Η μετάλλαξη του γονιδίου της Προθρομβίνης (παράγοντας ΙΙ της πήξεως) είναι μια Κληρονομική θρομβοφιλία που αυξάνει την ποσότητα της Προθρομβίνης στο αίμα (περίπου 1.5 φορές) και συνεπώς και την πιθανότητα θρομβώσεως σε φλέβα και πνευμονικής εμβολής.

[Η Προθρομβίνη παράγεται στο ήπαρ, ενεργοποιείται σε Θρομβίνη (F ΙΙa) και αυτή με τη σειρά της ενεργοποιεί το Ινωδογόνο (παράγοντας Ι) στη δημιουργία του πλέγματος του ινώδους (F Ιa) που μετατρέπει τον μαλακό αιμοπεταλιακό θρόμβο σε σκληρό ερυθρό θρόμβο.]

Η μετάλλαξη συνέβηκε  σε ένα μακρινό πρόγονο όλων όσων την παρουσιάζουν, και αφορούσε την αλλαγή της βάσης Γουανίνης (G) με τη βάση Αδενίνη (Α) στη θέση του νουκλεοτιδίου 20210 του γονιδίου F2 της προθρομβίνης.

Πιθανολογείται ότι η μετάλλαξη ξεκίνησε από κάποια χώρα της Ανατολικής Μεσογείου, πιθανώς στην περιοχή του Ισραήλ και της Παλαιστίνης πριν 24.000 χρόνια.

Αυτή αναφέρεται σαν μετάλλαξη του γονιδίου της Προθρομβίνης G20210A (ή μπορεί να αναφέρεται και σαν 20210G>A ή *97G>A)

Η μετάλλαξη κληρονομείται με αυτοσωματική επικρατούσα κληρονομικότητα, δηλαδή αν το παιδί πάρει ένα ελαττωματικό γονίδιο (ετερόζυγος μορφή), που το έχει η μητέρα ή ο πατέρας, θα παρουσιάσει τη “νόσο”. (Δες πιο κάτω)

>>> Η ετερόζυγος μετάλλαξη στο γονίδιο G20210A της Προθρομβίνης (FII G20210A) είναι η δεύτερη συχνότερη κληρονομική θρομβοφιλία, μετά την θρομβοφιλία V (Leiden).

>> Αυτή εμφανίζεται σε περίπου 1:30 Έλληνες και αυξάνει τον κίνδυνο για 1^η φλεβική θρόμβωση κατά 4 φορές (συγκριτικά με τον κίνδυνο του γενικού πληθυσμού που είναι 1-1.5/1000/έτος), ενώ ο κίνδυνος για 2^η φλεβική θρόμβωση είναι αυξημένος μόνο κατά 1.4 φορές συγκριτικά με του γενικού πληθυσμού.

Όμως λίγοι που έχουν τη ετερόζυγο μετάλλαξη θα παρουσιάσουν στη διάρκεια της ζωής τους γνωστά επεισόδια θρομβώσεων, αν συνυπάρχουν και άλλοι παράγοντες που ευνοούν τις θρομβώσεις, π.χ. ακινησία λόγω εγχείρησης, κύηση κλπ. (Δες πιο κάτω)

[Η δημιουργία θρόμβου σε αγγείο συμβαίνει σε καταστάσεις υπερπηκτικότητας του αίματος [π.χ. μετάλλαξη του γονιδίου της Προθρομβίνης], σε καταστάσεις βραδείας ή στροβιλώδους ροής  (στάσης) του αίματος και σε τραυματισμό ή φλεγμονή του ενδοθηλίου του αγγείου (τριάδα Virchow).]

Περίπου το 4% όσων παρουσιάζουν θρομβοεμβολική (VTE) νόσο έχουν αυτή τη μετάλλαξη.

Όποια έγκυος έχει τη μετάλλαξη, έχει πιθανότητα περίπου 1:250 να παρουσιάσει εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση.

>> Η ομόζυγος μετάλλαξη της Προθρομβίνης (και τα δυο γονίδια έχουν τη μετάλλαξη, ένα από κάθε γονιό) εμφανίζεται περίπου σε 1:1000 Ευρωπαίους και αυξάνει τον κίνδυνο για 1^η φλεβική θρόμβωση κατά 20 φορές.

ΛΙΓΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΚΛΗΡΟΜΙΚΟΤΗΤΑ

Η γενετική πληροφορία, τα γονίδια στο DNA μας, έχουν κληρονομηθεί σε 23 ζεύγη χρωμοσωμάτων, το ένα του ζεύγους από τον πατέρα μας και το άλλο του ζεύγους από τη μητέρα μας.

Τα 22 ζεύγη χρωμοσωμάτων λέγονται αυτοσωματικά (ομόλογα) χρωμοσώματα και επιπλέον υπάρχει ένα ζεύγος χρωμοσωμάτων του φύλου (ΧΥ στον άντρα, ΧΧ στη γυναίκα).

Οι γονιδιακές θρομβοφιλίες κληρονομούνται με αυτοσωματική επικρατούσα κληρονομικότητα.

Αυτοσωματική γιατί η μετάλλαξη βρίσκεται στα αυτοσωματικά χρωμοσώματα και επικρατούσα γιατί αν το παιδί πάρει ένα ελαττωματικό γονίδιο (ετερόζυγος μορφή), είτε από τη μητέρα είτε από τον πατέρα, θα παρουσιάσει τη “νόσο”.

Αν το ελαττωματικό γονίδιο το έχει ο ένας μόνο γονέας υπάρχει 50% πιθανότητα να μεταφερθεί η μετάλλαξη στο κάθε παιδί (ετερόζυγος μορφή) και 50% πιθανότητα να μην υπάρχει καθόλου η μετάλλαξη στο παιδί.

Αν δυστυχώς το ελαττωματικό γονίδιο το έχουν και οι δυο γονείς, υπάρχει 50% πιθανότητα το παιδί να πάρει το ένα ελαττωματικό γονίδιο (ετερόζυγος μορφή), 25% πιθανότητα να μην υπάρχει καθόλου η μετάλλαξη στο παιδί και 25% πιθανότητα το παιδί να πάρει και τα δύο ελαττωματικά γονίδια (ομόζυγος μορφή).

ΠΟΙΟΣ ΘΑ ΕΛΕΓΧΘΕΙ ΓΙΑ ΥΠΑΡΞΗ ΤΗΣ ΜΕΤΑΛΛΑΞΗΣ ?

Οι περισσότεροι ασθενείς με θρομβοεμβολή  δεν χρειάζεται να ελεγχθούν για γενετική θρομβοφιλία λόγω του ότι το αποτέλεσμα δεν επηρεάζει τη θεραπεία.

>>>  Πριν να αρχίσει έλεγχος πρέπει να αποκλειστούν το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, ο καρκίνος, τα αυτοάνοσα νοσήματα, η σπάνια παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία, η λήψη αντισυλληπτικών ή οιστρογόνων, η λήψη τεστοστερόνης, κοκαΐνης, ερυθροποιητίνης κλπ.

>>> Έλεγχος διενεργείται κυρίως αν υπάρχει θρόμβωση σε φλέβα, χωρίς αιτιολογικό παράγοντα (δες πιο κάτω) σε ηλικία κάτω των 40 ετών ή χωρίς ή ήπιο αιτιολογικό παράγοντα σε ηλικία κάτω των 50 ετών.

