Η Διατατική μυοκαρδιοπάθεια (Dilated cardiomyopathy ή DCM) είναι ένας όρος που χρησιμοποιείται για πολλές διαφορετικές αιτίες που προκαλούν πρωτοπαθή βλάβη του καρδιακού μυ και έχουν τελικό αποτέλεσμα τη διάταση της αριστερής κοιλίας (ή και των δυο κοιλιών) και καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένη σύσπαση του καρδιακού μυ.

(Πρωτοπαθής βλάβη του καρδιακού μυ = ΔΕΝ οφείλεται σε στεφανιαία νόσο, βαλβιδοπάθεια, υπερτασική ή συγγενή καρδιοπάθεια)

Η Διατατική μυοκαρδιοπάθεια οφείλεται κυρίως σε γονιδιακές οικογενείς (περίπου 30% των περιπτώσεων) ή σποραδικές μεταλλάξεις, σε  περιβαλλοντικούς παράγοντες (π.χ. κατανάλωση αλκοόλ, μυοκαρδίτιδα από ίωση κλπ.), σε συστηματικές παθήσεις (π.χ. Υποθυρεοειδισμός και Υπερθυρεοειδισμός, Ρευματοειδής αρθρίτιδα κλπ.), και σε άγνωστες ακόμη αιτίες, οπότε αυτή λέγεται ιδιοπαθής. (Δες πιο κάτω)

Η Διατατική μυοκαρδιοπάθεια αυξάνει τον κίνδυνο του αιφνιδίου θανάτου από επικίνδυνες κοιλιακές αρρυθμίες και καταλήγει τελικά σε σφαιρική διάταση της αριστερής (ή και των δυο κοιλιών) με λέπτυνση του τοιχώματος, μειωμένη συσπαστικότητα και συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας.

Η Διατατική μυοκαρδιοπάθεια εμφανίζεται σε περίπου 1 ανά 250 – 500 ανθρώπους, με τα συμπτώματα (επικίνδυνες κοιλιακές αρρυθμίες, δύσπνοια, εξάντληση) να πρωτοεμφανίζονται κυρίως σε ηλικίες 20-60 ετών και έχει διαφορετικό ρυθμό επιδείνωσης ανάλογα με την αιτιολογία της.

(Στα παιδιά εμφανίζεται περίπου 1 περίπτωση ανά 200.000/έτος)

Η πρωτοπαθής βλάβη του καρδιακού μυ οφείλεται σε βλάβη των μυοκαρδιακών κυττάρων που αφορούν τις πρωτεΐνες που σχετίζονται με τη σύσπαση (και τη χάλαση) της καρδιάς και τη δομική ακεραιότητα των κοιλιών.

ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ

Τα  συμπτώματα της Διατατικής μυοκαρδιοπάθειας είναι τα συμπτώματα της καρδιακής ανεπάρκειας: Δύσπνοια, εξάντληση, βήχας, οίδημα, πόνος στο θώρακα κλπ. (Αυτά μπορεί να εμφανιστούν ξαφνικά ή να είναι χρόνια.)

Επίσης μπορεί να υπάρχει αίσθημα παλμών από τις αρρυθμίες, συγκοπτικό επεισόδιο και αιφνίδιος θάνατος.

Η ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΔΙΑΤΑΤΙΚΗΣ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΠΑΘΕΙΑΣ

Η Διατατική μυοκαρδιοπάθεια είναι το τελικό εμφανές αποτέλεσμα γονιδιακών οικογενών ή σποραδικών μεταλλάξεων (προκαλούν κατασκευαστικές, μεταβολικές και λειτουργικές δυσλειτουργίες), περιβαλλοντικών παραγόντων, συστηματικών παθήσεων, ταχυμυοπάθειας και άγνωστων ακόμη αιτίων, οπότε αυτή λέγεται ιδιοπαθής.

Πολλές φορές η Διατατική μυοκαρδιοπάθεια οφείλεται σε συνδυασμό γενετικής προδιάθεσης και επιγενετικών περιβαλλοντικών παραγόντων.

>> Οι μεταλλάξεις αφορούν κυρίως σε γονίδια των σαρκομεριδίων (π.χ. TTN, MYH7), του κυτταροσκελετού (πχ. FLNC), των δεσμοσωμάτων (DSP), της εσωτερικής πυρηνικής μεμβράνης (LMNA), των διαύλων Νατρίου SCN5A κλπ.

Οι συχνότερες μεταλλάξεις γονιδίων που την προκαλούν είναι του γονιδίου TTN σε ποσοστό σχεδόν 20%, του γονιδίου  LMNA σε ποσοστό 5% (αυτό προκαλεί συχνά αρρυθμίες) και του γονιδίου MYH7 σε ποσοστό 3% (αυτό προκαλεί και υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια). (Δες πιο κάτω)

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.053033

>> Οι περιβαλλοντικοί παράγοντες είναι λοιμώξεις – μυοκαρδίτιδες,** τοξικές ουσίες π.χ. αλκοόλ, κοκαΐνη, αμφεταμίνες, άλλα ναρκωτικά, βαρέα μέταλλα (π.χ. Κοβάλτιο, Υδράργυρος, Μόλυβδος), Μονοξείδιο του Άνθρακα,  φάρμακα (π.χ. αντικαρκινικά όπως οι Ανθρακυκλίνες όπως η doxorubicin, η 5-fluorouracil, ψυχιατρικά π.χ. Λίθιο κλπ.), ελλείψεις στη διατροφή (π.χ. στη βιταμίνη Β1 ή Θειαμίνη, στην Καρνιτίνη, στο Σελήνιο) κλπ.

[** Διάφοροι ιοί, με συχνότερους τους εντεροϊούς (π.χ. ιός Coxsackie Β2), αποτελούν συχνή αιτία της διατατικής μυοκαρδιοπάθειας. Όμως υπάρχουν και άλλοι μικροοργανισμοί που την προκαλούν π.χ. το παράσιτο Τρυπανόσωμα cruzi (νόσος Chaga) κλπ.]

>> Οι συστηματικές παθήσεις είναι ενδοκρινολογικές παθήσεις (π.χ. νόσος του Cushing, Φαιοχρωμοκύττωμα,  Υπόθυρεοειδισμός, Υπερθυρεοειδισμός κλπ.), αυτοάνοσες παθήσεις (π.χ. ρευματοειδής αρθρίτιδα, νεανικός διαβήτης, θυρεοειδοπάθειες κλπ.), νευρομυϊκές νόσοι κλπ.

>> Η  μυοκαρδιοπάθεια από επιμένουσες ταχυκαρδίες – ταχυαρρυθμίες (ή ταχυμυοπάθεια ή TIC ή AiCM) είναι μια δυνητικά αναστρέψιμη αιτία Διατατικής μυοκαρδιοπάθειας. Αυτή μπορεί να γίνει από επιμένουσα Ταχυκαρδία από οποιαδήποτε περιοχή της καρδιάς, από επιμένουσα γρήγορη κολπική μαρμαρυγή και από συχνές έκτακτες κοιλιακές συστολές, πάνω από 10.000/ 24ωρο (ή πάνω από το 10% των συστολών του 24ώρου).

https://www.escardio.org/Journals/E-Journal-of-Cardiology-Practice/Volume-7/Tachycardia-induced-cardiomyopathy

https://www.acc.org/latest-in-cardiology/ten-points-to-remember/2019/05/06/14/40/arrhythmia-induced-cardiomyopathy-jacc

https://www.nature.com/articles/s41572-019-0084-1

Η ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η διάγνωση της βασίζεται κυρίως στο Ιστορικό (οικογενειακό 3 γενεών και ατομικό), στη φυσική εξέταση, στο Υπερηχοκαρδιογράφημα και σε γονιδιακό έλεγχο (δες πιο κάτω) με next-generation sequencing (NGS).

Το Υπερηχοκαρδιογράφημα θα δείξει τη σφαιρική διάταση της αριστερής κοιλίας και τη μείωση του κλάσματος εξωθήσεως κάτω από 45%.

[Κλάσμα εξωθήσεως ή Ejection Fraction (EF) ονομάζεται το πόσο ποσοστό από το αίμα που μπήκε στην αριστερή κοιλία (κατά τη διαστολή της), εκτοξεύθηκε στην αορτή (κατά τη συστολή της). Αυτό φυσιολογικά πρέπει να είναι μεγαλύτερο από 50%.]

Άλλες εξετάσεις που θα χρειαστούν είναι το ΗΚΓφημα, βιοχημικός έλεγχος (π.χ. BNP ή pro-NT-BNP κλπ.), το συνεχόμενο ΗΚΓφημα Holter (για ανεύρεση επικίνδυνων αρρυθμιών) και η καρδιακή μαγνητική τομογραφία (CMR) με σκιαγραφικό και τεχνική καθυστερημένης ενίσχυσης Γαδολινίου (Late Gadolinium Enhancement LGE) όπου ανιχνεύεται ινώδης ιστός περίπου στο 30% των ασθενών.

Στις πιο πάνω καρδιακές μαγνητικές τομογραφίες ανθρώπων με Διατατική μυοκαρδιοπάθεια, στην Α εικόνα δεν υπάρχει καθυστερημένη ενίσχυση Γαδολινίου (LGE -), ενώ στη C εικόνα φαίνεται καθυστερημένη ενίσχυση Γαδολινίου (LGE +), δηλαδή ίνωση, στο μέσον του μυϊκού τοιχώματος.

Επιπλέον σε όσους είναι > 35 ετών θα χρειαστεί να αποκλειστεί η στεφανιαία νόσος κυρίως με αναίμακτη στεφανιογραφία.

Αν υπάρχει υποψία φλεγμονής – μυοκαρδίτιδας θα γίνει και ενδομυοκαρδιακή βιοψία για ανεύρεση του υπεύθυνου αιτίου.

[Οι ιστολογικές αλλοιώσεις που παρατηρούνται στη Διατατική μυοκαρδιοπάθεια είναι μη ειδικές και συνήθως είναι η εύρεση κυττάρων του ανοσοποιητικού που επιστρατεύτηκαν για επιδιόρθωση της βλάβης – φλεγμονής, η απώλεια της παράλληλης διάταξης των μυοκυττάρων, η εκφύλιση και η νέκρωση τους, η εναπόθεση κολλαγόνου και ινώδους ιστού ανάμεσα στα κύτταρα]

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29323059/

Η ΠΡΟΓΝΩΣΗ

Η πρόγνωση της Διατατικής μυοκαρδιοπάθειας εξαρτάται από την αιτιολογία της, από το πόσο μειωμένο είναι το κλάσμα εξωθήσεως της, από την ύπαρξη και έκταση του ινώδη ιστού, από τη συνύπαρξη και άλλων παθήσεων κλπ.

Η πρόγνωση για τους ανθρώπους με καρδιακή ανεπάρκεια μπορεί να υπολογιστεί και στο διαδίκτυο με τα σκορ της Βαρκελώνης και του Σιάτλ.

http://ww2.bcnbiohfcalculator.org/web/calculations

https://depts.washington.edu/shfm/?width=1280&height=800

Η 5ετής θνητότητα από αυτήν ήταν 50%, μειώθηκε όμως στο 20-25% σήμερα με τις τελευταίες προόδους τις Ιατρικής.

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ

>> Η θεραπεία της Διατατικής μυοκαρδιοπάθειας είναι στην ουσία η θεραπεία της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας.

>> Όμως υπάρχουν και περιπτώσεις που μπορεί να αποφευχθεί η Διατατική μυοκαρδιοπάθεια (π.χ. κατανάλωση αλκοόλ, ναρκωτικά, με αποφυγή ορισμένων φαρμάκων π.χ. για τον καρκίνο κλπ.) ή να καταπολεμηθεί η αιτία (π.χ. με φάρμακα κατά των ιών) ή να χορηγηθεί η ουσία που η έλλειψη της την προκάλεσε (π.χ. βιταμίνη Β1).

>> Επιπλέον πρέπει το σωματικό βάρος να μην υπερβαίνει το προβλεπόμενο από το ύψος (ύψος, σε μέτρα, στο τετράγωνο επί 25), και να γίνεται κάποια ελαφρά άσκηση όπως το βάδισμα (π.χ. > 15 χιλιόμετρα τη βδομάδα).

>> Επίσης πρέπει να προληφθούν οι κοιλιακές αρρυθμίες που είναι επικίνδυνες για τη ζωή.

Αυτές εμφανίζονται στους ανθρώπους με Διατατική μυοκαρδιοπάθεια σε ποσοστό 4-5% ανά έτος και μπορεί σε ορισμένες περιπτώσεις η προληπτική τοποθέτηση αυτόματου εμφυτεύσιμου απινιδωτή (ICD) ή αμφικοιλιακού βηματοδότη με ICD (CRT-D) να τις σταματήσει πριν να συμβεί αιφνίδιος θάνατος.

Πάντως με τη σύγχρονη φαρμακευτική θεραπεία φαίνεται ότι σε όσους έχουν καρδιακή ανεπάρκεια που ΔΕΝ οφείλεται σε ισχαιμία, η τοποθέτηση ICD, ΔΕΝ μειώνει τους ΣΥΝΟΛΙΚΟΥΣ θανάτους, παρ’ όλο που ο κίνδυνος αιφνιδίου θανάτου μειώνεται στο 50%.

Με μείωση των συνολικών θανάτων με ICD σε αυτή την περίπτωση (NICM), ωφελούνται μόνο οι νεώτεροι των 59 χρονών (συνολικοί θάνατοι 10% vs 19%), όσοι έχουν ίνωση στο μέσο τοίχωμα της αριστερής κοιλίας (ΜWF) και γενικά όσο περισσότερη η ίνωση, τόσο αυξάνεται ο κίνδυνος αιφνιδίου θανάτου.

# Ίσως στο μέλλον να χρησιμοποιείται περισσότερο η ύπαρξη και έκταση της ίνωσης (LGE) για την εύρεση όσων κινδυνεύουν περισσότερο με αιφνίδιο θάνατο, άσχετα με τη μείωση του κλάσματος εξωθήσεως.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28017348/

# Αν έχει συμβεί ήδη επιμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία ή κοιλιακή μαρμαρυγή και ο ασθενής επιβίωσε, τότε χρειάζεται να τοποθετηθεί ICD οπωσδήποτε (δευτερογενής πρόληψη), εφ’ όσον αναμένεται αξιοπρεπής ζωή πάνω από 1 χρόνο.

