Ενημερώθηκε στις 25/12/2024

Το μέλλον έχει φτάσει. Τα τελευταία χρόνια γίνεται μια επανάσταση με “γονιδιακά” φάρμακα. Με αυτά ο άνθρωπος μπορεί να παρεμβαίνει στη φύση, θεραπεύοντας ασθένειες που μέχρι πριν λίγο θεωρούνταν ανίατες.

Με τα “γονιδιακά” φάρμακα μπορούμε να παρεμβαίνουμε σε συγκεκριμένους στόχους και μελλοντικά θα θεραπεύονται με αυτά πολλές νόσοι γονιδιακές και μη (π.χ. καρκίνοι, καρδιαγγειακές παθήσεις, ιώσεις κλπ.) στοχευμένα – εξειδικευμένα και με λιγότερες παρενέργειες.

Τα άλλα φάρμακα παρεμβαίνουν σε υποδοχείς, πρωτεΐνες και ένζυμα-πρωτεΐνες (π.χ. μικρομοριακά φάρμακα και μονοκλωνικά αντισώματα).

>>> Μια κατηγορία “γονιδιακών” φαρμάκων είναι αυτά που έχουν στόχο το αγγελιοφόρο RNA (messenger RNAή mRNA) συνήθως σταματώντας εξειδικευμένα τη δημιουργία ορισμένων ανεπιθύμητων πρωτεϊνών (Gene silencing). Αυτά είναι τα φάρμακα ASO και τα φάρμακα siRNA.

>> Επιπλέον αναδύεται μια νέα κατηγορία ολιγονουκλεοτιδίων (DNA ή RNA μονής έλικας) που λέγονται απταμερή.

(Τα απταμερή δρουν σαν τα μονοκλονικά αντισώματα και ενώνονται με κάποιο στόχο, π.χ. πρωτεΐνες, υδατάνθρακες, μικρά μόρια, τοξίνες, βαρέα μέταλλα, πεπτίδια, καρκινικά κύτταρα, ιούς, βακτήρια κλπ.)

>>> Μια άλλη κατηγορία γονιδιακών φαρμάκων  χρησιμοποιεί ένα νέο γονιδιακό εργαλείο το CRISPR-Cas9 που επεμβαίνει και επεξεργάζεται απευθείας το DNA στον πυρήνα των κυττάρων. Η μεταβολή του DNA είναι μόνιμη με αυτή τη μέθοδο. (Δες πιο κάτω)

Τα φάρμακα ASO και τα φάρμακα siRNA

Οι γονιδιακές θεραπείες που αφορούν τη χορήγηση συγκεκριμένων τμημάτων DNA ή RNA (Δες στο τέλος) που έχουν στόχο το αγγελιοφόρο RNA και είναι κυρίως 2 κατηγοριών: Τα φάρμακα ASO και τα φάρμακα siRNA

Συγκεκριμένα τα φάρμακα ASO αποτελούνται από μονή έλικα DNA και τα φάρμακα siRNA αποτελούνται από διπλή έλικα RNA (Δες μετά)

dsRNA

Πιο πάνω φαίνεται ASO με μονή έλικα DNA  και siRNA με διπλή έλικα RNA

Πιο πάνω φαίνεται η κατασκευή του RNA και του DNA

Για να δράσουν τα φάρμακα που έχουν στόχο το αγγελιοφόρο RNA πρέπει να υπερνικηθούν ορισμένα εμπόδια: Η είσοδος τους στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων, η σταθερότητα τους και να αποφευχθεί η απάντηση της εγγενούς ανοσίας.

https://www.nature.com/articles/nbt.3802

Προς το παρόν υπάρχει η τεχνολογία των φαρμάκων που παρεμβαίνουν στο mRNA με δράση στο ήπαρ [μέσω N-Ακετυλογαλακτοζαμίνης (GalNAc) ή λιπο-νανοσωματιδίων (LNPs)] και τα ASO (δες πιο κάτω) με τοπική χορήγηση στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα, τώρα όμως η έρευνα επικεντρώνεται στην είσοδο – δράση τους και σε άλλα όργανα.

[Η GalNAc είναι απαραίτητη για την επικοινωνία μεταξύ των κυττάρων. Στη φαρμακευτική των φαρμάκων που μπλοκάρουν το mRNA, αυτή ενώνεται με τους ασιαλογλυκοπρωτεϊνικούς (asialoglycoprotein) υποδοχείς (ASGPR) των ηπατοκυττάρων]

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0169409X23003885

https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016

>> Μέχρι τώρα έχουν εγκριθεί ορισμένα “γονιδιακά” φάρμακα που επεμβαίνουν στο mRNA, δυο κατηγοριών,της κατηγορίας των Συμπληρωματικών Ολιγονουκλεοτιδίων (anti-sense oligonucleotide ή ASO) και των μικρών παρεμβαινόντων RNA (small-interfering RNA ή siRNA)

Αυτά μειώνουν ή καταστρέφουν το mRNA εμποδίζοντας τη μετάφραση (translation) του στην ανεπιθύμητη πρωτεΐνη. (δες στο τέλος)

Με την ευρεία έννοια και τα mRNA εμβόλια για τον κορωνοϊό SARS-CoV-2  είναι γονιδιακά φάρμακα – εμβόλια.

[Το εμβόλιο της Pfizer – BioNTech και το εμβόλιο της MODERNA περιέχουν messenger-RNA (mRNA), που χορηγείται στο σώμα, ώστε να κατασκευαστεί από τα κύτταρα μας η spike πρωτεΐνη αγκίστρωσης του SARS-CoV-2 στα κύτταρα μας.

Έτσι  παράγονται αντισώματα από το ανοσοποιητικό μας σύστημα, έτοιμα για να μπλοκάρουν τη spike πρωτεΐνη του SARS-CoV-2 ώστε να μην μπορεί ο ιός να διεισδύσει στα κύτταρα μας αν  μολυνθούμε από αυτόν μελλοντικά]

ΤΑ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΚΑ ΟΛΙΓΟΝΟΥΚΛΕΟΤΙΔΙΑ (ASO)

Τα φάρμακα συμπληρωματικά ολιγονουκλεοτίδια ή ASO (ΑntiSense Oligonucleotide), μειώνουν την παραγωγή πρωτεΐνης από ένα γονίδιο [μειώνουν την έκφραση (μετάφραση) του γονιδίου στην αντίστοιχη πρωτεΐνη του]. Αυτά έχουν κατάληξη σε rsen.

Θεωρούνται ιδανικά φάρμακα για θεραπείες ακριβείας, με ελάχιστες παρενέργειες και μακρά διάρκεια δράσεως.

[Όμως τα φάρμακα ASO μπορεί να σχεδιαστούν να αυξάνουν κάποια πρωτεΐνη στόχο αν ενωθούν με miRNA που τη μειώνει (δες πιο κάτω).

Για παράδειγμα  το miR-21 μειώνει τη δράση γονιδίων που καταπιέζουν τη δημιουργία όγκων, έτσι αυξάνει την ογκογένεση, οπότε ένα φάρμακο ASO που θα μπλοκάρει το miR-21, θα μειώνει την ογκογένεση]

Τα φάρμακα συμπληρωματικά ολιγονουκλεοτίδια αποτελούνται από μια μονή έλικα συνθετικού DNA (δεοξυριβονουκλεϊκό οξύ) που ενώνεται με το αγγελιοφόρο RNA (messenger ή mRNA) στόχο του και σταματά την μετάφραση- παραγωγή της αντίστοιχης πρωτεΐνης από τα ριβοσώματα των κυττάρων του ήπατος και του κεντρικού νευρικού συστήματος (με τοπική έγχυση) προς το παρόν.

Αυτά έχουν συνήθως 12 με 25 βάσεις DNA και ενώνονται στο αντίστοιχο mRNA, μέσω των συμπληρωματικών βάσεων.

Οι ενώσεις μεταξύ των απέναντι βάσεων είναι πάντα G με C , C με G , A με U , Τ με Α. (Το mRNA αντί για Τ έχει  U, οπότε η Α ενώνεται με U) Δες στο τέλος

Όταν συμβεί η ένωση του συμπληρωματικού ολιγονουκλεοτιδίου (ASO) με το mRNA, σταματά η παραγωγή της αντίστοιχης πρωτεΐνης στόχου, με διάφορους μηχανισμούς και κυριότερο την καταστροφή του mRNA από το ένζυμο Ριβονουκλεάση Η1.