>>> Η πιθανότητα υπάρξεως γενετικής θρομβοφιλίας ενισχύεται αν: α) Η θρόμβωση έγινε σε ασυνήθιστη θέση π.χ. εγκεφαλική φλέβα (CVST), σπλαχνική φλέβα κλπ., β) αν υπάρχει ιστορικό θρομβο-εμβολικών επεισοδίων  σε 1^ου βαθμού συγγενή < 50 ετών και γ) αν έχει υπάρξει προηγούμενη θρόμβωση σε φλέβα.

>> Επίσης διενεργείται έλεγχος σε γυναίκες που είχαν θρομβοεμβολή στην εγκυμοσύνη ή μέχρι 2 μήνες μετά.

> Έλεγχος ίσως γίνεται επίσης σε γυναίκες με 3 τουλάχιστον ανεξήγητες αποβολές, ιδίως αν υπάρχει ιστορικό θρομβο-εμβολικών επεισοδίων  σε 1^ου βαθμού συγγενή < 50 ετών.

Η ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η διάγνωση της μετάλλαξης του γονιδίου της Προθρομβίνης G20210A θα γίνει με μοριακή γονιδιακή εξέταση που θα ελέγχει στοχευμένα γι’ αυτήν (PCR).

Η ποσότητα της προθρομβίνης στο πλάσμα δεν είναι αξιόπιστη για τη διάγνωση της μετάλλαξης. 

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

>> Σε όσους έχουν εν τω βάθει θρομβοφλεβίτιδα και έχουν την ομόζυγο μορφή ή έχουν συνδυασμό π.χ. ετερόζυγος παράγων V Leiden και ετερόζυγος μετάλλαξη G20210A της προθρομβίνης, χορηγείται επ’ αόριστον αντιπηκτικό, με περιοδική επαναξιολόγηση.

> Στην ετερόζυγο μορφή δεν χορηγείται επ’ αόριστον αντιπηκτική θεραπεία μετά από εν τω βάθει θρομβοφλεβίτιδα, εκτός και αν υπάρχουν και άλλοι μόνιμοι παράγοντες κινδύνου.

Το αντιπηκτικό θα είναι είτε το  Sintrom (ή Warfarin) είτε τα νέα αντιπηκτικά NOACs (ή DOACs) π.χ. Rivaroxaban (Xarelto), Apixaban (Eliquis), Dabigatran (Pradaxa) είτε οι Ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH).

ΘΡΟΜΒΟΠΡΟΦΥΛΑΞΗ 

Η ύπαρξη θρομβοφιλίας και το είδος της είναι μια μόνο από τις πολλές παραμέτρους που καθορίζει τον κίνδυνο θρομβοεμβολής.

>> Έτσι  όποιος έχει θρομβοφιλία (ή έχει έντονο οικογενειακό ιστορικό) προληπτικά πρέπει να αποφεύγει την ακινησία, να πίνει πολλά υγρά, να μην καπνίζει, να μην παίρνει αντισυλληπτικά (ούτε ερυθροποιητίνη, τεστοστερόνη, κοκαΐνη), να χάσει κιλά αν έχει περισσότερα κλπ.

Α) Σε περιπτώσεις υψηλού κινδύνου για θρόμβωση, π.χ. ακινησία λόγω εγχείρησης, τραύματος, νόσου, σε αεροπορικό ταξίδι > 4 ωρών κλπ. συνιστάται η προληπτική χορήγηση είτε Ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH) είτε ενός νέου αντιπηκτικού (NOAC), είτε fondaparinux (Arixtra).

 >> Προληπτική μακροχρόνια χορήγηση αντιπηκτικού ακόμη και σε άνθρωπο με ομόζυγο μετάλλαξη G20210A της προθρομβίνης, χωρίς να υπάρχει επεισόδιο θρομβοεμβολής και χωρίς να υπάρχει περίπτωση υψηλού κινδύνου για θρόμβωση, δεν συστήνεται γιατί ο κίνδυνος αιμορραγίας από τα υπάρχοντα αντιπηκτικά είναι μεγαλύτερος από 1%/έτος, ενώ ο κίνδυνος θρομβοεμβολής είναι μικρότερος από 1%/έτος. 

Β) Σε εγκυμοσύνη

i) Αν έχει συμβείθρομβοεμβολή στο παρελθόν χορηγείται σε όλες προφυλακτικά, στη διάρκεια της εγκυμοσύνης και για 6 εβδομάδες μετά, LMWH.

ii) Ακόμη και αν δεν υπάρχει ιστορικό θρομβοεμβολής χορηγείται προφυλακτικά, στη διάρκεια και για 6 εβδομάδες μετά, LMWH: Σε ομόζυγο V Leiden, και σε συνδυασμό θρομβοφιλίας (π.χ. ετερόζυγος παράγων V Leiden και ετερόζυγος μετάλλαξη G20210A της προθρομβίνης).

iii) Δεν θα δοθεί θρομβοπροφύλαξη σε ιστορικό θρομβοεμβολήςούτε στη διάρκεια της κύησης, σε ετερόζυγο μετάλλαξη στο γονίδιο G20210A της Προθρομβίνης, ακόμη και αν υπάρχει ιστορικό θρόμβωσης σε 1^ου βαθμού συγγενή < 50 ετών.

iv)ΙΣΩΣχορηγείται προφυλακτικά για 6 εβδομάδες ΜΕΤΑ τον τοκετό, LMWH (π.χ. Enoxaparin 6 mg/kg/ ημέρα), σε ετερόζυγο εγκυμονούσα με οικογενειακό ιστορικό θρόμβωσης σε 1ου βαθμού συγγενή κάτω των 50 ετών, ιδίως αν αυτή είναι μεγαλύτερη των 35 ετών.

ΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΓΙΑ 1^ο ΕΠΕΙΣΟΔΙΟ ΘΡΟΜΒΟΦΛΕΒΙΤΙΔΑΣ

α) Iσχυροί παράγοντες κινδύνου, όπως κάταγμα ποδιού, μεγάλο τραύμα, αντικατάσταση του ισχίου ή του γόνατος, τραυματισμός σπονδυλικής στήλης, νοσηλεία (το προηγούμενο 3μηνο) για καρδιακή ανεπάρκεια ή έμφραγμα ή κολπική μαρμαρυγή και ιστορικό προηγούμενης θρομβοεμβολικής νόσου (VTE).

β) Ενδιάμεσοι παράγοντες κινδύνου, όπως αυτοάνοσες παθήσεις, μετάγγιση αίματος, ύπαρξη κεντρικής φλεβικής γραμμής, χημειοθεραπεία, συμφορητική καρδιακή ή πνευμονική ανεπάρκεια, ερυθροποιητικοί παράγοντες, αντισυλληπτικά, ορμονική θεραπεία υποκατάστασης μετά την εμμηνόπαυση, καρκίνος (ιδίως μεταστατικός), ισχαιμικό εγκεφαλικό, αρθροσκοπική εγχείρηση γόνατος, λοίμωξη (π.χ. πνευμονία, ουρολοίμωξη), φλεγμονώδης νόσος του εντέρου, θρόμβωση επιφανειακής φλέβας, 6 εβδομάδες μετά τον τοκετό κλπ.

γ) Ήπιοι παράγοντες κινδύνου, όπως κατάκλιση πάνω από 3 μέρες, πολύωρη ακινησία σε λεωφορείο ή αεροπλάνο, μεγάλη ηλικία, λαπαροσκοπική εγχείρηση, παχυσαρκία, κύηση*, κιρσοί, κάπνισμα, Σ. Διαβήτης, υπέρταση κλπ.

ΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΥΝΟΟΥΝ ΤΙΣ ΕΠΑΝΑΘΡΟΜΒΩΣΕΙΣ

Σύμφωνα με την Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρία, οι παράγοντες κινδύνου για ΕΠΑΝΑΛΗΨΗ θρομβοεμβολικού επεισοδίου χωρίζονται σε μειωμένης πιθανότητας (< 3%/έτος), μέτριας πιθανότητας (3-8%/έτος) και αυξημένης πιθανότητας (> 8%/έτος).

https://academic.oup.com/eurheartj/article/41/4/543/5556136#211358911

α) Αυξημένη πιθανότητα, > 8%/έτος: καρκίνος (ιδίως μεταστατικός), αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, προηγούμενο επεισόδιο χωρίς αιτία, και ιδίως αν υπάρχουν οι εξής γενετικές θρομβοφιλίες: ομόζυγοι με V Leiden ή ομόζυγοι με FII G20210A, ή συνδυασμός θρομβοφιλιών ή η μείωση της Αντιθρομβίνης ΙΙΙ, της πρωτεΐνης C, της πρωτεΐνης S κλπ.

β) Μέτρια πιθανότητα, 3-8%/έτος: γενική αναισθησία < 30 λεπτά, εισαγωγή σε νοσοκομείο για < 3 μέρες, θεραπεία με αντισυλληπτικά/ οιστρογόνα, κύηση* και 6 εβδομάδες μετά, παραμονή στο κρεβάτι στο σπίτι για > 3 μέρες, τραύμα στο πόδι που εμποδίζει την κίνηση > 3 μέρες, πτήση > 4 ωρών,  φλεγμονώδης νόσος του εντέρου, ενεργή αυτοάνοση πάθηση, αν η αιτία της δεν μπορεί να βρεθεί κλπ.

γ) Μειωμένη πιθανότητα, < 3%/έτος: γενική αναισθησία > 30 λεπτά, εισαγωγή σε νοσοκομείο για > 3 μέρες, τραύμα με κάταγμα κλπ.

[* Στην εγκυμοσύνη αυξάνονται οι παράγοντες της πήξεως VIII και το Ινωδογόνο και μειώνεται η πρωτεΐνη S κλπ. Επιπλέον μειώνεται η ροή του αίματος στις φλέβες και επηρεάζεται το ενδοθήλιο από τις ορμονικές αλλαγές.]

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://medlineplus.gov/genetics/condition/prothrombin-thrombophilia/#resources

https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/10815/prothrombin-related-thrombophilia

https://europepmc.org/article/NBK/nbk1148

https://link.springer.com/article/10.1007/s11239-020-02090-y

https://www.ejves.com/article/S1078-5884(20)30868-6/fulltext#secsectitle0705

Στη θρομβοφιλία V (Leiden) αυξάνεται η πηκτικότητα του αίματος και ο κίνδυνος θρόμβωσης σε φλέβα και πνευμονικής εμβολής, ιδίως αν συνυπάρχουν και άλλοι παράγοντες που ευνοούν τις θρομβώσεις. (Δες πιο κάτω)

Η αυξημένη πηκτικότητα του αίματος οφείλεται στο ότι ο παράγοντας της πήξεως V  έχει μια αλλαγή σε ένα αμινοξύ, που τον κάνει πιο ανθεκτικό στην εξουδετέρωση του, οπότε δρα για περισσότερο χρόνο.

[Η εξουδετέρωση του παράγοντας της πήξεως V για να μην επεκταθεί πολύ ο θρόμβος, γίνεται κυρίως από το φυσικό αναστολέα της πήξεως, την πρωτεΐνη C.]

Η αλλαγή του αμινοξέως στον παράγοντα της πήξεως V οφείλεται σε μετάλλαξη (λέγεται Leiden) του γονιδίου F5  που δίνει εντολή για την κατασκευή του. Αυτή η μετάλλαξη έτυχε να συμβεί για πρώτη φορά σε κάποιον πρόγονο στην Εγγύς  Ανατολή, πριν από 20.000 ως 25.000 χρόνια. (Δες πιο κάτω)

(Η μετάλλαξη λέγεται Leiden, από το όνομα του πανεπιστημίου που πρωτοβρέθηκε)

Η μετάλλαξη V (Leiden), παρατηρείται περίπου στο 20% όσων παρουσιάζουν θρομβοεμβολική νόσο (VTE) και δημιουργεί περίπου το 50% των οικογενών θρομβώσεων.

Αυτή είναι η συχνότερη κληρονομική θρομβοφιλία και όποιος την παρουσιάζει έχει 6πλάσιο κίνδυνο για 1^η φλεβική θρόμβωση, συγκριτικά με τον γενικό πληθυσμό που έχει πιθανότητα φλεβικής θρόμβωσης περίπου 1-1.5:1000/έτος.

Επιπλέον όσες γυναίκες έχουν την μετάλλαξη, παρουσιάζουν σχεδόν 3πλάσιο κίνδυνο για επαναλαμβανόμενες αυτόματες αποβολές κυρίως μετά τον 3^ο μήνα και πιθανώς έχουν αυξημένο κίνδυνο προεκλαμψίας.

Επίσης πιθανώς η μετάλλαξη σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου ιδίως σε νέους, καπνιστές και γυναίκες.

Επιπλέον η μετάλλαξη ίσως σχετίζεται και με περιπτώσεις νεφρικής νόσου, άγνωστης αιτιολογίας.

Η μετάλλαξη κληρονομείται με αυτοσωματική επικρατούσα κληρονομικότητα (δες πιο κάτω) και ατελή διεισδυτικότητα (δεν παρουσιάζουν τη νόσο όλοι όσοι έχουν τη μετάλλαξη).

>> Η ετερόζυγος μετάλλαξη (δηλαδή μόνο το γονίδιο από τον ένα γονιό είναι μεταλλαγμένο) του παράγοντα V Leiden είναι πολύ συχνή στους Ευρωπαίους, περίπου σε 1:12 (στην Ελλάδα μπορεί να είναι συχνότερη) και ο κίνδυνος για 1^η φλεβική θρόμβωση είναι 6πλάσιος από το γενικό πληθυσμό.

Η πιθανότητα δεύτερης θρόμβωσης από ετερόζυγο μετάλλαξη του παράγοντα V Leiden  είναι ελαφρά μόνο αυξημένη, περίπου 1.4 φορές συγκριτικά με το γενικό πληθυσμό.

Όμως μόνο στο 5-10% όσων έχουν τη ετερόζυγο μετάλλαξη παρατηρούνται στη διάρκεια της ζωής τους γνωστά επεισόδια θρομβώσεων, έτσι δεν βρέθηκε μείωση της ζωής τους συγκριτικά με τους υπόλοιπους ανθρώπους.

Στις οικογένειες με την ετερόζυγο μετάλλαξη τα επεισόδια θρομβώσεων αυξάνονται περίπου στο 20%.

>> Η ομόζυγος μετάλλαξη (δηλαδή και τα δυο γονίδια, ένα από κάθε γονέα, είναι μεταλλαγμένα) του παράγοντα V Leiden εμφανίζεται περίπου σε 1: 650 Ευρωπαίους και ο κίνδυνος για 1^η φλεβική θρόμβωση είναι 70πλάσιος από το γενικό πληθυσμό.

ΑΛΛΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΥΝΟΟΥΝ ΤΙΣ ΘΡΟΜΒΩΣΕΙΣ

Όμως υπάρχουν και άλλοι παράγοντες – καταστάσεις (περιβαλλοντικές ή γονιδιακές) που ευνοούν τις θρομβώσεις, και αν συνδυαστούν με κάποια θρομβοφιλία αυξάνεται πολύ ο κίνδυνος θρόμβωσης.

