Στη θρομβοφιλία V (Leiden) αυξάνεται η πηκτικότητα του αίματος και ο κίνδυνος θρόμβωσης σε φλέβα και πνευμονικής εμβολής, ιδίως αν συνυπάρχουν και άλλοι παράγοντες που ευνοούν τις θρομβώσεις. (Δες πιο κάτω)

Η αυξημένη πηκτικότητα του αίματος οφείλεται στο ότι ο παράγοντας της πήξεως V  έχει μια αλλαγή σε ένα αμινοξύ, που τον κάνει πιο ανθεκτικό στην εξουδετέρωση του, οπότε δρα για περισσότερο χρόνο.

[Η εξουδετέρωση του παράγοντας της πήξεως V για να μην επεκταθεί πολύ ο θρόμβος, γίνεται κυρίως από το φυσικό αναστολέα της πήξεως, την πρωτεΐνη C.]

Η αλλαγή του αμινοξέως στον παράγοντα της πήξεως V οφείλεται σε μετάλλαξη (λέγεται Leiden) του γονιδίου F5  που δίνει εντολή για την κατασκευή του. Αυτή η μετάλλαξη έτυχε να συμβεί για πρώτη φορά σε κάποιον πρόγονο στην Εγγύς  Ανατολή, πριν από 20.000 ως 25.000 χρόνια. (Δες πιο κάτω)

(Η μετάλλαξη λέγεται Leiden, από το όνομα του πανεπιστημίου που πρωτοβρέθηκε)

Η μετάλλαξη V (Leiden), παρατηρείται περίπου στο 20% όσων παρουσιάζουν θρομβοεμβολική νόσο (VTE) και δημιουργεί περίπου το 50% των οικογενών θρομβώσεων.

Αυτή είναι η συχνότερη κληρονομική θρομβοφιλία και όποιος την παρουσιάζει έχει 6πλάσιο κίνδυνο για 1^η φλεβική θρόμβωση, συγκριτικά με τον γενικό πληθυσμό που έχει πιθανότητα φλεβικής θρόμβωσης περίπου 1-1.5:1000/έτος.

Επιπλέον όσες γυναίκες έχουν την μετάλλαξη, παρουσιάζουν σχεδόν 3πλάσιο κίνδυνο για επαναλαμβανόμενες αυτόματες αποβολές κυρίως μετά τον 3^ο μήνα και πιθανώς έχουν αυξημένο κίνδυνο προεκλαμψίας.

Επίσης πιθανώς η μετάλλαξη σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου ιδίως σε νέους, καπνιστές και γυναίκες.

Επιπλέον η μετάλλαξη ίσως σχετίζεται και με περιπτώσεις νεφρικής νόσου, άγνωστης αιτιολογίας.

Η μετάλλαξη κληρονομείται με αυτοσωματική επικρατούσα κληρονομικότητα (δες πιο κάτω) και ατελή διεισδυτικότητα (δεν παρουσιάζουν τη νόσο όλοι όσοι έχουν τη μετάλλαξη).

>> Η ετερόζυγος μετάλλαξη (δηλαδή μόνο το γονίδιο από τον ένα γονιό είναι μεταλλαγμένο) του παράγοντα V Leiden είναι πολύ συχνή στους Ευρωπαίους, περίπου σε 1:12 (στην Ελλάδα μπορεί να είναι συχνότερη) και ο κίνδυνος για 1^η φλεβική θρόμβωση είναι 6πλάσιος από το γενικό πληθυσμό.

Η πιθανότητα δεύτερης θρόμβωσης από ετερόζυγο μετάλλαξη του παράγοντα V Leiden  είναι ελαφρά μόνο αυξημένη, περίπου 1.4 φορές συγκριτικά με το γενικό πληθυσμό.

Όμως μόνο στο 5-10% όσων έχουν τη ετερόζυγο μετάλλαξη παρατηρούνται στη διάρκεια της ζωής τους γνωστά επεισόδια θρομβώσεων, έτσι δεν βρέθηκε μείωση της ζωής τους συγκριτικά με τους υπόλοιπους ανθρώπους.

Στις οικογένειες με την ετερόζυγο μετάλλαξη τα επεισόδια θρομβώσεων αυξάνονται περίπου στο 20%.

>> Η ομόζυγος μετάλλαξη (δηλαδή και τα δυο γονίδια, ένα από κάθε γονέα, είναι μεταλλαγμένα) του παράγοντα V Leiden εμφανίζεται περίπου σε 1: 650 Ευρωπαίους και ο κίνδυνος για 1^η φλεβική θρόμβωση είναι 70πλάσιος από το γενικό πληθυσμό.

ΑΛΛΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΥΝΟΟΥΝ ΤΙΣ ΘΡΟΜΒΩΣΕΙΣ

Όμως υπάρχουν και άλλοι παράγοντες – καταστάσεις (περιβαλλοντικές ή γονιδιακές) που ευνοούν τις θρομβώσεις, και αν συνδυαστούν με κάποια θρομβοφιλία αυξάνεται πολύ ο κίνδυνος θρόμβωσης.

Αυτοί οι παράγοντες ευνοούν τις θρομβώσεις σε μεγαλύτερο ή μικρότερο βαθμό και διαχωρίζονται σε ισχυρής, μέτριας και ελαφράς πιθανότητας για θρόμβωση. (Δες πιο κάτω)

Επίσης μερικές φορές μπορεί να συνυπάρχει ένα είδος θρομβοφιλίας με ακόμη μια θρομβοφιλία είτε από γονιδιακή μετάλλαξη μακρινού προγόνου είτε από επίκτητη θρομβοφιλία, οπότε αυξάνεται κατά πολύ ο κίνδυνος θρομβώσεων.

Οι επίκτητες θρομβοφιλίες έχουν χαρακτηριστικό παράδειγμα το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (antiphospholipid syndrome ή APS).

ΛΙΓΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΚΛΗΡΟΜΙΚΟΤΗΤΑ

Η μετάλλαξη του παράγοντα V (Leiden) κληρονομείται με αυτοσωματική επικρατούσα κληρονομικότητα, δηλαδή αν το ελαττωματικό γονίδιο το έχει ο ένας μόνο γονέας υπάρχει 50% πιθανότητα να μεταφερθεί η μετάλλαξη στο κάθε παιδί (ετερόζυγος μορφή) και 50% πιθανότητα να μην υπάρχει καθόλου η μετάλλαξη στο παιδί.

Αν δυστυχώς το ελαττωματικό γονίδιο το έχουν και οι δυο γονείς, υπάρχει 50% πιθανότητα το παιδί να πάρει το ένα ελαττωματικό γονίδιο (ετερόζυγος μορφή), 25% πιθανότητα να μην υπάρχει καθόλου η μετάλλαξη στο παιδί και 25% πιθανότητα το παιδί να πάρει και τα δύο ελαττωματικά γονίδια (ομόζυγος μορφή).

ΠΟΙΟΣ ΘΑ ΕΛΕΓΧΘΕΙ ΓΙΑ ΥΠΑΡΞΗ ΤΗΣ ΜΕΤΑΛΛΑΞΗΣ ?

Οι περισσότεροι ασθενείς με θρομβοεμβολή  δεν χρειάζεται να ελεγχθούν για γενετική θρομβοφιλία λόγω του ότι το αποτέλεσμα δεν επηρεάζει τη θεραπεία.

>>>  Πριν να αρχίσει έλεγχος πρέπει να αποκλειστούν το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, ο καρκίνος, τα αυτοάνοσα νοσήματα, η σπάνια παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία, η λήψη αντισυλληπτικών ή οιστρογόνων, η λήψη τεστοστερόνης, κοκαΐνης, ερυθροποιητίνης κλπ.

>>> Έλεγχος διενεργείται κυρίως αν υπάρχει θρόμβωση σε φλέβα, χωρίς αιτιολογικό παράγοντα (δες πιο κάτω) σε ηλικία κάτω των 40 ετών ή χωρίς ή ήπιο αιτιολογικό παράγοντα ιδίως σε άντρα, ηλικίας κάτω των 50 ετών.

>>> Η πιθανότητα υπάρξεως γενετικής θρομβοφιλίας ενισχύεται αν: α) Η θρόμβωση έγινε σε ασυνήθιστη θέση π.χ. εγκεφαλική φλέβα (CVST), σπλαχνική φλέβα κλπ., β) αν υπάρχει ιστορικό θρομβο-εμβολικών επεισοδίων  σε 1^ου βαθμού συγγενή < 50 ετών και γ) αν έχει υπάρξει προηγούμενη θρόμβωση σε φλέβα.

>> Επίσης διενεργείται έλεγχος σε γυναίκες που είχαν θρομβοεμβολή στην εγκυμοσύνη ή μέχρι 2 μήνες μετά.

> Έλεγχος ίσως γίνεται επίσης σε γυναίκες με 3 τουλάχιστον ανεξήγητες αποβολές, ιδίως αν υπάρχει ιστορικό θρομβο-εμβολικών επεισοδίων  σε 1^ου βαθμού συγγενή < 50 ετών.

Η ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΗΣ

Για τη διάγνωση της μετάλλαξης διενεργείται λειτουργική δοκιμασία πηκτικότητας ή έλεγχος της μετάλλαξης του DNA εξ’ αρχής.

>> Η λειτουργική δοκιμασία πηκτικότητας εξετάζει την αντίσταση στην ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C (activated protein C resistance assay ή APCR).

Αυτή έχει ευαισθησία και ειδικότητα που πλησιάζει το 100%, όμως για να μη δείξει ψευδώς φυσιολογική ενώ υπάρχει η μετάλλαξη, πρέπει να γίνει διακοπή των νέων αντιπηκτικών φαρμάκων τουλάχιστον 3 μέρες πριν και να αποκλειστεί η ύπαρξη αντιπηκτικού του λύκου (αυτό προκαλεί επίκτητη αντίσταση στην ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C).

>> Αν αυτή δείξει πρόβλημα, θα διενεργηθεί στη συνέχεια έλεγχος της συγκεκριμένης μετάλλαξης του DNA του γονιδίου F5 με Polymerase chain reaction (PCR), η οποία θα δείξει και αν υπάρχει ένα (ετερόζυγος) ή δυο (ομόζυγος) μεταλλαγμένα γονίδια.

Υπ’ όψιν ότι ο έλεγχος της μετάλλαξης του DNA του γονιδίου F5 μπορεί να γίνει εξ’ αρχής, ιδίως αν υπάρχει γνωστό οικογενειακό ιστορικό, αν υπάρχει αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο κλπ.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

>> Σε όσους έχουν εν τω βάθει θρομβοφλεβίτιδα και έχουν την ομόζυγο μορφή ή έχουν συνδυασμό π.χ. ετερόζυγος παράγων V Leiden και ετερόζυγος μετάλλαξη G20210A της προθρομβίνης, χορηγείται επ’ αόριστον αντιπηκτικό, με περιοδική επαναξιολόγηση.

> Στην ετερόζυγο μορφή δεν χορηγείται επ’ αόριστον αντιπηκτική θεραπεία μετά από εν τω βάθει θρομβοφλεβίτιδα, εκτός και αν υπάρχουν και άλλοι μόνιμοι παράγοντες κινδύνου.

ΘΡΟΜΒΟΠΡΟΦΥΛΑΞΗ 

Η ύπαρξη θρομβοφιλίας και το είδος της είναι μια μόνο από τις πολλές παραμέτρους που καθορίζει τον κίνδυνο θρομβοεμβολής.

