ταχυκαρδίες θα υπάρξει περιορισμός σωματικής άσκησης και θα χορηγηθεί ταυτόχρονα και β-αναστολέας (π.χ. Καρβεντιλόλη) με ή χωρίς άλλα αντιαρρυθμικά φάρμακα (π.χ. Αμιοδαρόνη ή Φλεκαινίδη). Για τον ίδιο λόγο μπορεί να χρειαστεί Αblation.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4521905/

ζ) Σε ύπαρξη ανευρύσματος της κοιλίας (ακόμη και χωρίς κολπική μαρμαρυγή) χρειάζεται μακροχρόνια αντιπηκτική θεραπεία, αν βρεθεί θρόμβος στην κοιλία ή αν υπήρξε θρομβοεμβολικό επεισόδιο (αρτηριακό ή φλεβικό).

η) Σε ύπαρξη καρδιακής ανεπάρκειας χορηγείται η ανάλογη θεραπεία, στη δε ARVC χορηγούνται πιθανώς και Νιτρώδη επιπλέον, για μείωση του προφορτίου της δεξιάς κοιλίας.

ΝΟΣΟΣ ΤΗΣ ΝΑΞΟΥ

Μια μορφή της αρρυθμιογόνου μυοκαρδιοπάθειας της δεξιάς κοιλίας εντοπίστηκε στη Νάξο και ονομάστηκε νόσος της Νάξου από τον καρδιολόγο κ. Ν. Πρωτονοτάριο και την Α. Τσατσοπούλου που την πρωτοπαρατήρησαν.

Η νόσος της Νάξου είναι μια μορφή ARVC που πέρα από την αντικατάσταση του μυϊκού με ινολιπώδη ιστό, παρουσιάζει ορισμένα εμφανή χαρακτηριστικά, όπως κερατόδερμα παλαμών και πελμάτων και κατσαρά μαλλιά και επιπλέον μεγαλύτερη διάταση της δεξιάς κοιλίας από τις άλλες μορφές της ARVC.

Τα κατσαρά μαλλιά εμφανίζονται με τη γέννηση, το κερατόδερμα των παλαμών και των πελμάτων εμφανίζεται αργότερα, στον 1^ο χρόνο της ζωής και η μυοκαρδιοπάθεια γίνεται εμφανής με την ενηλικίωση, με πρώτο σύμπτωμα στους περισσότερους συγκοπτικό επεισόδιο.

Η πρόγνωση της δεν είναι καλή και παρατηρείται αιφνίδιος θάνατος στους νέους σε ποσοστό 2.3% ανά έτος.

Υπ’ όψιν ότι στο 25% των περιπτώσεων η νόσος έχει αμφικοιλιακή εντόπιση.

Η νόσος της Νάξου οφείλεται σε μετάλλαξη του γονιδίου JUP της πρωτεΐνης Πλακοσφαιρίνης (παλιότερα ονομαζόταν γ-Κατενίνη).

Αυτή κληρονομείται με αυτοσωματικό υπολειπόμενο τρόπο (και διεισδυτικότητα πάνω από 90%), δηλαδή αν είναι και οι δύο γονείς ετεροζυγώτες φορείς (έχουν από ένα μεταλλαγμένο γονίδιο JUP), υπάρχει πιθανότητα 25% να γεννηθεί παιδί με τη νόσο, 50% πιθανότητα να γεννηθεί το παιδί σαν φορέας και 25% πιθανότητα το παιδί να μην έχει κανένα παθολογικό γονίδιο JUP.

Οι ετεροζυγώτες φορείς γονείς ίσως παρουσιάζουν μόνο κατσαρά μαλλιά.

Η συχνότητα των φορέων του μεταλλαγμένου γονιδίου στη Νάξο, είναι για τους ετεροζυγώτες 1 ανά 20 κατοίκους και για τους νοσούντες ομοζυγώτες (και τα δύο γονίδια, ένα από τον πατέρα και ένα από τη μητέρα είναι μεταλλαγμένα) είναι 1 ανά 600 κατοίκους.