Αυτοί οι παράγοντες ευνοούν τις θρομβώσεις σε μεγαλύτερο ή μικρότερο βαθμό και διαχωρίζονται σε ισχυρής, μέτριας και ελαφράς πιθανότητας για θρόμβωση. (Δες πιο κάτω)

Επίσης μερικές φορές μπορεί να συνυπάρχει ένα είδος θρομβοφιλίας με ακόμη μια θρομβοφιλία είτε από γονιδιακή μετάλλαξη μακρινού προγόνου είτε από επίκτητη θρομβοφιλία, οπότε αυξάνεται κατά πολύ ο κίνδυνος θρομβώσεων.

Οι επίκτητες θρομβοφιλίες έχουν χαρακτηριστικό παράδειγμα το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (antiphospholipid syndrome ή APS).

ΛΙΓΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΚΛΗΡΟΜΙΚΟΤΗΤΑ

Η μετάλλαξη του παράγοντα V (Leiden) κληρονομείται με αυτοσωματική επικρατούσα κληρονομικότητα, δηλαδή αν το ελαττωματικό γονίδιο το έχει ο ένας μόνο γονέας υπάρχει 50% πιθανότητα να μεταφερθεί η μετάλλαξη στο κάθε παιδί (ετερόζυγος μορφή) και 50% πιθανότητα να μην υπάρχει καθόλου η μετάλλαξη στο παιδί.

Αν δυστυχώς το ελαττωματικό γονίδιο το έχουν και οι δυο γονείς, υπάρχει 50% πιθανότητα το παιδί να πάρει το ένα ελαττωματικό γονίδιο (ετερόζυγος μορφή), 25% πιθανότητα να μην υπάρχει καθόλου η μετάλλαξη στο παιδί και 25% πιθανότητα το παιδί να πάρει και τα δύο ελαττωματικά γονίδια (ομόζυγος μορφή).

ΠΟΙΟΣ ΘΑ ΕΛΕΓΧΘΕΙ ΓΙΑ ΥΠΑΡΞΗ ΤΗΣ ΜΕΤΑΛΛΑΞΗΣ ?

Οι περισσότεροι ασθενείς με θρομβοεμβολή  δεν χρειάζεται να ελεγχθούν για γενετική θρομβοφιλία λόγω του ότι το αποτέλεσμα δεν επηρεάζει τη θεραπεία.

>>>  Πριν να αρχίσει έλεγχος πρέπει να αποκλειστούν το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, ο καρκίνος, τα αυτοάνοσα νοσήματα, η σπάνια παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία, η λήψη αντισυλληπτικών ή οιστρογόνων, η λήψη τεστοστερόνης, κοκαΐνης, ερυθροποιητίνης κλπ.

>>> Έλεγχος διενεργείται κυρίως αν υπάρχει θρόμβωση σε φλέβα, χωρίς αιτιολογικό παράγοντα (δες πιο κάτω) σε ηλικία κάτω των 40 ετών ή χωρίς ή ήπιο αιτιολογικό παράγοντα ιδίως σε άντρα, ηλικίας κάτω των 50 ετών.

>>> Η πιθανότητα υπάρξεως γενετικής θρομβοφιλίας ενισχύεται αν: α) Η θρόμβωση έγινε σε ασυνήθιστη θέση π.χ. εγκεφαλική φλέβα (CVST), σπλαχνική φλέβα κλπ., β) αν υπάρχει ιστορικό θρομβο-εμβολικών επεισοδίων  σε 1^ου βαθμού συγγενή < 50 ετών και γ) αν έχει υπάρξει προηγούμενη θρόμβωση σε φλέβα.

>> Επίσης διενεργείται έλεγχος σε γυναίκες που είχαν θρομβοεμβολή στην εγκυμοσύνη ή μέχρι 2 μήνες μετά.

> Έλεγχος ίσως γίνεται επίσης σε γυναίκες με 3 τουλάχιστον ανεξήγητες αποβολές, ιδίως αν υπάρχει ιστορικό θρομβο-εμβολικών επεισοδίων  σε 1^ου βαθμού συγγενή < 50 ετών.

Η ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΗΣ

Για τη διάγνωση της μετάλλαξης διενεργείται λειτουργική δοκιμασία πηκτικότητας ή έλεγχος της μετάλλαξης του DNA εξ’ αρχής.

>> Η λειτουργική δοκιμασία πηκτικότητας εξετάζει την αντίσταση στην ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C (activated protein C resistance assay ή APCR).

Αυτή έχει ευαισθησία και ειδικότητα που πλησιάζει το 100%, όμως για να μη δείξει ψευδώς φυσιολογική ενώ υπάρχει η μετάλλαξη, πρέπει να γίνει διακοπή των νέων αντιπηκτικών φαρμάκων τουλάχιστον 3 μέρες πριν και να αποκλειστεί η ύπαρξη αντιπηκτικού του λύκου (αυτό προκαλεί επίκτητη αντίσταση στην ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C).

>> Αν αυτή δείξει πρόβλημα, θα διενεργηθεί στη συνέχεια έλεγχος της συγκεκριμένης μετάλλαξης του DNA του γονιδίου F5 με Polymerase chain reaction (PCR), η οποία θα δείξει και αν υπάρχει ένα (ετερόζυγος) ή δυο (ομόζυγος) μεταλλαγμένα γονίδια.

Υπ’ όψιν ότι ο έλεγχος της μετάλλαξης του DNA του γονιδίου F5 μπορεί να γίνει εξ’ αρχής, ιδίως αν υπάρχει γνωστό οικογενειακό ιστορικό, αν υπάρχει αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο κλπ.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

>> Σε όσους έχουν εν τω βάθει θρομβοφλεβίτιδα και έχουν την ομόζυγο μορφή ή έχουν συνδυασμό π.χ. ετερόζυγος παράγων V Leiden και ετερόζυγος μετάλλαξη G20210A της προθρομβίνης, χορηγείται επ’ αόριστον αντιπηκτικό, με περιοδική επαναξιολόγηση.

> Στην ετερόζυγο μορφή δεν χορηγείται επ’ αόριστον αντιπηκτική θεραπεία μετά από εν τω βάθει θρομβοφλεβίτιδα, εκτός και αν υπάρχουν και άλλοι μόνιμοι παράγοντες κινδύνου.

ΘΡΟΜΒΟΠΡΟΦΥΛΑΞΗ 

Η ύπαρξη θρομβοφιλίας και το είδος της είναι μια μόνο από τις πολλές παραμέτρους που καθορίζει τον κίνδυνο θρομβοεμβολής.

>> Έτσι  όποιος έχει θρομβοφιλία (ή έχει έντονο οικογενειακό ιστορικό) προληπτικά πρέπει να αποφεύγει την ακινησία, να πίνει πολλά υγρά, να μην καπνίζει, να μην παίρνει αντισυλληπτικά (ούτε ερυθροποιητίνη, τεστοστερόνη, κοκαΐνη), να χάσει κιλά αν έχει περισσότερα κλπ.

Α) Σε περιπτώσεις υψηλού κινδύνου για θρόμβωση, π.χ. ακινησία λόγω εγχείρησης, τραύματος, νόσου, σε αεροπορικό ταξίδι > 4 ωρών κλπ. συνιστάται η προληπτική χορήγηση είτε Ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH) είτε ένα νέο αντιπηκτικό (NOAC), είτε fondaparinux (Arixtra).