>> Έτσι  όποιος έχει θρομβοφιλία (ή έχει έντονο οικογενειακό ιστορικό) προληπτικά πρέπει να αποφεύγει την ακινησία, να πίνει πολλά υγρά, να μην καπνίζει, να μην παίρνει αντισυλληπτικά (ούτε ερυθροποιητίνη, τεστοστερόνη, κοκαΐνη), να χάσει κιλά αν έχει περισσότερα κλπ.

Α) Σε περιπτώσεις υψηλού κινδύνου για θρόμβωση, π.χ. ακινησία λόγω εγχείρησης, τραύματος, νόσου, σε αεροπορικό ταξίδι > 4 ωρών κλπ. συνιστάται η προληπτική χορήγηση είτε Ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH) είτε ένα νέο αντιπηκτικό (NOAC), είτε fondaparinux (Arixtra).

>> Προληπτική μακροχρόνια χορήγηση αντιπηκτικού ακόμη και σε άνθρωπο με ομόζυγο V Leiden, χωρίς να υπάρχει επεισόδιο θρομβοεμβολής και χωρίς να υπάρχει περίπτωση υψηλού κινδύνου για θρόμβωση, δεν συστήνεται γιατί ο κίνδυνος αιμορραγίας από τα υπάρχοντα αντιπηκτικά είναι μεγαλύτερος από 1%/έτος, ενώ ο κίνδυνος θρομβοεμβολής είναι μικρότερος από 1%/έτος (ο κίνδυνος θρομβοεμβολής χωρίς τις ανωτέρω προϋποθέσεις από την ομόζυγο V Leiden είναι περίπου 0.85%/έτος).

Β) Σε εγκυμοσύνη

i) Αν έχει συμβεί θρομβοεμβολή στο παρελθόν χορηγείται σε όλες προφυλακτικά, στη διάρκεια της εγκυμοσύνης και για 6 εβδομάδες μετά, LMWH.

ii) Ακόμη και αν δεν υπάρχει ιστορικό θρομβοεμβολής χορηγείται προφυλακτικά, στη διάρκεια και για 6 εβδομάδες μετά, LMWH: Σε ομόζυγο V Leiden, και σε συνδυασμό θρομβοφιλίας (π.χ. ετερόζυγος παράγων V Leiden και ετερόζυγος μετάλλαξη G20210A της προθρομβίνης).

iii) Δεν θα δοθεί θρομβοπροφύλαξη σε ιστορικό θρομβοεμβολήςούτε στη διάρκεια της κύησης, σε ετερόζυγο V Leiden, ακόμη και αν υπάρχει ιστορικό θρόμβωσης σε 1^ου βαθμού συγγενή < 50 ετών.

iv) ΙΣΩΣ χορηγείται προφυλακτικά για 6 εβδομάδες ΜΕΤΑ τον τοκετό, LMWH (π.χ. Enoxaparin 6 mg/kg/ ημέρα), σε ετερόζυγο εγκυμονούσα με οικογενειακό ιστορικό θρόμβωσης σε 1ου βαθμού συγγενή κάτω των 50 ετών, ιδίως αν αυτή είναι μεγαλύτερη των 35 ετών.

ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΙΕΣ ΓΙΑ ΤΗ ΜΕΤΑΛΛΑΞΗ V (Leiden)

Σ’ αυτήν μεταβάλλεται ο παράγοντας της πήξεως V και γίνεται ανθεκτικότερος στην απενεργοποίηση του από τη δράση της ενεργοποιημένης πρωτεΐνης C (Hereditary resistance to ΑΡC) που είναι φυσικός αναστολέας της πήξεως.

Έτσι ο γενετικά μεταβλημένος παράγοντας της πήξεως V δρα για περισσότερο χρόνο, οπότε αυξάνεται το πλέγμα του ινώδους και ο θρόμβος γίνεται μεγαλύτερος από όσο χρειάζεται.

Η δημιουργία θρόμβου σε αγγείο συμβαίνει σε καταστάσεις υπερπηκτικότητας του αίματος [π.χ. μετάλλαξη V (Leiden)], σε καταστάσεις βραδείας ή στροβιλώδους ροής  (στάσης) του αίματος και σε τραυματισμό ή φλεγμονή του ενδοθηλίου του αγγείου (τριάδα Virchow).

Οι φυσικοί αναστολείς της πήξεως υπάρχουν από κατασκευής του ανθρώπου, για να μην επεκτείνεται ο θρόμβος μέσα στα αγγεία πέρα από το σημείο της βλάβης του αγγείου.

Ο παράγοντας της πήξεως V δρα μαζί με παράγοντα Xa για την μετατροπή της Προθρομβίνης σε Θρομβίνη και τελικό αποτέλεσμα τη δημιουργία του πλέγματος του Ινώδους που δημιουργεί τον τελικό “ερυθρό” θρόμβο.

Η μετάλλαξη Leiden  αφορά κυρίως την αντικατάσταση της βάσης Γουανίνης (G) με τη βάση Αδενίνη (Α) στο νουκλεοτίδιο 1691 του γονιδίου F5 και αναφέρεται σαν G1691A ή 1691G>A (σπάνια υπάρχει άλλη μετάλλαξη).

Η μετάλλαξη του γονιδίου F5 προκαλεί αντικατάσταση του αμινοξέως Αργινίνη με το αμινοξύ Γλουταμίνη στη θέση 506 του παράγοντα της πήξης V (Arg506Gln).

ΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΥΝΟΟΥΝ ΤΙΣ ΘΡΟΜΒΩΣΕΙΣ

Οι παράγοντες που ευνοούν τις θρομβώσεις είναι έντονοι, μέτριοι και ήπιοι.

α) Έντονοι παράγοντες κινδύνου, όπως κάταγμα ποδιού, μεγάλο τραύμα, αντικατάσταση του ισχίου ή του γόνατος, τραυματισμός σπονδυλικής στήλης, νοσηλεία (το προηγούμενο 3μηνο) για καρδιακή ανεπάρκεια ή έμφραγμα ή κολπική μαρμαρυγή και ιστορικό προηγούμενης θρομβοεμβολικής νόσου (VTE).

β) Μέτριοι παράγοντες κινδύνου, όπως αυτοάνοσες παθήσεις, μετάγγιση αίματος, ύπαρξη κεντρικής φλεβικής γραμμής, χημειοθεραπεία, συμφορητική καρδιακή ή πνευμονική ανεπάρκεια, ερυθροποιητικοί παράγοντες, αντισυλληπτικά, ορμονική θεραπεία υποκατάστασης μετά την εμμηνόπαυση, καρκίνος (ιδίως μεταστατικός), ισχαιμικό εγκεφαλικό, αρθροσκοπική εγχείρηση γόνατος, λοίμωξη (π.χ. πνευμονία, ουρολοίμωξη), φλεγμονώδης νόσος του εντέρου, θρόμβωση επιφανειακής φλέβας κλπ.

γ) Ήπιοι παράγοντες κινδύνου, όπως κατάκλιση πάνω από 3 μέρες, πολύωρη ακινησία σε λεωφορείο ή αεροπλάνο, μεγάλη ηλικία, λαπαροσκοπική εγχείρηση, παχυσαρκία, κύηση, κιρσοί, κάπνισμα κλπ.]

ΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΥΝΟΟΥΝ ΤΙΣ ΕΠΑΝΑΘΡΟΜΒΩΣΕΙΣ

Σύμφωνα με την Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρία, οι παράγοντες κινδύνου για ΕΠΑΝΑΛΗΨΗ θρομβοεμβολικού επεισοδίου χωρίζονται σε μειωμένης πιθανότητας (< 3%/έτος), μέτριας πιθανότητας (3-8%/έτος) και αυξημένης πιθανότητας (> 8%/έτος).

https://academic.oup.com/eurheartj/article/41/4/543/5556136#211358911

α) Αυξημένη πιθανότητα, > 8%/έτος: καρκίνος (ιδίως μεταστατικός), αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, προηγούμενο επεισόδιο χωρίς αιτία (ιδίως αν υπάρχουν οι εξής γενετικές θρομβοφιλίες: ομόζυγοι με V Leiden ή ομόζυγοι με FII G20210A, ή συνδυασμός θρομβοφιλιών ή μείωση της Αντιθρομβίνης ΙΙΙ, της πρωτεΐνης C, της πρωτεΐνης S) κλπ.

β) Μέτρια πιθανότητα, 3-8%/έτος: γενική αναισθησία < 30 λεπτά, εισαγωγή σε νοσοκομείο για < 3 μέρες, θεραπεία με αντισυλληπτικά/ οιστρογόνα, κύηση* και 6 εβδομάδες μετά, παραμονή στο κρεβάτι στο σπίτι για > 3 μέρες, τραύμα στο πόδι που εμποδίζει την κίνηση > 3 μέρες, πτήση > 4 ωρών,  φλεγμονώδης νόσος του εντέρου, ενεργή αυτοάνοση πάθηση, αν η αιτία της δεν μπορεί να βρεθεί κλπ.

γ) Μειωμένη πιθανότητα, < 3%/έτος: γενική αναισθησία > 30 λεπτά, εισαγωγή σε νοσοκομείο για > 3 μέρες, τραύμα με κάταγμα κλπ.

[* Στην εγκυμοσύνη αυξάνονται οι παράγοντες της πήξεως VIII και το Ινωδογόνο και μειώνεται η πρωτεΐνη S κλπ. Επιπλέον μειώνεται η ροή του αίματος στις φλέβες και επηρεάζεται το ενδοθήλιο από τις ορμονικές αλλαγές.]

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://europepmc.org/article/MED/20301542

https://medlineplus.gov/genetics/condition/factor-v-leiden-thrombophilia/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1368/#factor-v-leiden.Diagnosis

https://academic.oup.com/humrep/article-abstract/36/5/1213/6133739

https://thrombosiscanada.ca/clinicalguides/#

https://www.heighpubs.org/cjog/cjog-aid1059.php

https://journals.lww.com/greenjournal/Abstract/2018/07000/ACOG_Practice_Bulletin_No__196__Thromboembolism_in.54.aspx

https://ashpublications.org/blood/article/128/19/2343/35507/Hereditary-risk-factors-for-thrombophilia-and

https://thrombosiscanada.ca/wp-content/uploads/2021/01/11.-Pregnancy-Thromboprophylaxis_19Feb2020.pdf

https://thrombosisjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12959-020-00224-z

https://thrombosiscanada.ca/wp-uploads/uploads/2021/04/COVID-19-vaccine-and-Thrombosis-FAQs-April-2-2021-Final.pdf

https://www.karger.com/Article/Abstract/509413

Το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (APS) είναι μια συστηματική αυτοάνοση πάθηση, όπου αντιφωσφολιπιδικά αυτο-αντισώματα (aPLs) προκαλούν επαναλαμβανόμενες θρομβώσεις σε όλα τα είδη των αγγείων (αρτηρίες, φλέβες και μικρά αγγεία)   και επίσης επιπλοκές της εγκυμοσύνης, όπως αυτόματες αποβολές, προεκλαμψία κλπ.

Αυτό παρατηρείται περίπου σε 1: 2.000 ανθρώπους, ίσως περισσότερο στις γυναίκες και είναι η συχνότερη επίκτητη Θρομβοφιλία.