Γενικά στις Κυκλάδες η νόσος παρατηρείται σε 1/1000 κατοίκους. Επίσης παρατηρείται στην Τουρκία, στο Ισραήλ κλπ.

[Το σύνδρομο Carvajal είναι παρόμοιο εμφανισιακά και κληρονομικά με τη νόσο της Νάξου, με τη διαφορά ότι το μεταλλαγμένο γονίδιο (DSP) αφορά τη δεσμοπλακίνη και αφορά περισσότερο τη αριστερή κοιλία (ALVC) με μεγάλη διάταση της από την παιδική ηλικία.]

ΟΙ ΠΑΡΕΜΒΑΛΛΟΜΕΝΟΙ ΔΙΣΚΟΙ ΚΑΙ ΤΑ ΔΕΣΜΟΣΩΜΑΤΑ ΑΝΑΜΕΣΑ ΣΤΑ ΜΥΟΚΑΡΔΙΑΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ

Ο *παρεμβαλλόμενος δίσκος (intercalated disc) συνδέει δυο γειτονικά καρδιακά κύτταρα του μυοκαρδίου και αποτελείται από τα δεσμοσώματα, τους χασμα-συνδέσμους (gap junctions) και τους συνδέσμους πρόσδεσης(adherens junctions). Επιπλέον βρίσκονται σ’ αυτούς δίαυλοι διέλευσης ιόντων.

(Τα δεσμοσώματα, οι χασμα-σύνδεσμοι (gap junctions) και οι δίαυλοι διέλευσης ιόντων Νατρίου (Nav 1.5) αποτελούν το συνδεσμόσωμα (connexome) που συνδέει μηχανικά, μεταβολικά και ηλεκτρικά δυο γειτονικά καρδιακά μυϊκά κύτταρα.)

# Τα **δεσμοσώματα είναι σχηματισμοί που συνδέουν δυο γειτονικά κύτταρα μεταξύ τους, μέσω των ενδιάμεσων ινιδίων του κυτταροσκελετού του κάθε κυττάρου, ώστε να διατηρείται η μηχανική ακεραιότητα του ιστού.

Αυτά βρίσκονται στα κύτταρα οργάνων και ιστών που υφίστανται μεγάλη μηχανική καταπόνηση, όπως στην καρδιά, την ουροδόχο κύστη, το δέρμα, τον γαστρεντερικό βλεννογόνο κλπ.

Η κλασική καθ’ υπεροχήν (dominant) ARVC οφείλεται κυρίως σε μεταλλάξεις των γονιδίων των πρωτεϊνών των δεσμοσωμάτων.

# Οι χασμα-σύνδεσμοι ή gap junctions (απαρτίζονται από την πρωτεΐνη κοννεξίνη 43) συνδέουν το κυτταρόπλασμα δυο γειτονικών κυττάρων χημικά – μεταβολικά και ηλεκτρικά.

# Οι σύνδεσμοι πρόσδεσης (adherens junctions) συνδέουν δυο γειτονικά κύτταρα μεταξύ τους μέσω της Ακτίνης τους.

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΑ ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΗΣ ACM

Σε όσους δεν βρίσκεται συγγενής με τη νόσο (σποραδική νόσος) και επίσης δεν βρίσκεται και υπεύθυνο γονίδιο που να την προκαλεί, αλλά η υποψία για σποραδική ACM συνεχίζει να υπάρχει, θα γίνει ενδομυοκαρδιακή βιοψία ή οποία αν δείξει τη νόσο τίθεται η διάγνωση (ενώ αν είναι φυσιολογική δεν αποκλείεται η ACM). Επιπλέον η βιοψία θα αποκλείσει άλλες μυϊκές παθήσεις π.χ. τη σαρκοείδωση, τη μυοκαρδίτιδα κλπ

Για τη διάγνωση της δεξιάς, της αριστερής και της αμφικοιλιακής ACM έχουν προταθεί πρόσφατα τα κριτήρια της Πάδουα (Padua) στα οποία δίνεται μεγάλη βαρύτητα στον τελικό φαινότυπο της ανεύρεσης ινώδους ή ινολιπώδους ιστού στο μυοκάρδιο (κυρίως με LGE σε CMR).