>> Προληπτική μακροχρόνια χορήγηση αντιπηκτικού ακόμη και σε άνθρωπο με ομόζυγο V Leiden, χωρίς να υπάρχει επεισόδιο θρομβοεμβολής και χωρίς να υπάρχει περίπτωση υψηλού κινδύνου για θρόμβωση, δεν συστήνεται γιατί ο κίνδυνος αιμορραγίας από τα υπάρχοντα αντιπηκτικά είναι μεγαλύτερος από 1%/έτος, ενώ ο κίνδυνος θρομβοεμβολής είναι μικρότερος από 1%/έτος (ο κίνδυνος θρομβοεμβολής χωρίς τις ανωτέρω προϋποθέσεις από την ομόζυγο V Leiden είναι περίπου 0.85%/έτος).

Β) Σε εγκυμοσύνη

i) Αν έχει συμβεί θρομβοεμβολή στο παρελθόν χορηγείται σε όλες προφυλακτικά, στη διάρκεια της εγκυμοσύνης και για 6 εβδομάδες μετά, LMWH.

ii) Ακόμη και αν δεν υπάρχει ιστορικό θρομβοεμβολής χορηγείται προφυλακτικά, στη διάρκεια και για 6 εβδομάδες μετά, LMWH: Σε ομόζυγο V Leiden, και σε συνδυασμό θρομβοφιλίας (π.χ. ετερόζυγος παράγων V Leiden και ετερόζυγος μετάλλαξη G20210A της προθρομβίνης).

iii) Δεν θα δοθεί θρομβοπροφύλαξη σε ιστορικό θρομβοεμβολήςούτε στη διάρκεια της κύησης, σε ετερόζυγο V Leiden, ακόμη και αν υπάρχει ιστορικό θρόμβωσης σε 1^ου βαθμού συγγενή < 50 ετών.

iv) ΙΣΩΣ χορηγείται προφυλακτικά για 6 εβδομάδες ΜΕΤΑ τον τοκετό, LMWH (π.χ. Enoxaparin 6 mg/kg/ ημέρα), σε ετερόζυγο εγκυμονούσα με οικογενειακό ιστορικό θρόμβωσης σε 1ου βαθμού συγγενή κάτω των 50 ετών, ιδίως αν αυτή είναι μεγαλύτερη των 35 ετών.

ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΙΕΣ ΓΙΑ ΤΗ ΜΕΤΑΛΛΑΞΗ V (Leiden)

Σ’ αυτήν μεταβάλλεται ο παράγοντας της πήξεως V και γίνεται ανθεκτικότερος στην απενεργοποίηση του από τη δράση της ενεργοποιημένης πρωτεΐνης C (Hereditary resistance to ΑΡC) που είναι φυσικός αναστολέας της πήξεως.

Έτσι ο γενετικά μεταβλημένος παράγοντας της πήξεως V δρα για περισσότερο χρόνο, οπότε αυξάνεται το πλέγμα του ινώδους και ο θρόμβος γίνεται μεγαλύτερος από όσο χρειάζεται.

Η δημιουργία θρόμβου σε αγγείο συμβαίνει σε καταστάσεις υπερπηκτικότητας του αίματος [π.χ. μετάλλαξη V (Leiden)], σε καταστάσεις βραδείας ή στροβιλώδους ροής  (στάσης) του αίματος και σε τραυματισμό ή φλεγμονή του ενδοθηλίου του αγγείου (τριάδα Virchow).

Οι φυσικοί αναστολείς της πήξεως υπάρχουν από κατασκευής του ανθρώπου, για να μην επεκτείνεται ο θρόμβος μέσα στα αγγεία πέρα από το σημείο της βλάβης του αγγείου.

Ο παράγοντας της πήξεως V δρα μαζί με παράγοντα Xa για την μετατροπή της Προθρομβίνης σε Θρομβίνη και τελικό αποτέλεσμα τη δημιουργία του πλέγματος του Ινώδους που δημιουργεί τον τελικό “ερυθρό” θρόμβο.

Η μετάλλαξη Leiden  αφορά κυρίως την αντικατάσταση της βάσης Γουανίνης (G) με τη βάση Αδενίνη (Α) στο νουκλεοτίδιο 1691 του γονιδίου F5 και αναφέρεται σαν G1691A ή 1691G>A (σπάνια υπάρχει άλλη μετάλλαξη).

Η μετάλλαξη του γονιδίου F5 προκαλεί αντικατάσταση του αμινοξέως Αργινίνη με το αμινοξύ Γλουταμίνη στη θέση 506 του παράγοντα της πήξης V (Arg506Gln).

ΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΥΝΟΟΥΝ ΤΙΣ ΘΡΟΜΒΩΣΕΙΣ

Οι παράγοντες που ευνοούν τις θρομβώσεις είναι έντονοι, μέτριοι και ήπιοι.

α) Έντονοι παράγοντες κινδύνου, όπως κάταγμα ποδιού, μεγάλο τραύμα, αντικατάσταση του ισχίου ή του γόνατος, τραυματισμός σπονδυλικής στήλης, νοσηλεία (το προηγούμενο 3μηνο) για καρδιακή ανεπάρκεια ή έμφραγμα ή κολπική μαρμαρυγή και ιστορικό προηγούμενης θρομβοεμβολικής νόσου (VTE).

β) Μέτριοι παράγοντες κινδύνου, όπως αυτοάνοσες παθήσεις, μετάγγιση αίματος, ύπαρξη κεντρικής φλεβικής γραμμής, χημειοθεραπεία, συμφορητική καρδιακή ή πνευμονική ανεπάρκεια, ερυθροποιητικοί παράγοντες, αντισυλληπτικά, ορμονική θεραπεία υποκατάστασης μετά την εμμηνόπαυση, καρκίνος (ιδίως μεταστατικός), ισχαιμικό εγκεφαλικό, αρθροσκοπική εγχείρηση γόνατος, λοίμωξη (π.χ. πνευμονία, ουρολοίμωξη), φλεγμονώδης νόσος του εντέρου, θρόμβωση επιφανειακής φλέβας κλπ.

γ) Ήπιοι παράγοντες κινδύνου, όπως κατάκλιση πάνω από 3 μέρες, πολύωρη ακινησία σε λεωφορείο ή αεροπλάνο, μεγάλη ηλικία, λαπαροσκοπική εγχείρηση, παχυσαρκία, κύηση, κιρσοί, κάπνισμα κλπ.]

ΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΥΝΟΟΥΝ ΤΙΣ ΕΠΑΝΑΘΡΟΜΒΩΣΕΙΣ

Σύμφωνα με την Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρία, οι παράγοντες κινδύνου για ΕΠΑΝΑΛΗΨΗ θρομβοεμβολικού επεισοδίου χωρίζονται σε μειωμένης πιθανότητας (< 3%/έτος), μέτριας πιθανότητας (3-8%/έτος) και αυξημένης πιθανότητας (> 8%/έτος).

https://academic.oup.com/eurheartj/article/41/4/543/5556136#211358911

α) Αυξημένη πιθανότητα, > 8%/έτος: καρκίνος (ιδίως μεταστατικός), αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, προηγούμενο επεισόδιο χωρίς αιτία (ιδίως αν υπάρχουν οι εξής γενετικές θρομβοφιλίες: ομόζυγοι με V Leiden ή ομόζυγοι με FII G20210A, ή συνδυασμός θρομβοφιλιών ή μείωση της Αντιθρομβίνης ΙΙΙ, της πρωτεΐνης C, της πρωτεΐνης S) κλπ.