[Οι Θρομβοφιλίες είναι καταστάσεις υπερπηκτικότητας του αίματος και συνεπώς δημιουργίας θρόμβων σε αγγείο, χωρίς λόγο (δηλαδή  χωρίς τραυματισμό και αιμορραγία). Αυτές χωρίζονται σε κληρονομικές Θρομβοφιλίες και επίκτητες Θρομβοφιλίες.]

Πιθανώς το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (Antiphospholipid syndrome ή APS) προκαλεί το 20% των ισχαιμικών εγκεφαλικών επεισοδίων σε ανθρώπους κάτω των 50 ετών και το 15% των αυτόματων αποβολών.

Περίπου στο 50% των περιπτώσεων συνυπάρχει και άλλη αυτοάνοση πάθηση και κυρίως συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (SEL) οπότε ονομάζεται δευτεροπαθές αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο.

(Αν δεν συνυπάρχει και άλλη αυτοάνοση πάθηση, αυτό ονομάζεται πρωτοπαθές αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο.)

>>> Ο όρος “αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα” (aPL ) δεν θεωρείται δόκιμος, γιατί αυτά τα αυτο-αντισώματα δεν στοχεύουν τα φωσφολιπίδια (λιπίδια των μεμβρανών των κυττάρων), αλλά  στοχεύουν πρωτεΐνες που συνδέονται με τα φωσφολιπίδια, με σπουδαιότερη την β2GPI.

(Η πρωτεΐνη β2GPI κυκλοφορεί στο αίμα και σχετίζεται με την πήξη, το ανοσοποιητικό σύστημα και τον καθαρισμό του αίματος από ανεπιθύμητες ουσίες.)

>>> Η παρουσία αντιφωσφολιπιδικών αυτο-αντισωμάτων (antiphospholipid antibodies ή aPLs) σε ασυμπτωματικούς είτε με SEL, είτε χωρίς SEL, δεν θέτει τη διάγνωση του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου αν δεν έχει συμβεί κλινικό επεισόδιο (θρόμβωση ή επιπλοκή στην κύηση).

Όμως και σ’ αυτή την περίπτωση (δηλαδή ύπαρξη μόνο αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων) αυξάνεται ο κίνδυνος θρομβώσεων (λιγότερο από 1% ανά έτος) και επιπλοκών της εγκυμοσύνης, ανάλογα με το προφίλ των aPLs (δες πιο κάτω) και ανάλογα με τη συνύπαρξη άλλων παραγόντων για θρομβωτικά επεισόδια, όπως ακινησία λόγω εγχείρησης, λήψη αντισυλληπτικών κλπ.

Οι επιπλοκές της εγκυμοσύνης στο αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, ίσως προκαλούνται από τη μη κανονική ανάπτυξη του πλακούντα, με διαφορετικό μηχανισμό, λόγω διέγερσης του συστήματος του συμπληρώματος από τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα, και όχι από θρομβώσεις.

Η ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

1) >> Οι επιπλοκές της εγκυμοσύνης από το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο θεωρούνται οι εξής: i) 3 τουλάχιστον αυτόματες αποβολές πριν τη 10^η εβδομάδα, ii) θάνατος του εμβρύου μετά τη 10^η εβδομάδα, iii) πρόωρος τοκετός πριν την 34^η εβδομάδα (λόγω προεκλαμψίας ή ανεπάρκειας του πλακούντα).

Πιθανώς το APS συμμετέχει σε ποσοστό 10% στις αποτυχημένες κυήσεις.

2) >> Το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο προκαλεί θρομβώσεις και αυτές εκδηλώνονται σαν διάφορες παθήσεις:

α) Η Θρόμβωση σε φλέβα προκαλεί: Εν τω βάθει Θρομβοφλεβίτιδα (πιθανώς το APS συμμετέχει σε ποσοστό 9.5% σε όσους έχουν εν τω βάθει Θρομβοφλεβίτιδα)  και θρομβοεμβολική νόσο με πνευμονική εμβολή (VTΕ).

β) Η Θρόμβωση σε αρτηρίες προκαλεί: Ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο (πιθανώς το APS συμμετέχει σε ποσοστό 13.5% σε όσους παρουσιάζουν Ισχαιμικό εγκεφαλικό ) και Έμφραγμα (πιθανώς το APS συμμετέχει σε ποσοστό 11.5% σε όσους παρουσιάζουν έμφραγμα).

γ) Η Θρόμβωση στα μικρά αγγεία αρτηρίες προκαλεί: Στο δέρμα: έλκη, κοκκίνισμα του δέρματος που μοιάζει με δίχτυ, στα νεφρά: νεφροπάθεια (aPL‐associated nephropathy ή APLN), στον εγκέφαλο: άνοια, επιληψία, ημικρανίες κλπ.

Επίσης μπορεί να συμβεί, σε λιγότερο από το 1% των περιπτώσεων, συνήθως μετά από λοίμωξη, το καταστροφικό αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (Catastrophic APS ή CAPS) από θρομβώσεις μικρών αγγείων σε πολλά (> 3) ταυτόχρονα όργανα, λόγω των αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων.

Το CAPS παρουσιάζει διάχυτη ενδαγγειακή πήξη στο 25% των περιπτώσεων και θνητότητα περίπου 50%.

Στην πιο πάνω εικόνα φαίνεται το πλέγμα του Ινώδους που είναι πολύ πυκνότερο σε άνθρωπο με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο

>> Θρομβώσεις και φλεγμονή στο ενδοθήλιο των καρδιακών βαλβίδων προκαλούν την Ενδοκαρδίτιδα Libman‐Sacks ιδίως σε όσους έχουν συστηματικό ερυθηματώδη λύκο.

(Η Ενδοκαρδίτιδα Libman‐Sacks είναι άσηπτη δημιουργία εκβλαστήσεων κυρίως στη μιτροειδή και αορτική βαλβίδα και πρόκληση αρτηριακών εμβολών των εκβλαστήσεων)

>> Σε μερικούς ανθρώπους με APS μειώνονται τα αιμοπετάλια στο αίμα (θρομβοκυτοπενία)

Η ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η διάγνωση του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου  γίνεται από την ύπαρξη κλινικής εικόνας θρόμβωσης ή επιπλοκών της κύησης και επίμονης εύρεσης στο αίμα (με μεσοδιάστημα >3 μήνες), τουλάχιστον ενός από τα 3 “αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα”.

Υπ’ όψιν ότι οι τελευταίες οδηγίες, όσον αφορά την αναίτια εν τω βάθει θρομβοφλεβίτιδα αναφέρουν ότι έλεγχος για την ύπαρξη των τριών “αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων”, θα γίνει αν σχεδιάζεται πιθανή διακοπή της αντιπηκτικής θεραπείας.

https://www.ejves.com/article/S1078-5884(20)30868-6/fulltext#secsectitle0015

Η διάγνωση του γίνεται από την επίμονη εύρεση στο αίμα, τουλάχιστον ενός από τα τρία: Αντικαρδιολιπινικά αντισώματα (aCL) IgG και IgM ή/και αντισώματα κατά της βήτα 2 γλυκοπρωτεΐνης Ι (anti–β2GPI) IgG και IgM ή/και αντιπηκτικό του λύκου (LA)

Όσοι παρουσιάζουν και τις 3 εξετάσεις θετικές, χωρίς να υπάρχει ενεργή λοίμωξη ή φλεγμονή, δηλαδή και το aCL, και το αντι-β2GPI, και το LA, έχουν μεγαλύτερα ποσοστά θρομβώσεων και αποβολών (5.3% θρομβοεμβολικά επεισόδια ανά έτος).

Η θετική εξέταση του αντιπηκτικού του Λύκου σχετίζεται περισσότερο με θρομβωτικά και μαιευτικά κλινικά επεισόδια, συγκριτικά με την ύπαρξη θετικών aCL ή αντι-β2GPI.

Τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα (aPL ) εμφανίζονται παροδικά περίπου στο 3% του πληθυσμού, χωρίς να υπάρχει αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, ιδίως σε λοιμώξεις, καρκίνο, χρόνια φλεγμονή, μεγάλη ηλικία κλπ.

Αρκετές φορές δεν ανευρίσκεται θετική καμία από τις 3 εξετάσεις, οπότε το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο ονομάζεται οροαρνητικό. Γι’ αυτό το λόγο πιθανόν στα κριτήρια του Σίδνεϊ και του Sapporo να προστεθούν και τα αντισώματα που στοχοποιούν το σύμπλεγμα Phosphatidylserine/Prothrombin (aPS/PT).

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Για τη θεραπεία ή πρόληψη του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου λαμβάνονται υπ’ όψιν το προφίλ των aPLs, η ύπαρξη προηγούμενου ιστορικού θρομβώσεων ή μαιευτικών επιπλοκών, η ύπαρξη ή όχι συστηματικού ερυθηματώδους λύκου, η συνύπαρξη άλλων παραγόντων για θρομβωτικά επεισόδια (ακινησία λόγω εγχείρησης, λήψη αντισυλληπτικών κλπ.) και η συνύπαρξη κλασικών παραγόντων κινδύνου π.χ. καπνίσματος κλπ.

https://ard.bmj.com/content/78/10/1296.long

Η ΠΡΟΛΗΠΤΙΚΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΑΣΠΙΡΙΝΗΣ

Ασπιρίνη 100 mg/ημέρα χορηγείται σε όλους με ψηλό προφίλ aPL (LA θετικό ή θετικά και τα δυο από τα άλλα 2 αντισώματα ή ψηλοί και επίμονοι τίτλοι ενός από τα άλλα 2 αντισώματα) σε:

α) ασυμπτωματική ύπαρξη aPL,

β) σε ύπαρξη SEL (χωρίς προηγούμενο επεισόδιο θρομβωτικό ή επιπλοκές εγκυμοσύνης),

γ) σε ΜΗ εγκυμονούσες αν είχε συμβεί παλιότερα επιπλοκή της εγκυμοσύνης και

δ) σε εγκυμονούσες με ψηλό προφίλ aPL ακόμη και χωρίς κάποιο προηγούμενο επεισόδιο.

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΘΡΟΜΒΩΣΗ ΣΕ ΦΛΕΒΑ

Χορηγείται Ανταγωνιστής της βιταμίνης Κ (π.χ. Sintrom) με στόχο το INR να είναι 2-3, και διάρκεια ανάλογη με το αν ήταν απρόκλητη ή όχι η θρόμβωση.

Τα νεώτερα αντιπηκτικά (NOACs ή DOACs) ίσως μπορούσαν να δοθούν σε φλεβική θρόμβωση χωρίς ψηλό προφίλ aPL, ιδίως αν υπάρχει αντένδειξη στο Sintrom.

[Τα νεώτερα αντιπηκτικά (NOACs ή DOACs)  δεν συστήνονται για φλεβική θρόμβωση και τριπλή θετικότητα (και τα 3 “αντισώματα” θετικά).]

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΘΡΟΜΒΩΣΗ (π.χ. ΕΜΦΡΑΓΜΑ, ΙΣΧΑΙΜΙΚΟ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟ)

Χορηγείται Ανταγωνιστής της βιταμίνης Κ (π.χ. Sintrom) με στόχο INR 2.5 – 3.5, ανάλογα και με τον κίνδυνο του ανθρώπου για αιμορραγία.

Τα νεώτερα αντιπηκτικά (NOACs ή DOACs) μέχρι στιγμής δεν συστήνονται για APS και αρτηριακές θρομβώσεις.