Τα εγκεκριμένα φάρμακα ASO, από το FDA, μέχρι στιγμής είναι 11:

# Το Mipomersen (Kynamro) που μειώνει την παραγωγή της πρωτεΐνης Apo B 100 και ενδείκνυται για την ομόζυγη οικογενή Υπερχοληστεριναιμία  (HoFH).

 # Το Volanesorsen (Waylivra) που μειώνει την παραγωγή της απολιποπρωτεΐνης C-III (apoC-III) και χορηγείται σε ανθρώπους με Σύνδρομο οικογενούς Χυλομικροαιμίας (Familial Chylomicronemia Syndrome ή FCS), αλλά και σε ανθρώπους με ψηλή apoC–III ή/και ψηλά Τριγλυκερίδια νηστείας > 500 mg/dL, που είναι ταυτόχρονα ψηλού κινδύνου για Καρδιαγγειακά επεισόδια παρά τις υγιεινοδιαιτητικές αλλαγές και τη χρήση Στατίνης ή/και Φιμπράτης.

# Το Inotersen (Tegsedi), που μειώνει την παραγωγή της Τρανσθυρετίνης (TTR) και χορηγείται σε όσους έχουν πολυνευροπάθεια από Κληρονομική Αμυλοείδωση από Τρανσθυρετίνη (ATTRh amyloidosis). (Αυτή οφείλεται σε μετάλλαξη του γονιδίου της Τρανσθυρετίνης)

# Το Nusinersen (Spinraza) που χρησιμοποιείται στη Νωτιαία Μυϊκή Ατροφία (spinal muscular atrophy). [Αυτό στοχεύει τον intronic splicing silencer N1 (ISS-N1) ώστε τελικά το εξώνιο 7 συμπεριλαμβάνεται στο mRNA της SMN2,  οπότε αυξάνεται η παραγωγή της λειτουργικής πρωτεΐνης SMN (Survival of Motor Neuron)]

https://ir.lib.uth.gr/xmlui/bitstream/handle/11615/58042/23714.pdf

# Tofersen (Qalsody)  για τη θεραπεία της πλάγιας (πλευρικής) Αμυοτροφικής σκλήρυνσης (Amyotrophic Lateral Sclerosis ή ALS). Αυτό εξουδετερώνει το mRNA του μεταλλαγμένου γονιδίου SOD1, οπότε σταματά η παραγωγή των τοξικών πρωτεϊνών SOD1 που προκαλούν την πάθηση.

# Για τη θεραπεία της Μυϊκής Δυστροφίας Duchenne (Duchenne muscular dystrophy ή DMD) έχουν εγκριθεί 4 φάρμακα ASOs, που δρουν σε διάφορες μεταλλάξεις του γονιδίου της πρωτεΐνης Δυστροφίνης (απαραίτητη για τη λειτουργικότητα και ακεραιότητα των μυϊκών ινών) ώστε αυτή να παράγεται λειτουργική.

>> Το Eteplirsen (Exondys 51) που προκαλεί παράκαμψη του εξωνίου 51.

>> Το Golodirsen (Vyondys 53) και το Viltolarsen (Viltepso) που προκαλούν παράκαμψη του εξωνίου 53.

>> Το Casimersen (Amondys 45) που προκαλεί παράκαμψη του εξωνίου 45

# Το Formivirsen (Vitravene) είναι το πρώτο ASO που εγκρίθηκε το 1998. Αυτό χορηγείτο σε αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό ή CMV (ιός με διπλή έλικα DNA ή dsDNA), αλλά λόγω ανακάλυψης άλλων αντι-ιικών φαρμάκων σταμάτησε να παράγεται.

(Ενώνεται με mRNA του ιού και σταματά την παραγωγή της πρωτεΐνης IE2, που χρειάζεται για τον πολλαπλασιασμό του)

# Το Olezarsen (Tryngolza) χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του Συνδρόμου της Οικογενούς Χυλομικροναιμίας (FCS) και στρέφεται κατά της απολιποπρωτεΐνης C.

[Το Imetelstat (Rytelo) δεν είναι ASO, μοιάζει όμως με αυτό και χρησιμοποιείται για τη θεραπεία των ασθενών με Μυελοδυσπλαστικό Σύνδρομο που χρειάζονται συχνές μεταγγίσεις αίματος.

Αυτό συνδέεται στέρεα με το τμήμα RNA της τελομεράσης, οπότε μπλοκάρει τη δράση της κατευθείαν. Έτσι μειώνεται το μήκος των τελομερών και τελικά προκαλείται ο θάνατος των καρκινικών κυττάρων]

# Πολλά άλλα ASO φάρμακα εξελίσσονται για διάφορες παθήσεις, π.χ για όσους έχουν αυξημένη Λιποπρωτεΐνη α ή Lp(a) εξελίσσεται το Pelacarsen (TQJ230)

https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04023552

ΤΑ siRNA ΦΑΡΜΑΚΑ

Τα siRNA (silencing RNA ή short interfering RNA) είναι μικρά ολιγονουκλεοτίδια RNA διπλής έλικας (double-stranded RNA) που παράγονται από το σώμα για άμυνα κατά ξένου εισβολέα που παρουσιάζει RNA και για μείωση της παραγωγής κάποιας πρωτεΐνης (όπως και τα mi RNA).

Αυτά έχουν κατάληξη σε siran.

Τα siRNA φάρμακα αποτελούνται από μικρό αριθμό βάσεων, συσσωρεύονται στο ήπαρ και κερματίζουν το mRNA της ανεπιθύμητης πρωτεΐνης που παράγεται σ’ αυτό. Υπ’ όψιν ότι γίνεται προσπάθεια να αναπτυχθούν και siRNA φάρμακα που να δρουν και σε άλλα όργανα.

Το siRNA φάρμακο, αφού μπει στο κυτταρόπλασμα, ενώνεται με το σύμπλεγμα της πρωτεΐνης TRBP  (transactivation RNA-binding protein) και Dicer (RNase III ενδοριβονεκλουάση ΙΙΙ) όπου διασπάται σε μικρότερα τμήματα διπλής έλικας των 19-23 ζευγών βάσεων.

Στη συνέχεια τα μικρότερα siRNA τμήματα μαζί με το σύμπλεγμα της πρωτεΐνης TRBP και Dicer, και με άλλες πρωτεΐνες – ένζυμα, όπως την  Argonaute 2 (Ago-2) σχηματίζουν το σύμπλεγμα RISC (RNA Induced Silencing Complex).

Το σύμπλεγμα RISC αργότερα διασπά τα μικρότερα siRNA τμήματα διπλής έλικας σε 2 μονές έλικες. Η οδηγός έλικα (λέγεται anti sense), με το σύμπλεγμα RISC, ψάχνει, βρίσκει και ενώνεται με τον συμπληρωματικό mRNA στόχο της, ενώ η άλλη έλικα (μεταφορέας ή sense) καταστρέφεται.

Όταν το σύμπλεγμα RISC ενωθεί με τον mRNA στόχο, η πρωτεΐνη Ago-2 του συμπλέγματος τον κερματίζει οπότε δεν παράγεται η αντίστοιχη ανεπιθύμητη πρωτεΐνη στόχος.

[Η οδηγός έλικα είναι συμπληρωματική του mRNA στόχου, ενώ η άλλη έλικα που καταστρέφεται έχει την ίδια αλληλουχία βάσεων με τον mRNA στόχο]

Το siRNA ενώνεται ολόκληρο και εξειδικευμένα με το mRNA στόχο, οπότε δημιουργείται πλήρης αποδόμηση του mRNA στόχου της ανεπιθύμητης πρωτεΐνης.

Οπότε τα siRNA φάρμακα μπορούν να σχεδιαστούν να δρουν εναντίον οποιουδήποτε στόχου με απόλυτη εξειδίκευση (100% ειδικότητα).