β) Μέτρια πιθανότητα, 3-8%/έτος: γενική αναισθησία < 30 λεπτά, εισαγωγή σε νοσοκομείο για < 3 μέρες, θεραπεία με αντισυλληπτικά/ οιστρογόνα, κύηση* και 6 εβδομάδες μετά, παραμονή στο κρεβάτι στο σπίτι για > 3 μέρες, τραύμα στο πόδι που εμποδίζει την κίνηση > 3 μέρες, πτήση > 4 ωρών,  φλεγμονώδης νόσος του εντέρου, ενεργή αυτοάνοση πάθηση, αν η αιτία της δεν μπορεί να βρεθεί κλπ.

γ) Μειωμένη πιθανότητα, < 3%/έτος: γενική αναισθησία > 30 λεπτά, εισαγωγή σε νοσοκομείο για > 3 μέρες, τραύμα με κάταγμα κλπ.

[* Στην εγκυμοσύνη αυξάνονται οι παράγοντες της πήξεως VIII και το Ινωδογόνο και μειώνεται η πρωτεΐνη S κλπ. Επιπλέον μειώνεται η ροή του αίματος στις φλέβες και επηρεάζεται το ενδοθήλιο από τις ορμονικές αλλαγές.]

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://europepmc.org/article/MED/20301542

https://medlineplus.gov/genetics/condition/factor-v-leiden-thrombophilia/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1368/#factor-v-leiden.Diagnosis

https://academic.oup.com/humrep/article-abstract/36/5/1213/6133739

https://thrombosiscanada.ca/clinicalguides/#

https://www.heighpubs.org/cjog/cjog-aid1059.php

https://journals.lww.com/greenjournal/Abstract/2018/07000/ACOG_Practice_Bulletin_No__196__Thromboembolism_in.54.aspx

https://ashpublications.org/blood/article/128/19/2343/35507/Hereditary-risk-factors-for-thrombophilia-and

https://thrombosiscanada.ca/wp-content/uploads/2021/01/11.-Pregnancy-Thromboprophylaxis_19Feb2020.pdf

https://thrombosisjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12959-020-00224-z

https://thrombosiscanada.ca/wp-uploads/uploads/2021/04/COVID-19-vaccine-and-Thrombosis-FAQs-April-2-2021-Final.pdf

https://www.karger.com/Article/Abstract/509413

Το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (APS) είναι μια συστηματική αυτοάνοση πάθηση, όπου αντιφωσφολιπιδικά αυτο-αντισώματα (aPLs) προκαλούν επαναλαμβανόμενες θρομβώσεις σε όλα τα είδη των αγγείων (αρτηρίες, φλέβες και μικρά αγγεία)   και επίσης επιπλοκές της εγκυμοσύνης, όπως αυτόματες αποβολές, προεκλαμψία κλπ.

Αυτό παρατηρείται περίπου σε 1: 2.000 ανθρώπους, ίσως περισσότερο στις γυναίκες και είναι η συχνότερη επίκτητη Θρομβοφιλία.

[Οι Θρομβοφιλίες είναι καταστάσεις υπερπηκτικότητας του αίματος και συνεπώς δημιουργίας θρόμβων σε αγγείο, χωρίς λόγο (δηλαδή  χωρίς τραυματισμό και αιμορραγία). Αυτές χωρίζονται σε κληρονομικές Θρομβοφιλίες και επίκτητες Θρομβοφιλίες.]

Πιθανώς το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (Antiphospholipid syndrome ή APS) προκαλεί το 20% των ισχαιμικών εγκεφαλικών επεισοδίων σε ανθρώπους κάτω των 50 ετών και το 15% των αυτόματων αποβολών.

Περίπου στο 50% των περιπτώσεων συνυπάρχει και άλλη αυτοάνοση πάθηση και κυρίως συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (SEL) οπότε ονομάζεται δευτεροπαθές αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο.

(Αν δεν συνυπάρχει και άλλη αυτοάνοση πάθηση, αυτό ονομάζεται πρωτοπαθές αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο.)

>>> Ο όρος “αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα” (aPL ) δεν θεωρείται δόκιμος, γιατί αυτά τα αυτο-αντισώματα δεν στοχεύουν τα φωσφολιπίδια (λιπίδια των μεμβρανών των κυττάρων), αλλά  στοχεύουν πρωτεΐνες που συνδέονται με τα φωσφολιπίδια, με σπουδαιότερη την β2GPI.

(Η πρωτεΐνη β2GPI κυκλοφορεί στο αίμα και σχετίζεται με την πήξη, το ανοσοποιητικό σύστημα και τον καθαρισμό του αίματος από ανεπιθύμητες ουσίες.)

>>> Η παρουσία αντιφωσφολιπιδικών αυτο-αντισωμάτων (antiphospholipid antibodies ή aPLs) σε ασυμπτωματικούς είτε με SEL, είτε χωρίς SEL, δεν θέτει τη διάγνωση του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου αν δεν έχει συμβεί κλινικό επεισόδιο (θρόμβωση ή επιπλοκή στην κύηση).

Όμως και σ’ αυτή την περίπτωση (δηλαδή ύπαρξη μόνο αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων) αυξάνεται ο κίνδυνος θρομβώσεων (λιγότερο από 1% ανά έτος) και επιπλοκών της εγκυμοσύνης, ανάλογα με το προφίλ των aPLs (δες πιο κάτω) και ανάλογα με τη συνύπαρξη άλλων παραγόντων για θρομβωτικά επεισόδια, όπως ακινησία λόγω εγχείρησης, λήψη αντισυλληπτικών κλπ.

Οι επιπλοκές της εγκυμοσύνης στο αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, ίσως προκαλούνται από τη μη κανονική ανάπτυξη του πλακούντα, με διαφορετικό μηχανισμό, λόγω διέγερσης του συστήματος του συμπληρώματος από τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα, και όχι από θρομβώσεις.

Η ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

1) >> Οι επιπλοκές της εγκυμοσύνης από το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο θεωρούνται οι εξής: i) 3 τουλάχιστον αυτόματες αποβολές πριν τη 10^η εβδομάδα, ii) θάνατος του εμβρύου μετά τη 10^η εβδομάδα, iii) πρόωρος τοκετός πριν την 34^η εβδομάδα (λόγω προεκλαμψίας ή ανεπάρκειας του πλακούντα).

Πιθανώς το APS συμμετέχει σε ποσοστό 10% στις αποτυχημένες κυήσεις.

2) >> Το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο προκαλεί θρομβώσεις και αυτές εκδηλώνονται σαν διάφορες παθήσεις:

α) Η Θρόμβωση σε φλέβα προκαλεί: Εν τω βάθει Θρομβοφλεβίτιδα (πιθανώς το APS συμμετέχει σε ποσοστό 9.5% σε όσους έχουν εν τω βάθει Θρομβοφλεβίτιδα)  και θρομβοεμβολική νόσο με πνευμονική εμβολή (VTΕ).

β) Η Θρόμβωση σε αρτηρίες προκαλεί: Ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο (πιθανώς το APS συμμετέχει σε ποσοστό 13.5% σε όσους παρουσιάζουν Ισχαιμικό εγκεφαλικό ) και Έμφραγμα (πιθανώς το APS συμμετέχει σε ποσοστό 11.5% σε όσους παρουσιάζουν έμφραγμα).

γ) Η Θρόμβωση στα μικρά αγγεία αρτηρίες προκαλεί: Στο δέρμα: έλκη, κοκκίνισμα του δέρματος που μοιάζει με δίχτυ, στα νεφρά: νεφροπάθεια (aPL‐associated nephropathy ή APLN), στον εγκέφαλο: άνοια, επιληψία, ημικρανίες κλπ.

Επίσης μπορεί να συμβεί, σε λιγότερο από το 1% των περιπτώσεων, συνήθως μετά από λοίμωξη, το καταστροφικό αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (Catastrophic APS ή CAPS) από θρομβώσεις μικρών αγγείων σε πολλά (> 3) ταυτόχρονα όργανα, λόγω των αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων.

