Ενημερώθηκε στις 13/11/2022

Τα αντιθρομβωτικά φάρμακα χρειάζονται για την αποφυγή ανεπιθύμητων θρομβώσεων ή θρομβοεμβολών σε περιπτώσεις όπως είναι: Η Κολπική μαρμαρυγή, τα Οξέα Στεφανιαία Σύνδρομα (έμφραγμα STEMI και N-STEMI), η θρομβοφλεβίτιδα, η πνευμονική εμβολή, οι Θρομβοφιλίες.

Επιπλέον τα αντιθρομβωτικά φάρμακα χρειάζονται σε ύπαρξη τεχνητής μηχανικής βαλβίδας στην καρδιά (π.χ. σε αντικατάσταση στενωμένης αορτικής βαλβίδας), σε ανεύρυσμα αρτηρίας (π.χ. της κοιλιακής αορτής), σε ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο (ή παροδικό ισχαιμικό), σε σταθερή (χρόνια) στεφανιαία νόσο, σε αποφρακτική αρτηριοπάθεια των κάτω άκρων, σε στένωση των καρωτίδων κλπ.

Τα αντιθρομβωτικά φάρμακα χωρίζονται σε αντιπηκτικά και αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα ανάλογα με τον τρόπο που δρουν για να μην δημιουργηθεί θρόμβος.

Τα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα δρουν εναντίον της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων και της δημιουργίας του αρχικού μαλακού αιμοπεταλιακού θρόμβου.

(Δες το άρθρο: ΤΑ ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ)

Τα αντιπηκτικά φάρμακα δρουν στους παράγοντες της πήξεως με τελικό αποτέλεσμα να μην σχηματιστεί το πλέγμα του ινώδους και ο τελικός στέρεος θρόμβος.

## Το άρθρο καλό είναι να διαβαστεί μαζί με το άρθρο Η ΠΗΞΗ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ – Η ΑΙΜΟΣΤΑΣΗ – Η ΘΡΟΜΒΩΣΗ.

ΤΑ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

ΔΡΟΥΝ ΣΤΟΥΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΤΗΣ ΠΗΞΕΩΣ ΓΙΑ ΝΑ ΜΗΝ ΣΧΗΜΑΤΙΣΤΕΙ ΤΟ ΠΛΕΓΜΑ ΤΟΥ ΙΝΩΔΟΥΣ ΚΑΙ Ο ΤΕΛΙΚΟΣ ΣΤΕΡΕΟΣ ΘΡΟΜΒΟΣ

Τα αντιπηκτικά φάρμακα δρουν αναστέλλοντας, άμεσα ή έμμεσα, παράγοντες της πήξεως με τελικό αποτέλεσμα τη μειωμένη παραγωγή Θρομβίνης.

Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα τη μειωμένη παραγωγή Ινώδους και τη ΜΗ δημιουργία του τελικού στέρεου θρόμβου και επιπλέον τη μείωση της ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων μέσω του υποδοχέα της θρομβίνης.

Τα συνήθως χρησιμοποιούμενα από το στόμα αντιπηκτικά φάρμακα είναι το Sintrom (VITAMIN K ANTAGONIST ή VKΑ) και τα νεότερα αντιπηκτικά (NOACs ή DOACs).

Τα NOACs είναι δύο ειδών: α) Αυτά που είναι αναστολείς του παράγοντα Xa (10) της πήξεως και είναι η Rivaroxaban (Xarelto), η Apixaban (Eliquis), η Εdoxaban (Lixiana) και η Betrixaban και β) η Dabigatran (Pradaxa) που είναι αναστολέας της θρομβίνης (παράγοντας πήξεως ΙΙa).

Επίσης τα συνήθως χρησιμοποιούμενα παρεντερικά αντιπηκτικά φάρμακα είναι η Ηπαρίνη (UFH), οι ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH) και το Fondaparinux (Arixtra).

[Σπάνια χρησιμοποιούνται η Bivalirudin (Angiox), το  Argatroban, η Desirudin και η Lepirudin.]

https://www.mdpi.com/2305-6320/6/4/103/htm

## ΤΟΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ ΤΗΣ ΠΗΞΕΩΣ Xa, ΑΝΑΣΤΕΛΛΟΥΝ (Δες το άρθρο Η ΠΗΞΗ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ – Η ΑΙΜΟΣΤΑΣΗ – Η ΘΡΟΜΒΩΣΗ) :

α) Οι άμεσοι και εκλεκτικοί αναστολείς του, που είναι η Rivaroxaban (Xarelto), η Apixaban (Eliquis), η Εdoxaban (Lixiana) και η Betrixaban. Αυτοί υπάγονται στα νέα άμεσα δρώντα αντιπηκτικά NOACs (ή DOACs). (Δες πιο κάτω)

β) Το Sintrom (η Warfarin κλπ.) είναι ανταγωνιστής της βιταμίνης Κ (VITAMIN K ANTAGONIST ή VKΑ) που μπλοκάρει την παραγωγή στο ήπαρ κυρίως του μη  ενεργοποιημένου παράγοντα της πήξεως X. (Δες πιο κάτω)

[Επίσης από το Sintrom  μπλοκάρεται η παραγωγή και άλλων μη ενεργοποιημένων παραγόντων της πήξεως από το ήπαρ, όπως του ΙΙ (Προθρομβίνη), του VII και του IX.]

γ) Το Fondaparinux (Arixtra) είναι συνθετικό μόριο που δρα έμμεσα, αυξάνοντας τη δράση της αντιθρομβίνης ΙΙΙ (φυσικός αναστολέας της πήξεως), οπότε ενισχύει εκλεκτικά την απενεργοποίηση του παράγοντα Χa (δεν δρα στη Θρομβίνη).

Αυτό δεν χορηγείται σε νεφρική νόσο με eGFR < 30 ml/min και δεν χρειάζεται έλεγχο της δραστικότητας του.

Για θρομβοπροφύλαξη, σε άνθρωπο 50-100 κιλών, η δόση του είναι 2.5 mg /ημέρα υποδορίως σε μία δόση και σε θεραπεία πνευμονικής εμβολής είναι 7.5 mg /ημέρα υποδορίως σε μία δόση.

Επίσης το Fondaparinux μπορεί να δοθεί αν συμβεί θρομβοκυτοπενία από Ηπαρίνη (ΗΙΤ).

Σε περίπτωση φαρμακευτικής αγωγής ή/και μέχρι τη διενέργεια αγγειοπλαστικής μπορεί να χρησιμοποιηθεί (οδηγία Ι) σε NSTEMI (ESC 2020), οπότε μετά η Ηπαρίνη θα χορηγηθεί εφ’ άπαξ.

δ) Η Ηπαρίνη (UFH) ενδοφλεβίως δρα έμμεσα, ενώνεται με την αντιθρομβίνη ΙΙΙ (φυσικός αναστολέας της πήξεως) και το σύμπλεγμα αναστέλλει τον παράγοντα  Xa.

[Επιπλέον το σύμπλεγμα αναστέλλει τη δράση και άλλων ενεργοποιημένων παραγόντων, του ΙΙa (Θρομβίνη), του XIIa, του XIa και του IXa. (Η δράση της είναι ίση (1:1) πάνω στον παράγοντα Xa και στον παράγοντα ΙΙa)]

Η ηπαρίνη είναι ουσία που παράγεται στον ανθρώπινο οργανισμό από ορισμένα κύτταρα του αίματος. Στις δόσεις όμως που χρησιμοποιούνται στην ιατρική αυτή δρα σαν αντιπηκτικό, οπότε σταματά η δημιουργία νέων θρόμβων και η επέκταση αυτών που ήδη έχουν δημιουργηθεί.

Αυτή μπορεί να προκαλέσει θρομβοκυτοπενία από Ηπαρίνη (heparin-induced thrombocytopenia ή ΗΙΤ) στο 0.75%, οστεοπόρωση, νεκρωτική δερματίτιδα, αλωπεκία κλπ.