[Αντίθετα το miRNA (δες πιο κάτω) ΔΕΝ δρα εξειδικευμένα μόνο σε ένα τμήμα mRNA, επειδή ενώνεται μόνο ένα μέρος του (λίγες βάσεις) στο mRNA, οπότε δρα σε διάφορα παρόμοια mRNAs, και έτσι σταματά την παραγωγή πολλών πρωτεϊνών, με αποτέλεσμα πέρα από το στόχο του να παρουσιάζει διάφορες παρενέργειες]

Μέχρι σήμερα έχουν εγκριθεί πέντε siRNA φάρμακα:

# Το Patisiran (Onpattro) και το Vutrisiran (Αmvuttra) είναι siRNA θεραπευτικοί παράγοντες που δρουν στο mRNA ώστε να μη δημιουργείται η πρωτεΐνη Τρανσθυρετίνη, σε πολυνευροπάθεια από κληρονομική Αμυλοείδωση από Τρανσθυρετίνη (ATTRh amyloidosis).

# Το Givosiran (Givlaari) για την οξεία ηπατική πορφυρία [σπάνιες γενετικές μεταβολικές παθήσεις που προκαλούν συσσώρευση πρόδρομων νευροτοξικών ουσιών της αίμης (συστατικό μόριο της αιμοσφαιρίνης)]

# Το Lumasiran (Oxlumo) για την πρωτογενή υπεροξαλουρία τύπου 1 (αυξημένη συσσώρευση οξαλικών αλάτων στα ούρα που μαζί με Ασβέστιο προκαλούν Νεφρολιθίαση και Νεφρική Ανεπάρκεια)

# Το Inclisiran (Leqvio) έχει εγκριθεί από το FDA για χορήγηση σε αθηρωματική καρδιαγγειακή νόσο (που προκαλεί έμφραγμα ή ισχαιμικό εγκεφαλικό) και σε ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστεριναιμία, αν η δίαιτα και η μέγιστη ανεκτή δόση Στατίνης δεν είναι αρκετά για τη μείωση LDL της χοληστερίνης στο επιδιωκόμενο.

# Το Nedosiran (Rivfloza) χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της Πρωτοπαθούς Υπεροξαλουρίας τύπου 1.

# Πολλά άλλα siRNA φάρμακα εξελίσσονται για διάφορες παθήσεις, π.χ για όσους έχουν αυξημένη Λιποπρωτεΐνη α ή Lp(a) εξελίσσονται το Olpasiran (AMG 890) και το Zerlasiran (SLN360)

NCT04270760, NCT03626662, https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05537571

Επίσης εξελίσσεται το Zilebesiran (ALN‐AGT01) που σταματά τη σύνθεση του Αγγειοτενσινογόνου στο ήπαρ μειώνοντας την Υπέρταση.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208391

ΤΑ ΑΠΤΑΜΕΡΗ

Μια νέα κατηγορία ολιγονουκλεοτιδίων (DNA ή RNA μονής έλικας) αναδύεται που λέγονται απταμερή.

Τα απταμερή δρουν σαν τα μονοκλονικά αντισώματα και ενώνονται με κάποιο στόχο, π.χ. πρωτεΐνες, υδατάνθρακες, μικρά μόρια, τοξίνες, βαρέα μέταλλα, πεπτίδια, καρκινικά κύτταρα, ιούς, βακτήρια κλπ.

Όμως είναι φθηνότερα και έχουν λιγότερη αντιγονικότητα από τα μονοκλονικά αντισώματα.

Μέχρι σήμερα έχει εγκριθεί το RNA απταμερές Avacincaptad pegol (IZERVAY) που σταματά την παραγωγή του συμπληρώματος C5 και έτσι μειώνει την φλεγμονή, ώστε να μειωθεί ο ρυθμός εκφύλισης της ωχράς κηλίδας που σχετίζεται με την μεγάλη ηλικία.

ΤΑ miRNAs

*Τα miRNAs (υπάρχουν σχεδόν 2.500 στο σώμα μας) είναι μικρά, με συνήθως 22 (18-25) νουκλεοτίδια (βάσεις) RNAs. Αυτά δεν δημιουργούν πρωτεΐνες (noncoding  RNAs), όμως μειώνουν ή εμποδίζουν την παραγωγή πρωτεϊνών (μετάφραση).

Υπ’ όψιν ότι περισσότερα από το 50% των γονιδίων που οδηγούν σε παραγωγή πρωτεΐνης (coding genes) επηρεάζονται από ένα ή περισσότερα miRNAs.

Το επιτυγχάνουν με ένωση τους στο mRNA πολλών γονιδίων (μέσω του συμπλέγματος RISC) το κάθε ένα, εμποδίζοντας ή “καταστρέφοντας” το mRNA των γονιδίων αυτών.

Ο λόγος που δεν υπάρχει ακόμη φάρμακο με τεχνητό miRNA είναι αυτή η δράση τους σε πολλά γονίδια ταυτόχρονα, οπότε δεν υπάρχει εξειδίκευση μόνο σε ένα στόχο και έτσι υπάρχουν παρενέργειες από την ανεπιθύμητη μείωση των πρωτεϊνών άλλων γονιδίων.

Ο λόγος της δράσης τους σε πολλά διαφορετικά γονίδια (ίσως και σε 100ντάδες γονίδια) είναι ότι αυτά ενώνονται με το mRNA τους, μόνο με 6-8 βάσεις από τις 21-23 που έχουν.

Γίνεται προσπάθεια να αναπτυχθούν φάρμακα που να αυξάνουν ή να μειώνουν τη δράση κάποιου  miRNA.

Παραδείγματα δράσης των miRNAs: Η πρωτεΐνη p53 είναι βασική στην πρόληψη του καρκίνου. Ορισμένα miRNAs μειώνουν τη δράση της (π.χ. MiR-125b, miR-141) ευνοώντας τη δημιουργία καρκίνου και άλλα την αυξάνουν (π.χ. miR-34a) εμποδίζοντας τη δημιουργία καρκίνου.

Η επεξεργασία του DNA από το CRISPR-Cas9

>> Το CRISPR-Cas9 (Clustered Regularly Interspaced Palindromic Repeats) είναι ένα νέο “εργαλείο” γενετικής μηχανικής για επεξεργασία του DNA μας, κυρίως για τη διόρθωση γονιδιακών μεταλλάξεων σε γονιδιακές παθήσεις αλλά μπορεί να χρησιμοποιηθεί και σε καρκίνους ή Σ.Διαβήτη τύπου 1 ή κατά ιώσεων κλπ.

Η ιδέα βασίζεται σε παρεμφερές αντι-ιικό αμυντικό σύστημα των μικροβίων.

Με τη χρησιμοποίηση συνθετικού οδηγού RNA μονής έλικας (sg RNA), που είναι συμπληρωματικό σε ένα γονίδιο, καθοδηγείται το ένζυμο νουκλεάση Cas9 σ’ αυτό το γονίδιο το οποίο και τροποποιεί με κόψιμο της διπλής έλικας του και είτε αφαιρεί γονίδιο είτε διορθώνει (αφαιρεί και προσθέτει) γονίδιο είτε προσθέτει γονίδιο που λείπει.

Επίσης αυτό μπορεί να σχεδιαστεί να δρα για ενεργοποίηση ή απενεργοποίηση γονιδίου (επιγενετικά), χωρίς να μεταβάλλεται το DNA.

Για την εισαγωγή στα κύτταρα του CRISPR-Cas9 χρησιμοποιείται συνήθως κάποιος ιός.

Πρόσφατα έχουν εγκριθεί:

>> Το Delandistrogene moxeparvovec (Elevidys), για τη θεραπεία της Μυϊκής Δυστροφίας Duchenne σε παιδιά 4-5 ετών που έχουν μετάλλαξη στο γονίδιο της πρωτεΐνης Δυστροφίνης.

>> Το Beremagene geperpavec (Vyjuvek), για τη θεραπεία πληγών σε ανθρώπους με Δυστροφική Πομφολυγώδη Επιδερμόλυση για χορήγηση φυσιολογικού γονιδίου COL7A1 του κολλαγόνου σε όσους έχουν μετάλλαξη σ’ αυτό.