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΝ ΕΠΑΝΑΛΗΦΘΕΙ ΘΡΟΜΒΩΣΗ (ΦΛΕΒΙΚΗ ή ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ), ΠΑΡΑ ΤΗΝ ΚΑΛΗ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΤΟ SINTROM

Συνεχίζει το Sintrom μαζί με Ασπιρίνη 100 mg με στόχο INR 2-3, ή χορηγείται ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH).

Η ΠΡΟΛΗΨΗ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ ΑΝ ΕΧΕΙ ΠΡΟΗΓΗΘΕΙ ΜΑΙΕΥΤΙΚΟ ΑΝΤΙΦΩΣΦΟΛΙΠΙΔΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ

Αν υπάρχουν 3 ή περισσότερες αυτόματες αποβολές πριν την 10^η εβδομάδα ή απώλεια εμβρύου μετά τη 10^η εβδομάδα, χορηγείται συνδυασμός Ασπιρίνης 100 mg και προφυλακτικής δόσης LMWH και συνεχίζει η LMWH για 6 – 12 εβδομάδες μετά τον τοκετό.

Η ΠΡΟΛΗΨΗ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ ΑΝ ΕΧΕΙ ΠΡΟΗΓΗΘΕΙ ΘΡΟΜΒΩΤΙΚΟ ΑΝΤΙΦΩΣΦΟΛΙΠΙΔΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ

Χορηγείται συνδυασμός Ασπιρίνης 100 mg και θεραπευτικής δόσης LMWH και συνεχίζει η LMWH για 6 – 12 εβδομάδες μετά τον τοκετό.

[Ίσως στο μέλλον να χρησιμοποιούνται φάρμακα που σταματούν τη δράση του συστήματος του συμπληρώματος όπως το Eculizumab  (Soliris).

Αυτό είναι μονοκλωνικό αντίσωμα που εμποδίζει την τελική  διέγερση του συστήματος του συμπληρώματος (C5) και δοκιμάζεται για θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια ή για το καταστροφικό αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (CAPS)]

Περισσότερες πληροφορίες υπάρχουν στις οδηγίες της Ευρωπαϊκής Ρευματολογικής “Εταιρίας” (EULAR).

https://ard.bmj.com/content/78/10/1296.long

Η ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

Η επικρατούσα άποψη είναι ότι τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα έχουν κύριο στόχο (αυτοαντιγόνο) τη βήτα 2 γλυκοπρωτεΐνη Ι (β2GPI). Αυτή είναι μια πρωτεΐνη του αίματος που ενώνεται έντονα με τα φωσφολιπίδια στις μεμβράνες των κυττάρων.

Η βήτα 2 γλυκοπρωτεΐνη Ι (παλιότερα ονομαζόταν απολιποπρωτεΐνη H), παράγεται κυρίως από τα ηπατοκύτταρα, από ενδοθηλιακά κύτταρα, από κύτταρα του πλακούντα κλπ. και παίζει σπουδαίο ρόλο στην πήξη (και την προκαλεί και την αποτρέπει αναλόγως του περιβάλλοντος), στο ανοσοποιητικό σύστημα (ειδικότερα ρυθμίζει το συμπλήρωμα), στον καθαρισμό του αίματος από ανεπιθύμητες ουσίες (π.χ. βακτήρια, νεκρά κύτταρα, διάφορες ουσίες κλπ.

Τα αντισώματα κατά της βήτα 2 γλυκοπρωτεΐνης Ι, εκτρέπουν την ισορροπία προς τη δημιουργία θρομβώσεων.

Η βήτα 2 γλυκοπρωτεΐνη κυκλοφορεί στο αίμα σχεδόν μόνο σε κλειστή, στρόγγυλη μορφή και φαίνεται ότι σε περιπτώσεις που αυτή ανοίγει, εμφανίζονται κρυπτο-αντιγόνα που προκαλούν τη δημιουργία αυτο-αντισωμάτων.]

Με τη ένωση των αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων με τη βήτα 2 γλυκοπρωτεΐνη Ι (β2GPI), α) διεγείρεται το σύστημα του συμπληρώματος και β) διεγείρονται κύτταρα όπως τα αιμοπετάλια (αυξάνεται η συγκόλληση τους λόγω αύξησης των υποδοχέων IIb/IIIa και της θρομβοξάνης Α2), τα ενδοθηλιακά κύτταρα (αυξάνεται ο ιστικός παράγοντας της πήξεως), τα μονοκύτταρα (αυξάνεται ο ιστικός παράγοντας της πήξεως), τα ουδετερόφιλα (αυξάνεται ο ιστικός παράγοντας της πήξεως και οι παγίδες έξω από αυτά ή NETs) κλπ.

Επίσης το σύμπλεγμα αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων με την β2GPI, μειώνει τη δραστικότητα φυσικών αναστολέων της πήξεως όπως του αναστολέα του ιστικού παράγοντα της πήξεως ή TFPI και της πρωτεΐνης C και επιπλέον μειώνει τη δραστικότητα των ινωδολυτικών μηχανισμών.

Το τελικό αποτέλεσμα είναι ότι στο αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (APS) αυξάνεται η πηκτικότητα του αίματος και το τρισδιάστατο πλέγμα του ινώδους είναι πολύ πυκνότερο, έτσι ο ερυθρός θρόμβος είναι πιο δύσκολο να διαλυθεί από τους ινοδωλυτικούς μηχανισμούς.

>> Όσον αφορά της επιπλοκές στην εγκυμοσύνη, αυτές προκαλούνται από τη μη κανονική ανάπτυξη του πλακούντα, πιθανώς λόγω διέγερσης του συστήματος του συμπληρώματος από τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα, και όχι από θρομβώσεις.

ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΙΕΣ ΓΙΑ ΤΑ ΑΝΤΙΦΩΣΦΟΛΙΠΙΔΙΚΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ (aPL)

Τα 3 αντιφωσφολιπιδικά “αντισώματα” (aPL) είναι:

α) Αντισώματα (αντι-β2GPI) IgG ή IgM κατά της βήτα 2 γλυκοπρωτεΐνης Ι (β2GPI) [σε ποσοστό πάνω από την 99^η θέση του πληθυσμού, >20 chemiluminescence units (CU) με τη νεώτερη μέθοδο CLIA]

β) Αντικαρδιολιπινικά αντισώματα (aCL) IgG ή IgM

Αυτά θεωρούνται παθολογικά αν η τιμή τους ξεπερνά την 99^η θέση του φυσιολογικού πληθυσμού, συνήθως >40 antiphospholipid units/mL.

[Η Καρδιολιπίνη είναι φωσφολιπίδιο κυρίως στο εσωτερικό των μιτοχονδρίων (τα σωματίδια παραγωγής ενέργειας των κυττάρων)]

γ) Αντιπηκτικό του λύκου (LA)

Το Αντιπηκτικό του λύκου  είναι λειτουργική εργαστηριακή δοκιμασία της πήξεως, που δεν βασίζεται σε συγκεκριμένο αυτοαντίσωμα, πιθανώς όμως συμμετέχουν αντισώματα κατά της β2GPI και αντισώματα εναντίον της Προθρομβίνης ή εναντίον του συμπλέγματος Phosphatidylserine/Prothrombin (αντι-PS/PT).

Σε περίπτωση που ο χρόνος πήξεως του εξεταζομένου είναι μεγαλύτερος του φυσιολογικού λόγω μείωσης της δημιουργίας του πλέγματος του ινώδους από τα ανωτέρω αντισώματα, προστίθενται φωσφολιπίδια που ενώνονται με το σύμπλεγμα αντισώματος – πρωτεΐνης, και έτσι αυτός επανέρχεται στο φυσιολογικό.

Οι εξετάσεις που χρησιμοποιούνται γι’ αυτό είναι η activated partial thromboplastin time (aPTT) και η dilute Russell Viper Venom Time (dRVVT)

Υπ’ όψιν ότι δεν πρέπει να διενεργείται το Αντιπηκτικό του λύκου, αν λαμβάνεται οποιοδήποτε αντιπηκτικό.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0268960X19300268

https://ard.bmj.com/content/78/10/1296.long

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMra1705454

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(10)60709-X/fulltext

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.13022

https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/1358863X17737374

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16420554/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33567576/

https://www.ejves.com/article/S1078-5884(20)30868-6/fulltext#secsectitle0015

https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11239-015-1197-3

https://www.reumatologiaclinica.org/en-recommendations-spanish-rheumatology-society-for-articulo-S2173574319301765

Ενημερώθηκε στις 24/6/2024

Τα αντιθρομβωτικά φάρμακα χρειάζονται για την αποφυγή ανεπιθύμητων θρομβώσεων ή θρομβοεμβολών σε περιπτώσεις όπως είναι: Η Κολπική μαρμαρυγή, τα Οξέα Στεφανιαία Σύνδρομα (έμφραγμα STEMI και N-STEMI), η θρομβοφλεβίτιδα, η πνευμονική εμβολή, οι Θρομβοφιλίες.

Επιπλέον τα αντιθρομβωτικά φάρμακα χρειάζονται σε ύπαρξη τεχνητής μηχανικής βαλβίδας στην καρδιά (π.χ. σε αντικατάσταση στενωμένης αορτικής βαλβίδας), σε ανεύρυσμα αρτηρίας (π.χ. της κοιλιακής αορτής), σε ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο (ή παροδικό ισχαιμικό), σε σταθερή (χρόνια) στεφανιαία νόσο, σε αποφρακτική αρτηριοπάθεια των κάτω άκρων, σε στένωση των καρωτίδων κλπ.

Τα αντιθρομβωτικά φάρμακα χωρίζονται σε αντιπηκτικά και αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα αναλόγως του τρόπου που δρουν για να μην δημιουργηθεί ο θρόμβος.

Τα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα δρουν εναντίον της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων και της δημιουργίας του αρχικού μαλακού αιμοπεταλιακού θρόμβου.

Τα αντιπηκτικά φάρμακα δρουν στους παράγοντες της πήξεως με τελικό αποτέλεσμα να μην σχηματιστεί το πλέγμα του ινώδους και ο τελικός στέρεος θρόμβος.

## Το άρθρο καλό είναι να διαβαστεί μαζί με το άρθρο Η ΠΗΞΗ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ – Η ΑΙΜΟΣΤΑΣΗ – Η ΘΡΟΜΒΩΣΗ.

ΤΑ ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

ΔΡΟΥΝ ΕΝΑΝΤΙΟΝ ΤΗΣ ΣΥΣΣΩΡΕΥΣΗΣ ΤΩΝ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ ΚΑΙ ΤΗΣ ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑΣ ΤΟΥ ΑΡΧΙΚΟΥ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΟΥ ΘΡΟΜΒΟΥ

Τα Αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα  χρησιμοποιούνται πολύ συχνά σε ανθρώπους με σταθερή (χρόνια) στεφανιαία νόσο, με Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο (έμφραγμα STEMI και N-STEMI), με ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο (ή παροδικό ισχαιμικό), με αποφρακτική αρτηριοπάθεια των κάτω άκρων, με στένωση των καρωτίδων, μετά από αγγειοπλαστική με τοποθέτηση stent, μετά από Εγχείρηση Bypass κλπ.