[Η ΗΙΤ προκαλείται από αντισώματα εναντίον του συμπλέγματος ηπαρίνης + αιμοπεταλιακού παράγοντα 4 (anti PF4/H Abs). Αυτό το σύνδρομο εμφανίζεται μόνο σε ανθρώπους στο νοσοκομείο ή λίγο μετά το εξιτήριο τους. Σε υγιείς ανθρώπους υπάρχουν Β λεμφοκύτταρα που είναι έτοιμα να παράγουν αυτά τα αντισώματα.]

 ε) Οι Ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH) δρουν έμμεσα ενισχύοντας τη δράση της αντιθρομβίνης ΙΙΙ, που αποκλείει κυρίως τον παράγοντα Xa (και λιγότερο τον παράγοντα ΙΙa, σε αναλογία που κυμαίνεται από 2:1 ως 4:1).

Οι Ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH) χορηγούνται υποδορίως και είναι η Enoxaparin (Clexane), η Dalteparin (Fragmin), η Nadroparin (Fraxiparine) και η Tinzaparin (Innohep).

>> Δόση της Enoxaparin 40 mg (4.000 IU αντι-Xa δραστικότητας) ισοδυναμεί περίπου: Με 5.000 IU Dalteparin και με 4.500 IU Nadroparin ή Tinzaparin.

Έτσι για θρομβοπροφύλαξη (σε κατάκλιση για ορθοπεδικούς ή άλλους παθολογικούς λόγους) σε άνθρωπο 75 κιλών χορηγείται το  Clexane σε δόση 40 mg ή 4000 IU/ημέρα, ενώ το Fragmin χορηγείται σε δόση 5000 IU/ημέρα και  η Fraxiparine και το Innohep χορηγούνται σε δόση περίπου 4500 IU/ημέρα.

Αν χρειάζεται αντιπηκτικό σε περίπτωση εγκυμοσύνης χορηγούνται μόνο οι LMWH (και ίσως το Fondaparinux).

[Στη διάρκεια της εγκυμοσύνης αυξάνονται οι παράγοντες πήξεως VII, VIII, X, ο παράγων Willebrand και το ινωδογόνο (ταυτόχρονα μειώνεται η πρωτεΐνη S).

Έτσι 5πλασιάζεται ο κίνδυνος για θρομβοεμβολικό επεισόδιο και επιμένει για 3 μήνες μετά.]

# Σπάνια μπορεί να προκαλέσουν τις παρενέργειες της Ηπαρίνης (ΗΙΤ σε ποσοστό 0.3%) και Υποαλδοστερονισμό.

# Αντίδοτο τους είναι η Πρωταμίνη σε δόση 1 mg ανά 100 anti-Xa μονάδες των LMWH.

# Εναλλαγή μεταξύ Ηπαρίνης (UFH) και Ηπαρινών χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH) ΑΠΑΓΟΡΕΥΕΤΑΙ.

https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(12)60118-4/fulltext

## ΤΟΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ ΤΗΣ ΠΗΞΕΩΣ ΙΙa (ΘΡΟΜΒΙΝΗ), ΑΝΑΣΤΕΛΛΟΥΝ (Δες το άρθρο Η ΠΗΞΗ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ – Η ΑΙΜΟΣΤΑΣΗ – Η ΘΡΟΜΒΩΣΗ) :

α) Η Dabigatran (Pradaxa), σε χάπι, είναι άμεσος εκλεκτικός αναστολέας της Θρομβίνης και επιπλέον μειώνει και τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων (σταματά η ενεργοποίηση τους λόγω μείωσης της δράσης της Θρομβίνης στους υποδοχείς PAR-1.) (Δες πιο κάτω)

β) Η Bivalirudin (Angiox), ενέσιμο συνθετικό πεπτίδιο, είναι άμεσος εκλεκτικός ισχυρός αναστολέας της Θρομβίνης και επιπλέον μειώνει και τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων (όπως η Dabigatran).

Αυτή μπορεί να χρησιμοποιηθεί (οδηγία ΙΙβ) αντί UFH σε NSTEMI (ESC 2020)

γ) Άλλοι άμεσοι εκλεκτικοί αναστολείς της Θρομβίνης είναι το  Argatroban, η Desirudin και η Lepirudin.

δ) Το Sintrom (και η Warfarin) είναι ανταγωνιστής της βιταμίνης Κ και μπλοκάρει την παραγωγή στο ήπαρ του μη ενεργοποιημένου παράγοντα της πήξεως ΙΙ (Προθρομβίνης).

[Επίσης από το Sintrom  μπλοκάρεται η παραγωγή και άλλων μη ενεργοποιημένων παραγόντων της πήξεως, όπως του Χ, του VII και του IX.]

ε) Η Ηπαρίνη (UFH) δρα έμμεσα, ενώνεται με την αντιθρομβίνη ΙΙΙ και το σύμπλεγμα αναστέλλει τον παράγοντα ΙΙa (Θρομβίνη) με την ίδια δραστικότητα όπως στον παράγοντα Xa.

Επιπλέον το σύμπλεγμα αναστέλλει τη δράση και άλλων ενεργοποιημένων παραγόντων, του ΙΙa (Θρομβίνη), του XIIa, του XΙa και του IXa. (Η δράση της είναι ίση (1:1) πάνω στον παράγοντα Xa και στον ΙΙa) (Δες πιο πάνω)

ζ) Οι Ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH) δρουν έμμεσα ενισχύοντας τη δράση της αντιθρομβίνης ΙΙΙ. (Όμως η δράση τους στον παράγοντα ΙΙa είναι μειωμένη συγκριτικά με τη δράση τους στον παράγοντα Xa, περίπου σε αναλογία 1:3). (Δες πιο πάνω)

ΤΑ ΝΕΑ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ NOACs 

Τα NOACs χορηγούνται σε μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή για πρόληψη θρομβοεμβολικού επεισοδίου και σε θεραπεία και πρόληψη φλεβικής θρομβοεμβολικής νόσου.

[Ενώ σε ύπαρξη μηχανικής βαλβίδας στην καρδιά και σε κολπική μαρμαρυγή που οφείλεται σε ρευματική μέτρια ή βαρειά στένωση της μιτροειδούς βαλβίδας χορηγείται μόνο το Sintrom.]

>> Σε περίπτωση κολπικής μαρμαρυγής, βοήθεια στην απόφαση αν είναι προτιμότερο το Sintrom ή ένα NOAC, προσφέρει ένα βοήθημα, το SAMe-TT₂R₂ Score.

Αν αυτό είναι >2 καλύτερα να δοθεί ένα NOAC, λόγω δυσκολίας στην επίτευξη καλής ρύθμισης με το Sintrom.

# Σε κολπική μαρμαρυγή σε άνθρωπο με βιολογική βαλβίδα ή μετά από διόρθωση βαλβίδας (βαλβιδοπλαστική) μπορεί να δοθεί NOAC, εκτός και αν αφορά τη ρευματική στένωση της μιτροειδούς βαλβίδας, οπότε προτιμάται το Sintrom.

# Σε κολπική μαρμαρυγή σε άνθρωπο με Υπερτροφική Μυοκαρδιοπάθεια (HCM) πιθανώς μπορεί να δοθεί NOAC.

[Σε TAVI χωρίς κολπική μαρμαρυγή χορηγείται αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία.]

https://academic.oup.com/eurheartj/article/39/16/1330/4942493

Τα NOACs είναι δύο ειδών: α) Αυτά που είναι αναστολείς του παράγοντα Xa (10) της πήξεως και είναι η Rivaroxaban (Xarelto), η Apixaban (Eliquis) και η Εdoxaban (Lixiana) και β) η Dabigatran (Pradaxa) που είναι αναστολέας της θρομβίνης (παράγοντας πήξεως ΙΙa).

Η συνήθης δόση τους είναι: Xarelto 20 mg x1, Eliquis 5 mg x2, Lixiana 60 mg x1, Pradaxa 110-150 mg x2.

