Οι φυσικοί αναστολείς της πήξεως είναι πρωτεΐνες που μειώνουν τη δράση των παραγόντων της πήξεως, για να μην επεκταθεί ο θρόμβος περισσότερο από όσο είναι απαραίτητο.

Οι κυριότεροι φυσικοί αναστολείς της πήξεως είναι η Αντιθρομβίνη ΙΙΙ, η πρωτεΐνη C, η πρωτεΐνη S, η  πρωτεΐνη Ζ και ο αναστολέας του μονοπατιού του Ιστικού παράγοντα (tissue factor pathway inhibitor ή TFPI).

Έτσι σε έλλειψη τους υπάρχει ένα περιβάλλον εύκολης πηκτικότητας στο αίμα και με τις κατάλληλες συνθήκες (π.χ. ακινησία, εγκυμοσύνη), δημιουργούνται θρόμβοι κυρίως στις φλέβες. Αυτές αποτελούν περίπου το 12% των οικογενών θρομβοφιλιών.

Επίσης έχει παρατηρηθεί αυξημένος κίνδυνος θρομβωτικών επεισοδίων σε αρτηρίες (π.χ. ισχαιμικό εγκεφαλικό, έμφραγμα) στην περίπτωση της μείωσης της πρωτεΐνης C και της πρωτεΐνης S.

Επιπλέον έχει παρατηρηθεί αυξημένος κίνδυνος για αυτόματες αποβολές από αυτές.

>> Επειδή η αιμόσταση πρέπει να παραμείνει τοπικά, στο σημείο της αιμορραγίας, και δεν πρέπει να επεκταθεί σε όλο το αίμα, η διαδικασία της πήξεως ελέγχεται στενά με αυτό-περιοριστικούς μηχανισμούς (feedback) που είναι οι φυσικοί αναστολείς – περιοριστές της πήξεως (ή φυσικά αντιπηκτικά).

>> Όμως μπορεί να έχει συμβεί μετάλλαξη σε μακρινό πρόγονο που προκαλεί απώλεια της λειτουργίας ή της ποσότητας της αντίστοιχης πρωτεΐνης, όπως της πρωτεΐνης C, της πρωτεΐνης S, της αντιθρομβίνης ΙΙΙ κλπ.

Η μείωση της λειτουργικότητας των φυσικών αναστολέων της πήξεως κληρονομείται με αυτοσωματική επικρατούσα κληρονομικότητα και παρουσιάζονται περίπου στο 1% του πληθυσμού.

Η πρώτη θρομβοεμβολή από αυτές συνήθως εμφανίζεται σε ηλικίες μεταξύ 10 και 50 ετών και συνήθως χρειάζεται να συνυπάρχει και άλλος παράγοντας γι’ αυτήν, όπως ακινησία, εγκυμοσύνη κλπ.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Μετά από πρώτη θρομβοεμβολή όσοι έχουν μείωση της Αντιθρομβίνης ΙΙΙ ή της πρωτεΐνης C ή της πρωτεΐνης S, χορηγείται ΠΑΡΑΤΕΤΑΜΕΝΗ δόση αντιπηκτικών με περιοδική επαναξιολόγηση.

Για τη μείωση της πρωτεΐνης C ή της πρωτεΐνης S, ο αντιπηκτικό θα είναι είτε το  Sintrom (ή Warfarin) είτε τα νέα αντιπηκτικά NOACs (ή DOACs) π.χ. Rivaroxaban (Xarelto), Apixaban (Eliquis), Dabigatran (Pradaxa) είτε οι Ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH).

Μετά τους 6 μήνες μειώνεται η δόση του Eliquis στα 2.5 mg x 2 και του Xarelto στα 10 mg x 1 (Για τα άλλα 2 δεν υπάρχουν μελέτες)

>>> Στη μειωμένη δραστικότητα της Αντιθρομβίνης ΙΙΙ,  σαν αντιπηκτική θεραπεία χορηγείται μόνο το Sintrom με στόχο το INR να είναι στο 2-2.5.

Η ΘΡΟΜΒΟΠΡΟΦΥΛΑΞΗ 

Η ύπαρξη θρομβοφιλίας και το είδος της είναι μια μόνο από τις πολλές παραμέτρους που καθορίζει τον κίνδυνο θρομβοεμβολής.

Έτσι  όποιος έχει θρομβοφιλία (ή έχει έντονο οικογενειακό ιστορικό) προληπτικά πρέπει να αποφεύγει την ακινησία, να πίνει πολλά υγρά, να μην καπνίζει, να χάσει κιλά, να μην παίρνει αντισυλληπτικά (ούτε ερυθροποιητίνη, τεστοστερόνη, κοκαΐνη) κλπ.

Α) Σε περιπτώσεις υψηλού κινδύνου για θρόμβωση, π.χ. ακινησία λόγω εγχείρησης, τραύματος, νόσου, σε αεροπορικό ταξίδι > 4 ωρών κλπ. συνιστάται η προληπτική χορήγηση είτε Ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH) είτε ένα νέο αντιπηκτικό (NOAC), είτε fondaparinux (Arixtra).

[Στην ανεπάρκεια της Αντιθρομβίνης ΙΙΙ η αποτελεσματικότητα των (LMWH) είναι μειωμένη, οπότε πρέπει να χορηγηθεί NOAC (ή Sintrom).]

Β) Προληπτική μακροχρόνια χορήγηση αντιπηκτικού σε άνθρωπο με γνωστή θρομβοφιλία, χωρίς να υπάρχει επεισόδιο θρομβοεμβολής και χωρίς να υπάρχει περίπτωση υψηλού κινδύνου για θρόμβωση, δεν συστήνεται γιατί ο κίνδυνος αιμορραγίας από τα υπάρχοντα αντιπηκτικά είναι μεγαλύτερος από 1%/έτος, ενώ ο κίνδυνος θρομβοεμβολής είναι μικρότερος από 1%/έτος.

Γ) Σε εγκυμοσύνη

i) αν έχει υπάρξει προσωπικό ιστορικό θρομβοεμβολής χορηγείται σε όλες προφυλακτικά, στη διάρκεια της εγκυμοσύνης και για 6 εβδομάδες μετά, LMWH.

ii) ακόμη και αν δεν υπάρχει προσωπικό ιστορικό θρομβοεμβολής χορηγείται προφυλακτικά, στη διάρκεια και για 6 εβδομάδες μετά, LMWH, σε ανεπάρκεια της Αντιθρομβίνης ΙΙΙ με ιστορικό θρόμβωσης σε 1^ου βαθμού συγγενή < 50 ετών.

Πολλές επιστημονικές εταιρίες συνιστούν ακριβώς την ίδια τακτική για την ανεπάρκεια της Αντιθρομβίνης ΙΙΙ  ακόμη και χωρίς ιστορικό θρόμβωσης σε 1^ου βαθμού συγγενή < 50 ετών.

iii) Στην ανεπάρκεια της πρωτεΐνης C και της πρωτεΐνης S χορηγείται LMWH για 6 εβδομάδες μόνο μετά τον τοκετό (ο κίνδυνος θρομβοεμβολής είναι πολύ αυξημένος),  αν υπάρχουν και άλλοι παράγοντες κινδύνου για θρομβοεμβολή ή ιστορικό θρόμβωσης σε 1^ου βαθμού συγγενή < 50 ετών.

Η ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ ΠΡΩΤΕΪΝΗΣ C

Η πρωτεΐνη C (PC) είναι φυσικός αναστολέας της πήξεως που συντίθεται στο ήπαρ και χρειάζεται γι’ αυτό την βιταμίνη Κ.

Η πρωτεΐνη C χρειάζεται για να μην επεκταθεί ο θρόμβος περισσότερο από όσο είναι απαραίτητο, επιπλέον έχει αντιφλεγμονώδη και κυτταροπροστατευτική δράση.

Αν υπάρχει κληρονομική μείωση της δραστικότητας της πρωτεΐνης C, υπάρχει 8πλάσια πιθανότητα από το γενικό πληθυσμό για πρώτη θρόμβωση σε φλέβα και θρομβοεμβολή (VTE). (Η πιθανότητα για 2^ο επεισόδιο είναι αυξημένη κατά 2.5 φορές)

Ένα σημαντικό ποσοστό όσων έχουν μείωση της πρωτεΐνης C, θα παραμείνει ασυμπτωματικό στη ζωή του.

(Περίπου το 4% όσων παρουσιάζουν θρομβοεμβολική (VTE) νόσο έχουν μετάλλαξη του γονιδίου της πρωτεΐνης C.)

Η μείωση της πρωτεΐνης C μπορεί να είναι επίκτητη (συχνότερα) ή γονιδιακή από μετάλλαξη του γονιδίου PROC.

Οι επίκτητοι παράγοντες είναι η έλλειψη βιταμίνης Κ, η λήψη αναστολέων της βιταμίνης Κ (π.χ. Sintrom), η ηπατική ανεπάρκεια, οι χρόνιες λοιμώξεις κλπ.

Η μείωση της λειτουργικότητας (τύπου IΙ) ή της ποσότητας (τύπου I, η συχνότερη) της πρωτεΐνης C οφείλεται σε διάφορες μεταλλάξεις (αυτές είναι > 160) του γονιδίου PROC και παρατηρείται περίπου σε 1: 300 ανθρώπους (ετερόζυγος μορφή, δηλαδή το γονίδιο από τον ένα μόνο γονιό έχει μετάλλαξη).

[Σπάνια, ίσως σε 1: 750.000 ανθρώπους υπάρχει η βαρύτερη μορφή (ομόζυγος, δηλαδή και τα δυο γονίδια, ένα από κάθε γονιό έχουν μετάλλαξη) που εκδηλώνεται με βαρειά μορφή στο νεογνό (πορφύρα fulminans ή NPF)]

Η πρωτεΐνη C ενεργοποιείται από τη Θρομβίνη* (παράγοντας πήξεως ΙΙ) και μετατρέπεται στην ενεργή μορφή της, την APC, για να μειώσει την ποσότητα των παραγόντων της πήξεως VIIIa και Va, ώστε ο θρόμβος να μην επεκταθεί πέρα από το σημείο της βλάβης του αγγείου.

Πιο πάνω φαίνεται η ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C, η APC (activated protein C)

(*Η πρωτεΐνη C ενεργοποιείται ακριβέστερα από το σύμπλεγμα Θρομβίνης + θρομβοντουλίνης και υποδοχέα της πρωτεΐνης C στα ενδοθηλιακά κύτταρα)

Επιπλέον αυτή παρουσιάζει αντιφλεγμονώδεις δράσεις στα ενδοθηλιακά κύτταρα και τα λευκοκύτταρα και κυτταροπροστατευτικές δράσεις.

Η δράση της στην αποδόμηση των παραγόντων VIII και V ενισχύεται επίσης από τον συμπαράγοντα της, την πρωτεΐνη S. (δες πιο κάτω)

Η ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΗΣ

Ο έλεγχος της μειωμένης δραστικότητας της πρωτεΐνης C θα γίνει αφού αποκλειστούν όλες οι περιπτώσεις επίκτητης μείωσης της που αναφέρονται πιο πάνω.

Για διάγνωση της μειωμένης δραστικότητας της πρωτεΐνη C, χρησιμοποιείται αρχικά λειτουργική δοκιμασία πηκτικότητας  (chromogenic PC assay) που εντοπίζει και τη μειωμένη λειτουργικότητα και τη μειωμένη ποσότητα. Αν αυτή δείξει πρόβλημα, θα διενεργηθεί στη συνέχεια ανοσολογική δοκιμασία ELISA, για το διαχωρισμό τους.

[Σαν λειτουργική δοκιμασία προτιμάται η chromogenic PC assay που έχει καλή ειδικότητα αλλά δεν εντοπίζει τη σπάνια μείωση τύπου ΙΙβ). (Αν υπάρχει έντονη κλινική υποψία και η chromogenic PC assay έχει φυσιολογικό αποτέλεσμα, μπορεί να διενεργηθεί η Clotting‐based PC assay).]

Η δραστικότητα της πρωτεΐνη C είναι 20-60 IU/dL στην ετερόζυγο μορφή (μείωση περίπου στο 50%).

Σε μερικούς ανθρώπους με μειωμένη δραστικότητα της πρωτεΐνη C μπορεί να φανεί χρήσιμος ο γονιδιακός έλεγχος.

Αν χορηγείται Sintrom (ανταγωνιστής βιταμίνης Κ) τα επίπεδα της πρωτεΐνη C είναι μειωμένα (χρειάζεται τη βιταμίνη Κ για την παραγωγή της), έτσι η μέτρηση της θα γίνει τουλάχιστον 15-30 μέρες μετά τη διακοπή του Sintrom.

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η αντιπηκτική θεραπεία σε VTE θα δοθεί για απεριόριστη διάρκεια, ΧΩΡΙΣ προγραμματισμένη ημερομηνία διακοπής μετά από 1^ο επεισόδιο πνευμονικής εμβολής, εφ’ όσον ΔΕΝ υπήρξε μείζων αναστρέψιμος παράγοντας κινδύνου. (Δες πιο κάτω).

Η θεραπεία της VTE γίνεται είτε με το  Sintrom (ή Warfarin) είτε με τα νέα αντιπηκτικά NOACs (DOACs) είτε με Ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH).

Υπ’ όψιν ότι στην αρχή της χορήγησης Sintrom, αν υπάρχει μείωση της πρωτεΐνης C, μπορεί να προκληθεί νέκρωση στο δέρμα (warfarin–induced skin necrosis), λόγω προσωρινής υπερπηκτικότητας του αίματος (οι παράγοντες της πήξεως που εξαρτώνται από τη βιταμίνη Κ, αργούν περισσότερο να εξουδετερωθούν, συγκριτικά με την πρωτεΐνη C).

>>> Για την Θρομβοπροφύλαξη δες πιο πάνω

Η ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ ΠΡΩΤΕΪΝΗΣ S

Η πρωτεΐνη S είναι φυσικός αναστολέας της πήξεως που συντίθεται στο ήπαρ (και το ενδοθήλιο) και χρειάζεται γι’ αυτό την βιταμίνη Κ. Η πρωτεΐνη S χρειάζεται για να μην επεκταθεί ο θρόμβος περισσότερο από όσο είναι απαραίτητο.