Τα Αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα είναι κυρίως η Ασπιρίνη και οι αποκλειστές των P2Y₁₂ υποδοχέων των αιμοπεταλίων (η Κλοπιδογρέλη, η Τικαγκρελόρη, η Πρασουγρέλη, η Κανγκρελόρη και η Τικλοπιδίνη).

Επίσης Αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα  είναι η Cilostazol, το Vorapaxar (Zontivity) και οι ενέσιμοι αναστολείς των υποδοχέων GP IIb/IIIa (η Abciximab, η Eptifibatide και η Tirofiban)

>> ΓΙΑ προγραμματισμένη ΕΓΧΕΙΡΗΣΗ και ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ: Δες στο άρθρο  για τον προεγχειρητικό έλεγχο.

ΤΑ ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΟΙ ΔΡΑΣΕΙΣ ΤΟΥΣ

Η ΑΣΠΙΡΙΝΗ

Η Ασπιρίνη αποκλείει μόνιμα το ένζυμο COX-1, οπότε δεν παράγεται Θρομβοξάνη Α2 (TXA2) για την ενεργοποίηση του αντίστοιχου υποδοχέα στην επιφάνεια των αιμοπεταλίων, έτσι μειώνει τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων.

Μετά την προσκόλληση των αιμοπεταλίων ενεργοποιείται απελευθέρωση Αραχιδονικού Οξέως (ΑΑ) από μεμβράνες του αιμοπεταλίου στο εσωτερικό του και από αυτό παράγεται TXA2 με τη βοήθεια του ενζύμου COX 1.

[Το Trifluzal (Aflen), που χρησιμοποιείται σε μερικές χώρες, έχει παρόμοιο τρόπο δράσης με την Ασπιρίνη]

[Υπ’ όψιν ότι η Ναπροξένη, που είναι το ασφαλέστερο μη ασπιρινούχο μη κορτικοειδές αντιφλεγμονώδες, δρα προσωρινά στο ίδιο ένζυμο, το COX-1, οπότε και μειώνει προσωρινά τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων.

Για να μην ανταγωνίζεται τη δράση της Ασπιρίνης καλύτερα η Ναπροξένη να χορηγείται 2+ ώρες μετά την Ασπιρίνη.]

Η Ασπιρίνη είναι το βασικότερο αντιαιμοπεταλιακό φάρμακο και χορηγείται σε δόση 100 mg για δευτερογενή πρόληψη κυρίως σε ασθενείς με: Σταθερή Στεφανιαία Νόσο ή μετά από Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο (έμφραγμα STEMI ή NSTEMI) ή μετά από αγγειοπλαστική με τοποθέτηση stent ή μετά από Εγχείρηση Bypass ή μετά από ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο ή σε αποφρακτική αρτηριοπάθεια των κάτω άκρων ή σε στένωση καρωτίδας.

Προληπτική χορήγηση (πρωτογενής πρόληψη) σε υγιείς με τα μέχρι στιγμής δεδομένα δεν συστήνεται, ούτε σε μη διαβητικούς, ούτε σε διαβητικούς.

[Στους Διαβητικούς μετά από 7.4 χρόνια μειώνει τα σοβαρά καρδιαγγειακά επεισόδια (έμφραγμα, εγκεφαλικό, θάνατος από αυτά) κατά 1.1%  (απόλυτη μείωση) αλλά αυξάνει τις σοβαρές αιμορραγίες κατά 0.9% (απόλυτη αύξηση).]

Επιλεγμένα η Ασπιρίνη (75-100 mg) μπορεί να χορηγηθεί για πρωτογενή πρόληψη σε ορισμένους ανθρώπους που έχουν πάνω από 10%* κίνδυνο καρδιαγγειακών επεισοδίων στη 10ετία και είναι μεταξύ 40 και 60 (70 κατά άλλους) ετών, εφ’ όσον δεν έχουν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας**.

>> Υπ’ όψιν ότι σε όσους ήδη λαμβάνουν Ασπιρίνη, αυτή ΔΕΝ σταματά να χορηγείται, εκτός και αν είναι αυξημένος ο κίνδυνος τους για αιμορραγία.

[*Ο Κίνδυνος καρδιαγγειακών επεισοδίων στη 10ετία υπολογίζεται με τον Υπολογιστή κινδύνου ASCVD Risk Calculator των AHA/ACC ή τον Υπολογιστή κινδύνου   του ACC: https://tools.acc.org/ASCVD-Risk-Estimator-Plus/#!/calculate/estimate/

** Ο Κίνδυνος σοβαρής αιμορραγίας υπολογίζεται με τον Υπολογιστή κινδύνου  https://www.mdcalc.com/calc/807/has-bled-score-major-bleeding-risk]

Προληπτικά χορηγείται Ασπιρίνη 81 mg από τη 12^η εβδομάδα ως τον τοκετό, σε εγκύους με αυξημένο κίνδυνο προεκλαμψίας (π.χ. με προϋπάρχουσα υπέρταση).

# Σε ορισμένες περιπτώσεις χρειάζεται συγχορήγηση της Ασπιρίνης με άλλο αντιαιμοπεταλιακό φάρμακο, οπότε ο συνδυασμός ονομάζεται διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία. Αυτή αναφέρεται στο αντίστοιχο άρθρο της ιστοσελίδας.

# Η τριπλή αντιθρομβωτική θεραπεία (ΤΑΤ) σε όσους έχουν Κολπική Μαρμαρυγή, δηλαδή με NOAC (ή Sintrom) + Ασπιρίνη + Κλοπιδογρέλη, αναφέρεται στο αντίστοιχο άρθρο της ιστοσελίδας

ΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ P2Y₁₂ (ΑDP)

Τους υποδοχείς P2Y₁₂ (ΑDP) αποκλείουν μόνιμα τα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα Κλοπιδογρέλη, Πρασουγρέλη και Τικλοπιδίνη, ενώ η Τικαγκρελόρη και η Κανγκρελόρη (IV Kengrexal) τους αποκλείουν αναστρέψιμα.

Αυτοί χρησιμοποιούνται μαζί με την Ασπιρίνη σε περιπτώσεις όπου χρειαζόμαστε ενισχυμένη αντιθρομβωτική δράση, όπως σε οξύ στεφανιαίο σύνδρομο ή σε τοποθέτηση DE Stent κλπ.

Η CLOPIDOGREL Κλοπιδογρέλη  (π.χ. Plavix),  είναι προ-φάρμακο, δηλαδή δεν δρα στην μορφή που την δίνουμε, αλλά μετατρέπεται στο ήπαρ, μετά από διπλή οξείδωση της, κυρίως από το ένζυμο CYP2C19, του κυτοχρώματος Ρ450, στο ενεργό φάρμακο – μεταβολίτη της και είναι αυτός που αναστέλλει μόνιμα τους υποδοχείς ADP των αιμοπεταλίων.

Όμως έχει παρατηρηθεί ότι περίπου στο 25-30% των ανθρώπων η Κλοπιδογρέλη έχει μειωμένη δράση, οπότε το φαινόμενο το ονομάζουμε αντίσταση στην Κλοπιδογρέλη.

[Αυτό οφείλεται σε διάφορες μεταλλάξεις που δημιουργούν μείωση της δράσης του γονιδίου CYP2C19 (που παράγει το ένζυμο CYP2C19), με συχνότερο το γονίδιο CYP2C19*2 και το γονίδιο CYP2C19*3.

Περίπου στο 3% του πληθυσμού υπάρχει μετάλλαξη και στα 2 γονίδια (2*/2*    2*/3*     3*/3*), ένα από κάθε γονιό, οπότε τότε είναι πολύ μειωμένη η αντιαιμοπεταλιακή δράση της Κλοπιδογρέλης.

https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/ATVBAHA.118.311963

Οπότε όταν υπάρχει το γονίδιο CYP2C19*2 ή *3, υπάρχει μείωση της δράσης του ενζύμου CYP 2C19 του κυτοχρώματος, έτσι η Κλοπιδογρέλη μετατρέπεται λίγο ή πολύ λίγο στον ενεργό μεταβολίτη της.]

Στην Ελλάδα το ποσοστό του CYP2C19*2 είναι 14% και στην Κύπρο 21%

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6906321/

Επίσης φάρμακα που αποκλείουν το ένζυμο CYP 2C19, όπως τα γαστροπροστατευτικά  Ομεπραζόλη (π.χ. Losec) και Εσομεπραζόλη (π.χ. Nexium) μειώνουν τη μετατροπή της Κλοπιδογρέλης στους ενεργούς μεταβολίτες της, οπότε καλύτερα να αποφεύγονται μαζί με την Κλοπιδογρέλη (ελαττώνουν κατά 20% τη μείωση της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων).

Η Κλοπιδογρέλη χορηγείται σε δόση 75 mg/ημέρα σε ορισμένες περιπτώσεις διπλής αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας και επίσης μόνη της σε σταθερή χρόνια στεφανιαία νόσο και άλλες παθήσεις αν δεν είναι ανεκτή η Ασπιρίνη.

Πάντως παρόλο που αυτή έχει λιγότερη αντιαιμοπεταλιακή δράση από την Τικαγρελόρη, σε ασθενείς με αποφρακτική αρτηριοπάθεια των κάτω άκρων, παρουσιάζει παρόμοιο κλινικό όφελος με αυτήν.

Από τη μέρα της διακοπής της Κλοπιδογρέλης χρειάζονται 7.5 μέρες μέχρι να σταματήσει η δράση της.

Η PRASUGREL Πρασουγρέλη (Efient)  είναι και αυτή προφάρμακο, υφίσταται όμως μια μόνο οξείδωση στο κυτόχρωμα Ρ450 πριν να αποκλείσει τον υποδοχέα ADP.

Η Πρασουγρέλη χορηγείται στην περίπτωση εμφράγματος που υποβάλλεται σε αγγειοπλαστική (παρουσιάζει ταχεία και ισχυρή αντιαιμοπεταλιακή δράση), όμως προκαλεί και περισσότερες αιμορραγίες από την Κλοπιδογρέλη.

Γι’ αυτό η Πρασουγρέλη απαγορεύεται αν υπάρχει ιστορικό εγκεφαλικού ή παροδικού ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου.

Αυτή χορηγείται σε δόση 10 mg/ημέρα. Σε όσους είναι >75 ετών ή < από 60 κιλά ή δεν χορηγείται ή χορηγείται με μεγάλη προσοχή και σε δόση  5 mg/ημέρα.

Από τη μέρα της διακοπής της Πρασουγρέλης χρειάζονται 8.5 μέρες μέχρι να σταματήσει η δράση της.

Η TICAGRELOR Τικαγρελόρη (Brilique), δεν χρειάζεται καμία μετατροπή για να δράσει κατά της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων (μέσω αποκλεισμού του υποδοχέα P2Y₁₂ ή ADP).

Αυτή είναι ισχυρότερη και ταχύτερης δράσης από την Κλοπιδογρέλη, οπότε μειώνει περισσότερο από αυτήν τα ισχαιμικά επεισόδια σε οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου, άσχετα από την διενέργεια ή μη αγγειοπλαστικής.

Η δόση της είναι 90 mg χ 2 φορές τη μέρα, αν όμως αποφασιστεί παράταση της διπλής αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας χορηγείται σε μικρότερη δόση 60  mg χ 2 φορές τη μέρα.

Η Τικαγρελόρη μπορεί να προκαλέσει περισσότερες αιμορραγίες από την Κλοπιδογρέλη και μερικές φορές δύσπνοια συνήθως ήπια και μάλλον παροδική, με άγνωστο μηχανισμό.