Η ΔΙΑΓΝΩΣΗ θα τεθεί σύμφωνα με τα απαραίτητα και ειδικά (μείζονα) κριτήρια της Πάδουα:

>> Είτε με ανεύρεση του μεταλλαγμένου γονιδίου.

Δυστυχώς στο 40-45% των περιπτώσεων της νόσου, δεν ανευρίσκεται γνωστό μεταλλαγμένο γονίδιο, όμως η εύρεση υπεύθυνου γονιδίου με σιγουριά μεγαλύτερη από 90% επιβεβαιώνει την κλινική διάγνωση.

Αν το μεταλλαγμένο γονίδιο βρεθεί, θα διενεργηθεί γονιδιακός έλεγχος και στους συγγενείς, όμως όσον αφορά τα παιδιά χρειάζεται προσεκτική απόφαση, για το καλύτερο συμφέρον τους.

>> Eίτε αν σε ενδομυοκαρδιακή βιοψία (ΕΜΒ) βρεθεί ουλώδης ιστός σε αντικατάσταση μυϊκού ιστού.

>> Είτε με ύπαρξη βεβαιωμένης ACM σε πρώτου βαθμού συγγενή, ΚΑΙ:

> Σε Δεξιά εντόπιση (ARVC):

α) Μπορεί να βρεθεί ινολιπώδης ιστός σε καρδιακή μαγνητική τομογραφία (CMR) με σκιαγραφικό και Late Gadolinium Enhancement (LGE) με γραμμοειδή μορφή σε τουλάχιστον 1 περιοχή του προσθίου τοιχώματος του μυοκαρδίου της δεξιάς κοιλίας (διατοιχωματικά).

β) Σε υπερηχοκαρδιογραφική μελέτη μπορεί να φανεί η ανεύρεση ανευρύσματος, ακινησίας, δυσκινησίας + σφαιρική διάταση της δεξιάς κοιλίας ή μείωση του κλάσματος εξωθήσεως της (<35%).

> Σε Αριστερή μόνο εντόπιση (ALVC):

Μπορεί να βρεθεί ινολιπώδης ιστός σε καρδιακή μαγνητική τομογραφία (CMR) με σκιαγραφικό και Late Gadolinium Enhancement (LGE) με γραμμοειδή μορφή σε τουλάχιστον 1 περιοχή του μυοκαρδίου (υποεπικάρδια και πλαγιοκατώτερα).

[Για τη διάγνωση της ALVC μάλλον χρειάζεται επιπλέον, και η ανεύρεση γονιδίου που την προκαλεί. Επίσης πρέπει να αποκλειστεί η Διατατική μυοκαρδιοπάθεια.]

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0167527320332939

Η Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρία το 2010 εξέδωσε οδηγίες για την ARVC. Η διάγνωση θεωρήθηκε σίγουρη, αν υπήρχαν είτε 2 μείζονα, είτε 1 μείζων και 2 ελάσσονα, είτε 4 ελάσσονα κριτήρια, από διαφορετικές κατηγορίες.

. https://www.escardio.org/Working-groups/Working-Group-on-Myocardial-and-Pericardial-Diseases/Publications/Paper-of-the-Month/Diagnosis-of-arrhythmogenic-right-ventricular-cardiomyopathy-dysplasia

ΤΟ ΗΚΓμα

Σε ARVC:

Μπορεί να υπάρχουν αρνητικά Τ κύματα στις V1- V3, χωρίς να υπάρχει πλήρης αποκλεισμός του δεξιού σκέλους (QRS >120 ms), σε ηλικία > 14 ετών (μείζον κριτήριο).

Μπορεί να φαίνεται κύμα Έψιλον στο 13% των περιπτώσεων (έλασσον κριτήριο).

Μπορεί να υπάρχει παράταση του διαστήματος TAD ≥55 ms (από το ναδίρ του S ως το τέλος της εκπόλωσης , δηλαδή την ισοηλεκτρική γραμμή), στις απαγωγές V1- V3 (έλασσον κριτήριο).