Αν υπάρχει κληρονομική μείωση της δραστικότητας της πρωτεΐνης S, υπάρχει 7πλάσια πιθανότητα από το γενικό πληθυσμό για πρώτη θρόμβωση σε φλέβα και θρομβοεμβολή (VTE). (Η πιθανότητα για 2^ο επεισόδιο είναι αυξημένη κατά 2.5 φορές)

Ένα ποσοστό περίπου 40% όσων έχουν μείωση της πρωτεΐνης S από γονιδιακή μετάλλαξη, θα εμφανίσει θρόμβωση πριν την ηλικία των 55 ετών και οι μισές από αυτές θα είναι απρόκλητες. (δες πιο κάτω)

(Περίπου το 5% όσων παρουσιάζουν θρομβοεμβολική (VTE) νόσο έχουν μετάλλαξη του γονιδίου της πρωτεΐνης S.)

Η μείωση της πρωτεΐνης S μπορεί να είναι επίκτητη (συχνότερα) ή γονιδιακή από μετάλλαξη του γονιδίου PROS (> 200 μεταλλάξεις).

Η γονιδιακή μείωση της πρωτεΐνης S παρατηρείται περίπου σε 1: 300 ανθρώπους στην Ευρώπη (ετερόζυγος μορφή).

[Σπάνια, ίσως σε 1: 4.000.000 ανθρώπους υπάρχει η βαρύτερη μορφή (ομόζυγος) που εκδηλώνεται με βαρειά μορφή στο νεογνό (πορφύρα fulminans ή NPF)]

Οι επίκτητοι παράγοντες μείωσης της πρωτεΐνης S είναι η έλλειψη βιταμίνης Κ, η λήψη αναστολέων της βιταμίνης Κ (π.χ. Sintrom), η ηπατική ανεπάρκεια, το νεφρωσικό σύνδρομο, οι χρόνιες λοιμώξεις, η λήψη αντισυλληπτικών ή οιστρογόνων κλπ. (Επίσης η πρωτεΐνη S μειώνεται στην εγκυμοσύνη).

Η μείωση της δραστικότητας είναι κυρίως ποσοτική (τύπου Ι και ΙΙΙ) αλλά σπάνια μπορεί να είναι από ελαττωματική λειτουργία (τύπου ΙΙ). (Υπ’ όψιν ότι η ποσότητα της αυξάνεται με την ηλικία)

Η πρωτεΐνη S ενεργοποιείται από τη Θρομβίνη (παράγοντας πήξεως ΙΙ) μαζί με τον συμπαράγοντα της την πρωτεΐνη C, για να μειωθεί η ποσότητα των παραγόντων της πήξεως VIIIα και Vα, ώστε ο θρόμβος να μην επεκταθεί πέρα από το σημείο της βλάβης του αγγείου.

[Επιπλέον βοηθά τον αναστολέα του ιστικού μονοπατιού της πήξης (TFPI) ώστε να μειωθεί η δραστικότητα του παράγοντα  της πήξεως Χα και του TF/Factor VIIa]

Επιπλέον αυτή βοηθά στη φαγοκυττάρωση των κυττάρων που είναι προγραμματισμένα για θάνατο (απόπτωση) και επίσης προλαβαίνει την αναίτια ενεργοποίηση του συμπληρώματος.

Η ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Ο έλεγχος της μειωμένης δραστικότητας της πρωτεΐνης S θα γίνει αφού πρώτα αποκλειστούν όλες οι περιπτώσεις επίκτητης μείωσης της που αναφέρονται πιο πάνω.

Ο έλεγχος της μειωμένης δραστικότητας της πρωτεΐνης S γίνεται κυρίως και αρχικά με ανοσολογική δοκιμασία ELISA που ελέγχει την ελεύθερη πρωτεΐνη S στο αίμα (< 33 U/dL).

Αυτή δεν θα δείξει τις σπάνιες (περίπου το 3%) τύπου ΙΙ μειώσεις της δραστικότητας που είναι ποιοτικές και όχι ποσοτικές.

Οι λειτουργικές δοκιμασίες πηκτικότητας (clot‐based PS activity assays) θα διενεργηθούν αν η ελεύθερη πρωτεΐνη S είναι φυσιολογική, αλλά επιμένει η κλινική υποψία για μειωμένη δραστικότητα της πρωτεΐνη S ή αν υπάρχει υποψία για τύπου ΙΙ μειωμένη δραστικότητα της.

Η ευαισθησία των λειτουργικών δοκιμασιών είναι > 90%, όμως έχουν μειωμένη ειδικότητα, περίπου 55%, έτσι πρέπει να αποκλειστούν άλλες αιτίες μειωμένης πηκτικότητας (π.χ. ύπαρξη παράγοντα V Leiden).

Ο γονιδιακός έλεγχος επιβεβαιώνει τη διάγνωση σε ορισμένους μόνο που έχουν συγκεκριμένη μετάλλαξη του γονιδίου PROS1.   

Αν χορηγείται Sintrom (ανταγωνιστής βιταμίνη Κ) τα επίπεδα της πρωτεΐνη S είναι μειωμένα (χρειάζεται τη βιταμίνη Κ για την παραγωγή της), έτσι η μέτρηση της θα γίνει τουλάχιστον 15-30 μέρες μετά τη διακοπή του Sintrom.

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η αντιπηκτική θεραπεία μετά από θρομβοεμβολή (VTE) θα δοθεί για απεριόριστη διάρκεια, ΧΩΡΙΣ προγραμματισμένη ημερομηνία διακοπής μετά από 1^ο επεισόδιο πνευμονικής εμβολής εφ’ όσον ΔΕΝ υπήρξε μείζων αναστρέψιμος παράγοντας κινδύνου που να την προκάλεσε. (Δες πιο κάτω)

Η θεραπεία της VTE γίνεται είτε με το  Sintrom (ή Warfarin) είτε με τα νέα αντιπηκτικά NOACs (DOACs) είτε με Ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH).

Υπ’ όψιν ότι στην αρχή της χορήγησης Sintrom, μπορεί να προκληθεί νέκρωση στο δέρμα (warfarin–induced skin necrosis), λόγω προσωρινής υπερπηκτικότητας του αίματος (οι παράγοντες της πήξεως που εξαρτώνται από τη βιταμίνη Κ, αργούν περισσότερο να εξουδετερωθούν, συγκριτικά με την πρωτεΐνη S).

>>> Για την Θρομβοπροφύλαξη δες πιο πάνω

Η ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ ΑΝΤΙΘΡΟΜΒΙΝΗΣ ΙΙΙ

Η Αντιθρομβίνη ΙΙΙ (Antithrombin III)  είναι φυσικός αναστολέας της πήξεως που συντίθεται στο ήπαρ και δεν χρειάζεται την βιταμίνη Κ.

Η Αντιθρομβίνη ΙΙΙ χρειάζεται για να μην επεκταθεί ο θρόμβος περισσότερο από όσο είναι απαραίτητο.

Αν υπάρχει κληρονομική μείωση της δραστικότητας της Αντιθρομβίνης ΙΙΙ, υπάρχει 20πλάσια πιθανότητα από το γενικό πληθυσμό για θρομβώσεις στις φλέβες και θρομβοεμβολές (VTE), κυρίως σε ηλικίες 10-50 ετών. (Επίσης μπορεί να παρουσιαστούν αυτόματες αποβολές).

Η μειωμένη δραστικότητα της Αντιθρομβίνης ΙΙΙ, παρουσιάζει τον μεγαλύτερο κίνδυνο θρομβώσεων από όλες τις ετερόζυγες κληρονομικές γονιδιακές θρομβοφιλίες.

[Αν όμως υπάρχει μετάλλαξη στη θέση δέσμευσης της ηπαρίνης (heparin‐binding site ή HBS) ο κίνδυνος θρομβώσεων είναι μικρός.]

Ένα ποσοστό περίπου 65% όσων έχουν μειωμένη δραστικότητα της Αντιθρομβίνης ΙΙΙ από γονιδιακή μετάλλαξη, θα εμφανίσει θρόμβωση πριν την ηλικία των 55 ετών.

(Περίπου το 3% όσων παρουσιάζουν θρομβοεμβολική (VTE) νόσο έχουν μετάλλαξη του γονιδίου της Αντιθρομβίνης ΙΙΙ).

Η μείωση της Αντιθρομβίνης ΙΙΙ μπορεί να είναι επίκτητη (συχνότερα) ή γονιδιακή από μετάλλαξη του γονιδίου SERPINC (ή AT3) (> 400 μεταλλάξεις).

Η γονιδιακή μείωση της Αντιθρομβίνης ΙΙΙ παρατηρείται περίπου σε 1: 2000 ανθρώπους (ετερόζυγος μορφή). (Η ομόζυγος μορφή συνήθως είναι ασύμβατη με τη ζωή)

Οι επίκτητοι παράγοντες μείωσης της Αντιθρομβίνης ΙΙΙ προκαλούντα είτε από μειωμένη παραγωγή της είτε από αυξημένη κατανάλωση της και είναι η ηπατική ανεπάρκεια, το νεφρωσικό σύνδρομο, τα εγκαύματα, τα τραύματα, η εγχείρηση και ιδίως το by-pass με εξωσωματική κυκλοφορία, η διάχυτη ενδαγγειακή πήξη, η ύπαρξη αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου, η χορήγηση L-asparaginase (φάρμακο οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας), η χορήγηση ηπαρίνης, η θρόμβωση κλπ.

Η γονιδιακή μείωση της δραστικότητας είτε είναι ποσοτική (τύπου Ι) είτε η Αντιθρομβίνη ΙΙΙ είναι ελαττωματική (τύπου ΙΙ).

Η Αντιθρομβίνη ΙΙΙ εξουδετερώνει κυρίως τη Θρομβίνη (παράγοντας πήξεως ΙΙα) σχηματίζοντας σύμπλεγμα μαζί της (Thrombin-Antithrombin complex) στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων και με τη βοήθεια της ηπαρίνης. (Επιπλέον μειώνει τους παράγοντες της πήξεως IXa και Xa)

Η ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Ο έλεγχος της μειωμένης δραστικότητας της Αντιθρομβίνης ΙΙΙ θα γίνει αφού αποκλειστούν όλες οι περιπτώσεις επίκτητης μείωσης της που αναφέρονται πιο πάνω.

Αρχικά διενεργείται λειτουργική δοκιμασία πηκτικότητας που υπολογίζει τη δραστικότητα της. Αυτές οι μέθοδοι (chromogenic amidolytic) χρησιμοποιούν τον παράγοντα ΙΙα (Θρομβίνη) ή τον παράγοντα Χα.

Αν φανεί μειωμένο το επίπεδο δραστικότητας, θα διενεργηθεί ανοσολογική δοκιμασία (π.χ. ELISA) που υπολογίζει την ποσότητα της Αντιθρομβίνης ΙΙΙ, και θα υπολογιστεί ο λόγος της δραστικότητας προς την ποσότητα.

[Αν υπάρχει χαμηλή δραστικότητα και ταυτόχρονα χαμηλή τιμή (< 75 IU/dL) τότε υπάρχει μείωση της ποσότητας της Αντιθρομβίνης ΙΙΙ (τύπου Ι).

Αν η τιμή είναι φυσιολογική (> 80 IU/dL) και η δραστικότητα της είναι μειωμένη, υπάρχει μετάλλαξη που αλλάζει την ποιότητα της Αντιθρομβίνης ΙΙΙ (τύπου ΙΙ).

Υπ’ όψιν ότι δεν χρειάζεται διακοπή του Sintrom ή των NOACs πριν τον έλεγχο γι’ αυτήν.

Γονιδιακός έλεγχος θα χρειαστεί να γίνει σε επιλεγμένες περιπτώσεις.

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Σε μειωμένη δραστικότητα της Αντιθρομβίνης ΙΙΙ, διορθώνεται η αιτία που την προκάλεσε και αν χρειάζεται χορηγείται συμπυκνωμένη Αντιθρομβίνη (π.χ. Thrombate).

Η αντιπηκτική θεραπεία σε VTE θα δοθεί για απεριόριστη διάρκεια, ΧΩΡΙΣ προγραμματισμένη ημερομηνία διακοπής μετά από 1^ο επεισόδιο πνευμονικής εμβολής εφ’ όσον δεν υπήρξε μείζων αναστρέψιμος παράγοντας κινδύνου.

>>> Για την Θρομβοπροφύλαξη δες πιο πάνω

Σαν αντιπηκτική θεραπεία σε θρόμβωση από μειωμένη δραστικότητα της Αντιθρομβίνης ΙΙΙ χορηγείται μόνο Sintrom με στόχο το INR να είναι στο 2-2.5.

[Τα νέα αντιπηκτικά ίσως έχουν θέση στη θεραπεία – προφύλαξη, όμως δεν υπάρχουν μελέτες γι’ αυτά.

Όσον αφορά την ηπαρίνη και τις ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους, αυτές αποφεύγονται γιατί η μείωση της Αντιθρομβίνης παρεμβαίνει στη δράση τους]

ΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΓΙΑ 1^ο ΕΠΕΙΣΟΔΙΟ ΘΡΟΜΒΟΦΛΕΒΙΤΙΔΑΣ

α) Iσχυροί παράγοντες κινδύνου, όπως κάταγμα ποδιού, μεγάλο τραύμα, αντικατάσταση του ισχίου ή του γόνατος, τραυματισμός σπονδυλικής στήλης, νοσηλεία (το προηγούμενο 3μηνο) για καρδιακή ανεπάρκεια ή έμφραγμα ή κολπική μαρμαρυγή και ιστορικό προηγούμενης θρομβοεμβολικής νόσου (VTE).

β) Ενδιάμεσοι παράγοντες κινδύνου, όπως αυτοάνοσες παθήσεις, μετάγγιση αίματος, ύπαρξη κεντρικής φλεβικής γραμμής, χημειοθεραπεία, συμφορητική καρδιακή ή πνευμονική ανεπάρκεια, ερυθροποιητικοί παράγοντες, αντισυλληπτικά, ορμονική θεραπεία υποκατάστασης μετά την εμμηνόπαυση, καρκίνος (ιδίως μεταστατικός), ισχαιμικό εγκεφαλικό, αρθροσκοπική εγχείρηση γόνατος, λοίμωξη (π.χ. πνευμονία, ουρολοίμωξη), φλεγμονώδης νόσος του εντέρου, θρόμβωση επιφανειακής φλέβας, 6 εβδομάδες μετά τον τοκετό κλπ.