Όμως η δόση τους μειώνεται σε ορισμένες περιπτώσεις: Σε νεφρική ανεπάρκεια με eGFR < 50 ml/min, σε βάρος < 60 κιλά, σε ηλικία > 75 και ιδίως > 80 ετών, σε συγχορήγηση με αντιαιμοπεταλιακά, σε οποιαδήποτε κατάσταση υπάρχει αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας** και σε συγχορήγηση με φάρμακα που αυξάνουν τη στάθμη τους στο αίμα. (Δες πιο κάτω)

Η μειωμένη δόση τους είναι: Xarelto 10-15 mg x1, Eliquis 2.5 mg x2, Lixiana 30 mg x1, Pradaxa 75-110 mg x2.

Σε κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 30 ml/min δεν τα χορηγούμε γιατί δεν υπάρχουν στοιχεία για τη δράση τους σ’ αυτή την περίπτωση (Το Eliquis μπορεί να δοθεί μέχρι 25 ml/min).

Συνεπώς πριν την χορήγηση τους, αλλά και συχνά αργότερα, ελέγχουμε την κάθαρση κρεατινίνης.

** Σε ιστορικό εγκεφαλικής αιμορραγίας ή ισχαιμίας (ιδίως στο τελευταίο 6μηνο), σε πρόσφατη γαστρεντερική αιμορραγία ή σε διερεύνηση αιμορραγίας, σε σημαντικές διαταραχές της πήξεως, σε βαρειά ηπατοπάθεια, σε ηλικία > 80 – 85 ετών, σε νεφρική ανεπάρκεια με eGFR < 15 ml/minκλπ.

# Όμως απαγορεύονται πλήρως σε ενεργή αιμορραγία, σε μεγάλη θρομβοκυτοπενία < 50.000 αιμοπετάλια/mm³, σε βαρειά αναιμία υπό διερεύνηση, σε ενδοκρανιακή αιμορραγία στο τελευταίο 3μηνο κλπ.

ΤΑ NOACs ΜΑΖΙ ΜΕ ΑΛΛΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

Α) Τα NOACs απαγορεύονται μαζί με φάρμακα που αυξάνουν τον κίνδυνο ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑΣ:

α) ΔΕΝ χορηγούνται με Αντιθρομβωτικά όπως Sintrom (ή Warfarin), Ηπαρίνη (UHF), Ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH).

(Χορηγούνται μόνο σε εξαιρετικές περιπτώσεις  με την Τικαγρελόρη και με διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία)

β) Ο κίνδυνος αιμορραγίας αυξάνεται επίσης με τα αντιφλεγμονώδη (NSAIDs) και με τα ψυχοτρόπα αντικαταθλιπτικά: SSRIs όπως η Σιταλοπράμη (π.χ. Seropram), η Φλουοξετίνη (π.χ Ladose) και SNRIs όπως η Αμιτριπτυλίνη (π.χ. Saroten) και η Κλομιπραλίνη (π.χ. Anafralin).

γ) Με φάρμακα που μειώνουν τη δράση των ενζύμων CYP3A4 ή  P-gp, αυξάνεται ο κίνδυνος ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑΣ: i) Με τα αντιμυκητισιακά ketoconazole, itraconazole, voriconazole, ii) Με τα καρδιολογικά φάρμακα Dronedanore, Αμιοδαρόνη,  Βεραπαμίλη, iii) Με τα ανοσοκατασταλτικά Κυκλοσπορίνη, Τακρόλιμους, iv) Με τα αντιικά, ritonavir, atazanavir lopinavir, nelfinavir, κλπ.

(Τα αντιβιοτικά Clarithromycin και Erythromycin αυξάνουν την δραστικότητα τους κατά 30% περίπου και χρειάζεται προσοχή στη συγχορήγηση τους)

Β) Αντίθετα μειώνεται η δράση των NOACs συνεπώς αυξάνεται ο κίνδυνος ΘΡΟΜΒΩΣΕΩΣ, όταν χορηγούνται μαζί με φάρμακα που επιτείνουν τη δράση των ενζύμων CYP3A4 ή P-gp, όπως: phenobarbital, carbamazepine, rifampin, dexamethasone, phenytoin, το Σπαθόχορτο ή Βαλσαμόχορτο (St John’s wort) κλπ.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7417902/

ΕΝΑΛΛΑΓΗ ΜΕΤΑΞΥ ΤΩΝ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΩΝ

# Σε αλλαγή από Sintrom σε NOAC: Μετά τη διακοπή του Sintrom το NOAC αρχίζει να χορηγείται όταν το INR είναι <2.

Σε αλλαγή από NOAC σε Sintrom: Το Sintrom αρχίζει να χορηγείται μαζί με το NOAC και το τελευταίο σταματά μόλις το INR ανέβει στο 2.

ΠΩΣ ΕΛΕΓΧΕΤΑΙ Η ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΩΝ NOACs

Ο έλεγχος της δραστικότητας των NOACs αυτή την στιγμή μπορεί να εκτιμηθεί ποιοτικά και όχι ποσοτικά μόνο για την Dabigatran και την Rivaroxaban.

Στην Dabigatran, ο χρόνος μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT – Hemoclot^®) προσφέρει ποιοτική μόνο εκτίμηση της.

Έτσι 12 ώρες μετά την λήψη της, δεν πρέπει το aPTT να είναι διπλάσιο του ανώτερου φυσιολογικού ορίου, αλλιώς υπάρχει κίνδυνος αιμορραγίας.

Στην Rivaroxaban (και σε λιγότερο βαθμό για την Εdoxaban) μπορεί να χρησιμοποιηθεί για ημιποσοτική εκτίμηση της αντιπηκτικής της δράσης, ο χρόνος προθρομβίνης (PT), όχι όμως το INR.

 ΠΟΤΕ ΣΤΑΜΑΤΑ ΤΟ NOAC και το SINTROM ΣΕ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΙΣΜΕΝΗ ΕΓΧΕΙΡΗΣΗ

Η διακοπή του NOAC πριν από προγραμματισμένη εγχείρηση εξαρτάται από: Τον κίνδυνο της για αιμορραγία, τη νεφρική λειτουργία (CrCl ή eGFR) και το είδος του NOAC.

Ο κίνδυνος αιμορραγίας, ανάλογα με το είδος της εγχείρησης και ανά ειδικότητα φαίνεται σε πίνακα του ACC (Αμερικανικό Κολέγιο Καρδιολογίας).

http://jaccjacc.acc.org/Clinical_Document/PMAC_Online_Appendix.pdf

Μέχρι την εγχείρηση ΔΕΝ γίνεται γεφύρωση με ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους (εκτός από συγκεκριμένες περιπτώσεις).

Γεφύρωση γίνεται μόνο αν υπάρχει μηχανική βαλβίδα στη μιτροειδή ή παλαιότερη μηχανική βαλβίδα στην αορτή ή νεώτερη μηχανική βαλβίδα στην αορτή + αυξημένος θρομβοεμβολικός κίνδυνος (π.χ. κολπική μαρμαρυγή ή προηγούμενο θρομβοεμβολικό επεισόδιο ή σύνδρομο υπερπηκτικότητας ή βαρειά δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας). 

Γεφύρωση θα γίνει επίσης, αν δεν μπορεί να αναβληθεί εγχείρηση και ο θρομβοεμβολικός κίνδυνος είναι πολύ αυξημένος (π.χ. πρόσφατο, < 3 μηνών, εγκεφαλικό επεισόδιο ή high risk of VTE recurrences (e.g. antithrombin 3 deficiency or protein C and/or S deficiency), left ventricular apex thrombus, atrial fibrillation with a very high stroke risk.

Οι τελευταίες οδηγίες (2022) της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρίας για τη διακοπή των NOACS και του SINTROM.

https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehac270/6675076

ΤΟ SINTROM

# Το Sintrom (η Warfarin κλπ.) είναι ανταγωνιστής της βιταμίνης Κ (Vitamin K Antagonist ή VKA),και μπλοκάρει την παραγωγή στο ήπαρ των παραγόντων της πήξεως II (Προθρομβίνη), VII, IX και X και επιπλέον των φυσικών αναστολέων της πήξεως, πρωτεΐνης C, πρωτεΐνης S και πρωτεΐνης Ζ (αυτοί δρουν μειώνοντας τη δράση των παραγόντων της πήξεως).