Το CAPS παρουσιάζει διάχυτη ενδαγγειακή πήξη στο 25% των περιπτώσεων και θνητότητα περίπου 50%.

Στην πιο πάνω εικόνα φαίνεται το πλέγμα του Ινώδους που είναι πολύ πυκνότερο σε άνθρωπο με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο

>> Θρομβώσεις και φλεγμονή στο ενδοθήλιο των καρδιακών βαλβίδων προκαλούν την Ενδοκαρδίτιδα Libman‐Sacks ιδίως σε όσους έχουν συστηματικό ερυθηματώδη λύκο.

(Η Ενδοκαρδίτιδα Libman‐Sacks είναι άσηπτη δημιουργία εκβλαστήσεων κυρίως στη μιτροειδή και αορτική βαλβίδα και πρόκληση αρτηριακών εμβολών των εκβλαστήσεων)

>> Σε μερικούς ανθρώπους με APS μειώνονται τα αιμοπετάλια στο αίμα (θρομβοκυτοπενία)

Η ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η διάγνωση του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου  γίνεται από την ύπαρξη κλινικής εικόνας θρόμβωσης ή επιπλοκών της κύησης και επίμονης εύρεσης στο αίμα (με μεσοδιάστημα >3 μήνες), τουλάχιστον ενός από τα 3 “αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα”.

Υπ’ όψιν ότι οι τελευταίες οδηγίες, όσον αφορά την αναίτια εν τω βάθει θρομβοφλεβίτιδα αναφέρουν ότι έλεγχος για την ύπαρξη των τριών “αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων”, θα γίνει αν σχεδιάζεται πιθανή διακοπή της αντιπηκτικής θεραπείας.

https://www.ejves.com/article/S1078-5884(20)30868-6/fulltext#secsectitle0015

Η διάγνωση του γίνεται από την επίμονη εύρεση στο αίμα, τουλάχιστον ενός από τα τρία: Αντικαρδιολιπινικά αντισώματα (aCL) IgG και IgM ή/και αντισώματα κατά της βήτα 2 γλυκοπρωτεΐνης Ι (anti–β2GPI) IgG και IgM ή/και αντιπηκτικό του λύκου (LA)

Όσοι παρουσιάζουν και τις 3 εξετάσεις θετικές, χωρίς να υπάρχει ενεργή λοίμωξη ή φλεγμονή, δηλαδή και το aCL, και το αντι-β2GPI, και το LA, έχουν μεγαλύτερα ποσοστά θρομβώσεων και αποβολών (5.3% θρομβοεμβολικά επεισόδια ανά έτος).

Η θετική εξέταση του αντιπηκτικού του Λύκου σχετίζεται περισσότερο με θρομβωτικά και μαιευτικά κλινικά επεισόδια, συγκριτικά με την ύπαρξη θετικών aCL ή αντι-β2GPI.

Τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα (aPL ) εμφανίζονται παροδικά περίπου στο 3% του πληθυσμού, χωρίς να υπάρχει αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, ιδίως σε λοιμώξεις, καρκίνο, χρόνια φλεγμονή, μεγάλη ηλικία κλπ.

Αρκετές φορές δεν ανευρίσκεται θετική καμία από τις 3 εξετάσεις, οπότε το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο ονομάζεται οροαρνητικό. Γι’ αυτό το λόγο πιθανόν στα κριτήρια του Σίδνεϊ και του Sapporo να προστεθούν και τα αντισώματα που στοχοποιούν το σύμπλεγμα Phosphatidylserine/Prothrombin (aPS/PT).

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Για τη θεραπεία ή πρόληψη του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου λαμβάνονται υπ’ όψιν το προφίλ των aPLs, η ύπαρξη προηγούμενου ιστορικού θρομβώσεων ή μαιευτικών επιπλοκών, η ύπαρξη ή όχι συστηματικού ερυθηματώδους λύκου, η συνύπαρξη άλλων παραγόντων για θρομβωτικά επεισόδια (ακινησία λόγω εγχείρησης, λήψη αντισυλληπτικών κλπ.) και η συνύπαρξη κλασικών παραγόντων κινδύνου π.χ. καπνίσματος κλπ.

https://ard.bmj.com/content/78/10/1296.long

Η ΠΡΟΛΗΠΤΙΚΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΑΣΠΙΡΙΝΗΣ

Ασπιρίνη 100 mg/ημέρα χορηγείται σε όλους με ψηλό προφίλ aPL (LA θετικό ή θετικά και τα δυο από τα άλλα 2 αντισώματα ή ψηλοί και επίμονοι τίτλοι ενός από τα άλλα 2 αντισώματα) σε:

α) ασυμπτωματική ύπαρξη aPL,

β) σε ύπαρξη SEL (χωρίς προηγούμενο επεισόδιο θρομβωτικό ή επιπλοκές εγκυμοσύνης),

γ) σε ΜΗ εγκυμονούσες αν είχε συμβεί παλιότερα επιπλοκή της εγκυμοσύνης και

δ) σε εγκυμονούσες με ψηλό προφίλ aPL ακόμη και χωρίς κάποιο προηγούμενο επεισόδιο.

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΘΡΟΜΒΩΣΗ ΣΕ ΦΛΕΒΑ

Χορηγείται Ανταγωνιστής της βιταμίνης Κ (π.χ. Sintrom) με στόχο το INR να είναι 2-3, και διάρκεια ανάλογη με το αν ήταν απρόκλητη ή όχι η θρόμβωση.

Τα νεώτερα αντιπηκτικά (NOACs ή DOACs) ίσως μπορούσαν να δοθούν σε φλεβική θρόμβωση χωρίς ψηλό προφίλ aPL, ιδίως αν υπάρχει αντένδειξη στο Sintrom.

[Τα νεώτερα αντιπηκτικά (NOACs ή DOACs)  δεν συστήνονται για φλεβική θρόμβωση και τριπλή θετικότητα (και τα 3 “αντισώματα” θετικά).]

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΘΡΟΜΒΩΣΗ (π.χ. ΕΜΦΡΑΓΜΑ, ΙΣΧΑΙΜΙΚΟ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟ)

Χορηγείται Ανταγωνιστής της βιταμίνης Κ (π.χ. Sintrom) με στόχο INR 2.5 – 3.5, ανάλογα και με τον κίνδυνο του ανθρώπου για αιμορραγία.

Τα νεώτερα αντιπηκτικά (NOACs ή DOACs) μέχρι στιγμής δεν συστήνονται για APS και αρτηριακές θρομβώσεις.

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΝ ΕΠΑΝΑΛΗΦΘΕΙ ΘΡΟΜΒΩΣΗ (ΦΛΕΒΙΚΗ ή ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ), ΠΑΡΑ ΤΗΝ ΚΑΛΗ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΤΟ SINTROM

Συνεχίζει το Sintrom μαζί με Ασπιρίνη 100 mg με στόχο INR 2-3, ή χορηγείται ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH).

Η ΠΡΟΛΗΨΗ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ ΑΝ ΕΧΕΙ ΠΡΟΗΓΗΘΕΙ ΜΑΙΕΥΤΙΚΟ ΑΝΤΙΦΩΣΦΟΛΙΠΙΔΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ

Αν υπάρχουν 3 ή περισσότερες αυτόματες αποβολές πριν την 10^η εβδομάδα ή απώλεια εμβρύου μετά τη 10^η εβδομάδα, χορηγείται συνδυασμός Ασπιρίνης 100 mg και προφυλακτικής δόσης LMWH και συνεχίζει η LMWH για 6 – 12 εβδομάδες μετά τον τοκετό.