Επίσης αυτή μπορεί να προκαλέσει βραδυαρρυθμίες λόγω μείωσης του αυτοματισμού του φλεβόκομβου και μείωση της αγωγής στον κολποκοιλιακό κόμβο. Δεν πρέπει να χορηγείται σε 2ου βαθμού κολποκοιλιακό αποκλεισμό.

Λόγω των 3 πιο πάνω παρενεργειών της (αιμορραγία, δύσπνοια, βραδυαρρυθμίες), την διακόπτει περίπου το 20% μακροχρόνια. https://www.onlinejacc.org/content/73/19/2454

Επίσης χρειάζεται προσοχή αν συγχορηγούνται φάρμακα που αναστέλλουν ή αυξάνουν ισχυρά τη δράση του ενζύμου CYP3 λόγω του ότι η Τικαγρελόρη μεταβολίζεται – εξουδετερώνεται από αυτό.

# Τη δράση της Τικαγρελόρης μειώνουν φάρμακα που αυξάνουν τη δράση του ενζύμου CYP3A4 (inducers): rifampin, dexamethasone, phenytoin, phenobarbital, carbamazepine, και το Σπαθόχορτο ή Βαλσαμόχορτο (St John’s wort)

# Τη δράση της Τικαγρελόρης αυξάνουν φάρμακα που αποκλείουν τη δράση του ενζύμου CYP3A4 (inhibitors): ketoconazole, itraconazole, voriconazole, fluconazole, clarithromycin, ritonavir, atazanavir lopinavir, nelfinavir και diltiazem. Έτσι αν παρατηρηθεί αιμορραγία πρέπει να ελεγχθεί μήπως χορηγείται κάποιο από αυτά τα φάρμακα.

# Η συγχορήγηση της Τικαγρελόρης με τις Στατίνες, Σιμβαστατίνη (π.χ. Zocor) και Λοβαστατίνη (π.χ. Mevacor) αυξάνει πολύ τη δραστικότητα τους, οπότε πρέπει να μειωθεί η δόση αυτών των 2 Στατινών.

> Δοκιμάζεται το ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα Βentracimab, που εξουδετερώνει τη δράση της σε περίπτωση τραυματισμού ή ανάγκης διενέργειας επείγουσας εγχείρησης.

Από τη μέρα της διακοπής της Τικαγρελόρης χρειάζονται 5 μέρες μέχρι να σταματήσει η δράση της.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jth.12445

# Υπ’ όψιν ότι η Τικαγρελόρη μετά από 3μηνη συγχορήγηση με Ασπιρίνη σε έμφραγμα και τοποθέτηση stent, μπορεί να χορηγηθεί και μόνη της, σύμφωνα με τις τελευταίες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρίας.

ΑΛΛΑ ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

# Η CILOSTAZOL είναι εκλεκτικός αναστρέψιμος αναστολέας της Φωσφοδιεστεράσης 3 (PDE 3), οπότε προκαλεί αύξηση του ενδοκυττάριου cAMP στα αιμοπετάλια και στις λείες μυϊκές ίνες των αγγείων, με τελικό αποτέλεσμα τη μείωση της δημιουργίας αιμοπεταλιακών θρόμβων, την αγγειοδιαστολή των αρτηριών και τη βελτίωση της λειτουργίας του ενδοθηλίου.

Η Cilostazol είναι αποτελεσματική για βελτίωση των συμπτωμάτων σε διαλείπουσα χωλότητα (οδηγία τύπου Ι). Η δόση της είναι 100 mg 2 φορές τη μέρα.

Η Cilostazol  αντενδείκνυται αν συνυπάρχει Καρδιακή Ανεπάρκεια.

Όμως λόγω παρενεργειών της (π.χ. κεφαλαλγία, διάρροια, ζάλη, αίσθημα παλμών) το 20% όσων την λαμβάνουν τη διακόπτει στο πρώτο 3μηνο.

Το γαστροπροστατευτικό  Ομεπραζόλη (π.χ. Losec) δεν πρέπει να συγχορηγείται με τη Cilostazol γιατί αυξάνει τον κίνδυνο αιμορραγίας από αυτήν.

# H Διπυραδαμόλη (Persantin) (75 mg/ημέρα) δρα κυρίως σαν αναστολέας της Φωσφοδιεστεράσης 5 (PDE 5) των αιμοπεταλίων και συνεπώς τη συσσώρευση τους.

Αυτή ίσως μπορεί να χρησιμοποιηθεί για δευτερογενή πρόληψη (να μην συμβεί ξανά) ισχαιμικoύ εγκεφαλικού μαζί με Ασπιρίνη.

# Το Vorapaxar (Zontivity) είναι αντιαιμοπεταλιακό φάρμακο ανταγωνιστής των υποδοχέων PAR-1 (ανταγωνιστής του υποδοχέα της Θρομβίνης).

Το Vorapaxar δυστυχώς έχει μελετηθεί σε συγχορήγηση με Ασπιρίνη ή/και Κλοπιδογρέλη όπου έδειξε μείωση των καρδιαγγειακών θανάτων σε ασθενείς μετά από έμφραγμα, αλλά με αύξηση των μέτριων – βαρειών αιμορραγιών.

Έτσι χρειάζονται νέες μελέτες για φανεί αν πράγματι έχει θέση στην φαρέτρα μας.

Πάντως στις τελευταίες (2020) οδηγίες της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρίας για το έμφραγμα NSTEMI, το Vorapaxar δεν αναφέρεται καθόλου.

https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2016/05/18/13/58/vorapaxar

# Η Abciximab, η Eptifibatide και η Tirofiban είναι ενέσιμοι αναστολείς των υποδοχέων GP IIb/IIIa.

Σήμερα που υπάρχουν η Τicagrelor και η Ρrasugrel (ισχυρά και με ταχύτατη δράση),  οι αναστολείς των υποδοχέων GP IIb/IIIa μπορούν να χρησιμοποιηθούν (οδηγία ΙΙα) για διάσωση κατά – μετά αγγειοπλαστική σε περιπτώσεις επαναθρόμβωσης με μείωση της ροής του αίματος.

https://academic.oup.com/eurheartj/article/41/3/407/5556137

# Eπίσης δοκιμάζεται ένας ανταγωνιστής του υποδοχέα GPVI που εμποδίζει τη προσκόλληση (adhesion) των αιμοπεταλίων στο κολλαγόνο, το Revacept. Αυτό θεωρητικά θα έχει μειωμένο κίνδυνο αιμορραγιών, αλλά ζητούμενο είναι η αποτελεσματικότητα του.

ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΚΑΙ ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΝΟΣΟΣ ΚΑΙ ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ

Σε ΣΤΑΘΕΡΗ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΝΟΣΟ (χωρίς έμφραγμα το προηγούμενο 12μηνο):

Χωρίς αγγειοπλαστική: Χορηγείται μόνο Ασπιρίνη.

Που έγινε εγχείρηση bypass: Χορηγείται μόνο Ασπιρίνη.

Σε ΟΞΥ ΕΜΦΡΑΓΜΑ

Όταν υπάρχει οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, δηλαδή έμφραγμα (με ή χωρίς αγγειοπλαστική) ή όταν τοποθετηθεί Stent σε σταθερή στεφανιαία νόσο, δεν είναι αρκετή μόνο η αντιαιμοπεταλιακή δράση της Ασπιρίνης.

Έτσι χρειαζόμαστε και άλλο αντιαιμοπεταλιακό φάρμακο (διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή) που να δρα εμποδίζοντας πάλι την συγκόλληση των αιμοπεταλίων αλλά με διαφορετικό τρόπο από αυτόν της Ασπιρίνης, οπότε συγχορηγείται αναστολέας των υποδοχέων P2Y₁₂ (ΑDP).

# Η διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία στη στεφανιαία νόσο αναφέρεται στο αντίστοιχο άρθρο της ιστοσελίδας.

ΙΣΧΑΙΜΙΚΟ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟ ΚΑΙ ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ

Σε οξύ ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο συνιστάται χορήγηση Ασπιρίνης εντός 24 ως 48 ωρών. Αν έχει προηγηθεί χορήγηση θρομβολυτικής θεραπείας (tPA), αναβάλλεται η Ασπιρίνη για 24 ώρες.

Σε ασθενή με ΜΗ καρδιοεμβολικό (και χωρίς ενδοκράνια στένωση) ελαφρύ ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο (NIHSS score <4) ή υψηλού κινδύνου παροδικό εγκεφαλικό επεισόδιο – ΤΙΑ (ABCD2 score > 3) ξεκινά άμεσα διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία (ιδανικά στις πρώτες 12-24 ώρες / ανεκτά στις πρώτες 7 μέρες) για 21 ως 90 μέρες, και μετά χορηγείται μακροχρόνια μόνο Ασπιρίνη ή Κλοπιδογρέλη.

https://www.mdcalc.com/abcd2-score-tia

https://www.mdcalc.com/nih-stroke-scale-score-nihss

Η διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία αποτελείται από Ασπιρίνη 50 to 325 mg ημερησίως και Κλοπιδογρέλη 75 mg ημερησίως (ή συνδυασμός Ασπιρίνης 25 mg και Διπυριδαμόλης 200 mg, δυο φορές ημερησίως).

[Με οδηγία IIb: Χορηγείται άμεσα (εντός 24 ωρών) Ασπιρίνη και Τικαγρελόρη σε ασθενή με ΜΗ καρδιοεμβολικό ελαφρύ ή μέτριο ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο (NIHSS score <6) ή υψηλού κινδύνου παροδικό εγκεφαλικό επεισόδιο (ABCD2 score > 5) για 30 μέρες, και μετά χορηγείται μακροχρόνια μόνο Ασπιρίνη ή Κλοπιδογρέλη]

Η αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου από αθηρωμάτωση ενδοκράνιας μεγάλης αρτηρίας αναφέρεται στο άρθρο για το εγκεφαλικό επεισόδιο.

https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/STR.0000000000000375

https://www.onlinejacc.org/content/75/15/1804

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/STR.0000000000000211

# Για εμβολικό ισχαιμικό εγκεφαλικό από κολπική μαρμαρυγή, ισχύουν όσα αναφέρονται στο αντίστοιχο άρθρο.

ΑΠΟΦΡΑΚΤΙΚΗ ΑΡΤΗΡΙΟΠΑΘΕΙΑ ΤΩΝ ΚΑΤΩ ΑΚΡΩΝ (PAD) ΚΑΙ ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ

# Σε συμπτωματική αποφρακτική αρτηριοπάθεια των κάτω άκρων (ΡΑD) χορηγείται Ασπιρίνη (75 ως 325 mg) ή Κλοπιδογρέλη 75 mg (οδηγία τύπου Ι).

# Σε ασυμπτωματική ΡΑD με ΑΒΙ < 0.9 (οδηγία τύπου ΙΙα) χορηγείται Ασπιρίνη ή Κλοπιδογρέλη σύμφωνα με τις Αμερικανικές Οδηγίες.