Έτσι η δράση του Sintrom αρχίζει μετά από 5 περίπου μέρες, όταν εξαφανιστούν από το αίμα οι παράγοντες που επηρεάζει.

Υπ’ όψιν ότι τις πρώτες μέρες που αρχίζει η χορήγηση του, δημιουργείται παραδόξως υπερπηκτικότητα του αίματος (αν δεν λαμβάνεται κάποιο αντιπηκτικό ταχείας δράσης, π.χ. Ενοξαπαρίνη), επειδή οι φυσικοί αναστολείς της πήξεως (ιδίως η πρωτεΐνη C) εξαφανίζονται γρήγορα από το αίμα, ενώ οι παράγοντες της πήξεως (ιδίως η Θρομβίνη) εξαφανίζονται αργότερα.

>> Σε ύπαρξη μηχανικής βαλβίδας στην καρδιά (π.χ. σε αντικατάσταση στενωμένης αορτικής βαλβίδας) και σε κολπική μαρμαρυγή που οφείλεται σε ρευματική μέτρια ή βαρειά στένωση της μιτροειδούς βαλβίδας χορηγείται ΜΟΝΟ το Sintrom. (Δες πιο κάτω)

>> Σε Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο χορηγείται μόνο Sintrom.

>> Σε εν τω βάθει  θρομβοφλεβίτιδα (DVT) ή/και Πνευμονική Εμβολή (PE) [Φλεβο-Θρομβο-Εμβολική νόσος ή VTE (Venous Thromboembolism)]:

*Αν ΔΕΝ υπάρχει καρκίνος αυτά προτιμούνται με την εξής σειρά: NOACs > Sintrom > LMWH.

*Αν υπάρχει ενεργός καρκίνος, τα αντιπηκτικά προτιμούνται με την εξής σειρά: LMWH > NOACs ή Sintrom.

Όταν χορηγείται το Sintrom πρέπει να ελέγχεται η πηκτικότητα του αίματος συνεχώς, ανά εβδομάδα αρχικά και ανά μήνα αργότερα.

Πέρα από τη ποσότητα του Sintrom, η πηκτικότητα επηρεάζεται και από πολλούς άλλους παράγοντες όπως η διατροφή (τρόφιμα με βιταμίνη Κ μειώνουν τη δράση του) και η λήψη άλλων φαρμάκων.

Η πηκτικότητα ελέγχεται μέσω της εξέτασης του αίματος που λέγεται χρόνος προθρομβίνης όπου η τιμή του INR πρέπει να διατηρείται μεταξύ 2-3 (καλύτερα 2-2.5) αν πρόκειται για κολπική μαρμαρυγή και μεταξύ 2.5 – 3 αν πρόκειται για τεχνητή μηχανική βαλβίδα.

ΠΟΣΟ INR ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΕΧΕΙ ΟΠΟΙΟΣ ΕΧΕΙ ΜΗΧΑΝΙΚΗ ΒΑΛΒΙΔΑ ?

Το επιδιωκόμενο INR εξαρτάται από το είδος της βαλβίδας.

>> INR: 2.5, για νεότερες βαλβίδες στη θέση της αορτής (π.χ. Carbomedics, Medtronic Hall, ATS, Medtronic Open-Pivot, St Jude Medical, Sorin Bicarbon).

Το INR πρέπει να είναι κατά 0.5 επιπλέον από το ανωτέρω αν: Υπάρχει κολπική μαρμαρυγή, αν υπάρχει προηγούμενο θρομβοεμβολικό επεισόδιο, αν το κλάσμα εξωθήσεως είναι < 35% ή αν συνυπάρχει στένωση μιτροειδούς βαλβίδας οποιασδήποτε βαρύτητας.

>> INR: 3, για παλαιότερες βαλβίδες στην αορτή (π.χ. Lillehei-Kaster, Omniscience, Starr-Edwards (ball-cage), Bjork-Shiley) ή νεότερες στη θέση της Μιτροειδούς ή της Τριγλώχινας.

[Η νέα βαλβίδα On-X valve χρειάζεται INR στο 1.5-2.0 με ταυτόχρονη Ασπιρίνη 75 – 100 mg/ημέρα]

ΒΙΟΛΟΓΙΚΗ ΒΑΛΒΙΔΑ ΚΑΙ ΑΝΤΙΘΡΟΜΒΩΤΙΚΑ

Σε βιολογική βαλβίδα που έχει τοποθετηθεί με εγχείρηση: Sintrom για 3 (ως 6) μήνες στη θέση της Μιτροειδούς ή της Τριγλώχινος βαλβίδας και Sintrom ή Ασπιρίνη για την Αορτική βαλβίδα.

Ο στόχος του INR είναι 2.5 στη βιολογική βαλβίδα.

Σε βιολογική βαλβίδα που έχει τοποθετηθεί με καθετήρα: Ασπιρίνη μόνη της.

>> Αν χρειάζεται αντιπηκτική θεραπεία για άλλο λόγο (π.χ. κολπική μαρμαρυγή, πνευμονική εμβολή), συνεχίζει αυτή.

https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehab395/6358470#303041804

Η ΑΝΑΣΤΡΟΦΗ ΤΗΣ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΗΣ ΔΡΑΣΗΣ ΣΕ ΕΚΤΑΚΤΗ ΚΑΤΑΣΤΑΣΗ

Και τι γίνεται αν τα αντιπηκτικά προκαλέσουν αιμορραγία ή συμβεί τραυματισμός ή χρειαστεί να γίνει κάποια επείγουσα εγχείρηση ?

Σε αυτές τις περιπτώσεις μπορεί να χρησιμοποιηθεί μηχανική συμπίεση, ενδοσκοπική ή χειρουργική αιμόσταση, χορήγηση υγρών κλπ. μέχρι να περάσει η δράση του αντιπηκτικού.

Αν το αντιπηκτικό ήταν το Dabigatran (Pradaxa) και υπάρχει το αντίδοτο του Idarucizumab, αυτό χρησιμοποιείται άμεσα λόγω της αποτελεσματικότητας του. (Δες πιο κάτω)

Αν όμως υπάρχει κίνδυνος για τη ζωή και δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο, χορηγούνται ορισμένοι παράγοντες πήξεως όπως είναι το PCC (Prothrombin Complex Concentrate) και προτιμάται το aPCC (activated Prothrombin Complex Concentrate) αν αυτό είναι διαθέσιμο.

Επίσης μπορεί να χορηγηθεί το αντι- ινοδωλυτικό Τρανεξαμικό οξύ (tranexamic acid) σε δόση 1 γραμμάριο ενδοφλεβίως (και επαναχορήγηση σε 6 ώρες αν χρειάζεται).

# Για το Sintrom ευτυχώς έχουμε εύκολη λύση, χρησιμοποιούμε σαν αντίδοτο τη βιταμίνη Κ και φρέσκο πλάσμα.

ΑΝΤΙΔΟΤΟ ΤΩΝ ΑΝΑΣΤΟΛΕΩΝ ΤΟΥ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ ΤΗΣ ΠΗΞΕΩΣ Xa

Το Andexanet Alfa (Andexxa) χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση σοβαρών αιμορραγιών που σχετίζονται:

1) Με τα νέα αντιπηκτικά NOACs που είναι άμεσοι αναστολείς του παράγοντα 10 (Xa) της πήξεως, Rivaroxaban (Xarelto), Apixaban (Eliquis), Edoxaban (Lixiana) και χορηγούνται κυρίως σε κολπική μαρμαρυγή και εν τω βάθει θρομβοφλεβίτιδα.

2) Με τους έμμεσους αναστολείς του παράγοντα Xa της πήξεως Enoxaparin (Clexane) και Fondaparinux (Arixtra).

Το Andexanet Alfa μοιάζει με τον ενεργοποιημένο παράγοντα Xa της πήξεως.