# Πρωτογενώς σύμφωνα με τις υπάρχουσες οδηγίες ο ICD τοποθετείται σε ανθρώπους με Διατατική μυοκαρδιοπάθεια αν έχει συμπτώματα σταδίου ΙΙ ή ΙΙΙ (κατά NYHA) και κλάσμα εξωθήσεως < 35% (εφ’ όσον έχει προηγηθεί  βέλτιστη φαρμακευτική θεραπεία τουλάχιστον για 3 μήνες και εφ’ όσον αναμένεται να ζήσει αξιοπρεπώς περισσότερο από 1 χρόνο).

# Όμως αν υπάρχουν ορισμένες μεταλλάξεις σε γονίδια που προκαλούν συχνά επικίνδυνες κοιλιακές ταχυαρρυθμίες πριν να μειωθεί το κλάσμα εξωθήσεως κάτω από 35%, μπορεί να τοποθετηθεί σε ύπαρξη τους ICD ακόμη και με ψηλότερο κλάσμα εξωθήσεως.

Αυτές οι συγκεκριμένες μεταλλάξεις αφορούν τα γονίδια LMNA, DSP, PLN, FLNC και το SCN5A. (Επίσης τα γονίδια BAG3, TMEM43 και RBM20).

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΑ ΓΙΑ ΤΑ ΜΕΤΑΛΛΑΓΜΕΝΑ ΓΟΝΙΔΙΑ ΣΤΗΝ ΔΙΑΤΑΤΙΚΗ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΠΑΘΕΙΑ

> Γονιδιακός έλεγχος θα χρειαστεί σε όλες τις περιπτώσεις με Διατατική μυοκαρδιοπάθεια.

Η μη ανεύρεση μεταλλαγμένου γονιδίου δεν αποκλείει την ύπαρξη άλλου, άγνωστου ακόμη μεταλλαγμένου γονιδίου.

Η κληρονομικότητα της DCM είναι σχεδόν πάντα  αυτοσωματική επικρατούσα με μειωμένη διεισδυτικότητα (δεν υπάρχει σε όλους τους απογόνους η νόσος).

Η μειωμένη διεισδυτικότητα οφείλεται σε επιγενετικούς παράγοντες και πιθανόν σε άλλα τροποποιητικά γονίδια.

> Αν βρεθεί μεταλλαγμένο γονίδιο, θα διενεργηθεί γονιδιακός έλεγχος και στους συγγενείς ακόμη και αν είναι ασυμπτωματικοί, ώστε είτε να τεθούν υπό στενή παρακολούθηση αν βρεθεί και σε αυτούς το μεταλλαγμένο γονίδιο είτε να απαλλαγούν από μελλοντική παρακολούθηση αν δεν  βρεθεί και σε αυτούς μεταλλαγμένο γονίδιο.

Το γονίδιο που έχει μεταλλαχθεί, συνηθέστερα σε κάποιο πρόγονο, αφορά στη δημιουργία κάποιας παθολογικής ή μειωμένης πρωτεΐνης.

Οι μεταλλάξεις αφορούν κυρίως σε γονίδια των σαρκομεριδίων (π.χ. TTN, MYH7), του κυτταροσκελετού (πχ. FLNC), των δεσμοσωμάτων (DSP), της εσωτερικής πυρηνικής μεμβράνης (LMNA), των διαύλων Νατρίου SCN5A κλπ.

Επίσης η Μυοκαρδιοπάθεια πριν και μετά τον τοκετό (PPCM) θεωρείται ότι έχει και γενετικό υπόβαθρο.

Πάνω από 60 γονίδια έχουν ενοχοποιηθεί ότι προκαλούν Διατατική μυοκαρδιοπάθεια (DCM). Όμως πρόσφατα μια επιτροπή ειδικών έλεγξε πια γονίδια πραγματικά προκαλούν DCM και κατέληξε στο συμπέρασμα ότι μόνο 19 από αυτά (από 10 διαφορετικές οντότητες) σχετίζονται με αυτήν αξιόπιστα.

>> Οι συχνότερες μεταλλάξεις γονιδίων που την προκαλούν είναι του γονιδίου TTN σε ποσοστό περίπου 20%, του γονιδίου  LMNA σε ποσοστό περίπου 5% (αυτό προκαλεί συχνά αρρυθμίες) και του γονιδίου MYH7 σε ποσοστό περίπου 3% (αυτό προκαλεί και υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια).

Και οι 3 αυτές μεταλλάξεις μεταφέρονται με αυτοσωματική επικρατούσα κληρονομικότητα (το 50% των απογόνων μπορεί να εκδηλώσει τη νόσο).

Άλλα γονίδια που σίγουρα προκαλούν Διατατική μυοκαρδιοπάθεια είναι τα: BAG3, DES, FLNC, PLN, RBM20, SCN5A, TNNC1, TNNT2, DSP και με μέτρια σιγουριά είναι τα γονίδια ACTC1, ACTN2, JPH2, NEXN, TNNI3, TPM1, VCL.

Υπ’ όψιν ότι πέρα από αυτά τα 19 γονίδια που γνωρίζουμε σήμερα ότι σίγουρα προκαλούν Διατατική μυοκαρδιοπάθεια υπάρχουν και άλλα άγνωστα ακόμη γονίδια.

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.053033

Αν μεταλλαχθούν, πολλά από αυτά προκαλούν και υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια, τα 3 από αυτά προκαλούν και αρρυθμιογόνο μυοκαρδιοπάθεια και το γονίδιο SCN5A που σχετίζεται με τον δίαυλο ιόντων Νατρίου SCN5A, προκαλεί και σύνδρομο Brugada (μείωση της λειτουργικότητας του διαύλου) ή σύνδρομο μακρού QT (αύξηση της λειτουργικότητας του διαύλου).

Το γονίδιο TTN δίνει την οδηγία για την κατασκευή της πρωτεΐνης Τιτίνης*, το γονίδιο  LMNA δίνει οδηγία για την κατασκευή των πρωτεϊνών Λαμινών** A/C και το γονίδιο MYH7 δίνει οδηγία για την κατασκευή της πρωτεΐνης Μυοσίνης*** του σαρκομεριδίου και σχετίζεται με την ομαλή σύνδεση – αποσύνδεση της Μυοσίνης με την Ακτίνη.

>> Οι μεταλλάξεις που προκαλούν συχνότερα κοιλιακές ταχυαρρυθμίες και κίνδυνο αιφνιδίου θανάτου, αφορούν κυρίως τα γονίδια LMNA**, DSP****, PLN*****, FLNC****** και το γονίδιο SCN5A. Επίσης τα γονίδια BAG3, TMEM43 και RBM20.

[* Η πρωτεΐνη Τιτίνη παρεμβάλλεται ανάμεσα στη Μυοσίνη και τους δίσκους Ζ. Αυτή είναι ένα τεράστιο μοριακό “ελατήριο” που αποτελείται από > 30.000 αμινοξέα και σχετίζεται με ελαστικές και ιξώδεις ιδιότητες του σαρκομεριδίου (η μικρότερη μονάδα σύσπασης των μυοκυττάρων).

** Μεταλλάξεις του γονιδίου  LMNA (που δημιουργεί τη Λαμίνη Α/C) προκαλούν Διατατική μυοκαρδιοπάθεια, μυϊκές δυστροφίες και νευροπάθειες.

Η Διατατική μυοκαρδιοπάθεια από μετάλλαξη στο γονίδιο  LMNA παρουσιάζει συχνά κολποκοιλιακό αποκλεισμό, κολπική μαρμαρυγή και κοιλιακές ταχυαρρυθμίες με πιθανό αιφνίδιο θάνατο.

Οι πρωτεΐνες Λαμίνες (Β και Α με ισομορφές Α/C) είναι κυρίως δομικές πρωτεΐνες για την εσωτερική πυρηνική μεμβράνη και τον πυρήνα.

Επίσης βοηθούν στην οργάνωση και επιδιόρθωση του DNA, στην δημιουργία του mRNA από το DNA (transcription) και στην ενεργοποίηση (έκφραση) ορισμένων γονιδίων.

Επιπλέον βοηθούν στη μίτωση και τον προγραμματισμένο θάνατο του κυττάρου (απόπτωση).

*** Οι Κεφαλές της Μυοσίνης τραβούν τα ινίδια της Ακτίνης προς το κέντρο και αρχίζει η σύσπαση του σαρκομεριδίου.

**** Το μεταλλαγμένο γονίδιο DSP (Δεσμοπλακίνη) μπορεί να προκαλέσει και καθ’ υπεροχήν αριστερή αρρυθμιογόνο μυοκαρδιοπάθεια (π.χ. το σύνδρομο Carvajal). Σ’ αυτή τη ματάλλαξη βρίσκεται καθυστερημένη ενίσχυση γαδολινίου (LGE) στο κοιλιακό τοίχωμα, πριν να δημιουργηθεί τελικά η καρδιακή ανεπάρκεια.

***** Το γονίδιο PLN εκφράζει την πρωτεΐνη Φωσφολαμπάνη που βρίσκεται στη μεμβράνη του σαρκοπλασματικού δικτύου και έχει κεντρικό ρόλο στη διαχείριση του Ασβεστίου, ώστε να ρυθμίζεται η σύσπαση και η χάλαση της καρδιάς.

****** Το γονίδιο FLNC εκφράζει τη δομική πρωτεΐνη Φιλαμίνη C. Αυτή συνδέεται με την Ακτίνη, τον Ζ δίσκο των σαρκομεριδίων, την κυτταρική μεμβράνη και τον παρεμβαλλόμενο δίσκο.

Έτσι η Φιλαμίνη C πέρα από τη μηχανική σταθερότητα που προσφέρει, φαίνεται ότι χρησιμεύει και σαν μηχανικός αισθητήρας για τη συγχρονισμένη σύσπαση γειτονικών σαρκομεριδίων και κυττάρων του μυοκαρδίου.]

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://link.springer.com/article/10.1007/s10741-021-10139-0

https://www.heartrhythmjournal.com/article/S1547-5271(19)30438-2/fulltext

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.053033

https://academic.oup.com/eurheartj/article-abstract/42/24/2384/6307392

https://www.acc.org/latest-in-cardiology/ten-points-to-remember/2021/06/28/18/23/understanding-the-genetics-of-adult

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ehf2.12809\

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32853471/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7956169/

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/joim.12944

https://www.nature.com/articles/s41572-019-0084-1

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7216277/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34174465/

https://www.mdpi.com/2077-0383/10/4/577/htm

https://www.jacc.org/doi/full/10.1016/j.jacc.2016.09.927

https://medlineplus.gov/genetics/gene/ttn/

https://medlineplus.gov/genetics/gene/lmna/

https://medlineplus.gov/genetics/gene/myh7/

Ενημερώθηκε στις 4/10/2023

Η αρρυθμιογόνος μυοκαρδιοπάθεια (Arrhythmogenic CardioMyopathy ή ACM) είναι μια πολύπλοκη γονιδιακή – κληρονομική πρωτοπαθής νόσος του καρδιακού μυ όπου τα μυοκαρδιακά κύτταρα προοδευτικά απομακρύνονται το ένα από άλλο και αργότερα πεθαίνουν (απόπτωση), οπότε στη θέση τους δημιουργείται ουλή από ινώδη και ινολιπώδη ιστό.

Το αποτέλεσμα είναι ότι στην αρρυθμιογόνο μυοκαρδιοπάθεια (ACM) προκαλούνται μετά την ηλικία των 10 ετών κακοήθεις κοιλιακές αρρυθμίες που οδηγούν σε συγκοπτικά επεισόδια ή αιφνιδίο θανάτο κυρίως σε ανθρώπους κάτω των 40 ετών, ιδίως σε άθληση, ενώ αργότερα εμφανίζεται ο ινολιπώδης ιστός και δημιουργείται τοπική ή/και σφαιρική δυσλειτουργία της κοιλίας και τελικά καρδιακή ανεπάρκεια (> 40% των ασθενών).

[πρωτοπαθής = δεν οφείλεται σε βλάβη από άλλη αιτία π.χ. από ισχαιμία, βαλβιδοπάθεια, υπέρταση κλπ.]

Η αρρυθμιογόνος μυοκαρδιοπάθεια (ACM)   οφείλεται σε γονιδιακή μετάλλαξη, συνηθέστερα σε κάποιο πρόγονο και σπανιότερα σποραδική, που αφορά τη δημιουργία παθολογικής ή μειωμένης κάποιας από τις πρωτεΐνες που συνδέουν δυο γειτονικά κύτταρα του μυοκαρδίου μεταξύ τους και κυρίως των δεσμοσωμάτων και σπάνια αφορά άλλες πρωτεΐνες των παρεμβαλλόμενων δίσκων. (Δες πιο κάτω)

>> Πάντως ακόμη δεν έχει βρεθεί το υπεύθυνο γονίδιο σε ποσοστό περίπου 40% των ασθενών.

(Περίπου στο 5% των περιπτώσεων ACM υπάρχουν περισσότερες από μια παθολογικές συνδετικές πρωτεΐνες.)

Η επίπτωση της ACM στο γενικό πληθυσμό κυμαίνεται από 1/1.000 έως 1/2.000, ανάλογα με την περιοχή. (Για τη νόσο της Νάξου δες πιο κάτω)

Λόγω του ότι τα μυοκαρδιακά κύτταρα απομακρύνονται το ένα από άλλο (από βλάβη σε κάποια από τις πρωτεΐνες που τα συνδέουν), σε πρώτη φάση σταματά η συντονισμένη διάδοση του ηλεκτρικού ρεύματος στο μυοκάρδιο (οπότε δημιουργούνται κοιλιακές αρρυθμίες) και η συντονισμένη καρδιακή σύσπαση (με τοπική δυσλειτουργία*) και σε επόμενη φάση τα μυοκαρδιακά κύτταρα πεθαίνουν (απόπτωση) και στη θέση τους δημιουργείται ινώδης και ινολιπώδης ιστός (ουλή). (Δες πιο κάτω)

Η ACM στο τέλος προκαλεί καρδιακή ανεπάρκεια με μείωση του κλάσματος εξωθήσεως.