γ) Ήπιοι παράγοντες κινδύνου, όπως κατάκλιση πάνω από 3 μέρες, πολύωρη ακινησία σε λεωφορείο ή αεροπλάνο, μεγάλη ηλικία, λαπαροσκοπική εγχείρηση, παχυσαρκία, κύηση, κιρσοί, κάπνισμα, Σ. Διαβήτης, υπέρταση κλπ.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://www.ejves.com/article/S1078-5884(20)30868-6/fulltext

https://academic.oup.com/eurheartj/article/41/4/543/5556136#211358911

https://ashpublications.org/bloodadvances/article/5/4/927/475194/American-Society-of-Hematology-2021-guidelines-for

https://link.springer.com/article/10.1007/s11739-021-02656-5

https://link.springer.com/article/10.1007/s11239-020-02090-y

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/JAHA.120.018917

https://www.heighpubs.org/cjog/cjog-aid1059.php

https://academic.oup.com/eurheartj/article/41/4/543/5556136#211358723

https://medlineplus.gov/genetics/condition/protein-s-deficiency

https://rarediseases.org/rare-diseases/protein-s-deficiency/

https://emedicine.medscape.com/article/205582

https://emedicine.medscape.com/article/205470

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jth.14667

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jth.14648

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jth.15109

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.13022

https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11239-015-1197-3

https://ashpublications.org/blood/article/134/26/2346/422690/How-I-treat-patients-with-hereditary-antithrombin

https://ejnpn.springeropen.com/articles/10.1186/s41983-021-00275-7

Ενημερώθηκε στις 13/11/2022

Τα αντιθρομβωτικά φάρμακα χρειάζονται για την αποφυγή ανεπιθύμητων θρομβώσεων ή θρομβοεμβολών σε περιπτώσεις όπως είναι: Η Κολπική μαρμαρυγή, τα Οξέα Στεφανιαία Σύνδρομα (έμφραγμα STEMI και N-STEMI), η θρομβοφλεβίτιδα, η πνευμονική εμβολή, οι Θρομβοφιλίες.

Επιπλέον τα αντιθρομβωτικά φάρμακα χρειάζονται σε ύπαρξη τεχνητής μηχανικής βαλβίδας στην καρδιά (π.χ. σε αντικατάσταση στενωμένης αορτικής βαλβίδας), σε ανεύρυσμα αρτηρίας (π.χ. της κοιλιακής αορτής), σε ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο (ή παροδικό ισχαιμικό), σε σταθερή (χρόνια) στεφανιαία νόσο, σε αποφρακτική αρτηριοπάθεια των κάτω άκρων, σε στένωση των καρωτίδων κλπ.

Τα αντιθρομβωτικά φάρμακα χωρίζονται σε αντιπηκτικά και αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα ανάλογα με τον τρόπο που δρουν για να μην δημιουργηθεί θρόμβος.

Τα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα δρουν εναντίον της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων και της δημιουργίας του αρχικού μαλακού αιμοπεταλιακού θρόμβου.

(Δες το άρθρο: ΤΑ ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ)

Τα αντιπηκτικά φάρμακα δρουν στους παράγοντες της πήξεως με τελικό αποτέλεσμα να μην σχηματιστεί το πλέγμα του ινώδους και ο τελικός στέρεος θρόμβος.

## Το άρθρο καλό είναι να διαβαστεί μαζί με το άρθρο Η ΠΗΞΗ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ – Η ΑΙΜΟΣΤΑΣΗ – Η ΘΡΟΜΒΩΣΗ.

ΤΑ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

ΔΡΟΥΝ ΣΤΟΥΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΤΗΣ ΠΗΞΕΩΣ ΓΙΑ ΝΑ ΜΗΝ ΣΧΗΜΑΤΙΣΤΕΙ ΤΟ ΠΛΕΓΜΑ ΤΟΥ ΙΝΩΔΟΥΣ ΚΑΙ Ο ΤΕΛΙΚΟΣ ΣΤΕΡΕΟΣ ΘΡΟΜΒΟΣ

Τα αντιπηκτικά φάρμακα δρουν αναστέλλοντας, άμεσα ή έμμεσα, παράγοντες της πήξεως με τελικό αποτέλεσμα τη μειωμένη παραγωγή Θρομβίνης.

Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα τη μειωμένη παραγωγή Ινώδους και τη ΜΗ δημιουργία του τελικού στέρεου θρόμβου και επιπλέον τη μείωση της ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων μέσω του υποδοχέα της θρομβίνης.

Τα συνήθως χρησιμοποιούμενα από το στόμα αντιπηκτικά φάρμακα είναι το Sintrom (VITAMIN K ANTAGONIST ή VKΑ) και τα νεότερα αντιπηκτικά (NOACs ή DOACs).

Τα NOACs είναι δύο ειδών: α) Αυτά που είναι αναστολείς του παράγοντα Xa (10) της πήξεως και είναι η Rivaroxaban (Xarelto), η Apixaban (Eliquis), η Εdoxaban (Lixiana) και η Betrixaban και β) η Dabigatran (Pradaxa) που είναι αναστολέας της θρομβίνης (παράγοντας πήξεως ΙΙa).

Επίσης τα συνήθως χρησιμοποιούμενα παρεντερικά αντιπηκτικά φάρμακα είναι η Ηπαρίνη (UFH), οι ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH) και το Fondaparinux (Arixtra).

[Σπάνια χρησιμοποιούνται η Bivalirudin (Angiox), το  Argatroban, η Desirudin και η Lepirudin.]

https://www.mdpi.com/2305-6320/6/4/103/htm

## ΤΟΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ ΤΗΣ ΠΗΞΕΩΣ Xa, ΑΝΑΣΤΕΛΛΟΥΝ (Δες το άρθρο Η ΠΗΞΗ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ – Η ΑΙΜΟΣΤΑΣΗ – Η ΘΡΟΜΒΩΣΗ) :

α) Οι άμεσοι και εκλεκτικοί αναστολείς του, που είναι η Rivaroxaban (Xarelto), η Apixaban (Eliquis), η Εdoxaban (Lixiana) και η Betrixaban. Αυτοί υπάγονται στα νέα άμεσα δρώντα αντιπηκτικά NOACs (ή DOACs). (Δες πιο κάτω)

β) Το Sintrom (η Warfarin κλπ.) είναι ανταγωνιστής της βιταμίνης Κ (VITAMIN K ANTAGONIST ή VKΑ) που μπλοκάρει την παραγωγή στο ήπαρ κυρίως του μη  ενεργοποιημένου παράγοντα της πήξεως X. (Δες πιο κάτω)

[Επίσης από το Sintrom  μπλοκάρεται η παραγωγή και άλλων μη ενεργοποιημένων παραγόντων της πήξεως από το ήπαρ, όπως του ΙΙ (Προθρομβίνη), του VII και του IX.]

γ) Το Fondaparinux (Arixtra) είναι συνθετικό μόριο που δρα έμμεσα, αυξάνοντας τη δράση της αντιθρομβίνης ΙΙΙ (φυσικός αναστολέας της πήξεως), οπότε ενισχύει εκλεκτικά την απενεργοποίηση του παράγοντα Χa (δεν δρα στη Θρομβίνη).

Αυτό δεν χορηγείται σε νεφρική νόσο με eGFR < 30 ml/min και δεν χρειάζεται έλεγχο της δραστικότητας του.

Για θρομβοπροφύλαξη, σε άνθρωπο 50-100 κιλών, η δόση του είναι 2.5 mg /ημέρα υποδορίως σε μία δόση και σε θεραπεία πνευμονικής εμβολής είναι 7.5 mg /ημέρα υποδορίως σε μία δόση.

Επίσης το Fondaparinux μπορεί να δοθεί αν συμβεί θρομβοκυτοπενία από Ηπαρίνη (ΗΙΤ).

Σε περίπτωση φαρμακευτικής αγωγής ή/και μέχρι τη διενέργεια αγγειοπλαστικής μπορεί να χρησιμοποιηθεί (οδηγία Ι) σε NSTEMI (ESC 2020), οπότε μετά η Ηπαρίνη θα χορηγηθεί εφ’ άπαξ.

δ) Η Ηπαρίνη (UFH) ενδοφλεβίως δρα έμμεσα, ενώνεται με την αντιθρομβίνη ΙΙΙ (φυσικός αναστολέας της πήξεως) και το σύμπλεγμα αναστέλλει τον παράγοντα  Xa.

[Επιπλέον το σύμπλεγμα αναστέλλει τη δράση και άλλων ενεργοποιημένων παραγόντων, του ΙΙa (Θρομβίνη), του XIIa, του XIa και του IXa. (Η δράση της είναι ίση (1:1) πάνω στον παράγοντα Xa και στον παράγοντα ΙΙa)]

Η ηπαρίνη είναι ουσία που παράγεται στον ανθρώπινο οργανισμό από ορισμένα κύτταρα του αίματος. Στις δόσεις όμως που χρησιμοποιούνται στην ιατρική αυτή δρα σαν αντιπηκτικό, οπότε σταματά η δημιουργία νέων θρόμβων και η επέκταση αυτών που ήδη έχουν δημιουργηθεί.

Αυτή μπορεί να προκαλέσει θρομβοκυτοπενία από Ηπαρίνη (heparin-induced thrombocytopenia ή ΗΙΤ) στο 0.75%, οστεοπόρωση, νεκρωτική δερματίτιδα, αλωπεκία κλπ.

[Η ΗΙΤ προκαλείται από αντισώματα εναντίον του συμπλέγματος ηπαρίνης + αιμοπεταλιακού παράγοντα 4 (anti PF4/H Abs). Αυτό το σύνδρομο εμφανίζεται μόνο σε ανθρώπους στο νοσοκομείο ή λίγο μετά το εξιτήριο τους. Σε υγιείς ανθρώπους υπάρχουν Β λεμφοκύτταρα που είναι έτοιμα να παράγουν αυτά τα αντισώματα.]

 ε) Οι Ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH) δρουν έμμεσα ενισχύοντας τη δράση της αντιθρομβίνης ΙΙΙ, που αποκλείει κυρίως τον παράγοντα Xa (και λιγότερο τον παράγοντα ΙΙa, σε αναλογία που κυμαίνεται από 2:1 ως 4:1).

Οι Ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH) χορηγούνται υποδορίως και είναι η Enoxaparin (Clexane), η Dalteparin (Fragmin), η Nadroparin (Fraxiparine) και η Tinzaparin (Innohep).

>> Δόση της Enoxaparin 40 mg (4.000 IU αντι-Xa δραστικότητας) ισοδυναμεί περίπου: Με 5.000 IU Dalteparin και με 4.500 IU Nadroparin ή Tinzaparin.

Έτσι για θρομβοπροφύλαξη (σε κατάκλιση για ορθοπεδικούς ή άλλους παθολογικούς λόγους) σε άνθρωπο 75 κιλών χορηγείται το  Clexane σε δόση 40 mg ή 4000 IU/ημέρα, ενώ το Fragmin χορηγείται σε δόση 5000 IU/ημέρα και  η Fraxiparine και το Innohep χορηγούνται σε δόση περίπου 4500 IU/ημέρα.

Αν χρειάζεται αντιπηκτικό σε περίπτωση εγκυμοσύνης χορηγούνται μόνο οι LMWH (και ίσως το Fondaparinux).

[Στη διάρκεια της εγκυμοσύνης αυξάνονται οι παράγοντες πήξεως VII, VIII, X, ο παράγων Willebrand και το ινωδογόνο (ταυτόχρονα μειώνεται η πρωτεΐνη S).

Έτσι 5πλασιάζεται ο κίνδυνος για θρομβοεμβολικό επεισόδιο και επιμένει για 3 μήνες μετά.]

# Σπάνια μπορεί να προκαλέσουν τις παρενέργειες της Ηπαρίνης (ΗΙΤ σε ποσοστό 0.3%) και Υποαλδοστερονισμό.

# Αντίδοτο τους είναι η Πρωταμίνη σε δόση 1 mg ανά 100 anti-Xa μονάδες των LMWH.

# Εναλλαγή μεταξύ Ηπαρίνης (UFH) και Ηπαρινών χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH) ΑΠΑΓΟΡΕΥΕΤΑΙ.

https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(12)60118-4/fulltext

## ΤΟΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ ΤΗΣ ΠΗΞΕΩΣ ΙΙa (ΘΡΟΜΒΙΝΗ), ΑΝΑΣΤΕΛΛΟΥΝ (Δες το άρθρο Η ΠΗΞΗ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ – Η ΑΙΜΟΣΤΑΣΗ – Η ΘΡΟΜΒΩΣΗ) :

α) Η Dabigatran (Pradaxa), σε χάπι, είναι άμεσος εκλεκτικός αναστολέας της Θρομβίνης και επιπλέον μειώνει και τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων (σταματά η ενεργοποίηση τους λόγω μείωσης της δράσης της Θρομβίνης στους υποδοχείς PAR-1.) (Δες πιο κάτω)

β) Η Bivalirudin (Angiox), ενέσιμο συνθετικό πεπτίδιο, είναι άμεσος εκλεκτικός ισχυρός αναστολέας της Θρομβίνης και επιπλέον μειώνει και τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων (όπως η Dabigatran).

Αυτή μπορεί να χρησιμοποιηθεί (οδηγία ΙΙβ) αντί UFH σε NSTEMI (ESC 2020)

γ) Άλλοι άμεσοι εκλεκτικοί αναστολείς της Θρομβίνης είναι το  Argatroban, η Desirudin και η Lepirudin.

δ) Το Sintrom (και η Warfarin) είναι ανταγωνιστής της βιταμίνης Κ και μπλοκάρει την παραγωγή στο ήπαρ του μη ενεργοποιημένου παράγοντα της πήξεως ΙΙ (Προθρομβίνης).

[Επίσης από το Sintrom  μπλοκάρεται η παραγωγή και άλλων μη ενεργοποιημένων παραγόντων της πήξεως, όπως του Χ, του VII και του IX.]

ε) Η Ηπαρίνη (UFH) δρα έμμεσα, ενώνεται με την αντιθρομβίνη ΙΙΙ και το σύμπλεγμα αναστέλλει τον παράγοντα ΙΙa (Θρομβίνη) με την ίδια δραστικότητα όπως στον παράγοντα Xa.