>> Το Valoctocogene roxaparvovec (Roctavian), το οποίο εισάγει το γονίδιο του παράγοντα της πήξεως VIII, που απουσιάζει σε ανθρώπους με συγγενή έλλειψη του παράγοντα της πήξεως VIII (αιμορροφιλία Α)

>> Το CRISPR-Cas9 έχει χρησιμοποιηθεί επιπλέον  σε μια ασθενή για αλλαγή βάσεως, χωρίς κόψιμο της διπλής έλικας του DNA, π.χ. δημιουργήθηκαν αλλογενή CAR–T κύτταρα για τη θεραπεία Οξείας Λεμφοβλαστικής Λευχαιμίας.

https://www.mdpi.com/1422-0067/24/15/12317

>> Έχει εγκριθεί το φάρμακο Exagamglogene autotemcel  (Exa–cel, Casgevy) που έχει δείξει ενθαρρυντικά αποτελέσματα στη δρεπανοκυτταρική αναιμία και τη β Μεσογειακή αναιμία (ή β Θαλασσαιμία) που χρειάζεται μεταγγίσεις.

Αυτό αυξάνει την παραγωγή της εμβρυικής αιμοσφαιρίνης (HbF) που φυσιολογικά μειώνεται στους πρώτους μήνες της ζωής. [Το επιτυγχάνει μειώνοντας το γονίδιο BCL11A που εμποδίζει την έκφραση του γονιδίου της εμβρυικής αιμοσφαιρίνης]

>> Επίσης έχει εγκριθεί το φάρμακο lovotibeglogene autotemcel (Lyfgenia) για τη δρεπανοκυτταρική αναιμία, ώστε να παράγεται η Αιμοσφαιρίνη HbA T87Q, που δρα σαν την φυσιολογική Αιμοσφαιρίνη HbA.

>> Επιπλέον αναμένεται η έγκριση του φαρμάκου Fidanacogene elaparvovec, το οποίο εισάγει το γονίδιο του παράγοντα της πήξεως ΙΧ, σε ανθρώπους με αιμορροφιλία Β.

>> Για τη θεραπεία του Σ. Διαβήτη τύπου 1 υπάρχουν ενθαρρυντικά αποτελέσματα στη μελέτη VCTX210 με τη χρήση βλαστοκυττάρων που τροποποιήθηκαν να παράγουν ινσουλίνη και ταυτόχρονα να μην καταστρέφονται από το ανοσοποιητικό σύστημα.

[Στον Σ. Διαβήτη τύπου 1 τα κύτταρα του παγκρέατος που παράγουν ινσουλίνη έχουν καταστραφεί από το ανοσοποιητικό σύστημα (αυτοάνοση πάθηση)]

[Υπ’ όψιν ότι έχει εγκριθεί πρόσφατα η πρώτη κυτταρική θεραπεία με το Lantidra που είναι η χορήγηση αλλογενών β κυττάρων του παγκρέατος για τον Σ. Διαβήτη τύπου 1]

>> Επίσης δοκιμάζονται θεραπείες κατά ιών (π.χ. τον HIV) που θα εξοντώνουν τον ιό με μια μόνο χορήγηση (όπως τα μικρόβια εξοντώνουν τους ιούς).

>> Επιπλέον η εταιρία Intellia δοκιμάζει φάρμακα CRISPR-Cas9 για την ATTR αμυλοείδωση και το κληρονομικό αγγειοίδημα.

ΛΙΓΑ ΓΙΑ ΤΟ DNA και το RNA

Το  DNA  (δεοξυριβονουκλεϊκό οξύ) απαντάται σε όλες τις μορφές ζωής (εκτός μερικών ιών) και βρίσκεται στον πυρήνα των κυττάρων, στα 23 ζεύγη χρωματοσωμάτων. Αυτό αποτελείται από ένα μακρομόριο διπλής έλικας με διαδοχικά νουκλεοτίδια που τα απαρτίζουν βάσεις σε σειρά.

Οι οδηγίες για τη κατασκευή και λειτουργία του σώματος περιέχονται στα γονίδια που υπάρχουν στο DNA, που περιέχει τον γενετικό μας κώδικα ή ανθρώπινο γονιδίωμα.

Η ζωή βασίζεται στο DNA, τόσο για την παραγωγή πρωτεϊνών που εκτελούν τις λειτουργίες των κυττάρων και του σώματος, όσο και για την αντικατάσταση των φθαρμένων κυττάρων, με νέα ακριβώς ίδια με τα αρχικά (μίτωση).

Έτσι το DNA μας, περιέχει τις πληροφορίες που χρειάζονται για την ανάπτυξη μας, την επιβίωση μας και την δημιουργία απογόνων.

Κάθε γονίδιο, που μεταφέρει την κληρονομική πληροφορία για την κατασκευή και λειτουργία μας έχει από 100δες ως πάνω από 1.000.000 διαδοχικά νουκλεοτίδια – βάσεις.

Συνολικά το ανθρώπινο DNA έχει 20.000 ως 25.000 γονίδια. Το ανθρώπινο γονιδίωμα έχει περίπου 3.2 δισεκατομμύρια ζεύγη νουκλοτιδικών βάσεων.

Οι βάσεις είναι 4, οι πουρίνες Αdenine-Α και Guanine-G και οι πυριμιδίνες Thymine-T και Cytosine-C. Οι ενώσεις μεταξύ των απέναντι βάσεων των δυο ελίκων του DNA είναι πάντα G με C και A με T.

(Το mRNA αντί για Τ έχει  U, οπότε η Α ενώνεται με U)

Όλες οι πληροφορίες για τη δημιουργία και τη λειτουργία του σώματος υπάρχουν στους αμέτρητους συνδυασμούς των 4 βάσεων.

Κάθε γονίδιο έχει την αλληλουχία των διαδοχικών νουκλεοτιδίων-βάσεων που χρειάζονται για την κατασκευή και συνένωση των διαδοχικών αμινοξέων που απαρτίζουν μια ειδική πρωτεΐνη.

Γνωρίζουμε ότι η παραγωγή πρωτεϊνών στο ανθρώπινο σώμα ξεκινά από την αντιγραφή (transcription) του DNA σε mRNA και στη συνέχεια τη μετάφραση (translation) του mRNA σε Πρωτεΐνη.

Το mRNA [αγγελιοφόρο (messenger) RNA (RiboΝucleic Αcid – Ριβονουκλεϊκό οξύ)] μεταφέρει τη γενετική πληροφορία, σε μονή έλικα, αφού την αντιγράψει από το DNA του πυρήνα του κυττάρου, στα ριβοσώματα ώστε να παραχθούν τα αμινοξέα και στη συνέχεια οι πρωτεΐνες από αυτά.

Οι οδηγίες του DNA δημιουργούν την κάθε πρωτεΐνη μέσω δυο βημάτων:

α) Της αντιγραφής της μιας έλικας του DNA σε mRNA, στον πυρήνα του κυττάρου (transcription).

transcription

β) Της μετάφρασης του mRNA (στο κυτταρόπλασμα) σε αλυσίδα αμινοξέων (πρωτεΐνες), που συμβαίνει στα ριβοσώματα (translation).

translation

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208391

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/JAHA.122.027694

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9957002/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4289821/

https://link.springer.com/article/10.1007/s40259-022-00549-3

https://www.nature.com/articles/s41392-020-0207-x

https://www.nature.com/articles/s12276-023-00998-y

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8946086/

https://synbio-tech.com/sirna-drugs/

https://www.biochempeg.com/article/339.html

Antisense Oligonucleotides Targeting Lipoprotein(a)

https://www.mdpi.com/1424-8247/15/5/575

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9285911/

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2022.1006304/full

https://www.nature.com/articles/s12276-023-01050-9

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10129852/

https://www.jacc.org/doi/full/10.1016/j.jacc.2020.05.070

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fbioe.2023.1208547/full

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10129852/

https://www.biochempeg.com/article/339.html

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9966809/

https://www.pharmaceutical-technology.com/features/crispr-gene-therapies-is-2023-a-milestone-year-in-the-making/?cf-view

https://innovativegenomics.org/news/crispr-clinical-trials-2023/

https://www.chemistryworld.com/news/crispr-moves-into-the-clinic/4016694.article

https://www.thejdca.org/publications/report-library/archived-reports/2023-reports/will-vertex-finish-first-in-the-race-for-a-practical-cure.html

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1056872723001228?via%3Dihub

https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016%2821%2900195-7

>> Πιο κάτω φαίνονται φάρμακα που εξελίσσονται κατά του mRNA (ASO και si RNA) για δράση σε άλλα όργανα, πέρα από το ήπαρ

Η Βιταμίνη Β3 (Νιασίνη) είναι μια υδατοδιαλυτή βιταμίνη (σε μορφή Νικοτινικού οξέως και Νικοτιναμίδης), απαραίτητη για το ανθρώπινο σώμα.