(Η *τοπική δυσλειτουργία σε κοιλία εκδηλώνεται με ακινησία, υποκινησία ή παράδοξη κίνηση κυρίως του ελεύθερου τοιχώματος (ή/και του μεσοκοιλιακού διαφράγματος).

Η αρρυθμιογόνος μυοκαρδιοπάθεια (ACM) εντοπίζεται συνήθως στο μυοκάρδιο και των δυο κοιλιών και αποτελεί εξέλιξη του προηγούμενου όρου της Αρρυθμιογόνου μυοκαρδιοπάθειας της δεξιάς κοιλίας (Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy ή ARVC). Υπ’ όψιν ότι η ARVC στο 60% της έχει αμφικοιλιακή εντόπιση.

[Παλιότερα η νόσος ονομαζόταν Αρρυθμιογόνος δυσπλασία της δεξιάς κοιλίας (Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia ή ARVD)

Στις τελευταίες Ευρωπαϊκές οδηγίες του 2023 προτείνεται ένας νέος υπότυπος Μυοκαρδιοπάθειας, η Μη διατεταμένη μυοκαρδιοπάθεια της Αριστερής κοιλίας (Non-Dilated Left Ventricular Cardiomyopathy ή NDLVC).

https://academic.oup.com/eurheartj/article/44/37/3503/7246608

Αυτή περιλαμβάνει τον φαινότυπο της αντικατάστασης μυοκαρδιακού ιστού στην αριστερή κοιλία από ουλή ή/και λίπος, χωρίς όμως να υπάρχει διάταση της.

Αυτός ο φαινότυπος περιλαμβάνει κυρίως  την καθ’ υπεροχήν (dominant) Αρρυθμιογόνο μυοκαρδιοπάθεια της αριστερής κοιλίας (ALVC).

Έτσι διαχωρίζεται (και καταργείται) η αρρυθμιογόνος μυοκαρδιοπάθεια (ACM), στην Αρρυθμιογόνο μυοκαρδιοπάθεια της αριστερής κοιλίας (ALVC) και στην Αρρυθμιογόνο μυοκαρδιοπάθεια της δεξιάς κοιλίας (ARVC Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy ή ARVC)]

>> Έτσι ο όρος ACM περιλαμβάνει τώρα την καθ’ υπεροχήν (dominant) ARVC, την καθ’ υπεροχήν (dominant) Αρρυθμιογόνο μυοκαρδιοπάθεια της αριστερής κοιλίας (ALVC) και την αμφικοιλιακή ACM (biVentricular ACM).

Επιπλέον στην ACM μπορεί να υπάρχει και επικάλυψη με την αρρυθμιογόνο διατατική μυοκαρδιοπάθεια (arrhythmogenic Dilated CardioMyopathy ή aDCM) που είναι υπότυπος της DCM, όπως και με ορισμένες διαυλοπάθειες (π.χ. σε ασθενείς με σύνδρομο Brugada έχουν βρεθεί μεταλλάξεις και στο γονίδιο PKP2 ή με το γονίδιο SCN5A της εισόδου του Νατρίου στο κύτταρο κατά την εκπόλωση του, που σχετίζεται με το σύνδρομο LQTS τύπου 3 και με το σύνδρομο Brugada).

Σε ARVC, αντικατάσταση του μυϊκού ιστού από ινώδη και ινολιπώδη ιστό στο πρόσθιο τοίχωμα της δεξιάς κοιλίας (RV) και στο δεξιό μεσοκοιλιακό διάφραγμα (IVS). (EF = Επικάρδιο λίπος / Ο αστερίσκος δείχνει τη στεφανιαία αρτηρία)

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/joa3.12021

ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ

Εκδηλώνεται συνήθως μεταξύ 12 και 45 ετών με αίσθημα παλμών, συγκοπή ή και αιφνιδίο θανάτο (ο οποίος μπορεί να αποτελεί την πρώτη εκδήλωση της νόσου).

Σε προχωρημένα στάδια μπορεί να οδηγήσει σε δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια και στο τέλος πιθανά και καρδιακή ανεπάρκεια της αριστερής κοιλίας.

Η ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η διάγνωση της ACM  είναι ιδιαίτερα δύσκολη.

## Θα την υποπτευθεί ο γιατρός σε ηλικίες > 10 ετών με κοιλιακές κυρίως αρρυθμίες, ιδίως αν δημιουργούνται σε σωματική κόπωση (πρώτη εκδήλωση της νόσου) ή με ανεξήγητη δυσλειτουργία της δεξιάς ή/και αριστερής κοιλίας (εκδηλώνεται αργότερα) και  ύποπτο ΗΚΓφημα. (δες πιο κάτω)

[Οι κοιλιακές αρρυθμίες μπορεί να είναι έκτακτες κοιλιακές συστολές (πάνω από 500 – 1000/24ωρο) ή κοιλιακή ταχυκαρδία επιμένουσα ή μη, χωρίς να υπάρχει άλλη αιτία που να τις δημιουργεί (αυτές αποτελούν αρχική εκδήλωση της νόσου). Επίσης μπορεί να υπάρχουν κολπικές αρρυθμίες, ή κολποκοιλιακοί αποκλεισμοί.]

## Επίσης θα  την υποπτευθεί ο γιατρός αν υπάρχει ιστορικό συγκοπτικού επεισοδίου και τα πιο πάνω ευρήματα.

## Η υποψία θα είναι έντονη, ιδίως αν υπάρχει συγγενής με βεβαιωμένη αρρυθμιογόνο μυοκαρδιοπάθεια (ACM) ή ανεξήγητο αιφνίδιο θάνατο (σε 1^ου βαθμού συγγενή) σε ηλικία κάτω των 35 ετών.

Θα ληφθεί ατομικό και οικογενειακό (3 γενεών) ιστορικό και θα διενεργηθεί ΗΚΓμα, υπερηχοκαρδιογράφημα, δοκιμασία κοπώσεως (για έλεγχο δημιουργίας κοιλιακών αρρυθμιών), Holter ΗΚΓφήματος.

Όμως οι σπουδαιότερες εξετάσεις για επιβεβαίωση της νόσου είναι η καρδιακή μαγνητική τομογραφία (CMR) με σκιαγραφικό και τεχνική καθυστερημένης ενίσχυσης (Late Gadolinium Enhancement LGE) όπου ανιχνεύεται ο ινώδης ιστός και τελικά ο γονιδιακός έλεγχος.

** Περισσότερες πληροφορίες για τη διάγνωση υπάρχουν πιο κάτω.

ARVC: Σε καρδιακή μαγνητική τομογραφία υπάρχει διάχυτη LGE στο ελεύθερο τοίχωμα της δεξιάς κοιλίας (Επιμήκης τομή)

https://jcmr-online.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12968-014-0050-8/figures/5

ALVC: Σε καρδιακή μαγνητική τομογραφία υπάρχει διάχυτη LGE στο πλάγιο τοίχωμα και κορυφή της αριστερής κοιλίας (Επιμήκης τομή)

https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCEP.111.962779

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Σε ήπιες μορφές ARVC χωρίς σαφείς δομικές διαταραχές της δεξιάς κοιλίας, απαιτείται διαφορική διάγνωση από άλλες αρρυθμιογόνες καταστάσεις με δομικά φυσιολογική καρδιά, όπως η κοιλιακή ταχυκαρδία από το χώρο εξόδου της δεξιάς κοιλίας, η κατεχολαμινεργική κοιλιακή ταχυκαρδία και το σύνδρομο Brugada.

Για τη διάγνωση της Αρρυθμιογόνου μυοκαρδιοπάθειας μόνο της αριστερής κοιλίας (ALVC) χρειάζεται να αποκλειστούν άλλες παθήσεις που προσβάλλουν το μυοκάρδιο της αριστερής κοιλίας, όπως η διατατική μυοκαρδιοπάθεια (DCM), η Μυοκαρδίτιδα, η Σαρκοείδωση, η Αμυλοείδωση, η νόσος του Chaga, ορισμένες νευρομυϊκές γονιδιακές νόσοι κλπ.]

ΤΑ ΜΕΤΑΛΛΑΓΜΕΝΑ ΓΟΝΙΔΙΑ

Το γονίδιο που έχει μεταλλαχθεί, συνηθέστερα σε κάποιο πρόγονο, αφορά κυρίως τη δημιουργία κάποιας παθολογικής ή μειωμένης πρωτεΐνης των δεσμοσωμάτων και λιγότερο συχνά από άλλες πρωτεΐνες που δεν σχετίζονται με τα δεσμοσώματα.

Στο 42% περίπου των ασθενών με ACM δεν ανευρίσκεται κάποιο από τα γνωστά μέχρι στιγμής γονίδια.

Η κληρονομικότητα της ARVC είναι κυρίως αυτοσωματική επικρατούσα με μειωμένη διεισδυτικότητα (δεν υπάρχει σε όλους τους απογόνους η νόσος*), εκτός της Νόσου της Νάξου (δες πιο κάτω) όπου η μετάλλαξη του γονιδίου JUP  κληρονομείται με αυτοσωματικό υπολειπόμενο τρόπο και διεισδυτικότητα >90%.

Η μειωμένη διεισδυτικότητα οφείλεται σε επιγενετικούς παράγοντες και πιθανόν σε άλλα τροποποιητικά γονίδια.

Η αρρυθμιογόνος μυοκαρδιοπάθεια (ACM) μπορεί να οφείλεται σε μετάλλαξη διαφόρων γονιδίων των δεσμοσωμάτων, το δε γονίδιο που βρίσκεται συχνότερα (περίπου στο 65%) μεταλλαγμένο είναι το PKP2 (πλακοφυλλίνη 2) στη δεξιά και αμφικοιλιακή ACM και ακολουθούν το DSG2 (δεσμογλεΐνη 2), το DSP (δεσμοπλακίνη) και πιο σπάνια το DSC2 (δεσμοκολλίνη 2) και το JUP ( πλακοσφαιρίνη) π.χ. στη νόσο της Νάξου.

** Περισσότερες πληροφορίες για τα μεταλλαγμένα γονίδια υπάρχουν πιο κάτω.

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Ο στόχος της θεραπείας της ACM είναι η μείωση του κινδύνου του αιφνιδίου θανάτου, η μείωση των αρρυθμιών και η αποτροπή της εξέλιξη της ACM σε καρδιακή ανεπάρκεια.

1) Η πρόληψη σε όσους έχουν μόνο μεταλλαγμένο γονίδιο, χωρίς εμφανή νόσο, αφορά μόνο στη μείωση της σωματικής άσκησης.

2) Όσοι έχουν εμφανίσει τη νόσο αντιμετωπίζονται ανάλογα με τον κίνδυνο αιφνιδίου θανάτου που διατρέχουν. Ο κίνδυνος για σοβαρές κοιλιακές αρρυθμίες βασίζεται σε προηγούμενα συμβάντα και συγκεκριμένους παράγοντες κινδύνου.

Η “θεραπεία” περιλαμβάνει:

α) Μείωση της σωματικής άσκησης, β-αναστολείς και πιθανώς αντιφλεγμονώδη φάρμακα.

[>> Συνιστάται μείωση της σωματικής άσκησης ακόμη και αν βρεθεί μόνο μεταλλαγμένο γονίδιο χωρίς εμφανή νόσο = ΟΧΙ ανταγωνιστική ή υψηλής έντασης και διάρκειας άσκηση.

## Η έντονη άσκηση προδιαθέτει σε κοιλιακές αρρυθμίες και επιπλέον γρηγορότερη και βαρύτερη εκδήλωση ACM.

>> Τα αντιφλεγμονώδη πιθανώς μειώνουν τη βλάβη του μυοκαρδίου και τον κίνδυνο αιφνιδίου θανάτου.

(Βρέθηκε ότι καρδιακά μυϊκά κύτταρα λόγω της απομάκρυνσης μεταξύ τους, εκκρίνουν κυτταροκίνες που δημιουργούν φλεγμονή και προσέλκυση κυρίως Τ λεμφοκυττάρων.)

>> Οι β-αναστολείς σε όσους έχουν εκδηλώσει τη νόσο, μειώνουν τον κίνδυνο αρρυθμιών, μειώνουν τη συσπαστικότητα της κοιλίας και πιθανώς μειώνουν τον αιφνίδιο θάνατο.]

β) Αν οι κοιλιακές αρρυθμίες προκαλούν συμπτώματα και ο β-αναστολέας (π.χ. Μετοπρολόλη) δεν επαρκεί, μπορεί να συγχορηγηθεί Αμιοδαρόνη – Angoron (οδηγία ΙΙβ) ή Flecainide – Flecarythm, αν είναι φυσιολογικό το κλάσμα εξωθήσεως (οδηγία ΙΙβ) ή ίσως Σοταλόλη μόνη της (οδηγιά ΙΙβ).

γ) Αblation (κατάλυση της αρρυθμιογόνου εστίας) διενεργείται (μόνο για καλύτερη ποιότητα ζωής) κυρίως αν υπάρχει επαναλαμβανόμενη επιμένουσα ΜΟΝΟΜΟΡΦΗ κοιλιακή ταχυκαρδία (ή ακόμη και μη επιμένουσα) που δεν ανταποκρίνεται στη λήψη β-αναστολέα ή/και Αμιωδαρόνης (οδηγία ΙΙα).

[Η Αblation θα διενεργηθεί με συνδυασμένη επικάρδια και ενδοκάρδια προσέγγιση και με τη βοήθεια ηλεκτροανατομικής χαρτογράφησης.]