Επιπλέον το σύμπλεγμα αναστέλλει τη δράση και άλλων ενεργοποιημένων παραγόντων, του ΙΙa (Θρομβίνη), του XIIa, του XΙa και του IXa. (Η δράση της είναι ίση (1:1) πάνω στον παράγοντα Xa και στον ΙΙa) (Δες πιο πάνω)

ζ) Οι Ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH) δρουν έμμεσα ενισχύοντας τη δράση της αντιθρομβίνης ΙΙΙ. (Όμως η δράση τους στον παράγοντα ΙΙa είναι μειωμένη συγκριτικά με τη δράση τους στον παράγοντα Xa, περίπου σε αναλογία 1:3). (Δες πιο πάνω)

ΤΑ ΝΕΑ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ NOACs 

Τα NOACs χορηγούνται σε μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή για πρόληψη θρομβοεμβολικού επεισοδίου και σε θεραπεία και πρόληψη φλεβικής θρομβοεμβολικής νόσου.

[Ενώ σε ύπαρξη μηχανικής βαλβίδας στην καρδιά και σε κολπική μαρμαρυγή που οφείλεται σε ρευματική μέτρια ή βαρειά στένωση της μιτροειδούς βαλβίδας χορηγείται μόνο το Sintrom.]

>> Σε περίπτωση κολπικής μαρμαρυγής, βοήθεια στην απόφαση αν είναι προτιμότερο το Sintrom ή ένα NOAC, προσφέρει ένα βοήθημα, το SAMe-TT₂R₂ Score.

Αν αυτό είναι >2 καλύτερα να δοθεί ένα NOAC, λόγω δυσκολίας στην επίτευξη καλής ρύθμισης με το Sintrom.

# Σε κολπική μαρμαρυγή σε άνθρωπο με βιολογική βαλβίδα ή μετά από διόρθωση βαλβίδας (βαλβιδοπλαστική) μπορεί να δοθεί NOAC, εκτός και αν αφορά τη ρευματική στένωση της μιτροειδούς βαλβίδας, οπότε προτιμάται το Sintrom.

# Σε κολπική μαρμαρυγή σε άνθρωπο με Υπερτροφική Μυοκαρδιοπάθεια (HCM) πιθανώς μπορεί να δοθεί NOAC.

[Σε TAVI χωρίς κολπική μαρμαρυγή χορηγείται αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία.]

https://academic.oup.com/eurheartj/article/39/16/1330/4942493

Τα NOACs είναι δύο ειδών: α) Αυτά που είναι αναστολείς του παράγοντα Xa (10) της πήξεως και είναι η Rivaroxaban (Xarelto), η Apixaban (Eliquis) και η Εdoxaban (Lixiana) και β) η Dabigatran (Pradaxa) που είναι αναστολέας της θρομβίνης (παράγοντας πήξεως ΙΙa).

Η συνήθης δόση τους είναι: Xarelto 20 mg x1, Eliquis 5 mg x2, Lixiana 60 mg x1, Pradaxa 110-150 mg x2.

Όμως η δόση τους μειώνεται σε ορισμένες περιπτώσεις: Σε νεφρική ανεπάρκεια με eGFR < 50 ml/min, σε βάρος < 60 κιλά, σε ηλικία > 75 και ιδίως > 80 ετών, σε συγχορήγηση με αντιαιμοπεταλιακά, σε οποιαδήποτε κατάσταση υπάρχει αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας** και σε συγχορήγηση με φάρμακα που αυξάνουν τη στάθμη τους στο αίμα. (Δες πιο κάτω)

Η μειωμένη δόση τους είναι: Xarelto 10-15 mg x1, Eliquis 2.5 mg x2, Lixiana 30 mg x1, Pradaxa 75-110 mg x2.

Σε κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 30 ml/min δεν τα χορηγούμε γιατί δεν υπάρχουν στοιχεία για τη δράση τους σ’ αυτή την περίπτωση (Το Eliquis μπορεί να δοθεί μέχρι 25 ml/min).

Συνεπώς πριν την χορήγηση τους, αλλά και συχνά αργότερα, ελέγχουμε την κάθαρση κρεατινίνης.

** Σε ιστορικό εγκεφαλικής αιμορραγίας ή ισχαιμίας (ιδίως στο τελευταίο 6μηνο), σε πρόσφατη γαστρεντερική αιμορραγία ή σε διερεύνηση αιμορραγίας, σε σημαντικές διαταραχές της πήξεως, σε βαρειά ηπατοπάθεια, σε ηλικία > 80 – 85 ετών, σε νεφρική ανεπάρκεια με eGFR < 15 ml/minκλπ.

# Όμως απαγορεύονται πλήρως σε ενεργή αιμορραγία, σε μεγάλη θρομβοκυτοπενία < 50.000 αιμοπετάλια/mm³, σε βαρειά αναιμία υπό διερεύνηση, σε ενδοκρανιακή αιμορραγία στο τελευταίο 3μηνο κλπ.

ΤΑ NOACs ΜΑΖΙ ΜΕ ΑΛΛΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

Α) Τα NOACs απαγορεύονται μαζί με φάρμακα που αυξάνουν τον κίνδυνο ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑΣ:

α) ΔΕΝ χορηγούνται με Αντιθρομβωτικά όπως Sintrom (ή Warfarin), Ηπαρίνη (UHF), Ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH).

(Χορηγούνται μόνο σε εξαιρετικές περιπτώσεις  με την Τικαγρελόρη και με διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία)

β) Ο κίνδυνος αιμορραγίας αυξάνεται επίσης με τα αντιφλεγμονώδη (NSAIDs) και με τα ψυχοτρόπα αντικαταθλιπτικά: SSRIs όπως η Σιταλοπράμη (π.χ. Seropram), η Φλουοξετίνη (π.χ Ladose) και SNRIs όπως η Αμιτριπτυλίνη (π.χ. Saroten) και η Κλομιπραλίνη (π.χ. Anafralin).

γ) Με φάρμακα που μειώνουν τη δράση των ενζύμων CYP3A4 ή  P-gp, αυξάνεται ο κίνδυνος ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑΣ: i) Με τα αντιμυκητισιακά ketoconazole, itraconazole, voriconazole, ii) Με τα καρδιολογικά φάρμακα Dronedanore, Αμιοδαρόνη,  Βεραπαμίλη, iii) Με τα ανοσοκατασταλτικά Κυκλοσπορίνη, Τακρόλιμους, iv) Με τα αντιικά, ritonavir, atazanavir lopinavir, nelfinavir, κλπ.

(Τα αντιβιοτικά Clarithromycin και Erythromycin αυξάνουν την δραστικότητα τους κατά 30% περίπου και χρειάζεται προσοχή στη συγχορήγηση τους)

Β) Αντίθετα μειώνεται η δράση των NOACs συνεπώς αυξάνεται ο κίνδυνος ΘΡΟΜΒΩΣΕΩΣ, όταν χορηγούνται μαζί με φάρμακα που επιτείνουν τη δράση των ενζύμων CYP3A4 ή P-gp, όπως: phenobarbital, carbamazepine, rifampin, dexamethasone, phenytoin, το Σπαθόχορτο ή Βαλσαμόχορτο (St John’s wort) κλπ.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7417902/

ΕΝΑΛΛΑΓΗ ΜΕΤΑΞΥ ΤΩΝ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΩΝ

# Σε αλλαγή από Sintrom σε NOAC: Μετά τη διακοπή του Sintrom το NOAC αρχίζει να χορηγείται όταν το INR είναι <2.

Σε αλλαγή από NOAC σε Sintrom: Το Sintrom αρχίζει να χορηγείται μαζί με το NOAC και το τελευταίο σταματά μόλις το INR ανέβει στο 2.

ΠΩΣ ΕΛΕΓΧΕΤΑΙ Η ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΩΝ NOACs

Ο έλεγχος της δραστικότητας των NOACs αυτή την στιγμή μπορεί να εκτιμηθεί ποιοτικά και όχι ποσοτικά μόνο για την Dabigatran και την Rivaroxaban.

Στην Dabigatran, ο χρόνος μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT – Hemoclot^®) προσφέρει ποιοτική μόνο εκτίμηση της.

Έτσι 12 ώρες μετά την λήψη της, δεν πρέπει το aPTT να είναι διπλάσιο του ανώτερου φυσιολογικού ορίου, αλλιώς υπάρχει κίνδυνος αιμορραγίας.

Στην Rivaroxaban (και σε λιγότερο βαθμό για την Εdoxaban) μπορεί να χρησιμοποιηθεί για ημιποσοτική εκτίμηση της αντιπηκτικής της δράσης, ο χρόνος προθρομβίνης (PT), όχι όμως το INR.

 ΠΟΤΕ ΣΤΑΜΑΤΑ ΤΟ NOAC και το SINTROM ΣΕ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΙΣΜΕΝΗ ΕΓΧΕΙΡΗΣΗ

Η διακοπή του NOAC πριν από προγραμματισμένη εγχείρηση εξαρτάται από: Τον κίνδυνο της για αιμορραγία, τη νεφρική λειτουργία (CrCl ή eGFR) και το είδος του NOAC.

Ο κίνδυνος αιμορραγίας, ανάλογα με το είδος της εγχείρησης και ανά ειδικότητα φαίνεται σε πίνακα του ACC (Αμερικανικό Κολέγιο Καρδιολογίας).

http://jaccjacc.acc.org/Clinical_Document/PMAC_Online_Appendix.pdf

Μέχρι την εγχείρηση ΔΕΝ γίνεται γεφύρωση με ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους (εκτός από συγκεκριμένες περιπτώσεις).

Γεφύρωση γίνεται μόνο αν υπάρχει μηχανική βαλβίδα στη μιτροειδή ή παλαιότερη μηχανική βαλβίδα στην αορτή ή νεώτερη μηχανική βαλβίδα στην αορτή + αυξημένος θρομβοεμβολικός κίνδυνος (π.χ. κολπική μαρμαρυγή ή προηγούμενο θρομβοεμβολικό επεισόδιο ή σύνδρομο υπερπηκτικότητας ή βαρειά δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας). 

Γεφύρωση θα γίνει επίσης, αν δεν μπορεί να αναβληθεί εγχείρηση και ο θρομβοεμβολικός κίνδυνος είναι πολύ αυξημένος (π.χ. πρόσφατο, < 3 μηνών, εγκεφαλικό επεισόδιο ή high risk of VTE recurrences (e.g. antithrombin 3 deficiency or protein C and/or S deficiency), left ventricular apex thrombus, atrial fibrillation with a very high stroke risk.

Οι τελευταίες οδηγίες (2022) της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρίας για τη διακοπή των NOACS και του SINTROM.

https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehac270/6675076

ΤΟ SINTROM

# Το Sintrom (η Warfarin κλπ.) είναι ανταγωνιστής της βιταμίνης Κ (Vitamin K Antagonist ή VKA),και μπλοκάρει την παραγωγή στο ήπαρ των παραγόντων της πήξεως II (Προθρομβίνη), VII, IX και X και επιπλέον των φυσικών αναστολέων της πήξεως, πρωτεΐνης C, πρωτεΐνης S και πρωτεΐνης Ζ (αυτοί δρουν μειώνοντας τη δράση των παραγόντων της πήξεως).

Έτσι η δράση του Sintrom αρχίζει μετά από 5 περίπου μέρες, όταν εξαφανιστούν από το αίμα οι παράγοντες που επηρεάζει.

Υπ’ όψιν ότι τις πρώτες μέρες που αρχίζει η χορήγηση του, δημιουργείται παραδόξως υπερπηκτικότητα του αίματος (αν δεν λαμβάνεται κάποιο αντιπηκτικό ταχείας δράσης, π.χ. Ενοξαπαρίνη), επειδή οι φυσικοί αναστολείς της πήξεως (ιδίως η πρωτεΐνη C) εξαφανίζονται γρήγορα από το αίμα, ενώ οι παράγοντες της πήξεως (ιδίως η Θρομβίνη) εξαφανίζονται αργότερα.

>> Σε ύπαρξη μηχανικής βαλβίδας στην καρδιά (π.χ. σε αντικατάσταση στενωμένης αορτικής βαλβίδας) και σε κολπική μαρμαρυγή που οφείλεται σε ρευματική μέτρια ή βαρειά στένωση της μιτροειδούς βαλβίδας χορηγείται ΜΟΝΟ το Sintrom. (Δες πιο κάτω)

>> Σε Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο χορηγείται μόνο Sintrom.

>> Σε εν τω βάθει  θρομβοφλεβίτιδα (DVT) ή/και Πνευμονική Εμβολή (PE) [Φλεβο-Θρομβο-Εμβολική νόσος ή VTE (Venous Thromboembolism)]:

*Αν ΔΕΝ υπάρχει καρκίνος αυτά προτιμούνται με την εξής σειρά: NOACs > Sintrom > LMWH.

*Αν υπάρχει ενεργός καρκίνος, τα αντιπηκτικά προτιμούνται με την εξής σειρά: LMWH > NOACs ή Sintrom.

Όταν χορηγείται το Sintrom πρέπει να ελέγχεται η πηκτικότητα του αίματος συνεχώς, ανά εβδομάδα αρχικά και ανά μήνα αργότερα.

Πέρα από τη ποσότητα του Sintrom, η πηκτικότητα επηρεάζεται και από πολλούς άλλους παράγοντες όπως η διατροφή (τρόφιμα με βιταμίνη Κ μειώνουν τη δράση του) και η λήψη άλλων φαρμάκων.

Η πηκτικότητα ελέγχεται μέσω της εξέτασης του αίματος που λέγεται χρόνος προθρομβίνης όπου η τιμή του INR πρέπει να διατηρείται μεταξύ 2-3 (καλύτερα 2-2.5) αν πρόκειται για κολπική μαρμαρυγή και μεταξύ 2.5 – 3 αν πρόκειται για τεχνητή μηχανική βαλβίδα.

ΠΟΣΟ INR ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΕΧΕΙ ΟΠΟΙΟΣ ΕΧΕΙ ΜΗΧΑΝΙΚΗ ΒΑΛΒΙΔΑ ?

Το επιδιωκόμενο INR εξαρτάται από το είδος της βαλβίδας.

>> INR: 2.5, για νεότερες βαλβίδες στη θέση της αορτής (π.χ. Carbomedics, Medtronic Hall, ATS, Medtronic Open-Pivot, St Jude Medical, Sorin Bicarbon).