[Στην PAD, η Ασπιρίνη χορηγείται για να μειωθεί η πιθανότητα ξαφνικής απόφραξης της αρτηρίας του κάτω άκρου και ταυτόχρονα η πιθανότητα εμφράγματος και εγκεφαλικού.]

https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/CIR.0000000000000470

Όμως στις Ευρωπαϊκές οδηγίες δεν συνιστάται η χορήγηση αντιαιμοπεταλιακού φαρμάκου σε ασυμπτωματική ΡΑD.

https://academic.oup.com/eurheartj/article/39/9/763/4095038#117576911

# Η Cilostazol είναι αποτελεσματική για βελτίωση των συμπτωμάτων σε διαλείπουσα χωλότητα (οδηγία τύπου Ι). Η δόση της είναι 100 mg 2 φορές τη μέρα.

Η διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία με Ασπιρίνη + Κλοπιδογρέλη μπορεί να είναι λογική (οδηγία τύπου ΙΙβ) μετά από επέμβαση επαναιμάτωσης του κάτω άκρου.

Το όφελος από την προσθήκη Vorapaxar σε υφιστάμενη αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία είναι αβέβαιο (οδηγία τύπου ΙΙβ)

# Αν υπήρξε έμφραγμα (< 3 έτη) μπορεί να συγχορηγηθεί μικρή δόση Ασπιρίνης με Τικαγρελόρη.

 ΣΤΕΝΩΣΗ ΚΑΡΩΤΙΔΩΝ ΚΑΙ ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ

Σε συμπτωματική ή ασυμπτωματική στένωση καρωτίδας (με στένωση > 50%) χορηγείται Ασπιρίνη. Αν υπάρχει δυσανεξία σ’ αυτήν χορηγείται Κλοπιδογρέλη. Η ίδια τακτική ακολουθείται και μετά από ενδαρτηρεκτομή (CEA) για 1 χρόνο τουλάχιστον.

Μετά από τοποθέτηση stent (CAS) χορηγείται διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία με Ασπιρίνη και Κλοπιδογρέλη για 1 μήνα και στη συνέχεια Ασπιρίνη ή Κλοπιδογρέλη για 11 τουλάχιστον μήνες.

[Αυτή μπορεί να παραταθεί σε περίπτωση ύπαρξης εμφράγματος του τελευταίου 12μήνου και χαμηλού κινδύνου αιμορραγίας]

Σε περίπτωση ελαφρού ισχαιμικού εγκεφαλικού ή παροδικού εγκεφαλικού (ΤΙΑ) μπορεί να χορηγηθεί διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία στο πρώτο 24ωρο και για 1 μήνα.

https://academic.oup.com/eurheartj/article/39/9/763/4095038#117576911

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://academic.oup.com/eurheartj/article/41/3/407/5556137#199808833

https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehaa575/5898842#207818666

https://academic.oup.com/eurheartj/article/39/2/119/4095042#107689933

https://academic.oup.com/eurheartj/article/39/9/763/4095038#117576911

https://academic.oup.com/eurheartj/article/40/2/87/5079120

https://academic.oup.com/eurheartj/article/39/3/213/4095043#108531416

Ενημερώθηκε στις 24/06/2020

Η προεκλαμψία θεωρείται νόσος του πλακούντα που προκαλεί υπέρταση, μετά την 20^η εβδομάδα της κυήσεως και ταυτόχρονα βλάβη σε πολλά όργανα της εγκύου, όπως στον εγκέφαλο, στα νεφρά, στο ήπαρ, στους πνεύμονες, στην καρδιά.

Αυτή είναι  μια από τις κυριότερες αιτίες νοσηρότητας και θνητότητας τόσο της εγκύου όσο και του εμβρύου και επιπλέον συμβάλλει σε πρόωρους τοκετούς.

Το 25% των περιπτώσεων πρόωρων νεογνών με βάρος κάτω του 1.5 κιλού οφείλεται στην προεκλαμψία.

Οι γυναίκες που παρουσίασαν προεκλαμψία έχουν στο μέλλον, 3πλάσιο κίνδυνο για εμφάνιση υπέρτασης, διπλάσιο κίνδυνο για έμφραγμα και εγκεφαλικό και αυξημένο κίνδυνο για εμφάνιση μεταβολικού συνδρόμου και σ. διαβήτη.

Η προεκλαμψία είναι συνεχώς επιδεινούμενη κατάσταση, με διαφορετικό όμως ρυθμό στην κάθε έγκυο.

Προεκλαμψία εμφανίζεται περίπου στο 6% περίπου των κυήσεων. Αν μια γυναίκα είναι υπερτασική πριν να μείνει έγκυος, αυτή παρουσιάζει 25% πιθανότητα να πάθει προεκλαμψία.

Γενικά όσο ψηλότερη είναι η πίεση πριν την 20^η εβδομάδα, τόσο αυξάνεται ο κίνδυνος προεκλαμψίας.

(Από 4.7% πιθανότητα προεκλαμψίας σε πίεση < 120/<80 mm Hg, αυτή αυξάνεται σε 30.2% σε πίεση > 140/> 90 mm Hg)

https://journals.lww.com/greenjournal/Abstract/9000/Early_Pregnancy_Blood_Pressure_Elevations_and_Risk.97326.aspx

Βαρειά προ-εκλαμψία εμφανίζεται σε 1 ανά 200 περίπου κυήσεις.

Η προεκλαμψία μπορεί να επιδεινωθεί ή να εμφανιστεί για πρώτη φορά μετά τον τοκετό.

Η ΕΚΛΑΜΨΙΑ

Η Εκλαμψία είναι προ-εκλαμψία με σπασμούς επιπλέον, λόγω έντονου εγκεφαλικού οιδήματος.

Οι σπασμοί μπορεί να εμφανιστούν στη διάρκεια του τοκετού ή και μετά τον τοκετό (στο 45% των περιπτώσεων, με κορυφή στην 4^η μέρα μετά).

Αυτή εμφανίζεται σε 1 ανά 2000 περίπου κυήσεις. Θάνατος της μητέρας από εκλαμψία συμβαίνει σε 1 ανά 150.000 περίπου εγκυμοσύνες.

ΑΙΤΙΕΣ ΠΡΟΕΚΛΑΜΨΙΑΣ

Οι αιτίες και οι μηχανισμοί της προεκλαμψίας δεν είναι ακόμη ξεκαθαρισμένοι.

Στην προεκλαμψία υπάρχει γενικευμένη δυσλειτουργία του ενδοθηλίου με αυξημένη διαπερατότητα του και επιπλέον αγγειόσπασμος στις αρτηρίες της μητέρας.

Η επικρατέστερη θεωρία είναι ότι αυτές προκαλούνται από μη φυσιολογική δημιουργία- εξέλιξη του πλακούντα (placentation) και ισχαιμία του (μειωμένη αιμάτωση του).

Το τελικό αποτέλεσμα είναι η παραγωγή και απελευθέρωση από τον πλακούντα στην κυκλοφορία της μητέρας, διαφόρων ουσιών που της προκαλούν φλεγμονή και οξειδωτικό stress.

Η τελική δράση αυτών των ουσιών στις αρτηρίες της μητέρας εξαρτάται και από την προϋπάρχουσα κατάσταση τους. Αν αυτές είναι ήδη επηρεασμένες από υπέρταση, από σ. διαβήτη, από αυτοάνοσες παθήσεις (π.χ. ρευματοειδή αρθρίτιδα) κ.λ.π., η δυσλειτουργία του ενδοθηλίου και ο αγγειόσπασμος  δημιουργούνται ευκολότερα.

Ίσως σε ορισμένες περιπτώσεις το σώμα της εγκύου, μέσω αντισωμάτων, στρέφεται εναντίον του ιστού του πλακούντα και του εμβρύου.

Η δυσλειτουργία του ενδοθηλίου και ο αγγειόσπασμος δημιουργούν οίδημα, μικροθρομβώσεις και μικροαιμορραγίες σε διάφορα όργανα της μητέρας όπως στον εγκέφαλο, στα νεφρά, στο ήπαρ, στους πνεύμονες, στην καρδιά και επιπλέον στον πλακούντα.

ΤΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΑΠΟ ΤΗ ΒΛΑΒΗ ΤΩΝ ΟΡΓΑΝΩΝ

Η βλάβη του οργάνου στόχου προκαλεί:

1) από το ήπαρ, πόνο στην άνω δεξιά κοιλιακή χώρα ή το επιγάστριο και αυξημένες τρανσαμινάσες πάνω από το 2πλάσιο.

2) από τον εγκέφαλο και τα μάτια, πονοκεφάλους, οπτικές διαταραχές, ναυτία και εμετούς (στο 2^ο μισό της κύησης) και επίσης προσωρινή “τύφλωση” από οίδημα του ινιακού λοβού.

3) από τα νεφρά, αυξημένη κρεατινίνη, πάνω από 1.1 mg/dL ή διπλασιασμός της τιμής της ή/και την πρωτεινουρία. (Η ποσότητα της πρωτεινουρίας, πάνω από τα 300 mg/ημέρα, δεν προβλέπει τον κίνδυνο της μητέρας ή του εμβρύου).

4) από το αίμα, μείωση των αιμοπεταλίων (κάτω από 100.000/μικρόλιτρο) και αιμόλυση.

5) από τους πνεύμονες και την καρδιά, δύσπνοια και πνευμονικό οίδημα.

6) από τα αγγεία όλου του σώματος, απότομη αύξηση του σωματικού βάρους (π.χ. ένα κιλό τη βδομάδα) και γενικευμένο οίδημα στο πρόσωπο τα χέρια και τα πόδια.

Μικρού βαθμού πρήξιμο των ποδιών είναι φυσιολογικό στην εγκυμοσύνη και δεν θεωρείται σημάδι προεκλαμψίας.

Μεγάλου βαθμού πρήξιμο και ιδίως γύρω από τα μάτια και στα χέρια οφείλεται σε προεκλαμψία.

Το γενικευμένο οίδημα όμως, δεν θεωρείται πια απαραίτητο για τη διάγνωση της προεκλαμψίας.

Πρωτεΐνουρία ή οποιαδήποτε από τις ανωτέρω δυσλειτουργίες των οργάνων (ακόμη και χωρίς πρωτεΐνουρία) συν υπέρταση μετά την 20^η εβδομάδα θεωρείται προ-εκλαμψία.

Βαρειά προεκλαμψία σημαίνει ότι συνυπάρχει αρτηριακή υπέρταση μεγαλύτερη από 160/ή και 110 mm Hg (μέτρηση 2 φορές με μεσοδιάστημα λεπτών) και κάποιο από τα ποιο πάνω συμπτώματα ή βιοχημικά ή αιματολογικά ευρήματα, οπότε επιβάλλεται άμεση διακομιδή στο νοσοκομείο.

Το σύνδρομο HELLP (Haemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelets) περιλαμβάνει τα δύο αιματολογικά ευρήματα συν την αύξηση των τρανσαμινασών. Αυτό εμφανίζεται περίπου στο 15% των περιπτώσεων προεκλαμψίας.

Αν τα αιμοπετάλια είναι κάτω από 50.000/μικρόλιτρο, το σύνδρομο είναι πολύ βαρύ.

ΠΟΙΑ ΚΙΝΔΥΝΕΥΕΙ ΑΠΟ ΠΡΟΕΚΛΑΜΨΙΑ

Για το ποια έγκυος θα παρουσιάσει προεκλαμψία δεν γνωρίζουμε με ακρίβεια, προς το παρόν.