# Η Βιταμίνη Β3 (Νιασίνη), σαν Νικοτινικό οξύ, πέρα από βιταμίνη είναι και φάρμακο (π.χ. ΝIACIN Ι.Φ.Ε.Τ. 50 mg), που σε μεγάλες – φαρμακολογικές δόσεις (π.χ. 2 γραμμαρίων) αυξάνει την HDL χοληστερίνη και μειώνει την LDL Χοληστερίνη, μειώνει τα Τριγλυκερίδια και μειώνει τη Λιποπρωτείνη α ή Lp(a), ωφελώντας σε μείωση των καρδιαγγειακών επεισοδίων (έμφραγμα, εγκεφαλικό).

Δυστυχώς η Νικοτιναμίδη και η inositol hexanicotinate δεν προκαλεί ωφέλιμες δράσεις στα λιπίδια (!) παρ’ όλο που σαν βιταμίνες έχουν την ίδια αποτελεσματικότητα με το Νικοτινικό οξύ.

Πάντως η χορήγηση του Νικοτινικού οξέως μαζί με Στατίνη, δεν βρέθηκε να ωφελεί περισσότερο από τη Στατίνη μόνη της.

# Η Νιασίνη είναι πρόδρομη βιταμίνη που μετατρέπεται στο σώμα στις ενεργές μορφές της, το NAD (Νicotinamide Αdenine Dinucleotide) και το παράγωγο του, το NADP (NAD Phosphate).

Επιπλέον η Τρυπτοφάνη (απαραίτητο αμινοξύ) μετατρέπεται σε NAD (60 mg Τρυπτοφάνης δημιουργούν 1 mg NAD), συνεπώς και αυτή είναι πρόδρομη μορφή της NAD και της NADP.

# Το NAD και το NADP χρειάζονται σαν συνένζυμα* σε περισσότερα από 400 (!!) ένζυμα του μεταβολισμού μας.

[*Συνένζυμο = μη πρωτεϊνικό οργανικό μόριο που συμμετέχει μαζί με το (απο)ένζυμο στη διευκόλυνση των βιοχημικών μετατροπών]

Η Νιασίνη βοηθά στην καλή λειτουργία των νευρώνων και καθυστερεί την εκφύλιση τους στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα, βοηθά επίσης στην υγεία του γαστρεντερικού συστήματος και του δέρματος.

Το NAD χρησιμοποιείται κυρίως για τη μετατροπή (καταβολισμό) των υδατανθράκων, λιπών, πρωτεϊνών και αλκοόλ, σε ενέργεια (ΑΤΡ) και επιπλέον για την  ακεραιότητα – επιδιόρθωση του DNA (συνεπώς και στη μείωση της πιθανότητας καρκινογένεσης. Χρειάζεται για την παραγωγή της αντικαρκινικής πρωτεΐνης p53), στον κυτταρικό κύκλο, για τον έλεγχο της έκφρασης των γονιδίων και για την επικοινωνία μεταξύ των κυττάρων.

Το NADP χρησιμοποιείται κυρίως για τη σύνθεση (αναβολισμό) χοληστερίνης, λιπαρών οξέων, στεροειδών ορμονών (π.χ. κορτικοστεροειδών, οιστρογόνων, τεστοστερόνης) και άλλων μακρομορίων και επιπλέον για την αναγέννηση συστατικών του αντιοξειδωτικού συστήματος (και της αποτοξίνωσης).

# Έλλειψη της Νιασίνης παρατηρείται κυρίως σε όσους υποσιτίζονται (ιδίως σε μείωση λήψης ζωικής πρωτεΐνης), σε χρόνιο αλκολισμό, σε σύνδρομο δυσαπορρόφησης (π.χ. Νόσος Crohn), σε μειωμένη απορρόφηση Τρυπτοφάνης (π.χ. νόσος Hartnup ), σε μειωμένη μετατροπή της Τρυπτοφάνης σε NAD αν υπάρχει έλλειψη βιταμίνης Β6 ή βιταμίνης Β2 ή Σιδήρου, σε Καρκινοειδές σύνδρομο, σε παρατεταμένη λήψη Ισονιαζίδης (για φυματίωση), Αζαθειοπρίνης, ή 5-fluorouracil για καρκίνο, σε λήψη Λεβοντόπα / Καρβιντόπα (Sinemet) για νόσο Πάρκινσον, σε ανθρώπους που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση κλπ.

# Επιθυμητή τιμή της Lp (a) είναι η < 30mg/dL (ή < 62-75 nmol/l ). Άλλοι θεωρούν ότι το όριο πρέπει να είναι < 50 mg/dL (ή < 100-125 nmol/l ).

# Τα συμπτώματα από την έλλειψη της Νιασίνης, αφορούν κυρίως σε φωτοευαίσθητη δερματίτιδα, σε συμπτώματα του γαστρεντερικού (γλωσσίτιδα, εμετοί, κοιλιακός πόνος, διάρροια κλπ.) και σε νευρολογικά συμπτώματα (πονοκέφαλοι, κατάθλιψη, απάθεια, απώλεια μνήμης κλπ.), αναιμία κλπ.

Το τελικό στάδιο της έλλειψης της Νιασίνης λέγεται Πελάγρα και μπορεί να οδηγήσει σε θάνατο, αν δεν αντιμετωπιστεί.

# Η Νιασίνη του αίματος δεν αντικατοπτρίζει αξιόπιστα τη Νιασίνη του αίματος. Έτσι προτιμάται η μέτρηση των μεθυλιωμένων μεταβολιτών της στα ούρα 24ώρου (τιμή > 17.5 micromol/24ωρο δείχνει επάρκεια της βιταμίνης και τιμή < 5.8 micromol/24ωρο δείχνει ανεπάρκεια της).

Άλλη μέθοδος που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για εύρεση μειωμένης Νιασίνης στο σώμα είναι η μείωση της σχέσης του NAD προς το παράγωγο του NADP. Το NAD μειώνεται ενώ το παράγωγο του NADP παραμένει σχετικά αμετάβλητο σε μείωση της Νιασίνης στο σώμα.

# Από τα εξής κυρίως τρόφιμα προκύπτουν οι δραστικές μορφές NAD και NADP: Διατροφική Μαγιά, μοσχαρίσιο συκώτι, κοτόπουλο, γαλοπούλα (περιέχει Τρυπτοφάνη), τόνο, σολωμό, γαύρο, σκουμπρί, μοσχάρι, ψαρονέφρι, καστανό ρύζι, φιστίκια, όσπρια κλπ. Επιπλέον από τα εμπλουτισμένα προϊόντα (π.χ. δημητριακά).

Μικρότερες ποσότητες προκύπτουν από τα εξής: Πατάτες, φακές, ηλιόσποροι, κολοκυθόσποροι, μανιτάρια, αρακάς, αβοκάντο, καφές, τσάι, καστανό ρύζι, ταχίνι, ντομάτες κλπ.

# Η συνιστώμενη συνήθης ημερήσια δόση (RDI) της βιταμίνης Β3 (Νιασίνης), σε mg για υγιείς ανθρώπους > 4 ετών είναι 16 mg.

[< 1 έτους: 4 mg / 1-4 ετών: 6 mg / εγκυμονούσες και θηλάζουσες: 18 mg]

# Η μέγιστη καθημερινή επιτρεπόμενη δόση (UL) της βιταμίνης Β3 (Νιασίνης), δεν πρέπει να ξεπερνά τα 35 mg για τους > 18 ετών.

Αυτή είναι η δόση για αποτροπή δερματικής αγγειοδιαστολής με αίσθημα καψίματος ή Flushing, που όμως είναι ακίνδυνο.

Το flushing οφείλεται στο ότι το Νικοτινικό οξύ, προκαλεί παραγωγή της προσταγλανδίνης D2, και Σεροτονίνης που δημιουργεί τη διαστολή των αγγείων.

Η συγχορήγηση του Νικοτινικού οξέως με Laropiprant (ανταγωνιστής του υποδοχέα της προσταγλανδίνης D2) εμποδίζει το flushing. Επίσης η χορήγηση Ασπιρίνης μισή ώρα πριν, εμποδίζει το flushing.

Επιπλέον σκευάσματα που περιέχουν inositol hexanicotinate ή Νικοτιναμίδη δεν προκαλούν flushing (όμως αυτά δεν είναι αποτελεσματικά για δράση στα λιπίδια). 