δ) Αυτόματος απινιδωτής (ICD) τοποθετείται σε όσους συμπτωματικούς έχουν ψηλό κίνδυνο αιφνιδίου θανάτου, δηλαδή κυρίως σε όσους είχαν καρδιακή ανακοπή ή είχαν επιμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία ή παρουσίασαν συγκοπτικό αρρυθμιολογικό επεισόδιο ή έχουν μεγάλη μείωση της σύσπασης της δεξιάς ή της αριστερής κοιλίας με κλάσμα εξωθήσεως < από 35%, ιδίως αν είναι άρρενες ηλικίας < 35 ετών.

## Για όσους με ARVC έχουν εμφανίσει τη νόσο υπάρχει ένα βοήθημα στο διαδίκτυο που υπολογίζει τον 5ετή πρωτογενή κίνδυνο, για αιφνίδιο θάνατο ή συγκοπτικό επεισόδιο (κοιλιακή ταχυκαρδία, κοιλιακή μαρμαρυγή), στη διεύθυνση: https://arvcrisk.com/

https://academic.oup.com/eurheartj/article/40/23/1850/5419784

[>> Πρόσφατα δημοσιεύτηκε μια μελέτη για την εμφάνιση του αιφνιδίου θανάτου σε ARVC, όπου παραδόξως το μειωμένο κλάσμα εξωθήσεως και η προηγούμενη επιμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία δεν βρέθηκε να αυξάνουν τον κίνδυνο αιφνιδίου θανάτου.

Στη μελέτη βρέθηκαν μόνο 4 κλινικοί παράγοντες για εμφάνιση αιφνιδίου θανάτου σε ARVC: Η μικρή ηλικία, το αντρικό φύλο, η έκταση των αρνητικών Τ στο ΗΚΓφημα και ο αριθμός των εκτάκτων κοιλιακών συστολών.

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCEP.120.008509

>> Έτσι αρχίζει να έχει κανείς αμφιβολίες για το πότε πραγματικά είναι χρήσιμος ο αυτόματος απινιδωτής (ICD) στην πρωτογενή πρόληψη.]

ε) Για να μειωθεί ο αριθμός των αχρείαστων απινιδώσεων από υπερκοιλιακές ταχυκαρδίες θα υπάρξει περιορισμός σωματικής άσκησης και θα χορηγηθεί ταυτόχρονα και β-αναστολέας (π.χ. Καρβεντιλόλη) με ή χωρίς άλλα αντιαρρυθμικά φάρμακα (π.χ. Αμιοδαρόνη ή Φλεκαινίδη). Για τον ίδιο λόγο μπορεί να χρειαστεί Αblation.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4521905/

ζ) Σε ύπαρξη ανευρύσματος της κοιλίας (ακόμη και χωρίς κολπική μαρμαρυγή) χρειάζεται μακροχρόνια αντιπηκτική θεραπεία, αν βρεθεί θρόμβος στην κοιλία ή αν υπήρξε θρομβοεμβολικό επεισόδιο (αρτηριακό ή φλεβικό).

η) Σε ύπαρξη καρδιακής ανεπάρκειας χορηγείται η ανάλογη θεραπεία, στη δε ARVC χορηγούνται πιθανώς και Νιτρώδη επιπλέον, για μείωση του προφορτίου της δεξιάς κοιλίας.

ΝΟΣΟΣ ΤΗΣ ΝΑΞΟΥ

Μια μορφή της αρρυθμιογόνου μυοκαρδιοπάθειας της δεξιάς κοιλίας εντοπίστηκε στη Νάξο και ονομάστηκε νόσος της Νάξου από τον καρδιολόγο κ. Ν. Πρωτονοτάριο και την Α. Τσατσοπούλου που την πρωτοπαρατήρησαν.

Η νόσος της Νάξου είναι μια μορφή ARVC που πέρα από την αντικατάσταση του μυϊκού με ινολιπώδη ιστό, παρουσιάζει ορισμένα εμφανή χαρακτηριστικά, όπως κερατόδερμα παλαμών και πελμάτων και κατσαρά μαλλιά και επιπλέον μεγαλύτερη διάταση της δεξιάς κοιλίας από τις άλλες μορφές της ARVC.

Τα κατσαρά μαλλιά εμφανίζονται με τη γέννηση, το κερατόδερμα των παλαμών και των πελμάτων εμφανίζεται αργότερα, στον 1^ο χρόνο της ζωής και η μυοκαρδιοπάθεια γίνεται εμφανής με την ενηλικίωση, με πρώτο σύμπτωμα στους περισσότερους συγκοπτικό επεισόδιο.

Η πρόγνωση της δεν είναι καλή και παρατηρείται αιφνίδιος θάνατος στους νέους σε ποσοστό 2.3% ανά έτος.

Υπ’ όψιν ότι στο 25% των περιπτώσεων η νόσος έχει αμφικοιλιακή εντόπιση.

Η νόσος της Νάξου οφείλεται σε μετάλλαξη του γονιδίου JUP της πρωτεΐνης Πλακοσφαιρίνης (παλιότερα ονομαζόταν γ-Κατενίνη).

Αυτή κληρονομείται με αυτοσωματικό υπολειπόμενο τρόπο (και διεισδυτικότητα πάνω από 90%), δηλαδή αν είναι και οι δύο γονείς ετεροζυγώτες φορείς (έχουν από ένα μεταλλαγμένο γονίδιο JUP), υπάρχει πιθανότητα 25% να γεννηθεί παιδί με τη νόσο, 50% πιθανότητα να γεννηθεί το παιδί σαν φορέας και 25% πιθανότητα το παιδί να μην έχει κανένα παθολογικό γονίδιο JUP.

Οι ετεροζυγώτες φορείς γονείς ίσως παρουσιάζουν μόνο κατσαρά μαλλιά.

Η συχνότητα των φορέων του μεταλλαγμένου γονιδίου στη Νάξο, είναι για τους ετεροζυγώτες 1 ανά 20 κατοίκους και για τους νοσούντες ομοζυγώτες (και τα δύο γονίδια, ένα από τον πατέρα και ένα από τη μητέρα είναι μεταλλαγμένα) είναι 1 ανά 600 κατοίκους.

Γενικά στις Κυκλάδες η νόσος παρατηρείται σε 1/1000 κατοίκους. Επίσης παρατηρείται στην Τουρκία, στο Ισραήλ κλπ.

[Το σύνδρομο Carvajal είναι παρόμοιο εμφανισιακά και κληρονομικά με τη νόσο της Νάξου, με τη διαφορά ότι το μεταλλαγμένο γονίδιο (DSP) αφορά τη δεσμοπλακίνη και αφορά περισσότερο τη αριστερή κοιλία (ALVC) με μεγάλη διάταση της από την παιδική ηλικία.]

ΟΙ ΠΑΡΕΜΒΑΛΛΟΜΕΝΟΙ ΔΙΣΚΟΙ ΚΑΙ ΤΑ ΔΕΣΜΟΣΩΜΑΤΑ ΑΝΑΜΕΣΑ ΣΤΑ ΜΥΟΚΑΡΔΙΑΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ

Ο *παρεμβαλλόμενος δίσκος (intercalated disc) συνδέει δυο γειτονικά καρδιακά κύτταρα του μυοκαρδίου και αποτελείται από τα δεσμοσώματα, τους χασμα-συνδέσμους (gap junctions) και τους συνδέσμους πρόσδεσης(adherens junctions). Επιπλέον βρίσκονται σ’ αυτούς δίαυλοι διέλευσης ιόντων.

(Τα δεσμοσώματα, οι χασμα-σύνδεσμοι (gap junctions) και οι δίαυλοι διέλευσης ιόντων Νατρίου (Nav 1.5) αποτελούν το συνδεσμόσωμα (connexome) που συνδέει μηχανικά, μεταβολικά και ηλεκτρικά δυο γειτονικά καρδιακά μυϊκά κύτταρα.)

# Τα **δεσμοσώματα είναι σχηματισμοί που συνδέουν δυο γειτονικά κύτταρα μεταξύ τους, μέσω των ενδιάμεσων ινιδίων του κυτταροσκελετού του κάθε κυττάρου, ώστε να διατηρείται η μηχανική ακεραιότητα του ιστού.

Αυτά βρίσκονται στα κύτταρα οργάνων και ιστών που υφίστανται μεγάλη μηχανική καταπόνηση, όπως στην καρδιά, την ουροδόχο κύστη, το δέρμα, τον γαστρεντερικό βλεννογόνο κλπ.

Η κλασική καθ’ υπεροχήν (dominant) ARVC οφείλεται κυρίως σε μεταλλάξεις των γονιδίων των πρωτεϊνών των δεσμοσωμάτων.

# Οι χασμα-σύνδεσμοι ή gap junctions (απαρτίζονται από την πρωτεΐνη κοννεξίνη 43) συνδέουν το κυτταρόπλασμα δυο γειτονικών κυττάρων χημικά – μεταβολικά και ηλεκτρικά.

# Οι σύνδεσμοι πρόσδεσης (adherens junctions) συνδέουν δυο γειτονικά κύτταρα μεταξύ τους μέσω της Ακτίνης τους.

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΑ ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΗΣ ACM

Σε όσους δεν βρίσκεται συγγενής με τη νόσο (σποραδική νόσος) και επίσης δεν βρίσκεται και υπεύθυνο γονίδιο που να την προκαλεί, αλλά η υποψία για σποραδική ACM συνεχίζει να υπάρχει, θα γίνει ενδομυοκαρδιακή βιοψία ή οποία αν δείξει τη νόσο τίθεται η διάγνωση (ενώ αν είναι φυσιολογική δεν αποκλείεται η ACM). Επιπλέον η βιοψία θα αποκλείσει άλλες μυϊκές παθήσεις π.χ. τη σαρκοείδωση, τη μυοκαρδίτιδα κλπ

Για τη διάγνωση της δεξιάς, της αριστερής και της αμφικοιλιακής ACM έχουν προταθεί πρόσφατα τα κριτήρια της Πάδουα (Padua) στα οποία δίνεται μεγάλη βαρύτητα στον τελικό φαινότυπο της ανεύρεσης ινώδους ή ινολιπώδους ιστού στο μυοκάρδιο (κυρίως με LGE σε CMR).

Η ΔΙΑΓΝΩΣΗ θα τεθεί σύμφωνα με τα απαραίτητα και ειδικά (μείζονα) κριτήρια της Πάδουα:

>> Είτε με ανεύρεση του μεταλλαγμένου γονιδίου.

Δυστυχώς στο 40-45% των περιπτώσεων της νόσου, δεν ανευρίσκεται γνωστό μεταλλαγμένο γονίδιο, όμως η εύρεση υπεύθυνου γονιδίου με σιγουριά μεγαλύτερη από 90% επιβεβαιώνει την κλινική διάγνωση.

Αν το μεταλλαγμένο γονίδιο βρεθεί, θα διενεργηθεί γονιδιακός έλεγχος και στους συγγενείς, όμως όσον αφορά τα παιδιά χρειάζεται προσεκτική απόφαση, για το καλύτερο συμφέρον τους.

>> Eίτε αν σε ενδομυοκαρδιακή βιοψία (ΕΜΒ) βρεθεί ουλώδης ιστός σε αντικατάσταση μυϊκού ιστού.

>> Είτε με ύπαρξη βεβαιωμένης ACM σε πρώτου βαθμού συγγενή, ΚΑΙ:

> Σε Δεξιά εντόπιση (ARVC):

α) Μπορεί να βρεθεί ινολιπώδης ιστός σε καρδιακή μαγνητική τομογραφία (CMR) με σκιαγραφικό και Late Gadolinium Enhancement (LGE) με γραμμοειδή μορφή σε τουλάχιστον 1 περιοχή του προσθίου τοιχώματος του μυοκαρδίου της δεξιάς κοιλίας (διατοιχωματικά).

β) Σε υπερηχοκαρδιογραφική μελέτη μπορεί να φανεί η ανεύρεση ανευρύσματος, ακινησίας, δυσκινησίας + σφαιρική διάταση της δεξιάς κοιλίας ή μείωση του κλάσματος εξωθήσεως της (<35%).

> Σε Αριστερή μόνο εντόπιση (ALVC):

Μπορεί να βρεθεί ινολιπώδης ιστός σε καρδιακή μαγνητική τομογραφία (CMR) με σκιαγραφικό και Late Gadolinium Enhancement (LGE) με γραμμοειδή μορφή σε τουλάχιστον 1 περιοχή του μυοκαρδίου (υποεπικάρδια και πλαγιοκατώτερα).

[Για τη διάγνωση της ALVC μάλλον χρειάζεται επιπλέον, και η ανεύρεση γονιδίου που την προκαλεί. Επίσης πρέπει να αποκλειστεί η Διατατική μυοκαρδιοπάθεια.]

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0167527320332939

Η Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρία το 2010 εξέδωσε οδηγίες για την ARVC. Η διάγνωση θεωρήθηκε σίγουρη, αν υπήρχαν είτε 2 μείζονα, είτε 1 μείζων και 2 ελάσσονα, είτε 4 ελάσσονα κριτήρια, από διαφορετικές κατηγορίες.

. https://www.escardio.org/Working-groups/Working-Group-on-Myocardial-and-Pericardial-Diseases/Publications/Paper-of-the-Month/Diagnosis-of-arrhythmogenic-right-ventricular-cardiomyopathy-dysplasia

ΤΟ ΗΚΓμα

Σε ARVC:

Μπορεί να υπάρχουν αρνητικά Τ κύματα στις V1- V3, χωρίς να υπάρχει πλήρης αποκλεισμός του δεξιού σκέλους (QRS >120 ms), σε ηλικία > 14 ετών (μείζον κριτήριο).

Μπορεί να φαίνεται κύμα Έψιλον στο 13% των περιπτώσεων (έλασσον κριτήριο).

Μπορεί να υπάρχει παράταση του διαστήματος TAD ≥55 ms (από το ναδίρ του S ως το τέλος της εκπόλωσης , δηλαδή την ισοηλεκτρική γραμμή), στις απαγωγές V1- V3 (έλασσον κριτήριο).

Σε ALVC:

Μπορεί να υπάρχουν χαμηλά QRS (<0.5 mV) στις απαγωγές των άκρων, χωρίς όμως να υπάρχει παχυσαρκία ή περικαρδίτιδα ή εμφύσημα (έλασσον κριτήριο).