Το INR πρέπει να είναι κατά 0.5 επιπλέον από το ανωτέρω αν: Υπάρχει κολπική μαρμαρυγή, αν υπάρχει προηγούμενο θρομβοεμβολικό επεισόδιο, αν το κλάσμα εξωθήσεως είναι < 35% ή αν συνυπάρχει στένωση μιτροειδούς βαλβίδας οποιασδήποτε βαρύτητας.

>> INR: 3, για παλαιότερες βαλβίδες στην αορτή (π.χ. Lillehei-Kaster, Omniscience, Starr-Edwards (ball-cage), Bjork-Shiley) ή νεότερες στη θέση της Μιτροειδούς ή της Τριγλώχινας.

[Η νέα βαλβίδα On-X valve χρειάζεται INR στο 1.5-2.0 με ταυτόχρονη Ασπιρίνη 75 – 100 mg/ημέρα]

ΒΙΟΛΟΓΙΚΗ ΒΑΛΒΙΔΑ ΚΑΙ ΑΝΤΙΘΡΟΜΒΩΤΙΚΑ

Σε βιολογική βαλβίδα που έχει τοποθετηθεί με εγχείρηση: Sintrom για 3 (ως 6) μήνες στη θέση της Μιτροειδούς ή της Τριγλώχινος βαλβίδας και Sintrom ή Ασπιρίνη για την Αορτική βαλβίδα.

Ο στόχος του INR είναι 2.5 στη βιολογική βαλβίδα.

Σε βιολογική βαλβίδα που έχει τοποθετηθεί με καθετήρα: Ασπιρίνη μόνη της.

>> Αν χρειάζεται αντιπηκτική θεραπεία για άλλο λόγο (π.χ. κολπική μαρμαρυγή, πνευμονική εμβολή), συνεχίζει αυτή.

https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehab395/6358470#303041804

Η ΑΝΑΣΤΡΟΦΗ ΤΗΣ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΗΣ ΔΡΑΣΗΣ ΣΕ ΕΚΤΑΚΤΗ ΚΑΤΑΣΤΑΣΗ

Και τι γίνεται αν τα αντιπηκτικά προκαλέσουν αιμορραγία ή συμβεί τραυματισμός ή χρειαστεί να γίνει κάποια επείγουσα εγχείρηση ?

Σε αυτές τις περιπτώσεις μπορεί να χρησιμοποιηθεί μηχανική συμπίεση, ενδοσκοπική ή χειρουργική αιμόσταση, χορήγηση υγρών κλπ. μέχρι να περάσει η δράση του αντιπηκτικού.

Αν το αντιπηκτικό ήταν το Dabigatran (Pradaxa) και υπάρχει το αντίδοτο του Idarucizumab, αυτό χρησιμοποιείται άμεσα λόγω της αποτελεσματικότητας του. (Δες πιο κάτω)

Αν όμως υπάρχει κίνδυνος για τη ζωή και δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο, χορηγούνται ορισμένοι παράγοντες πήξεως όπως είναι το PCC (Prothrombin Complex Concentrate) και προτιμάται το aPCC (activated Prothrombin Complex Concentrate) αν αυτό είναι διαθέσιμο.

Επίσης μπορεί να χορηγηθεί το αντι- ινοδωλυτικό Τρανεξαμικό οξύ (tranexamic acid) σε δόση 1 γραμμάριο ενδοφλεβίως (και επαναχορήγηση σε 6 ώρες αν χρειάζεται).

# Για το Sintrom ευτυχώς έχουμε εύκολη λύση, χρησιμοποιούμε σαν αντίδοτο τη βιταμίνη Κ και φρέσκο πλάσμα.

ΑΝΤΙΔΟΤΟ ΤΩΝ ΑΝΑΣΤΟΛΕΩΝ ΤΟΥ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ ΤΗΣ ΠΗΞΕΩΣ Xa

Το Andexanet Alfa (Andexxa) χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση σοβαρών αιμορραγιών που σχετίζονται:

1) Με τα νέα αντιπηκτικά NOACs που είναι άμεσοι αναστολείς του παράγοντα 10 (Xa) της πήξεως, Rivaroxaban (Xarelto), Apixaban (Eliquis), Edoxaban (Lixiana) και χορηγούνται κυρίως σε κολπική μαρμαρυγή και εν τω βάθει θρομβοφλεβίτιδα.

2) Με τους έμμεσους αναστολείς του παράγοντα Xa της πήξεως Enoxaparin (Clexane) και Fondaparinux (Arixtra).

Το Andexanet Alfa μοιάζει με τον ενεργοποιημένο παράγοντα Xa της πήξεως.

Έτσι χρησιμοποιείται σαν παραπλανητικό δόλωμα που ενώνεται με την ελεύθερη Rivaroxaban και την Apixaban ώστε αυτές να εξουδετερωθούν και να μην είναι διαθέσιμες για να ενωθούν με τον παράγοντα  Xa της πήξεως, οπότε σταματούν να δρουν σαν αντιπηκτικά.

Σε 12 ώρες παρουσιάστηκε αιμόσταση στο 82% (85% στις γαστρεντερικές αιμορραγίες και 80% στις ενδοκρανιακές αιμορραγίες), όμως στις 30 μέρες το 10% παρουσίασε θρομβωτικό επεισόδιο (ισχαιμικό εγκεφαλικό, εν τω βάθει θρομβοφλεβίτιδα, έμφραγμα μυοκαρδίου και πνευμονική εμβολή).

Το Andexanet Alfa είναι πανάκριβο αλλά χρήσιμο κυρίως για πολυτραυματίες και για ανθρώπους με εγκεφαλική αιμορραγία που λαμβάνουν: Rivaroxaban (Xarelto), ή Apixaban (Eliquis), ή Edoxaban (Lixiana) ή Enoxaparin (Clexane) ή Fondaparinux (Arixtra).

ΑΝΤΙΔΟΤΟ ΤΟΥ ΑΝΑΣΤΟΛΕΑ ΤΟΥ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ ΤΗΣ ΠΗΞΕΩΣ ΙΙa (ΘΡΟΜΒΙΝΗΣ)

Το Dabigatran (Pradaxa) είναι αναστολέας της θρομβίνης (παράγοντας πήξεως ΙΙa).

Το αντίδοτο Idarucizumab (Praxbind της Boehringer) που είναι τμήμα μονοκλωνικού αντισώματος, ενώνεται με την Dabigatran (Pradaxa) και έτσι εξουδετερώνει την δράση της.

Το αντίδοτο Idarucizumab είναι πολύ αποτελεσματικό και χορηγείται σε δυο δόσεις (με μεσοδιάστημα 10-15 λεπτά) των 2.5 g ενδοφλέβια.

Γίνεται συνεχής εκτίμηση του αποτελέσματος και σε 24 ώρες αν χρειάζεται μπορεί να ξαναχορηγηθεί η Dabigatran (Pradaxa).

ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ ΚΑΙ ΠΑΘΗΣΕΙΣ

Τα αντιπηκτικά φάρμακα χορηγούνται σε παθήσεις όπως: Η Κολπική μαρμαρυγή, τα Οξέα Στεφανιαία Σύνδρομα (έμφραγμα STEMI και N-STEMI), η θρομβοφλεβίτιδα, η πνευμονική εμβολή, οι Θρομβοφιλίες.

Επιπλέον τα αντιπηκτικά φάρμακα χρειάζονται σε ύπαρξη τεχνητής μηχανικής βαλβίδας στην καρδιά (π.χ. σε αντικατάσταση στενωμένης αορτικής βαλβίδας) κλπ.

ΚΟΛΠΙΚΗ ΜΑΡΜΑΡΥΓΗ ΚΑΙ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ

Το 1.5-2% του γενικού πληθυσμού παρουσιάζει κολπική μαρμαρυγή. Όσο αυξάνεται η ηλικία τόσο αυξάνεται και η συχνότητα της.

Λόγω του ότι δεν συσπώνται οι δύο κόλποι, εκτός των άλλων επιπλοκών, μπορεί να δημιουργηθεί θρόμβος στον αριστερό κόλπο. Ο θρόμβος αυτός μπορεί να μεταφερθεί μέσω των αρτηριών οπουδήποτε, να “σφηνώσει” σε μια μικρή αρτηρία και να διακόψει τη ροή του αίματος.

Συχνότερα ο θρόμβος μεταφέρεται στον εγκέφαλο, οπότε πενταπλασιάζεται η πιθανότητα εμβολικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Για να μην συμβεί αυτό χορηγούμε αντιπηκτικά φάρμακα στους περισσότερους ανθρώπους με κολπική μαρμαρυγή.

Μακροχρόνια αντιπηκτική θεραπεία, άσχετα από την υποομάδα της Κολπικής Μαρμαρυγής, χορηγείται:

α) Αν έχει προηγηθεί αγγειακό ή παροδικό ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο.

β) Αν στο εργαλείο  score CHA2DS2-VASc ο Άντρας έχει βαθμό 1 ή περισσότερο και η Γυναίκα βαθμό 2 ή περισσότερο.

# Σε βαθμό εμβολικού κινδύνου 0, σύμφωνα με το πιο πάνω score, ΔΕΝ χορηγείται κανένα αντιπηκτικό φάρμακο ούτε και Αντιαιμοπεταλιακό.

Η αντιπηκτική θεραπεία θα γίνει είτε με το Sintrom είτε με τα νεότερα αντιπηκτικά (NOACs).

Σε κολπική μαρμαρυγή που δεν οφείλεται σε ρευματική στένωση (μέτρια ή βαρειά) μιτροειδούς βαλβίδας και επίσης δεν υπάρχει τεχνητή μηχανική βαλβίδα στην καρδιά προτιμούνται τα νέα αντιπηκτικά NOACs (ή DOACs). Αν όμως υπάρχουν αυτές οι δύο καταστάσεις χορηγείται το Sintrom.

ΧΑΜΗΛΗ ΔΟΣΗ RIVAROXABAN ΣΕ ΧΡΟΝΙΑ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΝΟΣΟ (ΧΩΡΙΣ ΝΑ ΥΠΑΡΧΕΙ ΚΟΛΠΙΚΗ ΜΑΡΜΑΡΥΓΗ)

Σε περιπτώσεις χρόνιας στεφανιαίας νόσου ή συμπτωματικής αποφρακτικής αρτηριοπάθειας των κάτω άκρων (χωρίς να υπάρχει κολπική μαρμαρυγή), που έχουν ψηλότερο ισχαιμικό κίνδυνο, χορηγείται Ριβαροξαμπάνη σε μικρή δόση (2.5 mg x 2) μαζί με Ασπιρίνη.

https://www.nice.org.uk/guidance/ta607/resources/rivaroxaban-for-preventing-atherothrombotic-events-in-people-with-coronary-or-peripheral-artery-disease-pdf-82608901363141 

Έτσι 12 μήνες μετά από έμφραγμα STEMI και N-STEMI (χρόνια στεφανιαία νόσος) αν ο κίνδυνος αιμορραγίας είναι μικρός και ταυτόχρονα ο κίνδυνος ισχαιμίας είναι μεγάλος, μετά τους 12 μήνες καλό είναι να χορηγηθεί* (οδηγία ΙΙα) Ασπιρίνη και Ριβαροξαμπάνη σε μικρή δόση (2.5 mg x 2).

(*Αν δεν υπάρχει εγκεφαλικό επεισόδιο στο παρελθόν, ή πρόσφατη αιμορραγία από το γαστρεντερικό, ή αναιμία με πιθανή αιτία αιμορραγία από το γαστρεντερικό, ή αιμορραγική διάθεση, ή πολύ μεγάλη ηλικία, ή ηπατική ανεπάρκεια, ή νεφρική ανεπάρκεια με eGFR <15 mL/min)

[Η προσθήκη μικρής δόσης ενός από τα νέα αντιπηκτικά, της Rivaroxaban (Xarelto 2.5 mg επί 2/ημέρα) επιπλέον της Ασπιρίνης, σε  ανθρώπους με σταθερή στεφανιαία νόσο (ή με περιφερική αποφρακτική αρτηριοπάθεια- PAD), μειώνει τα εμφράγματα, τα εγκεφαλικά και τους θανάτους από αυτά κατά 24% (σχετική μείωση). Η σύγκριση έγινε με άλλη ομάδα όπου χορηγείτο Ασπιρίνη μόνη της.

Οι οδηγίες άλλαξαν λόγω της Μελέτης COMPASS (2017):

Η απόλυτη μείωση των ολικών θανάτων ήταν 0.35% ανά έτος, δυστυχώς όμως αυξήθηκαν οι μεγάλες αιμορραγίες (στομάχι- έντερο) κατά 0.6%, σε απόλυτη τιμή, ανά έτος. (Οι ενδοκρανιακές και οι θανατηφόρες αιμορραγίες ήταν ίδιες στις δύο ομάδες).

Η απόλυτη μείωση των καρδιαγγειακών θανάτων ήταν 0.25% ανά έτος και η απόλυτη μείωση των Ισχαιμικών Εγκεφαλικών ήταν 0.35% ανά έτος  (Ίσως λόγω κρυφής κολπικής μαρμαρυγής).]

ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΕΜΒΟΛΗ ΚΑΙ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ

Τα αντιπηκτικά χορηγούνται σαν άμεση θεραπεία τόσο στην οξεία φάση της πνευμονικής εμβολής όσο και μακροχρόνια μετά την οξεία φάση.

# Σε εν τω βάθει  θρομβοφλεβίτιδα (DVT) ή/και Πνευμονική Εμβολή (Φλεβο-Θρομβο-Εμβολική νόσος ή VTE ), μετά την οξεία φάση:

*Αν ΔΕΝ υπάρχει καρκίνος αυτά προτιμούνται με την εξής σειρά: NOACs > Sintrom > LMWH.

*Αν υπάρχει ενεργός καρκίνος, τα αντιπηκτικά προτιμούνται με την εξής σειρά: LMWH > NOACs ή Sintrom.

# Σε Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο χορηγείται μόνο Sintrom.

Λεπτομέρειες υπάρχουν στο αντίστοιχο άρθρο: Η θεραπεία της πνευμονικής εμβολής.

ΕΜΦΡΑΓΜΑ STEMI ΚΑΙ N-STEMI ΚΑΙ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ

Λεπτομέρειες γι’ αυτά υπάρχουν στα αντίστοιχα άρθρα: Το έμφραγμα STEMI και το N-STEMI

ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΕΣ ΚΑΙ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ

Στις Θρομβοφιλίες (σύνδρομα υπερπηκτικότητας του αίματος) χορηγούνται Ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH) ή Sintrom.