Έτσι χρησιμοποιείται σαν παραπλανητικό δόλωμα που ενώνεται με την ελεύθερη Rivaroxaban και την Apixaban ώστε αυτές να εξουδετερωθούν και να μην είναι διαθέσιμες για να ενωθούν με τον παράγοντα  Xa της πήξεως, οπότε σταματούν να δρουν σαν αντιπηκτικά.

Σε 12 ώρες παρουσιάστηκε αιμόσταση στο 82% (85% στις γαστρεντερικές αιμορραγίες και 80% στις ενδοκρανιακές αιμορραγίες), όμως στις 30 μέρες το 10% παρουσίασε θρομβωτικό επεισόδιο (ισχαιμικό εγκεφαλικό, εν τω βάθει θρομβοφλεβίτιδα, έμφραγμα μυοκαρδίου και πνευμονική εμβολή).

Το Andexanet Alfa είναι πανάκριβο αλλά χρήσιμο κυρίως για πολυτραυματίες και για ανθρώπους με εγκεφαλική αιμορραγία που λαμβάνουν: Rivaroxaban (Xarelto), ή Apixaban (Eliquis), ή Edoxaban (Lixiana) ή Enoxaparin (Clexane) ή Fondaparinux (Arixtra).

ΑΝΤΙΔΟΤΟ ΤΟΥ ΑΝΑΣΤΟΛΕΑ ΤΟΥ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ ΤΗΣ ΠΗΞΕΩΣ ΙΙa (ΘΡΟΜΒΙΝΗΣ)

Το Dabigatran (Pradaxa) είναι αναστολέας της θρομβίνης (παράγοντας πήξεως ΙΙa).

Το αντίδοτο Idarucizumab (Praxbind της Boehringer) που είναι τμήμα μονοκλωνικού αντισώματος, ενώνεται με την Dabigatran (Pradaxa) και έτσι εξουδετερώνει την δράση της.

Το αντίδοτο Idarucizumab είναι πολύ αποτελεσματικό και χορηγείται σε δυο δόσεις (με μεσοδιάστημα 10-15 λεπτά) των 2.5 g ενδοφλέβια.

Γίνεται συνεχής εκτίμηση του αποτελέσματος και σε 24 ώρες αν χρειάζεται μπορεί να ξαναχορηγηθεί η Dabigatran (Pradaxa).

ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ ΚΑΙ ΠΑΘΗΣΕΙΣ

Τα αντιπηκτικά φάρμακα χορηγούνται σε παθήσεις όπως: Η Κολπική μαρμαρυγή, τα Οξέα Στεφανιαία Σύνδρομα (έμφραγμα STEMI και N-STEMI), η θρομβοφλεβίτιδα, η πνευμονική εμβολή, οι Θρομβοφιλίες.

Επιπλέον τα αντιπηκτικά φάρμακα χρειάζονται σε ύπαρξη τεχνητής μηχανικής βαλβίδας στην καρδιά (π.χ. σε αντικατάσταση στενωμένης αορτικής βαλβίδας) κλπ.

ΚΟΛΠΙΚΗ ΜΑΡΜΑΡΥΓΗ ΚΑΙ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ

Το 1.5-2% του γενικού πληθυσμού παρουσιάζει κολπική μαρμαρυγή. Όσο αυξάνεται η ηλικία τόσο αυξάνεται και η συχνότητα της.

Λόγω του ότι δεν συσπώνται οι δύο κόλποι, εκτός των άλλων επιπλοκών, μπορεί να δημιουργηθεί θρόμβος στον αριστερό κόλπο. Ο θρόμβος αυτός μπορεί να μεταφερθεί μέσω των αρτηριών οπουδήποτε, να “σφηνώσει” σε μια μικρή αρτηρία και να διακόψει τη ροή του αίματος.

Συχνότερα ο θρόμβος μεταφέρεται στον εγκέφαλο, οπότε πενταπλασιάζεται η πιθανότητα εμβολικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Για να μην συμβεί αυτό χορηγούμε αντιπηκτικά φάρμακα στους περισσότερους ανθρώπους με κολπική μαρμαρυγή.

Μακροχρόνια αντιπηκτική θεραπεία, άσχετα από την υποομάδα της Κολπικής Μαρμαρυγής, χορηγείται:

α) Αν έχει προηγηθεί αγγειακό ή παροδικό ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο.

β) Αν στο εργαλείο  score CHA2DS2-VASc ο Άντρας έχει βαθμό 1 ή περισσότερο και η Γυναίκα βαθμό 2 ή περισσότερο.

# Σε βαθμό εμβολικού κινδύνου 0, σύμφωνα με το πιο πάνω score, ΔΕΝ χορηγείται κανένα αντιπηκτικό φάρμακο ούτε και Αντιαιμοπεταλιακό.

Η αντιπηκτική θεραπεία θα γίνει είτε με το Sintrom είτε με τα νεότερα αντιπηκτικά (NOACs).

Σε κολπική μαρμαρυγή που δεν οφείλεται σε ρευματική στένωση (μέτρια ή βαρειά) μιτροειδούς βαλβίδας και επίσης δεν υπάρχει τεχνητή μηχανική βαλβίδα στην καρδιά προτιμούνται τα νέα αντιπηκτικά NOACs (ή DOACs). Αν όμως υπάρχουν αυτές οι δύο καταστάσεις χορηγείται το Sintrom.

ΧΑΜΗΛΗ ΔΟΣΗ RIVAROXABAN ΣΕ ΧΡΟΝΙΑ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΝΟΣΟ (ΧΩΡΙΣ ΝΑ ΥΠΑΡΧΕΙ ΚΟΛΠΙΚΗ ΜΑΡΜΑΡΥΓΗ)

Σε περιπτώσεις χρόνιας στεφανιαίας νόσου ή συμπτωματικής αποφρακτικής αρτηριοπάθειας των κάτω άκρων (χωρίς να υπάρχει κολπική μαρμαρυγή), που έχουν ψηλότερο ισχαιμικό κίνδυνο, χορηγείται Ριβαροξαμπάνη σε μικρή δόση (2.5 mg x 2) μαζί με Ασπιρίνη.

https://www.nice.org.uk/guidance/ta607/resources/rivaroxaban-for-preventing-atherothrombotic-events-in-people-with-coronary-or-peripheral-artery-disease-pdf-82608901363141 

Έτσι 12 μήνες μετά από έμφραγμα STEMI και N-STEMI (χρόνια στεφανιαία νόσος) αν ο κίνδυνος αιμορραγίας είναι μικρός και ταυτόχρονα ο κίνδυνος ισχαιμίας είναι μεγάλος, μετά τους 12 μήνες καλό είναι να χορηγηθεί* (οδηγία ΙΙα) Ασπιρίνη και Ριβαροξαμπάνη σε μικρή δόση (2.5 mg x 2).

(*Αν δεν υπάρχει εγκεφαλικό επεισόδιο στο παρελθόν, ή πρόσφατη αιμορραγία από το γαστρεντερικό, ή αναιμία με πιθανή αιτία αιμορραγία από το γαστρεντερικό, ή αιμορραγική διάθεση, ή πολύ μεγάλη ηλικία, ή ηπατική ανεπάρκεια, ή νεφρική ανεπάρκεια με eGFR <15 mL/min)

[Η προσθήκη μικρής δόσης ενός από τα νέα αντιπηκτικά, της Rivaroxaban (Xarelto 2.5 mg επί 2/ημέρα) επιπλέον της Ασπιρίνης, σε  ανθρώπους με σταθερή στεφανιαία νόσο (ή με περιφερική αποφρακτική αρτηριοπάθεια- PAD), μειώνει τα εμφράγματα, τα εγκεφαλικά και τους θανάτους από αυτά κατά 24% (σχετική μείωση). Η σύγκριση έγινε με άλλη ομάδα όπου χορηγείτο Ασπιρίνη μόνη της.