Μπορεί να υπάρχουν αρνητικά Τ κύματα στις V4- V6, χωρίς να υπάρχει πλήρης αποκλεισμός του αριστερού σκέλους (έλασσον κριτήριο).

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΑ ΓΙΑ ΤΑ ΜΕΤΑΛΛΑΓΜΕΝΑ ΓΟΝΙΔΙΑ

Η αρρυθμιογόνος μυοκαρδιοπάθεια (ACM) μπορεί να οφείλεται σε μετάλλαξη διαφόρων γονιδίων των δεσμοσωμάτων, το δε γονίδιο που βρίσκεται συχνότερα (περίπου στο 65%) μεταλλαγμένο είναι το PKP2 (πλακοφυλλίνη 2) στη δεξιά και αμφικοιλιακή ACM και ακολουθούν το DSG2 (δεσμογλεΐνη 2), το DSP (δεσμοπλακίνη) και πιο σπάνια το DSC2 (δεσμοκολλίνη 2) και το JUP ( πλακοσφαιρίνη) π.χ. στη νόσο της Νάξου.

Το μεταλλαγμένο γονίδιο DSP  μπορεί να προκαλέσει αριστερή και αμφικοιλιακή ACM (π.χ. το σύνδρομο Carvajal), το μεταλλαγμένο γονίδιο DSG2 μπορεί να προκαλέσει και τις 3 μορφές, ενώ οι άλλες μεταλλαγμένες πρωτεΐνες των δεσμοσωμάτων προκαλούν δεξιά και αμφικοιλιακή ACM.

Οι μεταλλαγμένες ΜΗ δεσμοσωματικές πρωτεΐνες κληρονομούνται με αυτοσωματική επικρατούσα κληρονομικότητα και προκαλούν αμφικοιλιακή ACM και ταυτόχρονα οι περισσότερες αριστερή ACM, π.χ. η lamin A/C (LMNA), η desmin (DES), οι δίαυλοι Νατρίου (SCN5A)  (και σύνδρομο Brugada ή μακρού QT ή οικογενή κολπική μαρμαρυγή), η phospholamban (PLN), η filamin C (FLNC) κλπ.

Η μεταλλαγμένη Τιτίνη (TTN) προκαλεί δεξιά και αριστερή ACM, ενώ η μεταλλαγμένη Alpha T-catenin (CTNNA3), ο transforming grow factor beta-3 (TGFβ-3) η N-cadherin (CDH2), και η transmembrane protein 43 (TMEM 43) προκαλούν δεξιά ACM.

Ο μεταλλαγμένος cardiac ryanodine receptor-2 (RYR2) προκαλεί CPVT και διατατική μυοκαρδιοπάθεια.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphys.2020.568535/full

Arrhythmogenic Cardiomyopathy—Current Treatment … – MDPI

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.115.017944

https://academic.oup.com/eurheartj/article/40/23/1850/5419784

https://www.intechopen.com/online-first/naxos-disease-current-knowledge-and-future-advances

https://academic.oup.com/eurheartj/article/41/14/1414/5602183

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5946438/

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109701015686?via%3Dihub

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCEP.120.008509

https://www.mdpi.com/1422-0067/21/17/6320/htm

https://www.mdpi.com/1422-0067/21/18/6615/htm

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0167527320332939

https://www.heartrhythmjournal.com/article/S1547-5271(19)30438-2/fulltext

https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacc.2018.05.065

https://academic.oup.com/eurheartj/article/41/14/1414/5602183

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjd.19342

https://www.cell.com/current-biology/comments/S0960-9822(11)00477-5

https://www.jacc.org/doi/pdf/10.1016/j.jacc.2014.04.035

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0167527320332939

https://www.aerjournal.com/articles/risk-stratification-arrhythmogenic-right-ventricular-cardiomyopathy

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8268983/

Ισχαιμική Μυοκαρδιοπάθεια (Ischemic Cardiomyopathy ή ICM) ονομάζεται η μειωμένη σύσπαση της αριστερής κοιλίας (καρδιακή ανεπάρκεια) λόγω βλάβης του μυοκαρδίου της εξ’ αιτίας σημαντικής στένωσης επικαρδίων στεφανιαίων αρτηριών (στεφανιαίας νόσου).

Δηλαδή στην Ισχαιμική Μυοκαρδιοπάθεια προκαλείται μείωση της ικανότητας της καρδιάς να εκτοξεύει όσο αίμα χρειάζεται το σώμα (καρδιακή ανεπάρκεια), λόγω βλάβης του μυοκαρδίου της, εξ’ αιτίας μειωμένης οξυγόνωσης των μυοκυττάρων (ισχαιμίας).

Η ICM είναι η συχνότερη αιτία της καρδιακής ανεπάρκειας, (>50% των περιπτώσεων της) και την παρουσιάζει περίπου ένας ανά 70 ανθρώπους στον γενικό πληθυσμό (εμφανίζεται σχεδόν σε 3 άντρες ανά 1000 κάθε χρόνο και σχεδόν σε 2 γυναίκες στις 1000 / έτος).

[Μερικές φορές η καρδιακή ανεπάρκεια μπορεί να επιδεινώνεται λόγω συνύπαρξης Σ. Διαβήτη ή Υπέρτασης ή Βαλβιδικής Ανεπάρκειας]

Η ICM ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΓΙΝΕΙ ΕΙΤΕ ΛΟΓΩ ΕΜΦΡΑΓΜΑΤΟΣ ΕΙΤΕ ΛΟΓΩ ΜΕΙΩΜΕΝΗΣ ΑΙΜΑΤΩΣΗΣ (ΧΩΡΙΣ ΕΜΦΡΑΓΜΑ) 

Η ICM μπορεί να γίνει είτε λόγω εμφράγματος είτε λόγω μειωμένης αιμάτωσης (χωρίς έμφραγμα) από καταπληξία (stunning) ή από χειμερία νάρκη (hibernation) του μυοκαρδίου.

Στο οξύ έμφραγμα STEMI ή ΝSTEMI η οξυγόνωση των κυττάρων του μυικού τοιχώματος σταματά από απότομη πλήρη διακοπή της ροής του αίματος σε στεφανιαία αρτηρία, οπότε αρχίζει νέκρωση των μυοκυττάρων σε μισή ώρα, έτσι η βλάβη του μυοκαρδίου στη αντίστοιχη περιοχή του μυοκαρδίου είναι ΜΗ αναστρέψιμη.

Αν η διακοπή της ροής του αίματος δεν είναι πλήρης ή διαρκέσει λιγότερο από μισή ώρα (ισχαιμία) το μυοκάρδιο παρουσιάζει μείωση της σύσπασης, αλλά με μυϊκά κύτταρα ζωντανά, από αναστρέψιμη βλάβη που είναι είτε η καταπληξία (stunning) είτε η χειμερία νάρκη (hibernation).

Το μυοκάρδιο που παρουσιάζει μεταβολική λειτουργία και συσπαστική δυνατότητα (εφεδρεία) ονομάζεται βιώσιμο μυοκάρδιο.

Το μυοκάρδιο στην περίπτωση της καταπληξίας και της χειμερίας νάρκης γίνεται βιώσιμο όταν επανέλθει η φυσιολογική ροή του αίματος προς τα μυϊκά κύτταρα.

#  Μυοκάρδιο με καταπληξία (stunning) είναι το μυοκάρδιο που παρουσιάζει προσωρινή δυσλειτουργία εξ’ αιτίας προηγούμενης ισχαιμίας και παρ’ όλο που η ροή ηρεμίας επανήλθε στο φυσιολογικό (π.χ. μυοκαρδιοπάθεια Takotsubo).

#  Μυοκάρδιο με χειμερία νάρκη (hibernation) ονομάζεται η μονιμότερη δυσλειτουργία του μυοκαρδίου, συνήθως μετά από επανειλημμένα επεισόδια ισχαιμίας (μειωμένης ροής αίματος στα μυοκύτταρα) και καταπληξίας (stunning).

Τα ισχαιμικά επεισόδια προκαλούν απο-διαφοροποίηση των καρδιακών μυοκυττάρων, με βλάβη των σαρκομεριδίων τους (η μικρότερη μονάδα σύσπασης του μυοκυττάρου), μυόλυση και κατάληψη τους από γλυκαγόνο.

Στις πιο πάνω εικόνες φαίνεται φυσιολογικό καρδιακό μυοκύτταρο (πάνω) και μυοκύτταρο σε χειμερία νάρκη (κάτω).

Στο τμήμα του μυοκαρδίου που έχει χειμερία νάρκη  η ροή ηρεμίας του αίματος είναι μειωμένη (πιθανώς εξ’ αιτίας της μειωμένης συσπαστικότητας του μυοκαρδίου).

Στο μυοκάρδιο που έχει χειμερία νάρκη  εξυπακούεται ότι είναι μειωμένη και η Στεφανιαία Εφεδρεία Ροής (Coronary Flow Reserve ή CFR).

[Στεφανιαία Εφεδρεία Ροής (CFR) ονομάζεται ο λόγος της μέγιστης ροής αίματος προς τη βασική ροή, μετά την στένωση και φυσιολογικά πρέπει να είναι > 2. Το  CFR μπορεί να μετρηθεί αναίμακτα με ΡΕΤ ή με CMR και ονομάζεται MFR.]

Στην περίπτωση της μειωμένης σύσπασης (μειωμένο κλάσμα εξωθήσεως ηρεμίας) λόγω καταπληξίας ή χειμερίας νάρκης, επέμβαση επαναιμάτωσης (κυρίως η εγχείρηση bypass) μπορεί να επαναφέρει τη λειτουργικότητα του μυοκαρδίου (να αυξήσει το κλάσμα εξωθήσεως).

# Κλάσμα εξωθήσεως ή Ejection Fraction (EF) ονομάζεται το πόσο ποσοστό από το αίμα που μπήκε στην αριστερή κοιλία (κατά τη διαστολή της), εκτοξεύθηκε στην αορτή (κατά τη συστολή της). Φυσιολογικά αυτό είναι 50%-70%.

Η καρδιακή ανεπάρκεια στην ICM συνηθέστερα εμφανίζεται με χαμηλό κλάσμα εξωθήσεως, < 40% (αλλά μπορεί και να εμφανιστεί ακόμη και με φυσιολογικό κλάσμα εξωθήσεως).

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ICM (ΜΕ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΜΕΙΩΜΕΝΟΥ ΚΛΑΣΜΑΤΟΣ ΕΞΩΘΗΣΕΩΣ)

Α) Φαρμακευτική θεραπεία της ICM και συσκευές (CRT, ICD)

Η φαρμακευτική θεραπεία και η τοποθέτηση συσκευών για τη θεραπεία της ICM, είναι ακριβώς ίδια με της καρδιακής ανεπάρκειας με μειωμένο κλάσμα εξωθήσεως.  (Δες το άρθρο η καρδιακή ανεπάρκεια, πατώντας: εδώ)

Επιπλέον χορηγείται αντι-ισχαιμική θεραπεία. (Δες το άρθρο η θεραπεία της στεφανιαίας νόσου, πατώντας: εδώ)

Η σύγχρονη φαρμακευτική θεραπεία έχει μειώσει το προστιθέμενο όφελος της εγχείρησης bypass.

# Επίσης αναδύονται νέες θεραπείες με βλαστοκύτταρα για βελτίωση της ICM.

Β)  Η εγχείρηση bypass σε ICM

Εγχείρηση bypass γίνεται, αν υπάρχουν συμπτώματα (κυρίως στηθαγχικός πόνος), ανάλογα με τον αριθμό των στεφανιαίων αρτηριών που έχουν στένωση, ανάλογα με τις συνυπάρχουσες παθήσεις και ανάλογα με τον κίνδυνο του ασθενούς από την εγχείρηση.

Από τις Ευρωπαϊκές οδηγίες του 2019 για τα χρόνια στεφανιαία σύνδρομα (σταθερή στεφανιαία νόσος).

https://academic.oup.com/eurheartj/article/41/3/407/5556137#199808822

# Η αγγειοπλαστική με stent είναι κατώτερη της εγχείρησης bypass σε ανθρώπους με Ισχαιμική Μυοκαρδιοπάθεια και κλάσμα εξωθήσεως < 35%. Με αυτήν παρατηρούνται 50% περισσότεροι θάνατοι στην 5ετία.

https://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/article-abstract/2763557

Σύμφωνα με τις Αμερικανικές οδηγίες για την επαναγγείωση (2017) για παράταση της ζωής, σε ασθενείς με χρόνια στεφανιαία νόσο και κλάσμα εξωθήσεως < 50%,  προτιμάται η εγχείρηση bypass.

# Το όφελος από την εγχείρηση εξαρτάται κυρίως από το βαθμό της δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας και τον αριθμό των στεφανιαίων αρτηριών που έχουν στένωση.

# Η εγχείρηση bypass (CABG) μειώνει το θάνατο από όλες τις αιτίες και βελτιώνει το κλάσμα εξωθήσεως, αλλά αυτό φαίνεται ότι ΔΕΝ σχετίζεται με την ύπαρξη βιώσιμου μυοκαρδίου σε χειμερία νάρκη (!).

# Η θεραπεία (είτε φαρμακευτική μόνο, είτε εγχείρηση bypass) αυξάνει το κλάσμα εξωθήσεως μόνο σε όσους έχουν βιώσιμο μυοκάρδιο.

# Η παρουσία βιώσιμου μυοκαρδίου ΔΕΝ σχετίζεται με το μακροχρόνιο όφελος από την εγχείρηση bypass.

Έτσι ο έλεγχος για βιώσιμο μυοκάρδιο ΔΕΝ μας πληροφορεί για αν θα υπάρξει διαφορετικό όφελος επιβίωσης είτε διενεργηθεί εγχείρηση bypass είτε χορηγηθεί μόνο φαρμακευτική θεραπείας (!)