# Η συγχορήγηση Νικοτινικού οξέως και ορισμένων φαρμάκων, όπως Στατίνης, Χολεστηραμίνης, Γεμφιμπροζίλης, αυξάνει τον κίνδυνο μυοπάθειας.

Η συγχορήγηση Νικοτινικού οξέως και Παρακεταμόλης, Αμιοδαρόνης, Καρβαμαζεπίνης, αυξάνει τον κίνδυνο ηπατοτοξικότητας.

Η χορήγηση Νικοτινικού οξέως σε μεγάλες δόσεις μπορεί να αυξήσει το ουρικό οξύ (μειώνει την αποβολή του), να προκαλέσει υπόταση, να αυξήσει τον κίνδυνο Σακχαρώδους Διαβήτη, να προκαλέσει οίδημα αμφιβληστροειδούς, έλκος στομάχου, θρομβοκυτοπενία (συνεπώς μπορεί να αυξήσει τη δράση αντιαιμοπεταλιακών και αντιπηκτικών φαρμάκων), αρρυθμίες κλπ.

Υπ’ όψιν ότι η Νιασίνη σε φαρμακολογικές δόσεις, απαγορεύεται στο πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://ods.od.nih.gov/factsheets/Niacin-HealthProfessional/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6412771/

Ενημερώθηκε στις 9/9/2018

Η Χοληστερίνη (είδος λιπιδίου) είναι φίλος αν κυκλοφορεί στο αίμα σε χαμηλά επίπεδα, γιατί χρειάζεται για την καλή λειτουργία του οργανισμού και εχθρός αν κυκλοφορεί στο αίμα σε αυξημένες τιμές, γιατί δημιουργεί αθηρωματικές πλάκες στις αρτηρίες της καρδιάς που οδηγούν σε έμφραγμα.

Η χοληστερίνη χρειάζεται κυρίως για την κατασκευή και καλή λειτουργία της μεμβράνης που περιβάλλει τα κύτταρα μας και για την παραγωγή ορμονών όπως ανδρογόνων και οιστρογόνων, κορτιζόνης, αλδοστερόνης. Eπίσης χρειάζεται για την παραγωγή βιταμίνης D, για την παραγωγή χολής, για το σχηματισμό των περιβλημάτων των νευρικών κυττάρων κ.λ.π.

Η χοληστερίνη που κυκλοφορεί στο αίμα μας, προέρχεται σε μικρό μόνο ποσοστό, περίπου 25%, από τα φαγητά. Το υπόλοιπο 75% παράγεται από τα κύτταρα του ήπατος.

Όλα τα κύτταρα μας παράγουν χοληστερίνη για τις ανάγκες τους, αλλά μόνο τα κύτταρα του ήπατος παράγουν επιπλέον χοληστερίνη από αυτήν που χρειάζονται.

Η χοληστερίνη (από το ήπαρ και το φαγητό) δεν μπορεί να κυκλοφορήσει στο αίμα μόνη της, έτσι κυκλοφορεί συνδεδεμένη σε λιποπρωτεΐνες σε 5 μορφές (χυλομικρά, VLDL, IDL, LDL και HDL).

Οι σπουδαιότερες από αυτές είναι η “καλή” χοληστερίνη ή HDL και η “κακή” χοληστερίνη ή LDL.

Οι Λιποπρωτεΐνες είναι σωματίδια, κυρίως σφαιρικά, που αποτελούνται από Χοληστερίνη (ελεύθερη και εστεροποιημένη), Τριγλυκερίδια, Φωσφολιπίδια και Πρωτεΐνες (Απo-πρωτεΐνες).

Η LDL εισχωρεί κάτω από το ενδοθήλιο των αγγείων (μαζί με τις άλλες που προέρχονται από το ήπαρ) και δημιουργεί τις αθηρωματικές πλάκες.

 Η HDL χοληστερίνη είναι αυτή που απομακρύνεται από τις αθηρωματικές πλάκες και επιστρέφει στο ήπαρ (αντίστροφη μεταφορά χοληστερίνης).

[Επίσης από το ήπαρ παράγεται η Λιποπρωτεΐνη α (Apo-a) που είναι περισσότερο επιβλαβής από την LDL χοληστερίνη (πέρα από τη δημιουργία αθηρωματικών πλακών, αυξάνει επιπλέον τη δημιουργία θρόμβων).]

Κυρίως η αυξημένη LDL Χοληστερίνη στο αίμα δημιουργεί τα εμφράγματα (θανατηφόρα και μη), συνεπώς η μείωση της τα μειώνει.

Έχει υπολογιστεί ότι κάθε 38 mg/dL μείωσης της LDL σχετίζεται 20 – 25%μείωση της καρδιακής θνητότητας και των μη θανατηφόρων εμφραγμάτων.

Η LDL χοληστερίνη στο αίμα αυξάνεται από την κατανάλωση ΚΕΚΟΡΕΣΜΕΝΩΝ ΛΙΠΑΡΩΝ και ΤΡΑΝΣ ΛΙΠΑΡΩΝ (κυρίως τα υδρογονωμένα στερεοποιημένα λάδια) και αυξάνεται ελάχιστα από τη Χοληστερίνη της διατροφής.

Η θεραπεία της αυξημένης Χοληστερίνης εμφανίζεται σε άλλο άρθρο.

# Όσο μεγαλύτερη η μείωση της LDL, τόσο μεγαλύτερη η μείωση του Καρδιαγγειακού Κινδύνου.

# Δεν έχει βρεθεί κάποιο όριο LDL Χοληστερίνης κάτω από το οποίο το όφελος μειώνεται ή αρχίζει ζημιά.

# Τα υπολιπιδαιμικά φάρμακα και κυρίως οι Στατίνες  μειώνουν και σταθεροποιούν τις αθηροσκληρωτικές πλάκες ώστε να μειωθεί ο κίνδυνος εμφράγματος και εγκεφαλικού επεισοδίου.

# Πέρα από την LDL Χοληστερίνη πρέπει να υπολογίζεται ο συνολικός Καρδιαγγειακός Κίνδυνος συνυπολογίζοντας όλους τους παράγοντες Κινδύνου.

# Η φαρμακευτική θεραπεία των δυσλιπιδαιμιών και ειδικότερα για την αυξημένη LDL, γίνεται με την χορήγηση Στατινών. Αν αυτές δεν επαρκούν στην μέγιστη τους δόση, προστίθεται και Εζετιμίμπη.

Επίσης έχουμε τα παλιότερα φάρμακα, δεσμευτές χολικών αλάτων (BAS), τη Νιασίνη και τα νεότερα φάρμακα, τους αναστολείς του ενζύμου PCSK9.

[Ειδικότερα για τα αυξημένα Τριγλυκερίδια πάνω από 500-900 mg/dL χορηγείται Φιμπράτη.]

Cartoon illustration of a heart running to keep healthy

ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

ΟΙ ΜΟΡΦΕΣ ΤΗΣ ΧΟΛΗΣΤΕΡΙΝΗΣ

Η χοληστερίνη δεν μπορεί να κυκλοφορήσει στο αίμα μόνη της, έτσι κυκλοφορεί συνδεδεμένη σε λιποπρωτεΐνες σε 5 μορφές (χυλομικρά, VLDL, IDL, LDL και HDL). Οι σπουδαιότερες από αυτές είναι η “καλή” χοληστερίνη ή HDL και η “κακή” χοληστερίνη ή LDL.

Οι Λιποπρωτεΐνες είναι σωματίδια, κυρίως σφαιρικά, που αποτελούνται από Χοληστερίνη (ελεύθερη και εστεροποιημένη), Τριγλυκερίδια, Φωσφολιπίδια και Πρωτεΐνες (Από-πρωτεΐνες).