Οι οδηγίες άλλαξαν λόγω της Μελέτης COMPASS (2017):

Η απόλυτη μείωση των ολικών θανάτων ήταν 0.35% ανά έτος, δυστυχώς όμως αυξήθηκαν οι μεγάλες αιμορραγίες (στομάχι- έντερο) κατά 0.6%, σε απόλυτη τιμή, ανά έτος. (Οι ενδοκρανιακές και οι θανατηφόρες αιμορραγίες ήταν ίδιες στις δύο ομάδες).

Η απόλυτη μείωση των καρδιαγγειακών θανάτων ήταν 0.25% ανά έτος και η απόλυτη μείωση των Ισχαιμικών Εγκεφαλικών ήταν 0.35% ανά έτος  (Ίσως λόγω κρυφής κολπικής μαρμαρυγής).]

ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΕΜΒΟΛΗ ΚΑΙ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ

Τα αντιπηκτικά χορηγούνται σαν άμεση θεραπεία τόσο στην οξεία φάση της πνευμονικής εμβολής όσο και μακροχρόνια μετά την οξεία φάση.

# Σε εν τω βάθει  θρομβοφλεβίτιδα (DVT) ή/και Πνευμονική Εμβολή (Φλεβο-Θρομβο-Εμβολική νόσος ή VTE ), μετά την οξεία φάση:

*Αν ΔΕΝ υπάρχει καρκίνος αυτά προτιμούνται με την εξής σειρά: NOACs > Sintrom > LMWH.

*Αν υπάρχει ενεργός καρκίνος, τα αντιπηκτικά προτιμούνται με την εξής σειρά: LMWH > NOACs ή Sintrom.

# Σε Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο χορηγείται μόνο Sintrom.

Λεπτομέρειες υπάρχουν στο αντίστοιχο άρθρο: Η θεραπεία της πνευμονικής εμβολής.

ΕΜΦΡΑΓΜΑ STEMI ΚΑΙ N-STEMI ΚΑΙ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ

Λεπτομέρειες γι’ αυτά υπάρχουν στα αντίστοιχα άρθρα: Το έμφραγμα STEMI και το N-STEMI

ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΕΣ ΚΑΙ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ

Στις Θρομβοφιλίες (σύνδρομα υπερπηκτικότητας του αίματος) χορηγούνται Ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH) ή Sintrom.

Σε θρομβοφιλίες χαμηλού θρομβωτικού κινδύνου, όπως η μεμονωμένη ετερόζυγος (μεταλλαγμένο γονίδιο μόνο από τον ένα γονιό) γονίδιο V Leiden και η μεμονωμένη ετερόζυγος μετάλλαξη G20210A της προθρομβίνης, μάλλον μπορούν να χορηγηθούν και τα NOACs.

Τελευταίως δοκιμάζονται τα NOACs και στις θρομβοφιλίες ψηλού θρομβωτικού κινδύνου.

# Σε Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο χορηγείται μόνο Sintrom.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://academic.oup.com/eurheartj/article/39/16/1330/4942493#132177854

https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehaa612/5899003#207821510

https://academic.oup.com/eurheartj/article/39/9/763/4095038#117576911

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6613626/

https://www.thrombosisresearch.com/article/S0049-3848(19)30494-3/fulltext

https://academic.oup.com/eurheartj/article/41/4/543/5556136#205693200

https://www.acc.org/latest-in-cardiology/clinical-trials/2020/08/29/12/38/popular-cabg

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050749

https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehaa575/5898842#207818666

https://academic.oup.com/eurheartj/article/39/2/119/4095042#107689933

https://academic.oup.com/eurheartj/article/40/2/87/5079120

https://academic.oup.com/eurheartj/article/41/3/407/5556137

https://academic.oup.com/eurheartj/article/39/9/763/409503

https://academic.oup.com/eurheartj/article/39/3/213/4095043

https://academic.oup.com/eurheartj/article/39/3/213/4095043#108531397

 https://academic.oup.com/eurheartj/article/39/2/119/4095042

Ενημερώθηκε την 1η Δεκεμβρίου 2024

Ουρική αρθρίτιδα (Gout – Ποδάγρα παλιότερα) είναι η φλεγμονή μιας άρθρωσης εξ’ αιτίας εναποθέσεων κρυστάλλων ουρικού οξέως σ’ αυτήν, λόγω επίμονα αυξημένου ουρικού οξέως στο αίμα, πάνω από 6,8 mg/dL (Υπερουριχαιμίας) και γενετικής προδιάθεσης.

Αυτή αρχικά, συνήθως εμφανίζεται με διαλείπουσες φλεγμονές (πόνος, ερυθρότητα διόγκωση και θερμότητα) μιας αρθρώσεως, συνηθέστερα στη βάση του μεγάλου δακτύλου του ποδιού (ίσως λόγω καταπόνησης και χαμηλότερης θερμοκρασίας) και μακρές περιόδους υφέσεων χωρίς κανένα σύμπτωμα.

Όσο περνούν τα χρόνια τα επεισόδια φλεγμονής εμφανίζονται συχνότερα και ίσως συμβαίνουν σε περισσότερες αρθρώσεις μέχρι που τελικά γίνεται χρόνια ουρική αρθρίτιδα με τόφους.

Εκτός από το μεγάλο δάκτυλο του ποδιού (μεταταρσο-φαλαγγική άρθρωση), μπορεί να εμφανιστεί σε άλλη άρθρωση, όπως στο γόνατο, στον καρπό, στα δάκτυλα κλπ.

Η πρώτη προσβολή Ουρικής αρθρίτιδας στους άντρες συνήθως εμφανίζεται μεταξύ 40 και 60 ετών, ενώ στις γυναίκες μετά την εμμηνόπαυση.

Λόγω των επαναλαμβανόμενων φλεγμονών, αυτή θεωρείται χρόνια πάθηση που εμφανίζεται περίπου στο 4.5% των ανδρών και στο 1.5% των γυναικών (όσο αυξάνεται η ηλικία αυξάνεται και η εμφάνιση της. Σε ηλικία άνω των 80 ετών εμφανίζεται μέχρι στο 10% των ανδρών και μέχρι στο 6% των γυναικών).

Το αυξημένο ουρικό οξύ κρυσταλλοποιείται όταν η συγκέντρωση του ξεπεράσει το 6.8 mg/dL και οι κρύσταλλοι του εναποτίθενται στις αρθρώσεις, τους συνδέσμους και τους παρακείμενους ιστούς και επίσης στην πύελο του νεφρού (νεφρολιθίαση).

[Οι κρύσταλλοι ουρικού οξέως ενεργοποιούν το NLRP3 inflammasome που προκαλεί αύξηση της Ιντερλευκίνης 1β που είναι αρχική ουσία της φλεγμονής.]

Η διάγνωση της Ουρικής αρθρίτιδας επιβεβαιώνεται (μέθοδος αναφοράς) όταν βρεθούν κρύσταλλοι ουρικού οξέως στο υγρό της άρθρωσης ή στις εναποθέσεις έξω από την άρθρωση. (Υπ’ όψιν ότι κατά τη διάρκεια της κρίσης φλεγμονής, το ουρικό οξύ στο αίμα μπορεί να είναι κάτω από 6.8 mg/dL).

Μπορεί να χρησιμοποιηθούν για τη διάγνωση της ύπαρξης εναποθέσεων κρύσταλλων ουρικού οξέως και η αξονική τομογραφία διπλής ενέργειας – DECT (ευαισθησία 90-100%, ειδικότητα 80%) ή υπερηχογράφημα ή μαγνητική τομογραφία (MRI).

Στις πιο πάνω εικόνες φαίνονται με πράσινο το ουρικό οξύ και με μοβ χρώμα το Ασβέστιο. Με DECT (Dual-Energy Computed Tomography)

Η Ουρική αρθρίτιδα συχνά συνυπάρχει (δεν προκαλεί) με άλλες παθήσεις όπως το μεταβολικό σύνδρομο, τη χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, τη στεφανιαία νόσο, την καρδιακή ανεπάρκεια, την αποφρακτική αρτηριοπάθεια των κάτω άκρων, τη στένωση των καρωτίδων και επίσης συνυπάρχει με παράγοντες κινδύνου (Υπέρταση, Υπερχοληστεριναιμία, Σ. Διαβήτη, Κάπνισμα κλπ).