(Μελέτη STICH, 10ετή αποτελέσματα)

Γι’ αυτό η Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρία δεν υποστηρίζει θερμά (οδηγία τύπου ΙΙβ) τις μελέτες βιωσιμότητας σε ασθενείς με ICM (οδηγίες για επαναγγείωση 2018 ESC/EACTS).

https://academic.oup.com/eurheartj/article/40/2/87/5079120#138380173

ΟΙ ΤΕΛΕΥΤΑΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΕΠΑΝΑΓΓΕΙΩΣΗ ΣΤΗΝ ICM, ΑΠΟ ΤΗΝ ΑΜΕΡΙΚΑΝΙΚΗ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΙΑ

## Σύμφωνα με πρόσφατη δήλωση – πρόταση της Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρίας (ΑΗΑ, Ιούλιος 2020) για τους ασθενείς με χρόνια ισχαιμική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας (που δεν υπάρχει οξύ έμφραγμα STEMI ή N-STEMI ή ασταθή στηθάγχη):

Επαναγγείωση (εγχείρηση bypass) διενεργείται σε περίπτωση ανεκτού κινδύνου από αυτήν και μη συνύπαρξη άλλων παθήσεων που μειώνουν το προσδόκιμο επιβίωσης:

Α) Αν υπάρχει ισχαιμία (στηθάγχη ή/και στο ΗΚΓ ή/και σε απεικονιστική εξέταση), γίνεται επαναγγείωση.

Β) Αν ΔΕΝ υπάρχει ισχαιμία, προχωρούμε  ανάλογα με το πάχος της ουλής στο μυϊκό τοίχωμα όπως φαίνεται σε Καρδιακή Μαγνητική Τομογραφία (ή CMR – LGE / δες πιο κάτω):

i) Αν η ουλή καταλαμβάνει < 25% του πάχους του μυοκαρδίου, γίνεται επαναγγείωση.

ii) Επαναγγείωση διενεργείται και αν η ουλή καταλαμβάνει 25% ως 50% του πάχους του μυοκαρδίου και ταυτόχρονα συνυπάρχει απόθεμα (εφεδρεία) μεταβολικό (ελέγχεται με ραδιοϊσότοπικές εξετάσεις) ή/και συσπαστικό (ελέγχεται με χορήγηση χαμηλής δόσης Δοβουταμίνης και Υπερηχοκαρδιογράφημα ή Καρδιακή Μαγνητική Τομογραφία).

(Αν η ουλή είναι > 50%, χορηγείται μόνο φαρμακευτική θεραπεία)

(ΟΜΤ είναι η βέλτιστη φαρμακευτική θεραπεία)

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/HCI.0000000000000053

ΟΙ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΕΣ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΕΣ ΚΑΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΠΟΥ ΔΕΙΧΝΟΥΝ ΒΙΩΣΙΜΟΤΗΤΑ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΥ

Οι διαγνωστικές απεικονιστικές εξετάσεις που έχουμε για ανεύρεση του μυοκαρδίου που παρουσιάζει βιωσιμότητα (είναι σε χειμερία νάρκη ή καταπληξία), δείχνουν είτε τη ροή του αίματος στο μυοκάρδιο (Στεφανιαία Εφεδρεία Ροής ή CFR) είτε το μεταβολισμό του είτε το απόθεμα συσπαστικής ικανότητας του είτε την ύπαρξη ουλής από παλιό έμφραγμα.

Οι σπουδαιότερες διαγνωστικές εξετάσεις  είναι: Το Δυναμικό υπερηχοκαρδιογράφημα με Δοβουταμίνη, οι ραδιοϊσότοπικές εξετάσεις SPECT και PET και η Καρδιακή μαγνητική τομογραφία (CMR). Η τελευταία θεωρείται η ακριβέστερη.

### Το Δυναμικό υπερηχοκαρδιογράφημα (stress υπερηχοκαρδιογραφία) με Δοβουταμίνη (Dobutamine), παρουσιάζει περίπου 80% ευαισθησία και υψηλή ειδικότητα (περίπου 80%) στην ανεύρεση βιώσιμου μυοκαρδίου με ύπαρξη διφασικής απάντησης στη Δοβουταμίνη (Αύξηση της συσπαστικότητας – κινητικότητας με μικρή δόση, και στη συνέχεια μείωση της συσπαστικότητας με αυξημένη δόση Δοβουταμίνης).

Πιο πάνω φαίνονται τελοσυστολικές εικόνες Contrast-enhanced dobutamine echocardiography σε ICM με μυοκάρδιο σε χειμέρια νάρκη. Α) Σε ηρεμία και Β) Με μικρή δόση Δοβουταμίνης (κίτρινα βέλη). Με κόκκινο βέλος φαίνεται ουλή στο βασικό κατώτερο τοίχωμα της αριστερής κοιλίας.

### Οι ραδιοϊσότοπικές εξετάσεις είναι το SPECT και το PET. Και οι δυο έχουν υψηλή ευαισθησία (περίπου 90%) αλλά μειωμένη ειδικότητα (περίπου 60%) στην ανεύρεση βιώσιμου μυοκαρδίου.

# Το σπινθηρογράφημα αιμάτωσης μυοκαρδίου, ηρεμίας και κοπώσεως, SPECT (Single photon emission computed tomography) κυρίως με ραδιενεργό Θάλλιο (²⁰¹Tl) ηρεμίας και επανακατονομής σε 24 ώρες, δείχνει την αιμάτωση διαφόρων περιοχών του μυοκαρδίου και την ύπαρξη μεταβολικής λειτουργίας (το Θάλλιο είναι συγγενές του Καλίου και μπαίνει στα μυοκύτταρα μέσω της αντλίας Na⁺/K⁺  ATPase).

[Ενώ το ραδιενεργό Τεχνίτιο (^99mTc) διαχέεται παθητικά μέσω της μεμβράνης των μυοκυττάρων].

Στην πιο πάνω εικόνα φαίνεται SPECT με την αιμάτωση με ^99mTC (πάνω) και η μεταβολική αντίστοιχη απεικόνιση του με ¹⁸F-FDG (κάτω). Με το πράσινο βέλος δείχνεται περιοχή βιώσιμου μυοκαρδίου στην επικράτεια της δεξιάς στεφανιαίας αρτηρίας και με το κόκκινο βέλος φαίνεται μικρό παλιό έμφραγμα.

# Η τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (positron emission tomography ή PET) με 18F-FDG (fluorodeoxyglucose F 18) δείχνει αν υπάρχει μεταβολική λειτουργία, σε περιοχές με έλλειψη αιμάτωσης (που φαίνονται με N 13 ammonia ή ΝΗ3).

Στην ανωτέρω εικόνα φαίνεται η ροή ηρεμίας του μυοκαρδίου με ΡΕΤ με N-13 ammonia (πάνω) και η μεταβολική αντίστοιχη απεικόνιση του με ¹⁸F-FDG (κάτω). Με τα βέλη δείχνεται περιοχή βιώσιμου μυοκαρδίου.

### Η Καρδιακή μαγνητική τομογραφία (Cardiac magnetic resonance imaging ή CMR) δείχνει τη λειτουργία και κατασκευή της καρδιάς.

Σε υποκινητική περιοχή του μυοκαρδίου η χορήγηση χαμηλής δόσης Δοβουταμίνης αυξάνει την κινητικότητα της οπότε δείχνει ύπαρξη βιώσιμου μυοκαρδίου (όπως και στο stress υπερηχοκαρδιογραφία με Dobutamine) με ψηλή ειδικότητα (91%).

Στις ανωτέρω εικόνες CMR φαίνεται παλαιό Έμφραγμα μυοκαρδίου στην κορυφή της αριστερής κοιλίας. Πάνω φαίνεται ύπαρξη LGE με διατοιχωματικό έμφραγμα και κάτω η αντίστοιχη cine απεικόνιση όπου φαίνεται ακινησία της κορυφής και ανεπάρκεια μιτροειδούς βαλβίδας.

Στις πιο πάνω εικόνες  LGE – CMR, φαίνεται ουλώδης ιστός από παλιό έμφραγμα μυοκαρδίου (σημάδι κουκκίδας, •). Το αίμα στην κοιλότητα της αριστερής κοιλίας δείχνεται με το σημάδι ♦ και το υπόλοιπο υγιές τοίχωμα με το σημάδι ■.

Η καθυστερημένη συσσώρευση και “έκπλυση” του Γαδολινίου σε μυοκάρδιο που έχει αυξημένο εξωκυττάριο χώρο, ονομάζεται Late Gadolinium Enhancement ή LGE και δείχνει ΜΗ αναστρέψιμη βλάβη του μυοκαρδίου (ίνωση-ουλή μετά από νέκρωση).

[LGE υπάρχει και σε φάση οξέως εμφράγματος του μυοκαρδίου, λόγω καταστροφής της μεμβράνης των μυοκυττάρων]

Έτσι αν υπάρχει δυσκινητική περιοχή του μυοκαρδίου, η παρουσία LGE που αντιστοιχεί σ’ αυτήν,  δείχνει ότι αυτό δεν είναι βιώσιμο, με ψηλή ευαισθησία (95%) και μειωμένη ειδικότητα (51%).

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/HCI.0000000000000053

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1100358

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/JAHA.119.015502

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1807365

https://www.acc.org/latest-in-cardiology/journal-scans/2020/04/08/13/21/long-term-outcomes-in-patients-with-severely

https://www.onlinejacc.org/content/69/17/2212

https://academic.oup.com/eurheartj/article/41/3/407/5556137

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/JAHA.119.015502

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1807365

https://www.onlinejacc.org/content/69/17/2212

https://academic.oup.com/eurheartj/article/40/2/87/5079120#138380173

https://academic.oup.com/eurheartj/article/41/3/407/5556137#199808822

https://jcmr-online.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12968-017-0372-4

Ενημερώθηκε στις 5/5/2022

ΕΠΙΓΡΑΜΜΑΤΙΚΑ

Η Υπερτροφική Μυοκαρδιοπάθεια (Hypertrophic Cardiomyopathy ή HCM) είναι μια πολύπλοκη γονιδιακή νόσος με ανεξήγητη πάχυνση σε τμήμα του μυϊκού τοιχώματος της αριστερής κοιλίας, συνήθως στο μεσοκοιλιακό διάφραγμα, τουλάχιστον 15 χιλιοστών.

# Αυτή παρουσιάζεται περίπου σε 1 ανά 400 ανθρώπους στο γενικό πληθυσμό.

# Η πάχυνση μπορεί να φανεί με υπερηχοκαρδιογράφημα ή με αξονική τομογραφία θώρακα, αλλά η καλύτερη απεικονιστική εξέταση είναι η Καρδιακή μαγνητική τομογραφία (CMR).

# Αυτή συνήθως οφείλεται σε γνωστή μετάλλαξη γονιδίου που δημιουργεί ελαττωματική κάποια από τις πρωτεΐνες που απαρτίζουν τα σαρκομερίδια των μυϊκών κυττάρων της καρδιάς. Όμως σε πολλές περιπτώσεις δεν ανιχνεύεται η υπεύθυνη μετάλλαξη. [Το σαρκομερίδιο είναι η μικρότερη μονάδα σύσπασης του μυοκυττάρου.]

# Στα 2/3 των περιπτώσεων της HCM συνυπάρχει δυναμική παρεμπόδιση της ροής του αίματος προς την αορτή, στο χώρο εξόδου της αριστερής κοιλίας (Left Ventricular Outflow Track Obstruction ή LVOTO), οπότε η HCM λέγεται αποφρακτική HCM και παρουσιάζει χειρότερη πρόγνωση.

# Η HCM παρουσιάζει μεγάλη ποικιλομορφία στην αιτία της και στα συμπτώματα που προκαλεί, λόγω γονιδιακής και φαινοτυπικής  ετερογένειας.

Στην πραγματικότητα η HCM είναι ένας όρος “ομπρέλα” με πολλούς υποτύπους.

# Η HCM είναι η συχνότερη αιτία αιφνιδίου καρδιακού θανάτου (SCD) στους νέους κάτω των 40 ετών και δυστυχώς ο SCD μπορεί να είναι και το πρώτο σύμπτωμα της.

ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ

# Η διάγνωση της γίνεται κυρίως σε ηλικίες 10 ως 30 ετών, αλλά αυτή μπορεί να γίνει σε οποιαδήποτε ηλικία.

# Η HCM παρουσιάζεται με μεγάλη ποικιλομορφία στα συμπτώματα της και συνήθως είναι ασυμπτωματική ή ελαφρώς συμπτωματική.

# Αν υπάρχουν συμπτώματα, αυτά εμφανίζονται συνήθως στην προσπάθεια ή αμέσως μετά από αυτήν και είναι δύσπνοια, βάρος στο θώρακα, αίσθημα παλμών, ζάλη, συγκοπή και αιφνίδιος καρδιακός θάνατος.

# Οι συχνότερες εκδηλώσεις (περίπου στο 21%) της HCM είναι η κολπική μαρμαρυγή και η καρδιακή ανεπάρκεια που εμφανίζονται αργότερα, κυρίως σε ηλικίες >50 ετών και οι κακοήθεις κοιλιακές αρρυθμίες, με αυξημένο κίνδυνο SCD, κυρίως σε όσους η διάγνωση γίνεται σε ηλικία μικρότερη των 40 ετών.

# Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ της HCM έχει δύο στόχους:

α) την εξάλειψη των συμπτωμάτων με φαρμακευτική θεραπεία, κυρίως με β-αναστολείς χωρίς αγγειοδιασταλτική δράση, όπως η Metoprolol (π.χ. Lopresor).

Αν αυτοί δεν είναι αποτελεσματικοί από μόνοι τους, προστίθεται και Δισοπυραμίδη (π.χ. Rytmodan).

>> Το FDA ενέκρινε πρόσφατα (Μάιο 2022) το Mavacamten (Camzyos) για όσους συμπτωματικούς έχουν κλάσμα εξωθήσεως > 55%.

Το Mavacamten μειώνει τη διαστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας, με μείωση του αριθμού των ενεργών συνδέσεων της μυοσίνης με την ακτίνη.

β) την αντιμετώπιση του αιφνιδίου καρδιακού θανάτου, με προληπτική τοποθέτηση αυτόματου απινιδωτή (ICD).