Σε θρομβοφιλίες χαμηλού θρομβωτικού κινδύνου, όπως η μεμονωμένη ετερόζυγος (μεταλλαγμένο γονίδιο μόνο από τον ένα γονιό) γονίδιο V Leiden και η μεμονωμένη ετερόζυγος μετάλλαξη G20210A της προθρομβίνης, μάλλον μπορούν να χορηγηθούν και τα NOACs.

Τελευταίως δοκιμάζονται τα NOACs και στις θρομβοφιλίες ψηλού θρομβωτικού κινδύνου.

# Σε Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο χορηγείται μόνο Sintrom.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://academic.oup.com/eurheartj/article/39/16/1330/4942493#132177854

https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehaa612/5899003#207821510

https://academic.oup.com/eurheartj/article/39/9/763/4095038#117576911

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6613626/

https://www.thrombosisresearch.com/article/S0049-3848(19)30494-3/fulltext

https://academic.oup.com/eurheartj/article/41/4/543/5556136#205693200

https://www.acc.org/latest-in-cardiology/clinical-trials/2020/08/29/12/38/popular-cabg

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050749

https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehaa575/5898842#207818666

https://academic.oup.com/eurheartj/article/39/2/119/4095042#107689933

https://academic.oup.com/eurheartj/article/40/2/87/5079120

https://academic.oup.com/eurheartj/article/41/3/407/5556137

https://academic.oup.com/eurheartj/article/39/9/763/409503

https://academic.oup.com/eurheartj/article/39/3/213/4095043

https://academic.oup.com/eurheartj/article/39/3/213/4095043#108531397

 https://academic.oup.com/eurheartj/article/39/2/119/4095042

Χωρίς το αίμα δεν μπορεί να υπάρξει ζωή. Το αίμα μέσω των αγγείων μεταφέρει Οξυγόνο, θρεπτικά συστατικά, ορμόνες και άλλες ουσίες σε όλα τα κύτταρα του σώματος και παραλαμβάνει τα άχρηστα προϊόντα τους για επεξεργασία και αποβολή.

Σε περίπτωση τραυματισμού ή εσωτερικής αιμορραγίας, ο οργανισμός προστατεύεται από την έξοδο αίματος από τα αγγεία, μέσω του μηχανισμού της πήξεως. Έτσι το αίμα μετατρέπεται από υγρή σε στέρεα μορφή, τον θρόμβο, ο οποίος προκαλεί την ΑΙΜΟΣΤΑΣΗ (το σταμάτημα της αιμορραγίας).

Στην αιμόσταση ο θρόμβος που δημιουργείται δρα σαν φελλός σφραγίζοντας το σημείο που έχει τραυματιστεί το αγγείο, ώστε να σταματήσει να ρέει το αίμα έξω από αυτό π.χ. σε περίπτωση εξωτερικού τραυματισμού ή αιμορραγίας από κάποιο σύστημα, π.χ. το γαστρεντερικό, το ουροποιητικό κλπ.

Όταν υπάρξει ΒΛΑΒΗ ΤΟΥ ΕΝΔΟΘΗΛΙΟΥ (η εσωτερική επίστρωση των αγγείων) το αίμα έρχεται σε επαφή με ουσίες κάτω από αυτό.

Έτσι αμέσως ξεκινούν ορισμένες δράσεις που προκαλούν την ΑΙΜΟΣΤΑΣΗ:

# Ο σπασμός του αγγείου.

[Αυτός γίνεται από την Ενδοθηλίνη 1 (εκκρίνεται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα που έχουν βλάβη), την Θρομβοξάνη Α2 (ΤΧ-Α2) και τη Σεροτονίνη (οι δυο τελευταίες εκκρίνονται από τα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια).] (Δες πιο κάτω)

# Τα αιμοπετάλια (θρομβοκύτταρα).

Αυτά είναι τα αιμοστατικά κύτταρα του αίματος που παράγονται συνεχώς από τα μεγακαρυοτικά κύτταρα του μυελού των οστών και ζουν περίπου για 10 μέρες.

# Τα κύτταρα που παράγουν τον Ιστικό Παράγοντα (Tissue factor ή TF ή F ΙΙΙ) (Δες πιο κάτω)

# Οι υπόλοιποι παράγοντες της πήξεως. (Δες πιο κάτω)

[ΤΑ ΑΝΤΙΘΡΟΜΒΩΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ (ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ ΚΑΙ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ)

α) Τα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα δρουν εμποδίζοντας τη συγκόλληση – συσσώρευση των αιμοπεταλίων και της δημιουργίας του αρχικού μαλακού αιμοπεταλιακού θρόμβου.

### Για τα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα επισκεφθείτε το αντίστοιχο άρθρο: ΤΑ ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ 

β) Τα αντιπηκτικά φάρμακα δρουν αναστέλλοντας (άμεσα ή έμμεσα) παράγοντες της πήξεως με τελικό αποτέλεσμα να μην σχηματιστεί το πλέγμα του ινώδους και ο τελικός στέρεος θρόμβος.

### Για τα αντιπηκτικά επισκεφθείτε το αντίστοιχο άρθρο: ΤΑ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ]

Ο ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΟΣ ΘΡΟΜΒΟΣ – Η ΑΡΧΙΚΗ ΠΡΟΣΩΡΙΝΗ ΑΙΜΟΣΤΑΣΗ

Η δημιουργία του θρόμβου ξεκινά a) με την προσκόλληση αιμοπεταλίων στο κολλαγόνο κάτω από το τραυματισμένο ενδοθήλιο, b) συνεχίζεται με την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων και μετά c) με την συγκόλληση (αλληλοένωση) πολλών αιμοπεταλίων μέσω μορίων ινωδογόνου, οπότε δημιουργείται αρχικά ο λευκός μαλακός προσωρινός αιμοπεταλιακός θρόμβος. (Δες πιο κάτω)

Ο ΤΕΛΙΚΟΣ ΣΤΕΡΕΟΣ ΘΡΟΜΒΟΣ – Η ΔΕΥΤΕΡΟΓΕΝΗΣ ΑΙΜΟΣΤΑΣΗ

Ο στέρεος τελικός ερυθρός θρόμβος δημιουργείται με μια σειρά διαδοχικών ενζυματικών αντιδράσεων από τους παράγοντες της πήξεως ώστε να απλωθεί ένα τρισδιάστατο πλέγμα ινώδους μέσα στον αιμοπεταλιακό θρόμβο που θα τον ισχυροποιήσει. (Δες πιο κάτω)

Οι παράγοντες της πήξεως συντίθενται στο ήπαρ εκτός από τον παράγοντα VIII (8) και τον Ιστικό Παράγοντα που συντίθενται στα κύτταρα του ενδοθηλίου. Έτσι αν υπάρχει ανεπάρκεια του ήπατος έχουμε εύκολα αιμορραγίες.

Το πλέγμα του ινώδους μέσα στον αιμοπεταλιακό θρόμβο δημιουργείται με δυο τρόπους, ή δρόμους. Αυτοί ονομάστηκαν μονοπάτια της πήξεως και είναι το εξωτερικό μονοπάτι που είναι και το σπουδαιότερο και το εσωτερικό μονοπάτι.

# Στο ΕΞΩΤΕΡΙΚΟ ΜΟΝΟΠΑΤΙ η διαδικασία ξεκινά όταν ο παράγοντας της πήξεως VII (7) του αίματος έρχεται σε επαφή με τον Ιστικό Παράγοντα (Tissue factor ή TF) που φυσιολογικά παράγεται κυρίως από κύτταρα έξω από το αγγείο. (Δες πιο κάτω)

# Στο ΕΣΩΤΕΡΙΚΟ ΜΟΝΟΠΑΤΙ η διαδικασία ξεκινά όταν ο παράγοντας της πήξεως ΧΙΙ (12) του αίματος, λόγω εσωτερικής βλάβης του αγγείου, έρχεται σε επαφή με το κολλαγόνο που βρίσκεται κάτω από το ενδοθήλιο.

Το εσωτερικό μονοπάτι (ενδογενής οδός) σχετίζεται με την πήξη του αίματος κυρίως υπό την έννοια της επέκτασης και σταθεροποίησης του θρόμβου (η μεγαλύτερη ποσότητα θρομβίνης προέρχεται από το εσωτερικό μονοπάτι). (Δες πιο κάτω)

Επίσης φαίνεται ότι το εσωτερικό μονοπάτι σχετίζεται και με το εγγενές ανοσοποιητικό σύστημα και με τη φλεγμονή.

# Λόγω της μεγάλης σημασίας του εξωτερικού μονοπατιού, υπάρχει η άποψη ότι ο διαχωρισμός σε εξωτερικό και εσωτερικό μονοπάτι μάλλον πρέπει να αντικατασταθεί από τον όρο μονοπάτι του ιστικού παράγοντα (ΤF).

ΟΙ ΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ ΠΟΥ ΔΗΜΙΟΥΡΓΟΥΝ ΘΡΟΜΒΟ

Είναι ευνόητο ότι χωρίς την δημιουργία θρόμβων δεν θα ζούσαμε, λόγω υπερβολικής αιμορραγίας από τραυματισμούς ή από εσωτερικές παθολογικές αιμορραγίες, έτσι η ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ θρόμβωση στις αρτηρίες και φλέβες προκαλεί την αιμόσταση όπου ο θρόμβος δρα σφραγίζοντας το σημείο που έχει τραυματιστεί το αγγείο.

# Η θρόμβωση ευνοείται από ορισμένες καταστάσεις όπως η στάση ή στροβιλώδης ροή του αίματος, η βλάβη του ενδοθηλίου και η υπερπηκτικότητα του αίματος (τριάδα Virchow).

Όμως δυστυχώς υπάρχουν ορισμένες καταστάσεις που η δημιουργία του θρόμβου προκαλεί σοβαρό ιατρικό πρόβλημα στον άνθρωπο.

# Η ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ θρόμβωση σε αρτηρίες και φλέβες πυροδοτείται είτε από τη “μη φυσιολογική” παραγωγή του Ιστικού παράγοντα (TF) π.χ. από τα αφρώδη μακροφάγα της αθηρωματικής πλάκας, από τα κύτταρα του ενδοθηλίου, τα μονοκύτταρα, τα αιμοπετάλια κλπ. είτε  από το εσωτερικό μονοπάτι της πήξεως. (Δες πιο κάτω)

Η παθολογική θρόμβωση δημιουργείται σε ορισμένες καταστάσεις όπως:

α) Από ΑΘΗΡΩΜΑΤΙΚΗ πλάκα σε αρτηρία.

Η δημιουργία θρόμβου που δημιουργείται λόγω αθηρωματικής πλάκας οφείλεται  σε ρήξη ή διάβρωση του ενδοθηλίου πάνω από αυτήν και είναι η αφορμή για την δημιουργία ορισμένων επικινδύνων για τη ζωή καταστάσεων όπως των Οξέων Στεφανιαίων Συνδρόμων (έμφραγμα STEMI και N-STEMI), αν η πλάκα βρίσκεται σε στεφανιαία αρτηρία ή Ισχαιμικών Εγκεφαλικών επεισοδίων, αν η πλάκα βρίσκεται σε αρτηρία του εγκεφάλου ή στην έσω καρωτίδα.

β) Από Κολπική μαρμαρυγή. Η Κολπική μαρμαρυγή δημιουργεί βραδεία κυκλοφορία και περιδίνηση του αίματος ιδίως στο ωτίο του αριστερού κόλπου.

γ) Από βραδεία κυκλοφορία του αίματος στις φλέβες οπότε δημιουργείται η θρομβοφλεβίτιδα και πνευμονική εμβολή.

Η εν τω βάθει θρομβοφλεβίτιδα και η επακόλουθη πνευμονική εμβολή μπορεί να δημιουργηθούν από προσωρινή αιτία του προηγούμενου 3μήνου όπως μεγάλη εγχείρηση με πολυήμερη ακινησία ή από χρονιότερη αιτία π.χ. από καρκίνο.

δ) Από καταστάσεις υπερπηκτικότητας του αίματος (Θρομβοφιλίες), όπως είναι η έλλειψη πρωτεΐνης C, η έλλειψη  πρωτεΐνης S, η έλλειψη  Αντιθρομβίνης, από το Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, από μετάλλαξη Leiden του παράγοντα της πήξεως V (5) κλπ. (Δες πιο κάτω)

ε) Από ύπαρξη τεχνητής μηχανικής βαλβίδας στην καρδιά π.χ. σε αντικατάσταση στενωμένης αορτικής βαλβίδας.

ζ) Από περιδίνηση του αίματος σε ανεύρυσμα αρτηρίας π.χ. της κοιλιακής αορτής.

Η ΙΣΟΡΡΟΠΙΑ ΘΡΟΜΒΟΓΕΝΕΣΗΣ ΘΡΟΜΒΟΔΙΑΛΥΣΗΣ ΣΤΟΝ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟ

Σε φυσιολογικές συνθήκες στο εσωτερικό των αγγείων υπάρχει μια λεπτή συνεχής ισορροπία μεταξύ θρομβογένεσης και θρομβοδιάλυσης  που η μεν πρώτη προκαλεί τη δημιουργία, η δε δεύτερη τη διάλυση των θρόμβων..

Έτσι ο οργανισμός πρέπει να ισορροπεί από τη μια μεταξύ επικίνδυνων αιμορραγιών (αν το αίμα δεν έχει επαρκή πηκτικότητα) και από την άλλη από αύξηση των θρομβώσεων (αν το αίμα έχει αυξημένη πηκτικότητα).

## Η θρομβογένεση και θρομβοδιάλυση του ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΟΥ θρόμβου γίνεται μέσω των αντίθετα δρώντων προσταγλανδινών, της Θρομβοξάνης Α2 και της Προστακυκλίνης Ι2.

[Η Θρομβοξάνη Α2 (ΤΧ-Α2) παράγεται από τα αιμοπετάλια, μέσω της κυκλοοξυγενάσης-1 (COX1) και προκαλεί αγγειοσυστολή και δημιουργία θρόμβων (αυξάνει τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων).