Το πιθανότερο είναι ότι πέρα από την κληρονομικότητα, προκαλούνται όλα από την καθιστική ζωή και την υπερκατανάλωση φαγητών.

Συνεπώς όσοι έχουν Ουρική αρθρίτιδα πρέπει να ελεγχθούν για την ύπαρξη των πιο πάνω παθήσεων και παραγόντων κινδύνου.

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΟΥΡΙΚΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑΣ

Η θεραπεία αποτελεί έναν συνδυασμό από Υγιεινοδιαιτητικά μέτρα, φάρμακα για την καταπολέμηση της φλεγμονής σε κρίση ουρικής αρθρίτιδας, φάρμακα για πρόληψη νέας κρίσης ουρικής αρθρίτιδας, φάρμακα για μείωση του ουρικού οξέως στο αίμα και καταπολέμηση των αιτίων που αυξάνουν το ουρικό οξύ στο αίμα (π.χ. αποφυγή φαρμάκων που το αυξάνουν).

ΥΓΙΕΙΝΟ-ΔΙΑΙΤΗΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Τα Υγιεινο-διαιτητικά μέτρα είναι:

# Το βάρος πρέπει να μειωθεί ανάλογα με το ύψος (ύψος, σε μέτρα, στο τετράγωνο επί 25)

# Πρέπει να γίνεται συχνή άσκηση (π.χ. βάδισμα > 150 λεπτά/ εβδομάδα, με ταχύτητα μέχρι 5 χιλιόμετρα/ ώρα).

# Όσον αφορά τα τρόφιμα που πρέπει να αποφεύγονται αυτά αναγράφονται στο άρθρο για το αυξημένο ουρικό οξύ.

# Επιπλέον συνιστάται η λήψη > 2 λίτρων νερού ημερησίως (αν δεν υπάρχει καρδιακή ανεπάρκεια)

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΟΞΕΙΑ ΚΡΙΣΗ ΤΗΣ ΟΥΡΙΚΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑΣ

Η θεραπεία θα ξεκινήσει άμεσα και το είδος της εξαρτηθεί από τις τυχόν αντενδείξεις του κάθε φαρμάκου και ενδεχομένως από την προηγούμενη εμπειρία του ασθενούς.

## Πρώτη επιλογή είναι η άμεση χορήγηση Κολχικίνης (1 mg και μετά από μια ώρα, ακόμη 0.5 mg) και/ ή NSAID (μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη) και γαστροπροστατευτικό φάρμακο.

Το NSAID μπορεί να είναι η Naproxen – Naprosyn (500 mg δυο φορές τη μέρα, για 5 μέρες).

Αν ο ασθενής έχει προηγούμενη εμπειρία με τα ανωτέρω φάρμακα, αυτά μπορούν να χρησιμοποιηθούν άμεσα, από τον ίδιο (‘pill in the pocket’).

# Άλλη επιλογή είναι η χορήγηση κορτιζόνης από το στόμα, π.χ. Prednisolone (35 mg/ημέρα για 5 μέρες) ή αναρρόφηση υγρού από την άρθρωση και η έγχυση κορτιζόνης σ’ αυτήν, αν είναι εφικτό.

[Αν ο ασθενής λαμβάνει cyclosporine ή clarithromycin ή verapamil ή ketoconazole, δεν πρέπει να χορηγείται η Κολχικίνη.

Οι COX-2 αναστολείς από τα NSAIDs πρέπει να αποφεύγονται σε στεφανιαία νόσο ή παλιότερο εγκεφαλικό επεισόδιο ή υπέρταση.

Σε βαρειά νεφρική ανεπάρκεια (eGFR < 30 ml/min) αποφεύγεται τόσο η Κολχικίνη όσο και τα NSAIDs.]

 # Σε ασθενείς με συχνούς παροξυσμούς ουρικής αρθρίτιδας και αντένδειξη χορήγησης όλων των πιο πάνω φαρμάκων, χορηγείται η Canakinumab (Ilaris), που σταματά τη δράση της Ιντερλευκίνης IL-1β (μια δόση 150 mg, υποδορίως), εφ’ όσον δεν υπάρχει λοίμωξη.

Η Ιντερλευκίνη IL-1β  θεωρείται η μητέρα των υπόλοιπων Ιντερλευκινών που σχετίζονται με την πρόκληση φλεγμονής.

ΠΡΟΦΥΛΑΞΗ ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΟΞΕΙΑ ΚΡΙΣΗ ΤΗΣ ΟΥΡΙΚΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑΣ ΚΑΙ ΣΕ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΠΟΥ ΜΕΙΩΝΟΥΝ ΤΟ ΟΥΡΙΚΟ ΟΞΥ ΣΤΟ ΑΙΜΑ

Μετά από την κρίση της ουρικής αρθρίτιδας συνιστάται 6μηνη προφύλαξη με μικρή δόση Κολχικίνης (0.5–1 mg/ημέρα). Ο λόγος ίσως είναι ότι οι κρύσταλλοι που διαλύονται, λόγω της θεραπείας που μειώνει το ουρικό οξύ (π.χ. με Αλλοπουρινόλη), μπορεί να δημιουργήσουν νέους κρυστάλλους ουρικού οξέως και νέα κρίση ουρικής αρθρίτιδας.

Αν η Κολχικίνη αντενδείκνυται ή δεν είναι ανεκτή, χορηγείται για 6 μήνες μικρή δόση NSAID, π.χ.  Naproxen (250 mg δυο φορές τη μέρα) μαζί με γαστροπροστατευτικό.

Η ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΜΕΙΩΣΗ ΤΟΥ ΟΥΡΙΚΟΥ ΟΞΕΩΣ (ULT)

α) Σε ασυμπτωματική αύξηση του ουρικού οξέως δεν χορηγείται θεραπεία, εκτός ίσως αν αυτό είναι > 12-13 mg/dL για τον άντρα και > 10 mg/dL για την γυναίκα.

β) Πρώτη επιλογή είναι η χορήγηση Αλλοπουρινόλη (Zyloric, Zylapour) ξεκινώντας με χαμηλή δόση <100 mg/ ημέρα, κατά την κρίση της ουρικής αρθρίτιδας, με στόχο το ουρικό οξύ να μειωθεί κάτω από 6 mg/dL επ’ αόριστον (ή κάτω από 5 mg/dL για βαρύτερες περιπτώσεις).

[Η δόση της μπορεί να φτάσει σιγά, σιγά μέχρι τη δόση 600-800 mg/ημέρα, εφ’ όσον η νεφρική λειτουργία είναι ικανοποιητική, με 100 mg αύξηση ανά 2-4 εβδομάδες.]

γ) Αν η Αλλοπουρινόλη  δεν μπορεί να κατεβάσει όσο χρειάζεται το ουρικό οξύ, προστίθεται και Ουρικοζουρικό φάρμακο, αν δεν υπάρχει ιστορικό νεφρολιθίασης, όπως Benzbromarone, σύμφωνα με τις Ευρωπαικές οδηγίες ή Probenecid ή Lesinurad (Zurampic) ή Sulfinpyrazone.

Τα Ουρικοζουρικά φάρμακα δρουν αυξάνοντας την αποβολή ουρικού οξέως από τα νεφρά.  Πάντως τα ούρα  ΔΕΝ χρειάζεται να αλκαλοποιούνται , ώστε να μην δημιουργούνται κρύσταλλοι ουρικού οξέως και νεφρολιθίαση.

(Η αλκαλοποίηση γίνεται με τη λήψη Κιτρικού Καλίου (Potassium Citrate) 60 mEq/ημέρα.)

δ) Επόμενη επιλογή είναι η Febuxostat (Adenuric). Υπ’ όψιν ότι αυτή συγκρινόμενη με την Allopurinol, αυξάνει τους καρδιαγγειακούς θανάτους κατά 34%.