Διαχωρίζονται βάσει της πυκνότητας τους σε:

1) Χυλομικρά (προέρχοντα από το έντερο και η αποπρωτεΐνη τους είναι η αρο-Β48),

2) Πολύ χαμηλής πυκνότητας Λιποπρωτεΐνες- VLDL (παράγονται από το ήπαρ, περιέχουν κυρίως Τριγλυκερίδια και η αποπρωτεΐνη τους είναι η αρο-Β100),

3) Ενδιάμεσης πυκνότητας Λιποπρωτεΐνες–  IDL (προέρχονται από τις προηγούμενες και η αποπρωτεΐνη τους είναι η αρο-Β100)

4) Χαμηλής πυκνότητας Λιποπρωτεΐνες- LDL (προέρχονται από τις προηγούμενες και είναι οι κυρίως αθηρογόνες με τη μεγαλύτερη περιεκτικότητα σε Χοληστερίνη. Η αποπρωτεΐνη τους είναι η αρο-Β100)

5) Ψηλής πυκνότητας Λιποπρωτεΐνες- HDL (αυτές είναι προστατευτικές- μεταφέρουν χοληστερίνη από τους ιστούς στο ήπαρ και η αποπρωτεΐνη τους είναι η Αρο-Α-1)

Η Ολική Χοληστερίνη αποτελεί το άθροισμα της Χοληστερίνης που υπάρχει στην HDL, στην LDL, στην  ΙDL και στην VLDL και εκφράζεται σε mg/dL.

Η ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΙΝΗ Α – Lp (a)

Επίσης αθηρογόνα και επιπλέον θρομβογόνα είναι και τα σωματίδια της Λιποπρωτείνης a (Lp-a) που είναι ένα μόριο LDL Χοληστερίνης ενωμένο με ένα μόριο απολιποπρωτείνης a (Apo- a).

Επιδημιολογικές και γενετικές μελέτες έδειξαν ότι τα αυξημένα επίπεδα Lp(a), πάνω από 50 mg/dL, είναι ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για τις Καρδιαγγειακές παθήσεις.

Περισσότερα για την Lp(a) μπορείτε να δείτε σε άλλο άρθρο της ιστοσελίδας.

ΣΕ ΤΙ ΧΡΕΙΑΖΕΤΑΙ Η ΧΟΛΗΣΤΕΡΙΝΗ;

Η χοληστερίνη χρειάζεται κυρίως για την κατασκευή και καλή λειτουργία της μεμβράνης που περιβάλλει τα κύτταρα μας και για την παραγωγή ορμονών όπως ανδρογόνων και οιστρογόνων, κορτιζόνης, αλδοστερόνης κλπ. Eπίσης χρειάζεται για την παραγωγή βιταμίνης D, για την παραγωγή χολής και για άλλες λειτουργίες.

ΑΠΟ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΕΤΑΙ Η ΧΟΛΗΣΤΕΡΙΝΗ;

Η χοληστερίνη που κυκλοφορεί στο αίμα μας, προέρχεται σε μικρό μόνο ποσοστό, περίπου 25%, από τα φαγητά. Το υπόλοιπο 75% παράγεται από τα κύτταρα του ήπατος. Όλα τα κύτταρα μας παράγουν χοληστερίνη για τις ανάγκες τους, αλλά μόνο τα κύτταρα του ήπατος παράγουν επιπλέον χοληστερίνη από αυτήν που χρειάζονται. Η περίσσεια χοληστερίνη από το ήπαρ διακινείται μέσω του αίματος υπό την μορφή VLDL, IDL, και LDL χοληστερίνης.

Το σώμα μας μπορεί να παράγει την χοληστερίνη που χρειάζεται ανεξάρτητα από την διατροφή μας, ακόμη και αν κάποιος είναι αυστηρά χορτοφάγος.

Σε μερικούς ανθρώπους τα γονίδια που κληρονόμησαν από την μητέρα ή τον πατέρα τους κάνουν το ήπαρ τους να παράγει μεγάλες ποσότητες LDL χοληστερίνης (πρωτοπαθής υπερχοληστεριναιμία).

Σε άλλες περιπτώσεις παράγεται αυξημένη χοληστερίνη λόγω κάποιας νόσου, π.χ., υποθυρεοειδισμός, οπότε έχουμε δευτεροπαθή υπερχοληστεριναιμία.

ΠΩΣ ΠΑΡΑΓΕΤΑΙ Η LDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΙΝΗ;

Η διαδικασία παραγωγής της LDL χοληστερίνης είναι σύνθετη. Πρωταγωνιστικό ρόλο παίζει το ένζυμο HMG-CoA reductase. Η μείωση της LDL χοληστερίνης στο αίμα το ενεργοποιεί ώστε να παραχθεί χοληστερίνη και η αύξηση της LDL χοληστερίνης μειώνει την δραστικότητα του, ώστε να σταματήσει η παραγωγή χοληστερίνης.

ΠΩΣ ΠΡΟΚΑΛΕΙ ΤΙΣ ΒΛΑΒΕΣ Η ΑΥΞΗΜΕΝΗ ΧΟΛΗΣΤΕΡΙΝΗ;

Οι Αθηροσκληρωτικές Πλάκες οφείλονται στην φλεγμονή που προκαλεί η είσοδος LDL χοληστερίνης αμέσως κάτω από το ενδοθήλιο και η μετατροπή της τοπικά, σε οξειδωμένη LDL (ox-LDL).

Οι Αθηροσκληρωτικές Πλάκες στενεύουν τον αυλό των μεσαίου μεγέθους αρτηριών και προκαλούν τη σταθερή στεφανιαία νόσο, την αποφρακτική αρτηριοπάθεια των κάτω άκρων και τη στένωση των έσω καρωτίδων.

Από την ρήξη τους προκαλούνται τα οξέα Καρδιαγγειακά νοσήματα, δηλαδή το οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου (STEMI ή NSTEMI), το ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο ή και o θάνατος από αυτά.

Η είσοδος της LDL χοληστερίνης και άλλων λιποπρωτεϊνών που περιέχουν αποπρωτεΐνη apo- Β100, κάτω από το ενδοθήλιο (το στρώμα των κυττάρων της αρτηρίας που έρχεται σε επαφή με το αίμα) οφείλεται κυρίως στην αυξημένη ποσότητα της, στο αίμα.

Έχουμε έτσι μια συνεχή διαδικασία, “βουλώματος” (με την LDL) και “ξεβουλώματος” (με την HDL) των αρτηριών. Όσο πιο αυξημένη βρίσκεται στο αίμα η HDL, τόσο πιο πολύ “ξεβούλωμα” γίνεται.

Οι αθηροσκληρωτικές πλάκες προκαλούν στένωση στον αυλό της αρτηρίας και αν υπερβαίνουν κάποιο όριο, συνήθως το 50% ως 70% της διαμέτρου του αυλού, μειώνεται η ροή του αίματος που τροφοδοτεί το τμήμα του οργάνου μετά την στένωση.

Αν σπάσει το ενδοθήλιο πάνω από την πλάκα, ο οργανισμός στην προσπάθειά του να σταματήσει την αιμορραγία δημιουργεί θρόμβο (πήγμα αίματος). Ο θρόμβος όμως κλείνει και το υπόλοιπο του αυλού της αρτηρίας, σταματώντας τελείως την ροή του αίματος προκαλώντας έτσι τον θάνατο των κυττάρων που αρδεύονται από αυτήν την αρτηρία. Με αυτόν τον τρόπο γίνεται το έμφραγμα είτε στην καρδιά είτε στον εγκέφαλο.

Ο ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΕΜΦΑΝΙΣΗΣ ΑΘΗΡΩΜΑΤΙΚΗΣ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΝΟΣΟΥ

Όσο ψηλότερη η LDL χοληστερίνη στο αίμα, τόσο αυξάνεται η πιθανότητα για έμφραγμα του μυοκαρδίου ή για αγγειακό θρομβωτικό εγκεφαλικό επεισόδιο ή για περιφερική αρτηριοπάθεια. Αν δε συνυπάρχουν και άλλοι παράγοντες κινδύνου, τότε ο κίνδυνος αυξάνεται γεωμετρικά.

Οι υπόλοιποι παράγοντες κινδύνου είναι: α) Το κάπνισμα, β) η κληρονομικότητα (ύπαρξη εμφράγματος ή εγκεφαλικού επεισοδίου στον πατέρα ή τον αδελφό σε ηλικία μικρότερη των 55 ετών είτε στην μητέρα ή την αδελφή σε ηλικία μικρότερη των 65 ετών), γ) αρτηριακή πίεση μεγαλύτερη από 140/90 mm Hg (ή λήψη αντι-υπερτασικής θεραπείας), δ) ο σ. διαβήτης, ε) η ηλικία του άντρα πάνω από 45 ετών, της γυναίκας πάνω από 55 ετών, ζ) HDL μικρότερη από 40 mg/dL για τον άντρα, μικρότερη από 50 mg/dL για την γυναίκα.