Όμως γνωρίζουμε ότι έχει μεγάλη πιθανότητα να την παρουσιάσει αν:

Είχε παρουσιάσει στο παρελθόν προεκλαμψία (ή υπέρταση στην εγκυμοσύνη) ή αν προϋπάρχουν ορισμένες παθήσεις όπως Σ. Διαβήτης (1 ή 2), Χρόνια Υπέρταση, Νεφροπάθεια, ή Αυτοάνοσες παθήσεις (π.χ. ερυθηματώδης λύκος, ρευματοειδής αρθρίτιδα, σκληροδερμία, Αντιφοσφωλιπιδαιμικό σύνδρομο).

Μέτρια πιθανότητα να παρουσιαστεί προεκλαμψία υπάρχει αν:

Είναι η πρώτη κύηση, αν η ηλικία είναι μεγαλύτερη των 40 ετών, αν πέρασαν πάνω από 10 χρόνια από την προηγούμενη κύηση, αν η κύηση αφορά πάνω από 1 έμβρυο, αν προϋπάρχει παχυσαρκία με δείκτη μάζας σώματος πάνω από 35 kg/m2 και αν η μητέρα ή η αδελφή είχαν παρουσιάσει προεκλαμψία.

Εννοείται ότι όποια έγκυος έχει αυξημένη πιθανότητα για προεκλαμψία, πρέπει να ελέγχεται συχνότερα για υπέρταση και για πρωτεΐνουρία.

ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ ΠΙΘΑΝΟΤΗΤΑΣ ΓΙΑ ΠΡΟΕΚΛΑΜΨΙΑ

Η ευκολότερη πρόληψη για την γυναίκα είναι να χάσει βάρος πριν να μείνει έγκυος, αν είναι υπέρβαρη, και να ρυθμίσει την αρτηριακή της πίεση όπως και τον σ. διαβήτη αν προϋπάρχουν.

Επίσης μεγάλη σημασία έχει η υγιεινή διατροφή πριν και αφού μείνει έγκυος.

Η ΑΣΠΙΡΙΝΗ

Προληπτικά, αφού μείνει έγκυος, όποια γυναίκα έχει αυξημένο κίνδυνο προεκλαμψίας, συνιστάται χορήγηση 81 mg Ασπιρίνης, μετά την 12^η εβδομάδα και μέχρι τον τοκετό.

Επίσης η ασπιρίνη συνιστάται αν παρουσιάζει περισσότερα από ένα ευρήματα που έχουν μέτριο κίνδυνο εμφάνισης προεκλαμψίας.

Σε τελευταία μελέτη, όπου σε εγκύους με αυξημένη πιθανότητα προεκλαμψίας, χορηγήθηκε Ασπιρίνη σε δόση 150 mg/ ημέρα, μειώθηκε η πιθανότητα της, κατά 38%.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1704559#t=article

ΤΟ ΑΣΒΕΣΤΙΟ

Στις περιπτώσεις που η έγκυος δεν προσλαμβάνει αρκετό Ασβέστιο με τη διατροφή της (και ιδίως αν παρουσιάζει κίνδυνο για προεκλαμψία) χορηγούνται συμπληρώματα Ασβεστίου από την 20^η εβδομάδα μέχρι το τέλος της εγκυμοσύνης.

Συνιστάται η χορήγηση συμπληρωμάτων ασβεστίου μόνο αν το ασβέστιο της διατροφής είναι λίγο και η δόση του συμπληρώματος θα είναι τόση ώστε μαζί με το διατροφικό ασβέστιο να μην ξεπερνούν το 1.5 ως 2 γραμμάρια στοιχειώδους ασβεστίου ημερησίως.

1 γραμμάριο στοιχειώδους ασβεστίου ισούται με 2.5 γραμμάρια carbonate ασβεστίου και 4 γραμμάρια ασβεστίου citrate.

Οδηγίες για το θέμα έχει εκδώσει ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας το 2013.

http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/85120/1/9789241505376_eng.pdf

Όσον αφορά τις χορηγούμενες βιταμίνες C και Ε, αυτές δεν προσφέρουν κάποια βοήθεια στην πρόληψη της προεκλαμψίας.

Επίσης δεν υπάρχει απόδειξη ότι η μείωση του Νατρίου κάτω από 2.3 γραμμάρια (ίσο με 5.75 γραμμάρια αλάτι) και η κατάκλιση βοηθούν στη μείωση του κινδύνου εμφάνισης της προεκλαμψίας ούτε ότι βοηθούν στις επιπλοκές της.

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΠΡΟΕΚΛΑΜΨΙΑΣ

Οι έγκυοι με υπέρταση και υποψία προεκλαμψίας εισάγονται στο νοσοκομείο για διερεύνηση και παρακολούθηση.

Όσες βρεθούν ότι έχουν προεκλαμψία πρέπει να παρακολουθούνται στενά είτε στο νοσοκομείο είτε στο σπίτι από τον γυναικολόγο τους.

Η θεραπεία εξαρτάται από το ύψος της αρτηριακής πίεσης, την εβδομάδα της κυήσεως και την αιμάτωση του πλακούντα.

Για όλες τις περιπτώσεις συνιστάται μείωση δραστηριοτήτων, ξεκούραση στο σπίτι και στενή παρακολούθηση.

Αν η προεκλαμψία δεν είναι βαρειά  ο τοκετός θα γίνει κανονικά στην 37^η εβδομάδα.

Αν αυτή είναι βαρειά θα σχεδιαστεί πρόωρος τοκετός, στην 34^η εβδομάδα ή και νωρίτερα, με αυξημένο όμως κίνδυνο για το νεογνό.

Αν δεν υπάρχει αιμοδυναμική αστάθεια (μητέρας και εμβρύου), διαταραχές πηκτικότητας και το σύνδρομο HELLP, μπορεί να περιμένει κανείς μέχρι την 34^η εβδομάδα για να προχωρήσει σε τοκετό.

Αν αντίθετα υπάρχουν τα ανωτέρω, η προεκλαμψία είναι πολύ βαρειά και διενεργείται άμεσος τοκετός, μετά την σταθεροποίηση της εγκύου σε ειδική μονάδα.

Ο άμεσος τοκετός στην πραγματικότητα είναι και η μόνη ουσιαστική θεραπεία για την βαρειά προεκλαμψία.

Η ποσότητα της πρωτεινουρίας δεν επηρεάζει την απόφαση για τοκετό.

Στην γυναίκα με προεκλαμψία, η απόφαση για το αν θα γίνει καισαρική τομή ή φυσιολογικός τοκετός, λαμβάνεται μόνο εκτιμώντας την ηλικία και κατάσταση του εμβρύου όπως και την κατάσταση της μητέρας.

(Συνήθως το ποσοστό είναι 31-38% καισαρικής τομής για την 32^η ως 34^η εβδομάδα. Όσο μικρότερη η εβδομάδα κυήσεως τόσο αυξάνεται η ανάγκη καισαρικής τομής.)

ΤΑ ΟΡΙΑ ΕΝΑΡΞΗΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ

# Σε πίεση πάνω από 150-160 mm Hg ή/και πάνω από 100-110 mm Hg, ξεκινά Labetalol (από το στόμα ή ενδοφλέβια/αυτή απαγορεύεται αν υπάρχει άσθμα ή ορισμένες καρδιοπάθειες) ή/και Nifedipine (από το στόμα) και ενδεχομένως Hydralazine (ενδοφλέβια).

Σε βλάβη οργάνου στόχου της υπέρτασης ή/και συνύπαρξη Σ. Διαβήτη ή Καρδιαγγειακής Πάθησης ή Χρόνιας Νεφροπάθειας, η θεραπεία ξεκινά σε πίεση >140/90 mm Hg.

Το Αμερικανικό Κολλέγιο Μαιευτήρων και Γυναικολόγων σε οδηγίες του το 2013 συνιστά φαρμακευτική θεραπεία αν η πίεση είναι > 160/110 mm Hg.

η Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρία στις οδηγίες της του 2013 για την υπέρταση, αναφέρει ότι η αντι-υπερτασική φαρμακευτική θεραπεία στην προεκλαμψία ξεκινά πάνω από 140/90 mm Hg.

Το Αγγλικό Ινστιτούτο NICE, συνιστά φαρμακευτική θεραπεία σε πίεση >150/100 mm Hg, ενώ αν η έγκυος έχει βλάβη οργάνου στόχου της υπέρτασης τότε η θεραπεία ξεκινά σε πίεση >140/90 mm Hg.

Το Μεθυλντόπα (Methyldopa) είναι δοκιμασμένο φάρμακο, αλλά είναι ήπιας αντι-υπερτασικής δράσης και επιπλέον αργεί να κατεβάσει την αρτηριακή πίεση.

Σε κατεπείγουσες περιπτώσεις χορηγείται Νιτροπρωσικό Νάτριο (για τον λιγότερο δυνατό χρόνο, ώστε να μην προκαλέσει βλάβη στη μητέρα και το έμβρυο).

Η αντι-υπερτασική θεραπεία συνεχίζει και μετά τον τοκετό μέχρι η αρτηριακή πίεση να κατέβει στα 130-140 ή/και 80-90 mmHg, οπότε μειώνουμε (ή και ενδεχομένως σταματούμε) τα φάρμακα, ανάλογα με την πορεία της πίεσης.

Για πρόληψη της εκλαμψίας (των σπασμών της) χορηγείται Μαγνήσιο που μειώνει την πιθανότητα εμφάνισης της περισσότερο από 50%.

Επίσης για πρόληψη οξέως πνευμονικού οιδήματος και πιθανού θανάτου η πρόσληψη υγρών πρέπει να περιοριστεί στα 80 κυβικά εκατοστά ανά ώρα.

Αν η κύηση είναι μικρότερη των 34 εβδομάδων και ο τοκετός μπορεί να καθυστερήσει, χορηγούνται κορτικοειδή για να ωριμάσουν οι πνεύμονες του εμβρύου.

 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ

Η προεκλαμψία είναι σύνδρομο που προκαλείται από τον πλακούντα και σ’ αυτήν υπάρχει βλάβη σε πολλά όργανα της εγκύου με αυξημένη ταυτόχρονα την αρτηριακή πίεση της  (από σπασμό- βλάβη των αρτηριών της εγκύου).

Η προεκλαμψία μπορεί να επιδεινωθεί ή να εμφανιστεί για πρώτη φορά μετά τον τοκετό, οπότε πρέπει να παρακολουθείται στενά από το γυναικολόγο της, για 72 ώρες μετά τον τοκετό (ιδίως όποια είχε υπέρταση κατά ή πριν την εγκυμοσύνη).

Ελπίζουμε στο μέλλον να ξεκαθαριστεί ακριβώς το όριο της αρτηριακής πίεσης που πρέπει να ξεκινά η φαρμακευτική θεραπεία, ώστε να υπάρχει μόνο όφελος τόσο για τη μητέρα όσο και για το έμβρυο.

Επίσης ελπίζουμε στο μέλλον να υπάρξουν φάρμακα που να στοχεύουν ακριβώς στη θεραπεία της αιτίας της προεκλαμψίας και όχι μόνο στην υπέρταση που υπάρχει σ’ αυτήν.

Ενδεικτική βιβλιογραφία

• www.acog.org/~/media/Task%20Force%20and%20Work%20Group%20Reports/public/HypertensioninPregnancy.pdf
• http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/32/24/3147
• http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/ehj/early/2013/07/04/eurheartj.eht151.full.pdf
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27554460
• https://www.nice.org.uk/guidance/qs35/chapter/Quality-statement-1-Pre-pregnancy-advice-for-women-with-treated-hypertension
•