ICD τοποθετείται:

Α) Για δευτερογενή πρόληψη

# Σε όσους έχουν επιβιώσει από αιφνίδιο καρδιακό θάνατο.

#  Σε όσους παρουσιάζουν επιμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία (> 30 secs).

Β) Για Πρωτογενή πρόληψη

# Σε υπερτροφία οποιουδήποτε σημείου της αριστερής κοιλίας που είναι > 29 mm,  σε ύπαρξη οικογενειακού ιστορικού ξαφνικού θανάτου που προκλήθηκε από HCM σε 1^ου (ή και 2^ου βαθμού ?) συγγενή που ήταν < 50 ετών. (Για περισσότερα δες πιο κάτω)

# Αν παραμένουν συμπτώματα, παρά την βέλτιστη φαρμακευτική θεραπεία όπως έντονη δύσπνοια ή αν υπάρχουν επαναλαμβανόμενα συγκοπτικά επεισόδια σε προσπάθεια τότε πρέπει να μειωθεί το πάχος του μεσοκοιλιακού διαφράγματος (Septal Reduction Therapy ή SRT) και συνυπάρχει LVOTO (με διαφορά πιέσεως > 50 mm Hg ηρεμίας ή προκλητή).

# Η Septal Reduction Therapy προτιμάται με μυεκτομή του μεσοκοιλιακού διαφράγματος (septal myectomy) και αν αυτή δεν είναι εφικτή διενεργείται μερική καταστροφή του μεσοκοιλιακού διαφράγματος με αλκοόλ (Alcohol Septal Ablation ή ASA).

ΛΕΠΤΟΜΕΡΩΣ

Η Υπερτροφική Μυοκαρδιοπάθεια (Hypertrophic Cardiomyopathy ή HCM) είναι μια πολύπλοκη γονιδιακή νόσος με ανεξήγητη πρωτοπαθή πάχυνση σε τμήμα του μυϊκού τοιχώματος της αριστερής κοιλίας, συνήθως στο μεσοκοιλιακό διάφραγμα, τουλάχιστον 15 χιλιοστών, με επακόλουθη μειωμένη διατασιμότητα της.

Αυτή παρουσιάζεται περίπου σε 1 ανά 400 ανθρώπους στο γενικό πληθυσμό.

(Λόγω της αύξησης της εμφάνισης της  ανεξήγητη πάχυνσης με την αύξηση της ηλικίας, σε όσους έχουν το μεταλλαγμένο γονίδιο, αυτή ανιχνεύεται συχνότερα σε μεγάλη ηλικία >55 ετών και σπανιότερα σε μικρές ηλικίες).

Η πάχυνση του μυϊκού τοιχώματος είναι ανεξήγητη όταν δεν υπάρχει άλλη καρδιαγγειακή νόσος (όπως η υπέρταση ή η στένωση της αορτικής βαλβίδας) ή διηθητική μυοκαρδιοπάθεια (π.χ. Αμυλοείδωση) ή έντονη άθληση που να την προκαλεί.

Η πάχυνση μπορεί να φανεί με υπερηχοκαρδιογράφημα ή με αξονική τομογραφία θώρακα, αλλά η καλύτερη απεικονιστική εξέταση είναι η Καρδιακή μαγνητική τομογραφία (CMR).

# Αυτή συνήθως οφείλεται σε γνωστή μετάλλαξη (περίπου στο 50-60%) γονιδίου που δημιουργεί ελαττωματική κάποια από τις πρωτεΐνες που απαρτίζουν τα σαρκομερίδια των μυϊκών κυττάρων της καρδιάς. Όμως σε πολλές περιπτώσεις δεν ανιχνεύεται η υπεύθυνη μετάλλαξη.

[Το σαρκομερίδιο είναι η μικρότερη μονάδα σύσπασης του μυοκυττάρου.]

Η μετάλλαξη μπορεί να είναι σποραδική αλλά πολλές φορές είναι κληρονομική οικογενής και συνήθως μεταφέρεται στους απογόνους συχνότερα με αυτοσωματική επικρατούσα κληρονομικότητα με ατελή διεισδυτικότητα και 50% πιθανότητα μεταφοράς του ελαττωματικού γονιδίου στους απογόνους (δεν εμφανίζεται η νόσος πάντα, ακόμη και αν μεταφερθεί το μεταλλαγμένο γονίδιο στο παιδί).

Στο πιο πάνω σχεδιάγραμμα  φαίνεται μια σποραδική πρώτη μετάλλαξη HCM, και ακολουθεί μεταφορά του μεταλλαγμένου γονιδίου σε απογόνους, με ή χωρίς υπερτροφία της αριστερής κοιλίας (LVH)

# Στα 2/3 περίπου των περιπτώσεων της HCM συνυπάρχει δυναμική παρεμπόδιση της ροής του αίματος προς την αορτή (με gradient > 30 mm Hg), στο χώρο εξόδου της αριστερής κοιλίας (λόγω τραβήγματος της προσθίας γλωχίνος της μιτροειδούς βαλβίδας προς το μεσοκοιλιακό διάφραγμα), κατά τη συστολή της (Left Ventricular Outflow Track Obstruction ή LVOTO), οπότε η HCM λέγεται αποφρακτική HCM και παρουσιάζει χειρότερη πρόγνωση. Επιπλέον συνυπάρχει και ανεπάρκεια της μιτρειδούς βαλβίδας σ’ αυτήν.

# Η HCM παρουσιάζει μεγάλη ποικιλομορφία στην αιτία της και στα συμπτώματα που προκαλεί, λόγω γονιδιακής και φαινοτυπικής  ετερογένειας.

Στην πραγματικότητα η HCM είναι ένας όρος “ομπρέλα” με πολλούς υποτύπους.

Η HCM είναι η συχνότερη αιτία αιφνιδίου καρδιακού θανάτου (SCD) στους νέους κάτω των 40 ετών και ιδίως στα παιδιά τα μικρότερα των 15 ετών και δυστυχώς ο SCD μπορεί να είναι και το πρώτο σύμπτωμα της.

Η πάχυνση του μυϊκού τοιχώματος της αριστερής κοιλίας (Α.Κ.) οφείλεται σε υπερτροφία και αποδιοργάνωση των μυοκυττάρων και επιπλέον σε ίνωση σ’ αυτό και πιθανώς συνυπάρχει δυσλειτουργία των διαύλων Ασβεστίου και Νατρίου.

Έτσι προκαλείται δυσλειτουργία της Α.Κ., κυρίως στη διαστολή (από μειωμένη χάλαση της και μειωμένη ενδοτικότητα της) και λιγότερο στη συστολή (με αυξημένη συσπαστικότητα στην αρχή της νόσου) και επιπλέον για κάθε σύσπαση χρειάζεται αυξημένη κατανάλωση ενέργειας.

Επιπλέον υπάρχει δυσλειτουργία των μικρών αγγείων της (από συμπίεση) και ισχαιμία λόγω αυξημένης ζήτησης και μειωμένης προσφοράς αίματος.

Πιο πάνω φαίνονται τομές του μυικού τοιχώματος της αριστερής κοιλίας Α: Φυσιολογικά μυοκύτταρα, C: Μυοκύτταρα με HCM.

Ο ΑΙΦΝΙΔΙΟΣ ΚΑΡΔΙΑΚΟΣ ΘΑΝΑΤΟΣ

Σύμφωνα με παλιότερες μελέτες ο αιφνίδιος καρδιακός θάνατος (SCD) από την HCM, παρατηρείται σε συχνότητα 10/1000/έτος (ή 1% ανά έτος).

Όμως σύμφωνα με μια τελευταία μελέτη, ο SCD δεν είναι τόσο συχνός στην HCM και παρατηρείται σε 1/1200/έτος για τις ηλικίες 10 ως 45 ετών και περίπου σε 1/1600/έτος για τις ηλικίες 45 ως 65 ετών.

https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.040271

ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΤΗΣ HCM

Η διάγνωση της γίνεται κυρίως σε ηλικίες 10 ως 30 ετών, αλλά αυτή μπορεί να γίνει σε οποιαδήποτε ηλικία.

Η HCM παρουσιάζεται με μεγάλη ποικιλομορφία στα συμπτώματα της και συνήθως είναι ασυμπτωματική ή ελαφρώς συμπτωματική.

Αν υπάρχουν συμπτώματα, αυτά εμφανίζονται συνήθως στην προσπάθεια ή αμέσως μετά από αυτήν (ή και σε αφυδάτωση π.χ. από πυρετό) και είναι δύσπνοια, βάρος στο θώρακα, αίσθημα παλμών, ζάλη, συγκοπή και αιφνίδιος καρδιακός θάνατος.

Πολλά παιδιά είναι ασυμπτωματικά ή ελαφρώς συμπτωματικά ανάλογα και με το ποιο γονίδιο παρουσιάζει μετάλλαξη και σαν πρώτη εκδήλωση της μπορεί δυστυχώς να είναι ο αιφνίδιος καρδιακός θάνατος.

Ο κίνδυνος θανάτου από αυτήν συγκριτικά με το γενικό πληθυσμό, είναι περίπου 3πλάσιος σε ηλικίες 50-70 ετών και 4πλάσιος σε ηλικίες 20-30 ετών.

Οι συχνότερες εκδηλώσεις (περίπου στο 21%) της HCM είναι η κολπική μαρμαρυγή και η καρδιακή ανεπάρκεια που εμφανίζονται αργότερα, κυρίως σε ηλικίες >50 ετών και οι κακοήθεις κοιλιακές αρρυθμίες (περίπου στο 32%), με αυξημένο κίνδυνο SCD, κυρίως σε όσους η διάγνωση γίνεται σε ηλικία μικρότερη των 40 ετών.

[Οι κακοήθεις κοιλιακές αρρυθμίες είναι σπάνιες, μόνο 1%, σε όσους η διάγνωση της HCM γίνει μετά την ηλικία των 60 ετών.]

Σε ενήλικες με HCM η ετήσια θνητότητα (οφείλεται κυρίως σε αιφνίδιο θάνατο και καρδιακή ανεπάρκεια) έχει μειωθεί περίπου στο 0.5% λόγω των προόδων της σύγχρονης ιατρικής.

Η ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΗΣ HCM

Η διάγνωση της HCM γίνεται όταν υπάρχει ανεξήγητη πάχυνση σε περιοχή του τοιχώματος της Α.Κ. τουλάχιστον 15 χιλιοστών.

Όμως φτάνει για τη διάγνωση της ανεξήγητη πάχυνση σε περιοχή του τοιχώματος της Α.Κ. τουλάχιστον 13 χιλιοστών, αν αυτή βρεθεί είτε σε συγγενή ανθρώπου με γνωστή HCM είτε σε άνθρωπο που έχει μεταλλαγμένο γονίδιο της πρωτεΐνης του σαρκομεριδίου.

# Η πάχυνση του τοιχώματος , συνήθως παρατηρείται σε περιοχή του μεσοκοιλιακού διαφράγματος κοντά στην αορτική βαλβίδα, μπορεί όμως να παρατηρηθεί σε οποιοδήποτε άλλο τοίχωμα της αριστερής κοιλίας.

# Πρέπει να γίνει ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ της από δευτεροπαθείς αιτίες πάχυνσης του του μυικού τοιχώματος: Από  Υπερτασική καρδιοπάθεια, από αορτική στένωση, από διηθητική μυοκαρδιοπάθεια (π.χ. Αμυλοείδωση, Σαρκοείδωση), από την έντονα αθλητική καρδιά κλπ.

Το ΗΚΓ παρουσιάζει αλλοιώσεις που δεν είναι ειδικές για την HCM (δείχνει υπερτροφία της αριστερής κοιλίας με διαταραχές επαναπολώσεως και ίσως Q στις κατώτερες ή πλάγιες απαγωγές) χρειάζεται όμως η τοποθέτηση Holter για πιθανή ανεύρεση κοιλιακής ταχυκαρδίας (επιμένουσας > 30 sec ή μη < 30 sec).

Η διάγνωση της θα γίνει εύκολα με υπερηχοκαρδιογράφημα αλλά η Καρδιακή Μαγνητική Τομογραφία (CMR) δίνει πολύ περισσότερες πληροφορίες, ιδίως αν σχεδιάζεται θεραπεία για μείωση του μεσοκοιλιακού διαφράγματος (septal reduction therapy ή SRT).

Στην πιο πάνω εικόνα φαίνεται ότι η CMR δείχνει το πραγματικό, μεγαλύτερο πάχος του μεσοκοιλιακού τοιχώματος, συγκριτικά με το υπερηχοκαρδιογράφημα.

Το υπερηχοκαρδιογράφημα εκτός από την τοπική υπερτροφία, δείχνει μικρή την κοιλότητα της αριστερής κοιλίας, διάταση του αριστερού κόλπου και σημεία διαστολικής δυσλειτουργίας (μειωμένης ενδοτικότητας) της αριστερής κοιλίας.

ΟΙ ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ ΣΤΗΝ HCM ΚΑΙ Ο ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΩΝ ΣΥΓΓΕΝΩΝ

Στην HCM συνήθως (περίπου στο 50-60%) βρίσκεται γνωστή μετάλλαξη σε γονίδιο κάποιας από τις πρωτεΐνες που απαρτίζουν τα σαρκομερίδια των μυϊκών κυττάρων της καρδιάς.

[Το υπόλοιπο ποσοστό φαίνεται ότι οφείλεται σε άγνωστα μεταλλαγμένα γονίδια που την προκαλούν ή την τροποποιούν (π.χ. του μιτοχονδριακού DNA ή του συστήματος RAAS) και επιπλέον υπάρχει η πιθανότητα επιγενετικών επιδράσεων.]

Οι ασθενείς που σίγουρα ή πιθανώς έχουν HCM, πρέπει να υποβάλλονται και σε γονιδιακό έλεγχο και αν βρεθεί μεταλλαγμένο γονίδιο που σίγουρα ή πιθανώς την προκαλεί, τότε πρέπει να ελέγχονται γονιδιακά (και με υπερηχοκαρδιογράφημα) και οι πρώτου βαθμού συγγενείς και ίσως και τα εγγόνια.