Αν η HDL είναι μεγαλύτερη από 60 mg/dL, υπάρχει σχετική προστασία και αφαιρείται ένας από τους προηγούμενους παράγοντες κινδύνου. Παρ’ όλο που στην προηγούμενη λίστα δεν υπάρχει η παχυσαρκία και η καθιστική ζωή, αυτές οι καταστάσεις πρέπει να διορθωθούν επειγόντως.

Η ΜΗ- HDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΙΝΗ

Αντί της LDL χοληστερίνης, είναι καλύτερα να υπολογίζεται η μη-HDL χοληστερίνη, η οποία δείχνει ακριβέστερα τα αθηρογενή σωματίδια χοληστερίνης (VLDL+IDL+LDL+Lp-a) που κυκλοφορούν στο αίμα.

Περισσότερα για την μη-HDL χοληστερίνη μπορείτε να δείτε σε άλλο άρθρο της ιστοσελίδας.

ΥΠΑΡΧΟΥΝ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΑΠΟ ΤΗΝ ΨΗΛΗ ΧΟΛΗΣΤΕΡΙΝΗ;

Συμπτώματα από την ψηλή LDL χοληστερίνη, δεν υπάρχουν, παρά μόνο όταν είναι αργά. Δηλαδή όταν η προσφορά του αίματος μετά την πλάκα που δημιουργήθηκε, είναι μικρότερη από την ζήτηση του, οπότε υπάρχει ισχαιμία, ή αν σταματήσει τελείως η προσφορά αίματος οπότε δημιουργείται έμφρακτο, δηλαδή νέκρωση των κυττάρων, λόγω ρήξης της πλάκας και δημιουργίας θρόμβου.

Είναι λοιπόν επιτακτικό να ελέγχουμε περιοδικά την LDL και την HDL χοληστερίνη μας. Η γνώση μόνο της ολικής χοληστερίνης δεν προσφέρει χρήσιμες πληροφορίες.

ΑΠΟ ΠΟΙΑ ΗΛΙΚΙΑ ΚΑΙ ΠΟΣΟ ΣΥΧΝΑ ΕΛΕΓΧΟΥΜΕ ΤΗΝ ΧΟΛΗΣΤΕΡΙΝΗ ΜΑΣ;

Συνιστάται ο έλεγχος της LDL και της HDL χοληστερίνης, όπως και των Τριγλυκεριδίων ανά 5 χρόνια από την ηλικία των 20 ετών και από την παιδική ηλικία αν υπάρχει κληρονομικό ιστορικό αυξημένης χοληστερίνης.

Αν βέβαια χρειαστεί να χορηγηθεί φαρμακευτική θεραπεία, ελέγχουμε συχνότερα, ένα μήνα μετά την έναρξη της θεραπείας και ακολούθως ανά 6μηνο.

ΧΡΕΙΑΖΕΤΑΙ ΕΙΔΙΚΗ ΠΡΟΕΤΟΙΜΑΣΙΑ ΠΡΙΝ ΤΟΝ ΕΛΕΓΧΟ ΤΗΣ ΧΟΛΗΣΤΕΡΙΝΗΣ;

Η αιμοληψία γίνεται μετά από αποχή φαγητού και ποτού για 9 ως 12 ώρες (όπως αναφέρθηκε πιο πάνω, για τη μη HDL χοληστερίνη, δεν χρειάζεται η αναμονή αυτή) και τρώγοντας ότι τρώμε κάθε βράδυ.

Σε περίπτωση υπερτριγλυκεριδαιμίας χρειάζεται οπωσδήποτε η αιμοληψία γίνεται με νηστικό τον άνθρωπο.

Αν τρώμε κάθε βράδυ για παράδειγμα αρνί ή χοιρινό ή πίτσα ή burgers και εμείς το αλλάξουμε το βράδυ πριν την αιμοληψία και φάμε μήλα, η τιμή της χοληστερίνης θα είναι πολύ μικρότερη από ότι στην καθημερινή ζωή μας, οπότε κοροϊδεύουμε τον εαυτό μας.

ΠΟΙΟ ΕΙΝΑΙ ΤΟ ΟΦΕΛΟΣ ΑΠΟ ΤΗΝ ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ LDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΙΝΗΣ;

Με κάθε περίπου 38 mg/dL  μειώσεως της LDL χοληστερίνης ελαττώνονται τα καρδιαγγειακά επεισόδια κατά 27% περίπου.

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΑΥΞΗΜΕΝΗΣ ΧΟΛΗΣΤΕΡΙΝΗΣ

Η θεραπεία της αυξημένης χοληστερίνης εμφανίζεται σε άλλο άρθρο της ιστοσελίδας.

 ΤΑ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΑ

Τα Τριγλυκερίδια πρέπει να είναι λιγότερα από 150 mg/dL.

Τα αυξημένα Τριγλυκερίδια θεωρούνται ασθενής παράγοντας κινδύνου για καρδιαγγειακά επεισόδια. Σε τιμές πάνω από 500 και ιδίως πάνω από 900 mg/dL μπορεί να προκαλέσουν παγκρεατίτιδα. Συνεπώς σε αυτή την περίπτωση χορηγούμε Φιμπράτες.

Περισσότερα για τα Τριγλυκερίδια μπορείτε να δείτε σε άλλο άρθρο της ιστοσελίδας.

Η μειωμένη HDL χοληστερίνη

Όσον αφορά τη μειωμένη HDL χοληστερίνη, κάτω από 40 mg/dL για τους άντρες, κάτω από 48-50 mg/dL για τις γυναίκες, δυστυχώς προς το παρόν, η μόνη θεραπεία της πέραν του βαδίσματος, της διακοπής του καπνίσματος, της δίαιτας και της απώλειας βάρους, είναι η λήψη μικρής ποσότητας κρασιού (π.χ. μέχρι 2 ποτηράκια για τον άντρα και μέχρι 1 ποτηράκι για τη γυναίκα) και ίσως η λήψη Νιασίνης (Niacin).

Περισσότερα για την HDL χοληστερίνη μπορείτε να δείτε εδώ.

Η ΧΟΛΗΣΤΕΡΙΝΗ ΤΗΣ ΔΙΑΤΡΟΦΗΣ

Από πολλά χρόνια υπάρχει μια αμφισβήτηση όσον αφορά την ποσότητα της επιτρεπομένης να καταναλωθεί ημερησίως χοληστερίνης.

Το όριο της ημερήσιας κατανάλωσης χοληστερίνης παραμένει στα 300 mg  βάσει των τελευταίων οδηγιών της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρίας για τις Δυσλιπιδαιμίες.

(Πληροφορίες για την ύπαρξη χοληστερίνης στα φαγητά υπάρχουν στην διεύθυνση http://ndb.nal.usda.gov/ndb/search/list βάζοντας Nutrients: Cholesterol)

Πάντως σε άλλες πρόσφατες (2016) οδηγίες της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρίας για την Καρδιαγγειακή Πρόληψη αποφεύγεται να τεθεί κάποιο όριο στην ημερήσια κατανάλωση χοληστερίνης.

Σε άλλο άρθρο της ιστοσελίδας αναφέρονται περισσότερα για τη Χοληστερίνη της Διατροφής.

Ενδεικτική Βιβλιογραφία:

# https://academic.oup.com/eurheartj/article/37/29/2315/1748952/2016-European-Guidelines-on-cardiovascular-disease

# https://academic.oup.com/eurheartj/article/37/39/2999/2414995/2016-ESC-EAS-Guidelines-for-the-Management-of

# http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/early/2016/06/08/eurheartj.ehw106

# http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=2510936&_ga=1.104093449.863746538.1421564178

# http://cardiovascres.oxfordjournals.org/content/103/3/423

# Circulation. 12 Nov. 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults. Stone NJ. Et al.

# Am Heart J.2015 Mar;169(3):387-395.e3. doi: 10.1016/j.ahj.2014.12.018. Epub 2015 Jan 6. Implications of the new American College of Cardiology/American Heart Association cholesterol guidelines for primary atherosclerotic cardiovascular disease event prevention in a multi ethnic cohort: Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA).

# http://www.atherosclerosis-journal.com/article/S0021-9150(16)31267-9/pdf