Η Προστακυκλίνη Ι2 (PG-I2) παράγεται από το υγιές ενδοθήλιο των αγγείων, μέσω της κυκλοοξυγενάσης-2 (COX2) και προκαλεί αγγειοδιαστολή και μείωση των θρομβώσεων (μέσω μείωσης της ενεργοποίησης και συσσώρευσης των αιμοπεταλίων)]. (Δες πιο κάτω)

## Στη διαδικασία της θρομβογένεσης και θρομβοδιάλυσης του ΤΕΛΙΚΟΥ ΙΣΧΥΡΟΥ θρόμβου που περιέχει το πλέγμα του ινώδους, συμμετέχει η δημιουργία του ινώδους από την Θρομβίνη από τη μία και η αυτόματη ενδογενής διάλυση του ινώδους από την Πλασμίνη από την άλλη.

[Το Ινώδες είναι το τελικό προϊόν της διαδικασίας της πήξης μέσω των δυο μονοπατιών (εσωτερικού και εξωτερικού) των παραγόντων της πήξεως . Και τα δυο μονοπάτια καταλήγουν μέσω του παράγοντα Χ, στη Θρομβίνη και τελικά στο Ινώδες.] (Δες πιο κάτω)

Ο ΑΥΤΟ-ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΣ ΤΗΣ ΠΗΞΗΣ

Επειδή η αιμόσταση πρέπει να παραμείνει τοπικά, στο σημείο της αιμορραγίας, και δεν πρέπει να επεκταθεί σε όλο το αίμα, η διαδικασία ελέγχεται στενά με αυτό-περιοριστικούς μηχανισμούς (feedback). Γι’ αυτό προβλέφθηκε να υπάρχουν φυσικοί αναστολείς της πήξεως που δρουν μειώνοντας τη δράση των παραγόντων της πήξεως.

Οι κυριότεροι φυσικοί αναστολείς της πήξεως είναι η Αντιθρομβίνη ΙΙΙ, η πρωτεΐνη C, η πρωτεΐνη S, η  πρωτεΐνη Ζ και ο αναστολέας του μονοπατιού του Ιστικού παράγοντα (tissue factor pathway inhibitor ή TFPI).

Η ΤΕΛΙΚΗ ΦΑΣΗ ΤΗΣ ΑΙΜΟΣΤΑΣΗΣ – Η ΙΝΩΔΟΛΥΣΗ

Στο τέλος της αιμόστασης, όταν το αγγείο επουλωθεί, μετά από μερικές μέρες, πρέπει να εξαφανιστεί ο θρόμβος για να αποκατασταθεί η ροή του αίματος. Αυτή η διεργασία επιτυγχάνεται με την ινοδώλυση.

Η εξαφάνιση του θρόμβου γίνεται αρχικά με τη συρρίκνωση του (λόγω σύσπασης των ινιδίων του κυτταροσκελετού των αιμοπεταλίων) και μετά με τη διάλυση του ινώδους από την πλασμίνη (ινωδόλυση).

Η ινωδόλυση ξεκινά σε λίγες ώρες από τον τραυματισμό του αγγείου και διαρκεί 2-3 μέρες.

[Η Πλασμίνη δημιουργείται από το Πλασμινογόνο με τη βοήθεια ενζύμων, των ενεργοποιητών του πλασμινογόνου και κυρίως του ιστικού ενεργοποιητή tPA (tissue Ρlasminogen Αctivator) και δευτερευόντως του uΡΑ (urokinase Ρlasminogen Αctivator).]

Η Πλασμίνη διαλύει το πλέγμα του ινώδους σε πεπτίδια, τα D-dimers. Το D-dimer είναι το μικρότερο πρωτεϊνικό θραύσμα (FDP – fibrin degradation product) από τη διάλυση του Ινώδους.

Βέβαια η Ινωδόλυση συμβαίνει επίσης και στην παθολογική θρόμβωση (π.χ. πνευμονική εμβολή). Έτσι η εύρεση αυξημένης ποσότητας D-dimers στο αίμα σημαίνει ότι γίνεται διάλυση θρόμβου – θρόμβων που έχουν ήδη δημιουργηθεί.

# Επιπλέον για την πλήρη αποκατάσταση της βλάβης στο τραυματισμένο αγγείο χρειάζεται να αποδομηθούν και οι διάφορες εξωκυτταρικές ουσίες που μαζεύτηκαν προηγουμένως για την αιμόσταση. Αυτό γίνεται από τις Μεταλλοπρωτεΐνάσες του εξωκυττάριου χώρου (ΜΜΡs).

ΜΕ ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΙΕΣ

ΟΙ ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΕΣ

Οι Θρομβοφιλίες είναι καταστάσεις υπερπηκτικότητας του αίματος. Αυτές είναι είτε κληρονομικές είτε εμφανίζονται αργότερα (επίκτητες).

Οι κληρονομικές θρομβοφιλίες οφείλονται σε μετάλλαξη γονιδίου και δημιουργούν θρομβώσεις σε φλέβες (μεγάλο ποσοστό τους δεν είναι γνωστό μέχρι σήμερα:

α) Η μετάλλαξη προκαλεί απώλεια της λειτουργίας της αντίστοιχης πρωτεΐνης, όπως της πρωτεΐνης C, της πρωτεΐνης S, της αντιθρομβίνης κλπ.

Περισσότερα γι’ αυτές υπάρχουν στο άρθρο ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΕΣ ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΕΣ – Η ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΑΝΤΙΘΡΟΜΒΙΝΗΣ ΙΙΙ, Η ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΠΡΩΤΕΪΝΗΣ C, Η ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΠΡΩΤΕΪΝΗΣ S

β) Η μετάλλαξη προκαλεί αύξηση της λειτουργίας της αντίστοιχης πρωτεΐνης, όπως του παράγοντα V Leiden και τη μετάλλαξη του γονιδίου G20210A της Προθρομβίνης.

Περισσότερα υπάρχουν στα άρθρα Η ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑ ΤΟΥ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ V LEIDEN (FVL) και Η ΜΕΤΑΛΛΑΞΗ ΤΟΥ ΓΟΝΙΔΙΟΥ ΤΗΣ ΠΡΟΘΡΟΜΒΙΝΗΣ (G20210A)

Περισσότερα για τις κληρονομικές θρομβοφιλίες υπάρχουν στο άρθρο ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑ – ΟΙ ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΕΣ ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΕΣ

Οι επίκτητες θρομβοφιλίες έχουν χαρακτηριστικό παράδειγμα το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (antiphospholipid syndrome ή APS).

Το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (APS) είναι αυτοάνοση πάθηση, παρατηρείται σε 1: 2000 περίπου άντρες και γυναίκες και προκαλεί θρομβώσεις σε όλα τα αγγεία (αρτηρίες και φλέβες) και επίσης επιπλοκές της εγκυμοσύνης όπως αυτόματες αποβολές ή προεκλαμψία, έλκη στο δέρμα κλπ.

Αυτό μπορεί να προκαλέσει θρομβοεμβολική νόσο, ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο, έμφραγμα, άνοια κλπ.

Το APS πολλές φορές συνυπάρχει με άλλη αυτοάνοση πάθηση, συχνότερα με τον ερυθηματώδη λύκο.

Στο APS το τρισδιάστατο πλέγμα του ινώδους είναι πολύ πυκνότερο και έτσι πιο δύσκολο να διαλυθεί από την ινοδώλυση.

Η διάγνωση του γίνεται από την επίμονη εύρεση στο αίμα, τουλάχιστον ενός από τα τρία : Αντικαρδιολιπινικά αντισώματα (aCL) IgG ή IgM ή/και αντισώματα IgG ή IgM κατά της βήτα 2 γλυκοπρωτεΐνης I (anti–β2GPI) ή/και αντιπηκτικό του λύκου (LA)

Υπ’ όψιν ότι τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα (aPL ) εμφανίζονται παροδικά στο 3% του πληθυσμού, χωρίς να υπάρχει αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, ιδίως σε λοιμώξεις, καρκίνο, χρόνια φλεγμονή, μεγάλη ηλικία κλπ.

>> Περισσότερα για το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο υπάρχουν στο άρθρο ΤΟ ΑΝΤΙΦΩΣΦΟΛΙΠΙΔΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ (APS)

https://www.ejves.com/article/S1078-5884(20)30868-6/fulltext

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/joim.13022

Ο ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΟΣ ΘΡΟΜΒΟΣ ΛΕΠΤΟΜΕΡΩΣ

Ο αιμοπεταλιακός θρόμβος ξεκινά με την προσκόλληση των αιμοπεταλίων (ονομάζονται και  θρομβοκύτταρα) του αίματος στην περιοχή του τραύματος και ακολούθως η ενεργοποίηση και συσσώρευση τους, οπότε δημιουργείται αρχικά ο λευκός αιμοπεταλιακός θρόμβος.

Η ΠΡΟΣΚΟΛΛΗΣΗ

Αν συμβεί βλάβη στο ενδοθήλιο τα αιμοπετάλια που κυκλοφορούν στο αίμα ΠΡΟΣΚΟΛΛΩΝΤΑΙ (adhesion) στην περιοχή κάτω από αυτό, κυρίως στον παράγοντα von Willebrand (vWF), μέσω του υποδοχέα τους Gp Ib (GPIb-IX-V) και ακολούθως στερεότερα στο κολλαγόνο μέσω του υποδοχέα κολλαγόνου GPVI (και του υποδοχέα Ιa/ΙΙa).

[Ο παράγοντα vWF εκκρίνεται από τα κοκκία των αιμοπεταλίων και από τα κύτταρα του ενδοθηλίου. Αυτός κυκλοφορεί στο αίμα σε ανενεργή μορφή και ενεργοποιείται αν έρθει σε επαφή με το κολλαγόνο που βρίσκεται κάτω από τα ενδοθηλιακά κύτταρα.

Ο παράγοντα vWF μεταφέρει επιπλέον και τον παράγοντα της πήξεως VIII (8)]

Η ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ

Με την προσκόλληση των αιμοπεταλίων στο κολλαγόνο κάτω από το ενδοθήλιο, απελευθερώνονται ουσίες που τα αιμοπετάλια έχουν ήδη αποθηκευμένες σε κοκκία.

Έτσι αρχίζει η ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ των προσκολλημένων αιμοπεταλίων και η επιστράτευση και ενεργοποίηση και άλλων αιμοπεταλίων.

Με την ενεργοποίηση: α) αλλάζει το σχήμα των αιμοπεταλίων (δημιουργούνται προεκτάσεις για να ενωθούν εύκολα μεταξύ τους) λόγω αλλαγής του κυτταροσκελετού τους, β) γίνεται η ενεργοποίηση του τελικού υποδοχέα, GP IIb/IIIa και γ) προκαλείται σύσπαση του αγγείου στην περιοχή της βλάβης.

Η ενεργοποίηση του τελικού υποδοχέα, GP IIb/IIIa, γίνεται μετά από διέγερση ορισμένων άλλων υποδοχέων στην επιφάνεια του αιμοπεταλίου με κυριότερους τους υποδοχείς Θρομβοξάνης Α2 (ΤΧΑ2), τους υποδοχείς ADP (Ρ2Υ-12) και τους υποδοχείς θρομβίνης (PAR-1).

Ορισμένες ουσίες που ελευθερώνονται στο αίμα από τα κοκκία των αιμοπεταλίων, όπως το ADP, η Θρομβοξάνη Α2 (TXA2) δρουν στους αντίστοιχους υποδοχείς στην επιφάνεια του αιμοπεταλίου (το ADP στους υποδοχείς Ρ2Υ και η ΤΧΑ2 στους υποδοχείς Θρομβοξάνης) και επίσης αυτές ενεργοποιούν και εσωτερικά βιοχημικά μονοπάτια του αιμοπεταλίου (PDE/cAMP, PI3K).

Ο υποδοχέας Ρ2Υ 1 αλλάζει το σχήμα του αιμοπεταλίου και ο υποδοχέας Ρ2Υ 12 ενεργοποιεί τον τελικό υποδοχέα, GP IIb/IIIa για να γίνει η συγκόλληση των αιμοπεταλίων.

Επιπλέον ενεργοποιείται απελευθέρωση Αραχιδονικού Οξέως (ΑΑ) από μεμβράνες του αιμοπεταλίου στο εσωτερικό του και από αυτό παράγεται TXA2 με τη βοήθεια του ενζύμου COX 1.

Η ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων μετατρέπει τη μεμβράνη τους και σε υπόστρωμα για την μετατροπή της προθρομβίνης (παράγοντας πήξεως ΙΙ) σε θρομβίνη (παράγοντας πήξεως ΙΙa). (Δες πιο κάτω)

Ταυτόχρονα ο Ιστικός παράγοντας (TF) πυροδοτεί (μέσω του εξωτερικού μονοπατιού) την παραγωγή Θρομβίνης.

Η Θρομβίνη δρα τόσο στην παραγωγή του ινώδους όσο και στα αιμοπετάλια που έχουν προσκολληθεί στο σημείο της βλάβης του αγγείου και τα ενεργοποιεί και αυτή μέσω των υποδοχέων PAR-1.

Η ΣΥΓΚΟΛΛΗΣΗ

Η ΣΥΓΚΟΛΛΗΣΗ (aggregation) των αιμοπεταλίων, για τη δημιουργία του λευκού αιμοπεταλιακού θρόμβου γίνεται μετά από ενεργοποίηση του τελικού υποδοχέα, GP IIb/IIIa στην επιφάνεια τους.

Ένα μόριο ινωδογόνου ενώνεται στους υποδοχείς GP IIb/IIIa δυο διαφορετικών αιμοπεταλίων και τα συγκολλά- ενώνει. Πολλά συγκολλημένα αιμοπετάλια δημιουργούν τον αιμοπεταλιακό θρόμβο.

Η ενεργοποίηση του τελικού υποδοχέα, GP IIb/IIIa, γίνεται από τη διέγερση ορισμένων άλλων υποδοχέων στην επιφάνεια του αιμοπεταλίου. Οι κυριότεροι είναι οι υποδοχείς Θρομβοξάνης Α2 (ΤΧΑ2), οι υποδοχείς ADP (Ρ2Υ 12) και οι υποδοχείς θρομβίνης (PAR-1).

[Επιπλέον τα αιμοπετάλια συγκολλούνται και μέσω του παράγοντα von Willebrand που ενώνει τον υποδοχέα Gp Ib ενός αιμοπεταλίου με τον ενεργοποιημένο υποδοχέα GP IIb/IIIa του άλλου αιμοπεταλίου.]