Σε ALVC:

Μπορεί να υπάρχουν χαμηλά QRS (<0.5 mV) στις απαγωγές των άκρων, χωρίς όμως να υπάρχει παχυσαρκία ή περικαρδίτιδα ή εμφύσημα (έλασσον κριτήριο).

Μπορεί να υπάρχουν αρνητικά Τ κύματα στις V4- V6, χωρίς να υπάρχει πλήρης αποκλεισμός του αριστερού σκέλους (έλασσον κριτήριο).

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΑ ΓΙΑ ΤΑ ΜΕΤΑΛΛΑΓΜΕΝΑ ΓΟΝΙΔΙΑ

Η αρρυθμιογόνος μυοκαρδιοπάθεια (ACM) μπορεί να οφείλεται σε μετάλλαξη διαφόρων γονιδίων των δεσμοσωμάτων, το δε γονίδιο που βρίσκεται συχνότερα (περίπου στο 65%) μεταλλαγμένο είναι το PKP2 (πλακοφυλλίνη 2) στη δεξιά και αμφικοιλιακή ACM και ακολουθούν το DSG2 (δεσμογλεΐνη 2), το DSP (δεσμοπλακίνη) και πιο σπάνια το DSC2 (δεσμοκολλίνη 2) και το JUP ( πλακοσφαιρίνη) π.χ. στη νόσο της Νάξου.

Το μεταλλαγμένο γονίδιο DSP  μπορεί να προκαλέσει αριστερή και αμφικοιλιακή ACM (π.χ. το σύνδρομο Carvajal), το μεταλλαγμένο γονίδιο DSG2 μπορεί να προκαλέσει και τις 3 μορφές, ενώ οι άλλες μεταλλαγμένες πρωτεΐνες των δεσμοσωμάτων προκαλούν δεξιά και αμφικοιλιακή ACM.

Οι μεταλλαγμένες ΜΗ δεσμοσωματικές πρωτεΐνες κληρονομούνται με αυτοσωματική επικρατούσα κληρονομικότητα και προκαλούν αμφικοιλιακή ACM και ταυτόχρονα οι περισσότερες αριστερή ACM, π.χ. η lamin A/C (LMNA), η desmin (DES), οι δίαυλοι Νατρίου (SCN5A)  (και σύνδρομο Brugada ή μακρού QT ή οικογενή κολπική μαρμαρυγή), η phospholamban (PLN), η filamin C (FLNC) κλπ.

Η μεταλλαγμένη Τιτίνη (TTN) προκαλεί δεξιά και αριστερή ACM, ενώ η μεταλλαγμένη Alpha T-catenin (CTNNA3), ο transforming grow factor beta-3 (TGFβ-3) η N-cadherin (CDH2), και η transmembrane protein 43 (TMEM 43) προκαλούν δεξιά ACM.

Ο μεταλλαγμένος cardiac ryanodine receptor-2 (RYR2) προκαλεί CPVT και διατατική μυοκαρδιοπάθεια.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphys.2020.568535/full

Arrhythmogenic Cardiomyopathy—Current Treatment … – MDPI

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.115.017944

https://academic.oup.com/eurheartj/article/40/23/1850/5419784

https://www.intechopen.com/online-first/naxos-disease-current-knowledge-and-future-advances

https://academic.oup.com/eurheartj/article/41/14/1414/5602183

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5946438/

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109701015686?via%3Dihub

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCEP.120.008509

https://www.mdpi.com/1422-0067/21/17/6320/htm

https://www.mdpi.com/1422-0067/21/18/6615/htm

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0167527320332939

https://www.heartrhythmjournal.com/article/S1547-5271(19)30438-2/fulltext

https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacc.2018.05.065

https://academic.oup.com/eurheartj/article/41/14/1414/5602183

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjd.19342

https://www.cell.com/current-biology/comments/S0960-9822(11)00477-5

https://www.jacc.org/doi/pdf/10.1016/j.jacc.2014.04.035

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0167527320332939

https://www.aerjournal.com/articles/risk-stratification-arrhythmogenic-right-ventricular-cardiomyopathy

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8268983/