Η ΠΡΟΛΗΨΗ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ ΑΝ ΕΧΕΙ ΠΡΟΗΓΗΘΕΙ ΘΡΟΜΒΩΤΙΚΟ ΑΝΤΙΦΩΣΦΟΛΙΠΙΔΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ

Χορηγείται συνδυασμός Ασπιρίνης 100 mg και θεραπευτικής δόσης LMWH και συνεχίζει η LMWH για 6 – 12 εβδομάδες μετά τον τοκετό.

[Ίσως στο μέλλον να χρησιμοποιούνται φάρμακα που σταματούν τη δράση του συστήματος του συμπληρώματος όπως το Eculizumab  (Soliris).

Αυτό είναι μονοκλωνικό αντίσωμα που εμποδίζει την τελική  διέγερση του συστήματος του συμπληρώματος (C5) και δοκιμάζεται για θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια ή για το καταστροφικό αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (CAPS)]

Περισσότερες πληροφορίες υπάρχουν στις οδηγίες της Ευρωπαϊκής Ρευματολογικής “Εταιρίας” (EULAR).

https://ard.bmj.com/content/78/10/1296.long

Η ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

Η επικρατούσα άποψη είναι ότι τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα έχουν κύριο στόχο (αυτοαντιγόνο) τη βήτα 2 γλυκοπρωτεΐνη Ι (β2GPI). Αυτή είναι μια πρωτεΐνη του αίματος που ενώνεται έντονα με τα φωσφολιπίδια στις μεμβράνες των κυττάρων.

Η βήτα 2 γλυκοπρωτεΐνη Ι (παλιότερα ονομαζόταν απολιποπρωτεΐνη H), παράγεται κυρίως από τα ηπατοκύτταρα, από ενδοθηλιακά κύτταρα, από κύτταρα του πλακούντα κλπ. και παίζει σπουδαίο ρόλο στην πήξη (και την προκαλεί και την αποτρέπει αναλόγως του περιβάλλοντος), στο ανοσοποιητικό σύστημα (ειδικότερα ρυθμίζει το συμπλήρωμα), στον καθαρισμό του αίματος από ανεπιθύμητες ουσίες (π.χ. βακτήρια, νεκρά κύτταρα, διάφορες ουσίες κλπ.

Τα αντισώματα κατά της βήτα 2 γλυκοπρωτεΐνης Ι, εκτρέπουν την ισορροπία προς τη δημιουργία θρομβώσεων.

Η βήτα 2 γλυκοπρωτεΐνη κυκλοφορεί στο αίμα σχεδόν μόνο σε κλειστή, στρόγγυλη μορφή και φαίνεται ότι σε περιπτώσεις που αυτή ανοίγει, εμφανίζονται κρυπτο-αντιγόνα που προκαλούν τη δημιουργία αυτο-αντισωμάτων.]

Με τη ένωση των αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων με τη βήτα 2 γλυκοπρωτεΐνη Ι (β2GPI), α) διεγείρεται το σύστημα του συμπληρώματος και β) διεγείρονται κύτταρα όπως τα αιμοπετάλια (αυξάνεται η συγκόλληση τους λόγω αύξησης των υποδοχέων IIb/IIIa και της θρομβοξάνης Α2), τα ενδοθηλιακά κύτταρα (αυξάνεται ο ιστικός παράγοντας της πήξεως), τα μονοκύτταρα (αυξάνεται ο ιστικός παράγοντας της πήξεως), τα ουδετερόφιλα (αυξάνεται ο ιστικός παράγοντας της πήξεως και οι παγίδες έξω από αυτά ή NETs) κλπ.

Επίσης το σύμπλεγμα αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων με την β2GPI, μειώνει τη δραστικότητα φυσικών αναστολέων της πήξεως όπως του αναστολέα του ιστικού παράγοντα της πήξεως ή TFPI και της πρωτεΐνης C και επιπλέον μειώνει τη δραστικότητα των ινωδολυτικών μηχανισμών.

Το τελικό αποτέλεσμα είναι ότι στο αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (APS) αυξάνεται η πηκτικότητα του αίματος και το τρισδιάστατο πλέγμα του ινώδους είναι πολύ πυκνότερο, έτσι ο ερυθρός θρόμβος είναι πιο δύσκολο να διαλυθεί από τους ινοδωλυτικούς μηχανισμούς.

>> Όσον αφορά της επιπλοκές στην εγκυμοσύνη, αυτές προκαλούνται από τη μη κανονική ανάπτυξη του πλακούντα, πιθανώς λόγω διέγερσης του συστήματος του συμπληρώματος από τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα, και όχι από θρομβώσεις.

ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΙΕΣ ΓΙΑ ΤΑ ΑΝΤΙΦΩΣΦΟΛΙΠΙΔΙΚΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ (aPL)

Τα 3 αντιφωσφολιπιδικά “αντισώματα” (aPL) είναι:

α) Αντισώματα (αντι-β2GPI) IgG ή IgM κατά της βήτα 2 γλυκοπρωτεΐνης Ι (β2GPI) [σε ποσοστό πάνω από την 99^η θέση του πληθυσμού, >20 chemiluminescence units (CU) με τη νεώτερη μέθοδο CLIA]

β) Αντικαρδιολιπινικά αντισώματα (aCL) IgG ή IgM

Αυτά θεωρούνται παθολογικά αν η τιμή τους ξεπερνά την 99^η θέση του φυσιολογικού πληθυσμού, συνήθως >40 antiphospholipid units/mL.

[Η Καρδιολιπίνη είναι φωσφολιπίδιο κυρίως στο εσωτερικό των μιτοχονδρίων (τα σωματίδια παραγωγής ενέργειας των κυττάρων)]

γ) Αντιπηκτικό του λύκου (LA)

Το Αντιπηκτικό του λύκου  είναι λειτουργική εργαστηριακή δοκιμασία της πήξεως, που δεν βασίζεται σε συγκεκριμένο αυτοαντίσωμα, πιθανώς όμως συμμετέχουν αντισώματα κατά της β2GPI και αντισώματα εναντίον της Προθρομβίνης ή εναντίον του συμπλέγματος Phosphatidylserine/Prothrombin (αντι-PS/PT).

Σε περίπτωση που ο χρόνος πήξεως του εξεταζομένου είναι μεγαλύτερος του φυσιολογικού λόγω μείωσης της δημιουργίας του πλέγματος του ινώδους από τα ανωτέρω αντισώματα, προστίθενται φωσφολιπίδια που ενώνονται με το σύμπλεγμα αντισώματος – πρωτεΐνης, και έτσι αυτός επανέρχεται στο φυσιολογικό.

Οι εξετάσεις που χρησιμοποιούνται γι’ αυτό είναι η activated partial thromboplastin time (aPTT) και η dilute Russell Viper Venom Time (dRVVT)

Υπ’ όψιν ότι δεν πρέπει να διενεργείται το Αντιπηκτικό του λύκου, αν λαμβάνεται οποιοδήποτε αντιπηκτικό.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0268960X19300268

https://ard.bmj.com/content/78/10/1296.long

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMra1705454

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(10)60709-X/fulltext

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.13022

https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/1358863X17737374

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16420554/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33567576/

https://www.ejves.com/article/S1078-5884(20)30868-6/fulltext#secsectitle0015

https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11239-015-1197-3

https://www.reumatologiaclinica.org/en-recommendations-spanish-rheumatology-society-for-articulo-S2173574319301765