Διαταραχές δημιουργίας του αιμοπεταλικού θρόμβου δημιουργούνται κυρίως αν είναι μειωμένα τα αιμοπετάλια (θρομβοκυτοπενία) ή αν υπάρχει η νόσος του Von Willebrand.

[Στη νόσο του Von Willebrand, ο παράγοντας Von Willebrand είναι κληρονομικά μειωμένος ή μη λειτουργικός, οπότε υπάρχει μειωμένη προσκόλληση και συσσώρευση των αιμοπεταλίων.

Η νόσος του Von Willebrand μεταφέρεται σαν ελαφρά μορφή με αυτοσωματική επικρατούσα κληρονομικότητα από τον γονιό στα παιδιά και παρατηρείται περίπου στο 1% του πληθυσμού.

Όμως στο 1: 8000 πληθυσμού είναι κλινικά σημαντική νόσος και σ’ αυτούς μεταφέρεται με αυτοσωματική υπολειπόμενη κληρονομικότητα.

(Μερικές φορές, σπάνια, η νόσος του Von Willebrand παρατηρείται και χωρίς κληρονομικότητα, π.χ. σε καρκίνους, όπως του πνεύμονα και αιματολογικούς, σε αυτοάνοσες παθήσεις, όπως ερυθηματώδη λύκο και υποθυρεοειδισμό, σε μεταλλικές βαλβίδες στην καρδιά κλπ.)]

ΤΟ ΕΞΩΤΕΡΙΚΟ ΜΟΝΟΠΑΤΙ ΤΗΣ ΠΗΞΕΩΣ ΛΕΠΤΟΜΕΡΩΣ

Για να σχηματιστεί ο τελικός αιμοστατικός ερυθρός θρόμβος χρειάζεται να δημιουργηθεί τρισδιάστατο πλέγμα ινώδους για να ισχυροποιήσει τον αρχικό μαλακό αιμοπεταλιακό θρόμβο.

Στο εξωτερικό μονοπάτι η διαδικασία δημιουργίας του ινώδους, ξεκινά όταν ο παράγοντας της πήξεως VII (7) του αίματος έρχεται σε επαφή με τον Ιστικό Παράγοντα (Tissue factor ή TF) που φυσιολογικά παράγεται κυρίως από κύτταρα έξω από το αγγείο.

Ο Ιστικός Παράγοντας* (Tissue factor ή TF) ή F ΙΙΙ, που βρίσκεται κυρίως κάτω από το ενδοθήλιο και έξω από τα αγγεία (εξωτερικό μονοπάτι), ενεργοποιεί τον παράγοντα της πήξεως** F VII (7) που βρίσκεται στο αίμα και στη συνέχεια ενώνεται μαζί του και δημιουργεί το σύμπλεγμα TF + F VIIa.

Ακολούθως το σύμπλεγμα TF+F VIIa, πυροδοτεί την έναρξη της διαδικασίας που δημιουργεί τελικά το πλέγμα ινώδους.

Το πλέγμα του ινώδους ισχυροποιεί τον αρχικό μαλακό αιμοπεταλιακό θρόμβο και έτσι σχηματίζεται ο τελικός αιμοστατικός ερυθρός θρόμβος (λέγεται έτσι γιατί εγκλωβίζονται και ερυθροκύτταρα σ’ αυτόν).

Το σύμπλεγμα TF + F VIIa ενεργοποιεί τόσο τον παράγοντα F X (10) όσο και τον παράγοντα F IX (9), και τον συμπαράγοντα F VIIΙ, και τους μετατρέπει στις ενεργοποιημένες μορφές τους, F Xa, F IXa και F VIIΙa αντίστοιχα.

(Υπ’ όψιν ότι ο παράγοντας F IX (9) και ο συμπαράγοντας F VIIΙ (8) ανήκουν στο λεγόμενο εσωτερικό μονοπάτι της πήξεως, έτσι τελικά ο TF μπορεί να ενεργοποιήσει και τα δύο μονοπάτια της πήξεως)

Στη συνέχεια, στο κοινό μονοπάτι της πήξεως, ο ενεργοποιημένος παράγοντας F Xa (10) ενεργοποιεί (σε σύμπλεγμα μαζί με τον συμπαράγοντα F V)  τον παράγοντα F ΙΙ ή Προθρομβίνη σε F ΙΙa ή Θρομβίνη.

Η θρομβίνη*** είναι  προσκολλημένη πάνω σε όσα αιμοπετάλια είναι στον αιμοπεταλιακό θρόμβο, ώστε να μην επεκταθεί η πήξη σε όλο το αίμα.

Η θρομβίνη με τη σειρά της ενεργοποιεί τον παράγοντα 1 (F Ι ή Ινωδογόνο) στη δημιουργία του ινώδους (F Ιa).

Το ινώδες ισχυροποιεί τον μαλακό αιμοπεταλιακό θρόμβο, αφού μετατραπεί σε τρισδιάστατο πλέγμα ινώδους με τη βοήθεια του παράγοντα 13 (F XΙΙΙ), και τον μετατρέπει στον τελικό αιμοστατικό θρόμβο.

Η επάρκεια του εξωτερικού μονοπατιού της πήξεως, ελέγχεται με το χρόνο προθρομβίνης (ΡΤ)

[**Οι παράγοντες (F) της πήξεως είναι πρωτεΐνες που κυκλοφορούν στο αίμα σε ανενεργή μορφή και για να είναι αποτελεσματικοί χρειάζονται ιόντα Ασβεστίου (F IV) και τα φωσφολιπίδια των κυτταρικών μεμβρανών.

Οι παράγοντες της πήξεως F VIII και F ΙΙΙ (TF) κυρίως συντίθενται στα κύτταρα του ενδοθηλίου και όλοι οι υπόλοιποι συντίθενται στο ήπαρ.]

 [Η θρομβίνη*** παράγεται στην επιφάνεια των ενεργοποιημένων αιμοπεταλίων και πέρα από τη μετατροπή του ινωδογόνου σε ινώδες, επιπλέον ενεργοποιεί τους συμπαράγοντες VIII και V.

Η θρομβίνη συμμετέχει επιπλέον, μαζί την πρωτεΐνη C (που αναστέλλει την πήξη), στην αδρανοποίηση των συμπαραγόντων VIIIa και Va ώστε να μην επεκταθεί η πήξη πέρα από το τραυματισμένο σημείο του αγγείου.]

*Ο Ιστικός παράγοντας, TF παράγεται από πολλά κύτταρα: Από τα κύτταρα του ενδοθηλίου, από τα αφρώδη μακροφάγα της αθηρωματικής πλάκας, από κύτταρα έξω από τα αγγεία όπως οι ινοβλάστες και οι λείες μυϊκές ίνες, από τα κερατινοκύτταρα του δέρματος, από τα μυοκύτταρα και τους ινοβλάστες της καρδιάς κλπ.

Ο TF παράγεται και από τα αιμοπετάλια και τα μονοκύτταρα λευκοκύτταρα του αίματος, φαίνεται όμως ότι από αυτά συμμετέχει μόνο σε παθολογική θρόμβωση και όχι σε αιμόσταση.

Υπ’ όψιν ότι ιοί, όπως ο κορωνοϊός SARS-CoV-2 που προκαλεί την COVID 19, προκαλούν παραγωγή TF από πολλά κύτταρα όπως τα μονοκύτταρα και τα ενδοθηλιακά κύτταρα, προκαλώντας θρομβώσεις στα αγγεία.

Η φλεγμονή, τα μονοκύτταρα (M), ο Ιστικός παράγοντας (TF) και η πήξη.

https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/circresaha.116.306853

ΤΟ ΕΣΩΤΕΡΙΚΟ ΜΟΝΟΠΑΤΙ (Η ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΑΠΟ ΕΠΑΦΗ)

ΟΛΟΙ ΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΗΞΗ ΒΡΙΣΚΟΝΤΑΙ ΜΕΣΑ ΣΤΟ ΑΓΓΕΙΟ

Για να σχηματιστεί ο τελικός ερυθρός θρόμβος χρειάζεται να δημιουργηθεί τρισδιάστατο πλέγμα ινώδους για να ισχυροποιήσει τον αρχικό μαλακό αιμοπεταλιακό θρόμβο.

Στο εσωτερικό μονοπάτι η διαδικασία δημιουργίας του ινώδους, ξεκινά όταν ο παράγοντας F XΙΙ (12) του αίματος  ενεργοποιηθεί σε F XΙΙa,  από την επαφή του με το κολλαγόνο κάτω από το ενδοθήλιο λόγω του εσωτερικού τραύματος του αγγείου.

Το εσωτερικό μονοπάτι της πήξεως (ενδογενής οδός) φαίνεται ότι σχετίζεται με το εγγενές ανοσοποιητικό σύστημα, με φλεγμονή και με την πήξη του αίματος υπό την έννοια της επέκτασης και σταθεροποίησης του θρόμβου (η μεγαλύτερη ποσότητα θρομβίνης προέρχεται από το εσωτερικό μονοπάτι).

Γι’ αυτό υπάρχει η άποψη ότι μάλλον και τα δύο μονοπάτια πρέπει να αντικατασταθούν από τον όρο μονοπάτι του ιστικού παράγοντα (ΤF)

https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/1076029616673733

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0163725819301366

Το εσωτερικό μονοπάτι της πήξεως ξεκινά από τραύμα στο ενδοθήλιο (η εσωτερική επικάλυψη του αγγείου), με την ενεργοποίηση του παράγοντα F XΙΙ  σε F XΙΙa,  από την επαφή του με το κολλαγόνο κάτω από το ενδοθήλιο, λόγω εσωτερικού τραύματος του αγγείου. [Στην αντίδραση συμμετέχουν και ενδοθηλιακά κύτταρα, το κινινογόνο HMWK και η προκαλλικρείνη (που μετατρέπεται σε καλλικρείνη)]

[Επίσης ενεργοποίηση του F XΙΙ  πιθανώς συμβαίνει και από πολυφοσφωρικές ουσίες (polyphosphate ή polyP)  που εκκρίνονται από τα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια. [αυτές ενεργοποιούν επιπλέον και τον παράγοντα 11 της πήξεως (F XΙ)].

Επιπλέον ενεργοποίηση του F XΙΙ  φαίνεται ότι συμβαίνει και από την επαφή του με μόρια RNA και DNA και ακόμη και από τη μεμβράνη των ενεργοποιημένων αιμοπεταλίων.

https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCRESAHA.117.310939

https://ashpublications.org/blood/article/134/Supplement_1/SCI-18/425837/Regulation-of-Coagulation-by-Polyphosphate

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/ATVBAHA.118.312130

Στη συνέχεια ο ενεργοποιημένος παράγοντας F XΙΙa ενεργοποιεί τον παράγοντα F XΙ (11). Αυτός με τη σειρά του ενεργοποιεί τον παράγοντα F ΙX (9) και ακολούθως αυτός ενεργοποιεί τον συμπαράγοντα F VIIΙ (8).

Η κατάληξη είναι ότι το σύμπλεγμα του F ΙXa και του συμπαράγοντα F VIIΙa, ενεργοποιούν τον παράγοντα F Xa (10), πάνω στην επιφάνεια του αιμοπεταλίου, και ακολουθεί η πορεία του κοινού μονοπατιού (δες πιο πάνω) που θα καταλήξει τελικά στο τρισδιάστατο πλέγμα του ινώδους και τον τελικό ισχυρό αιμοστατικό ερυθρό θρόμβο.

 # Η επάρκεια του εσωτερικού μονοπατιού της πήξεως, ελέγχεται με το χρόνο ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης  (αΡΤΤ)

Οι αρχικοί παράγοντες ΧΙΙ και ΧΙ του εσωτερικού μονοπατιού σχετίζονται κυρίως με την παθολογική θρόμβωση και ελάχιστα με την αιμόσταση, οπότε γίνεται προσπάθεια για δημιουργία φαρμάκων που να αποκλείουν τη δράση τους, για να σταματούν τις παθολογικές θρομβώσεις χωρίς να δημιουργείται αιμορραγία.

ΟΙ ΑΙΜΟΡΡΟΦΙΛΙΕΣ

Η συχνότερη συγγενής (εκ γενετής) αιμορραγική διαταραχή που αφορά τους παράγοντες πήξεως είναι η αιμορροφιλία Α που οφείλεται σε μείωση του παράγοντα VIII (8) και παρατηρείται σε 1: 5.800 γεννήσεις αγοριών. Αυτές προκαλούν αυτόματες αιμορραγίες κυρίως στις αρθρώσεις και στους μυς.

Πιο σπάνια είναι η αιμορροφιλία Β που παρουσιάζεται περίπου σε 1: 25.000 γεννήσεις αγοριών και οφείλεται σε μείωση του παράγοντα ΙΧ (9).

Και οι δύο οφείλονται σε μετάλλαξη στο αντίστοιχο γονίδιο που δημιουργεί τον παράγοντα της πήξεως και το γονίδιο βρίσκεται στο χρωμόσωμα Χ. Έτσι αυτές παρατηρούνται σε οικογένειες και μεταφέρονται με φυλοσύνδετη υπολειπόμενη κληρονομικότητα, υπάρχουν όμως και περιπτώσεις που η μετάλλαξη είναι καινούργια, συνεπώς δεν υπάρχει κληρονομικό ιστορικό.

Η αιμορροφιλίες Α και Β μεταδίδονται από τη μητέρα φορέα με πιθανότητα 50% στα παιδιά τους. Στα αγόρια η πιθανότητα είναι 50% να υπάρχει η νόσος αιμορροφιλία (αυτά έχουν μόνο ένα Χ χρωμόσωμα) και στα κορίτσια η πιθανότητα είναι 50% να είναι φορείς.

Οι άντρες που έχουν τη νόσο αιμορροφιλία μεταφέρουν το ελαττωματικό γονίδιο κατά 100% στα κορίτσια τους που όμως είναι μόνο φορείς. Στα αγόρια τους δεν μεταφέρεται καθόλου (λαμβάνουν μόνο το χρωμόσωμα Υ από τον πατέρα).

(Οι αιμορροφιλίες που οφείλονται σε άλλους παράγοντες πήξεως είναι πολύ σπανιότερες με συχνότερη αυτήν που αφορά τον παράγοντα VII που παρατηρείται σε 1: 500.000 τόσο σε αγόρια, όσο και σε κορίτσια και μεταφέρονται με αυτοσωματική υπολειπόμενη κληρονομικότητα.)

https://www.haematologica.org/article/view/9274