# Υπ’ όψιν ότι λόγω μειωμένης διεισδυτικότητας ακόμη και σε ανεύρεση του μεταλλαγμένου γονιδίου στον απόγονο, η υπερτροφία (> 130 χιλιοστά) ίσως φανεί μόνο σε μεγάλη ηλικία και με καρδιακή μαγνητική τομογραφία.

# Πολλές μεταλλάξεις είναι νέες σποραδικές και περιορίζονται στους απογόνους της συγκεκριμένης οικογένειας. (Υπ’ όψιν ότι και οι γνωστές μεταλλάξεις, δημιουργήθηκαν πριν από εκατοντάδες ή χιλιάδες χρόνια και τότε ήταν και αυτές νέες σποραδικές.)

# Αν η HCM διαγνωστεί σε ηλικία μικρότερη των 40 ετών και αν υπάρχει μετάλλαξη σε γονίδιο του σαρκομεριδίου τότε υπάρχει δυσμενέστερη πρόγνωση με αυξημένη νοσηρότητα και θνησιμότητα.

# Αντίθετα η θνησιμότητα της HCM στην οποία δεν βρίσκεται γνωστή μετάλλαξη γονιδίου του σαρκομεριδίου και επιπλέον δεν υπάρχει οικογενειακό ιστορικό HCM, είναι σχεδόν ίδια με του γενικού πληθυσμού.

Οι μεταλλάξεις που προκαλούν HCM (έχουν ενοχοποιηθεί περισσότερες από 1500) είναι διαφορετικές σε κάθε άνθρωπο και αφορούν τη μείωση της λειτουργικότητας των πρωτεϊνών των μυοκυττάρων και κυρίως της μυοσίνης, κατά 60% περίπου (περισσότερο από μεταλλάξεις συνήθως στο γονίδιο MYH7 και δευτερευόντως στο γονίδιο MYBPC3).

[Το γονίδιο MYH7 δίνει οδηγία για την κατασκευή της πρωτεΐνης Μυοσίνης*** του σαρκομεριδίου και σχετίζεται με την ομαλή σύνδεση – αποσύνδεση της Μυοσίνης με την Ακτίνη.

Το γονίδιο MYBPC3 εκφράζει (δημιουργεί) τη δεσμευτική πρωτεΐνη C της καρδιακής μυοσίνης (cardiac myosin binding protein C) η οποία μειώνει τη δύναμη της σύσπασης της καρδιάς και βοηθά στην πλήρη χάλαση της στη διαστολή]

Άλλες μεταλλάξεις αφορούν την ακτίνη (γονίδιο ACTC1) ή την τροπομυοσίνη (γονίδιο TPM1) ή την τιτίνη – connectin (γονίδιο ΤΤΝ) ή τις τροπονινίνες (γονίδια TNNT2, TNNI3) ή τις ελαφρές αλύσους της μυοσίνης (γονίδιο MYL2 και MYL3).

https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/HCG.0000000000000067

[Οι πιο πάνω πρωτεΐνες απαρτίζουν το σαρκομερίδιο που είναι η μικρότερη μονάδα σύσπασης του μυοκυττάρου, συνεπώς η HCM είναι νόσος των σαρκομεριδίων των μυοκυττάρων.]

# Προς το παρόν ο έλεγχος των υπεύθυνων γονιδίων χρησιμοποιείται μόνο για διαγνωστικούς και όχι για προγνωστικούς λόγους, παρ’ όλο που ανάλογα και με το γονίδιο που παρουσιάζει τη μετάλλαξη, πιθανώς να υπάρχει διαφορετική εκδήλωση και πορεία σε βάθος χρόνου.

Πάντως δεν φαίνεται να υπάρχει διαφορά στη θνητότητα ή στον SCD, μεταξύ των μεταλλάξεων στη μυοσίνη και των μεταλλάξεων στις υπόλοιπες πρωτεΐνες.

Επιπλέον, περίπου στο 5% όσων έχουν HCM, υπάρχουν 2 ή περισσότερα γονίδια με μετάλλαξη και αυτοί έχουν τη χειρότερη πρόγνωση.

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ HCM

## Αρχικά πρέπει να μειωθεί το σωματικό βάρος στο επιθυμητό (βάσει του ύψους) και να γίνεται καθημερινά ελαφρά άσκηση όπως το βάδισμα σε όποιον παρουσιάζει HCM, η δε παρακολούθηση του θα είναι συνεχής και εφ’ όρου ζωής.

Η θεραπεία της HCM έχει δύο στόχους, α) την εξάλειψη των συμπτωμάτων και β) την αντιμετώπιση του αιφνιδίου καρδιακού θανάτου, με προληπτική τοποθέτηση αυτόματου απινιδωτή (ICD).

 ΦΑΡΜΑΚΑ

Για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων χρησιμοποιούνται κυρίως β-αναστολείς χωρίς αγγειοδιασταλτική δράση, όπως η Atenolol (π.χ. Tenormin), η Metoprolol (π.χ. Lopresor), η Bisoprolol (π.χ. Concor) κλπ.

Αν αυτοί δεν είναι αποτελεσματικοί από μόνοι τους προστίθεται και Δισοπυραμίδη (Disopyramide, π.χ. Rytmodan).

Αν οι β-αναστολείς δεν είναι ανεκτοί χορηγούνται Βραδυκαρδιακοί ανταγωνιστές Ασβεστίου όπως η Diltiazem (π.χ. Tildiem) και η Verapamil (π.χ. Isoptin).

# Τα διουρητικά καλύτερα να αποφεύγονται στην HCM.

ΑΝ ΣΥΝΥΠΑΡΧΕΙ LVOTO

Σε ύπαρξη LVOTO (μέγιστη διαφορά πιέσεως στο χώρο εξόδου της αριστερής κοιλίας, gradient ≥30 mm Hg): ΑΠΟΦΕΥΓΕΤΑΙ η κατανάλωση αλκοόλ, η αφυδάτωση και η χορήγηση αγγειοδιασταλτικών φαρμάκων, όπως τα Νιτρώδη (π.χ. Nitrong, Nitrodyl, Monosordil) και οι αναστολείς της Phosphodiesterase 5, π.χ. Tadalafil (Cialis), Sildenafil (Viagra).

Η ΜΕΙΩΣΗ ΤΟΥ ΠΑΧΟΣ ΤΟΥ ΜΕΣΟΚΟΙΛΙΑΚΟΥ ΔΙΑΦΡΑΓΜΑΤΟΣ (SEPTAL REDUCTION THERAPY)

Σε ύπαρξη LVOTO (με διαφορά πιέσεως > 50 mm Hg ηρεμίας ή προκλητή) και ύπαρξη είτε συμπτωμάτων, παρά την βέλτιστη φαρμακευτική θεραπεία όπως έντονη δύσπνοια (στάδιο τύπου ΙΙΙ και περισσότερο, δηλαδή μεγάλου βαθμού περιορισμός της συνήθους δραστηριότητας) είτε επαναλαμβανόμενων συγκοπτικών επεισοδίων σε προσπάθεια τότε πρέπει να μειωθεί το πάχος του μεσοκοιλιακού διαφράγματος (Septal Reduction Therapy ή SRT).

Η Septal Reduction Therapy προτιμάται με μυεκτομή του μεσοκοιλιακού διαφράγματος (septal myectomy) και αν αυτή δεν είναι εφικτή διενεργείται μερική καταστροφή του μεσοκοιλιακού διαφράγματος με αλκοόλ (Alcohol Septal Ablation ή ASA).

Αυτές οι επεμβάσεις προτιμάται να διενεργηθούν από γιατρό που εκτελεί τουλάχιστον 10 μυεκτομές και τουλάχιστον 10 ASA το χρόνο.

ΣΕ ΚΟΛΠΙΚΗ ΜΑΡΜΑΡΥΓΗ

Σε κολπική μαρμαρυγή, χορηγείται ΟΠΩΣΔΗΠΟΤΕ αντιπηκτική θεραπεία επ’ αόριστον, ακόμη και αν έχει επανέλθει ο φυσιολογικός φλεβοκομβικός ρυθμός, και δεν συνιστάται η χρησιμοποίηση του score CHA2DS2-VASc .

ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ

Δοκιμάζονται ορισμένοι αναστολείς της μυοσίνης όπως το Mavacamten (MYK- 461) (EXPLORER-HCM and MAVERICK-HCM) και το CK-3773274 (REDWOOD-HCM). Επίσης στο μέλλον ίσως φανούν θεραπείες με συμπληρωματικά ολιγονουκλεοτίδια (ΑSO), για τη μη δημιουργία της ελαττωματικής πρωτεΐνης.

Το Mavacamten μειώνει τη διαστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας, με μείωση του αριθμού των ενεργών συνδέσεων της μυοσίνης με την ακτίνη.

Η ΠΙΘΑΝΟΤΗΤΑ ΞΑΦΝΙΚΟΥ ΚΑΡΔΙΑΚΟΥ ΘΑΝΑΤΟΥ (SCD) ΚΑΙ Η ΤΟΠΟΘΕΤΗΣΗ ICD

Η HCM είναι η πρώτη αιτία αιφνιδίου καρδιακού θανάτου (SCD) ιδίως σε ανθρώπους < 45 ετών.

Έτσι πρέπει να γνωρίζουμε αυτούς που κινδυνεύουν περισσότερο, ώστε να τοποθετηθεί σ’ αυτούς συσκευή αυτόματου απινιδωτή ICD. Έτσι ICD τοποθετείται:

Α) Για δευτερογενή πρόληψη

# Σε όσους έχουν επιβιώσει από αιφνίδιο καρδιακό θάνατο.

#  Σε όσους παρουσιάζουν επιμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία (> 30 secs).

Β) Για Πρωτογενή πρόληψη

# Σε υπερτροφία οποιουδήποτε σημείου της αριστερής κοιλίας που είναι > 29 mm.

# Σε ύπαρξη οικογενειακού ιστορικού ξαφνικού θανάτου που προκλήθηκε από HCM σε 1^ου (ή και 2^ου βαθμού ?) συγγενή που ήταν < 50 ετών.

# Όταν το κλάσμα εξωθήσεως μειωθεί τελικά κάτω από 50%.

# Σε ύπαρξη ανευρύσματος κορυφής.

# Σε 1 τουλάχιστον συγκοπτικό επεισόδιο του τελευταίου 6μήνου, που αποδίδεται σε αρρυθμία. (Πρέπει πρώτα να αποκλειστεί η νευροαγγειακή συγκοπή και η συγκοπή λόγω LVOTO).

# Σε ύπαρξη ΜΗ επιμένουσας (< 30 secs) κοιλιακής ταχυκαρδίας (NSVT) σε Holter, ιδίως σε νέους < 30 ετών, αν συνυπάρχουν και άλλοι παράγοντες κινδύνου, όπως η ύπαρξη ίνωσης >15% στο μυοκάρδιο της αριστερής κοιλίας, όπως φαίνεται σε MRI (Late Gadolinium Enhancement ή LGE) ή σημαντική LVOTO (LV Outflow Obstruction) με gradient > 50 mm Hg σε ηρεμία ή πρόκληση.

# Σε ΜΗ αύξηση της συστολικής πίεσης σε κόπωση, αν συνυπάρχουν και άλλοι παράγοντες κινδύνου, όπως η LGE, σημαντική LVOTO, ηλικία είναι κάτω των 30 ετών.

# Σε ύπαρξη LGE μαζί με NSVT ή μαζί με μη αύξηση της συστολικής πίεσης σε κόπωση.

Περισσότερες πληροφορίες υπάρχουν στις οδηγίες: 2021 PACES Expert Consensus Statement: https://www.heartrhythmjournal.com/article/S1547-5271(21)01930-5/pdf

# Η Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρία έχει δημιουργήσει ένα εργαλείο που υπολογίζει τον 5ετή κίνδυνο αιφνιδίου καρδιακού θανάτου (SCD). Αν αυτός ξεπερνά το 4% και ιδίως το 6%, τοποθετείται ICD.

https://qxmd.com/calculate/calculator_303/hcm-risk-scd

Όμως μια μελέτη θεωρεί ότι η Ευρωπαϊκή προσέγγιση έχει χαμηλή ευαισθησία, μόνο 34% για να ανιχνεύσει τον SCD, αλλά ψηλή ειδικότητα, οπότε μειώνεται η αχρείαστη τοποθέτηση ICD (σε χαμηλή πιθανότητα SCD).

# Αν κάποιος από τους πιο πάνω δεν θέλει τοποθέτηση του ICD, ή αν έχει μικρό προσδόκιμο ζωής, μπορεί να λαμβάνει Αμιοδαρόνη (Angoron).

# Η ηλεκτροφυσιολογική μελέτη δεν χρησιμοποιείται για εύρεση όσων κινδυνεύουν από SCD.

# Δεν τοποθετείται ICD σε απόγονο που παρουσιάζει το μεταλλαγμένο γονίδιο αλλά δεν έχει τα χαρακτηριστικά ευρήματα της HCM (ανεξήγητη πάχυνση σε περιοχή του τοιχώματος της Α.Κ. τουλάχιστον 13 χιλιοστών και δεν έχει τα πιο πάνω ευρήματα).

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://academic.oup.com/eurheartj/article/44/37/3503/7246608

https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIR.0b013e318223e230

https://academic.oup.com/eurheartj/article/35/39/2733/853385

https://www.onlinejacc.org/content/75/21/2649

https://www.onlinejacc.org/content/70/4/481

https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIR.0000000000000499

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.119.313569

https://academic.oup.com/eurheartj/article/36/41/2793/2293363#108769432

https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2020/02/25/06/34/diagnosis-of-hypertrophic-cardiomyopathy#sort=%40fcommonsortdate90022%20descending

https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2020/02/19/18/19/treatment-of-hypertrophic-cardiomyopathy#sort=%40fcommonsortdate90022%20descending

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109715014175

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.033200

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIR.0000000000000549

https://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/fullarticle/2733139

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/JAHA.119.015473

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213177918301525#bib26

https://www.revespcardiol.org/es-insights-into-hypertrophic-cardiomyopathy-evaluation-articulo-S1885585718300537?redirect=true

https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/circresaha.117.311059