ε) Τελευταία επιλογή είναι η Pegloticase (Krystexxa), αν το ουρικό οξύ δεν μπορεί να κατέβει κάτω από 6 mg/dL με κανένα συνδυασμό από τα πιο πάνω φάρμακα στη μέγιστη τους δόση (εφ’ όσον οι κρίσεις είναι 2 ή περισσότερες/έτος ή/και υπάρχουν τόφοι).

[Η ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΓΙΑ ΤΗ ΜΕΙΩΣΗ ΤΟΥ ΟΥΡΙΚΟΥ ΟΞΕΩΣ ΛΕΠΤΟΜΕΡΩΣ

### Σύμφωνα με τις τελευταίες (2016) οδηγίες του EULAR (European League Against Rheumatism) φαρμακευτική θεραπεία, κυρίως με Αλλοπουρινόλη (π.χ. Zyloric, Zylapour), για τη μείωση του αυξημένου ουρικού οξέως συνιστάται:

α) Σε ύπαρξη επανάληψης κρίσης ουρικής αρθρίτιδας (πάνω από 1/ανά έτος) ή σε συνύπαρξη κρίσης ουρικής αρθρίτιδας με τόφους ή σε συνύπαρξη με νεφρολιθίαση.

β) Σε πρώτη κρίση ουρικής αρθρίτιδας αν:

Ο ασθενής είναι < 40 ετών ή το ουρικό οξύ στο αίμα του είναι > 8 mg/dL ή αν συνυπάρχει ακόμη και ελάχιστη νεφρική βλάβη (με eGFR <90 ml/min) ή αν συνυπάρχει Υπέρταση ή Στεφανιαία νόσος ή Καρδιακή Ανεπάρκεια.

γ) Σε πρώτη κρίση ουρικής αρθρίτιδας ΙΣΩΣ πρέπει να χορηγείται και χωρίς τα πιο πάνω, για να μην αυξηθεί το φορτίο των κρυστάλλων ουρικού οξέως στο σώμα και για πιθανό όφελος στο καρδιαγγειακό σύστημα και στα νεφρά.

### Όμως σύμφωνα με ορισμένους ειδικούς, ίσως πρέπει να χορηγείται θεραπεία (κυρίως Αλλοπουρινόλη) και αν το ουρικό οξύ είναι συνεχώς πάνω από 12-13 mg/dL για τον άντρα και πάνω από 10 mg/dL για τη γυναίκα ακόμη και σε ασυμπτωματικούς.

## Επίσης χορηγείται Αλλοπουρινόλη αν παράγονται αυξημένες ποσότητες ουρικού οξέως οπότε το ουρικό οξύ στα ούρα είναι > 1.1 γραμμάριο στο 24ωρο ή χορηγείται προληπτικά αν πρόκειται να παραχθούν αυξημένες ποσότητες ουρικού οξέως λόγω θεραπείας για Λευχαιμία ή Λέμφωμα κλπ.

# Η έναρξη της θεραπείας μπορεί να γίνει και κατά τη διάρκεια της κρίσης της ουρικής αρθρίτιδας (σύμφωνα με τις Αμερικανικές οδηγίες), εφ’ όσον έχει χορηγηθεί επαρκής αντιφλεγμονώδης θεραπεία, αλλά σύμφωνα με άλλες οδηγίες καλύτερα να περιμένουμε 2 εβδομάδες μετά.

## Ο στόχος της θεραπείας είναι η μόνιμη, εφ’ όρου ζωής, μείωση του Ουρικού οξέως σε τιμή κάτω των 6 mg/dL με σκοπό την διάλυση των κρυστάλλων του ουρικού οξέως.

Σε βαρειά ουρική αρθρίτιδα (συχνές προσβολές ή χρόνια αρθροπάθεια ή συνύπαρξη τόφων) ο στόχος της μείωσης του Ουρικού οξέως είναι κάτω από 5 mg/dL αρχικά, μέχρι την πλήρη διάλυση των κρυστάλλων και μετά κάτω των 6 mg/dL, εφ’ όρου ζωής,

Όταν επιτευχθεί η πλήρης διάλυση τους, δεν επαναλαμβάνονται οι κρίσεις ουρικής αρθρίτιδας και επίσης εξαφανίζονται οι τόφοι.

Δεν επιτρέπεται η μείωση του ουρικού οξέως κάτω από 3 mg/dL (για να αποφευχθούν πιθανές νευροεκφυλιστικές βλάβες στο κεντρικό νευρικό σύστημα).

# Η Αλλοπουρινόλη (αναστολέας της οξειδάσης της ξανθίνης)   ξεκινά με χαμηλή δόση, 100 mg/ ημέρα, κατά την κρίση της ουρικής αρθρίτιδας και αν το ουρικό οξύ δεν μειωθεί επαρκώς (κάτω από 6 ή κάτω από 5 mg/dL), μπορεί να φτάσει σιγά, σιγά (με 100 mg αύξηση ανά 2-4 εβδομάδες) μέχρι τη δόση 600-800 mg/ημέρα, εφ’ όσον η νεφρική λειτουργία είναι ικανοποιητική (eGFR > 60 ml/min).

Σε μειωμένη νεφρική λειτουργία με eGFR 30-60 ml/min, η μέγιστη δόση δεν πρέπει να ξεπερνά τα 400 mg/ημέρα. [Σε βαρειά νεφρική ανεπάρκεια ΄( eGFR <30 ml/min) ίσως μπορεί να χορηγηθεί σε αρχική δόση 50 mg/ ημέρα και να φτάσει τα 150 mg/ ημέρα.]

Η επιτυχία της Αλλοπουρινόλης φτάνει το 80% για διατήρηση του ουρικού οξέως κάτω από 6 mg/dL.

[Η Αλλοπουρινόλη μπορεί σπάνια, σε 1:1400 ασθενείς/έτος, να προκαλέσει βαρειές αλλεργικές αντιδράσεις καθυστερημένης υπερευαισθησίας που ονομάζονται SCARs (severe cutaneous adverse reactions) με θνητότητα 25%.

Ίσως σε περιπτώσεις μειωμένης νεφρικής λειτουργίας, θα βοηθούσε να γνωρίζουμε αν υπάρχει το αντιγόνο HLA–B*58:01, στον υποψήφιο να λάβει την Αλλοπουρινόλη, ώστε να μην χορηγηθεί αυτή.

Αυτό το αντιγόνο είναι ο κυριότερος παράγοντας κινδύνου για τις SCARs, παρόλο που στους Ευρωπαϊκούς πληθυσμούς δεν είναι συχνό (υπάρχει περίπου στο 1.5%).]

## Αν ο στόχος της μείωσης του ουρικού οξέως < 6 mg/dL ή < 5 mg/dL δεν μπορεί να επιτευχθεί με την μέγιστη δόση της Αλλοπουρινόλης, υπάρχουν 3 επιλογές:

α) Προστίθεται φάρμακο που προκαλεί αποβολή ουρικού οξέως από τα νεφρά (ουρικοζουρικό) ή

β) Σταματά η Αλλοπουρινόλη και χορηγείται μόνο του το ουρικοζουρικό φάρμακο ή

γ) Σταματά η Αλλοπουρινόλη και χορηγείται Febuxostat (Adenuric).

## Προτιμότερη επιλογή είναι η συγχορήγηση Αλλοπουρινόλης και Ουρικοζουρικού φαρμάκου.

## Τα Ουρικοζουρικά φάρμακα

Αυτά μειώνουν την σωληναριακή επαναρρόφηση του ουρικού οξέος (που φυσιολογικά είναι 90%) και είναι η Benzbromarone (σε δόση 50 αρχικά και μέχρι 200 mg/ημέρα), η Probenecid (1–2 g/ημέρα), η Sulfinpyrazone (200-800 mg/ημέρα) και η Lesinurad (Zurampic) (200 mg/ημέρα) που είναι εκλεκτικός αναστολέας. Η τελευταία δεν μπορεί να χορηγηθεί μόνη της και χορηγείται με Αλλοπουρινόλη.

# Τα Ουρικοζουρικά απαγορεύονται σε ιστορικό νεφρολιθίασης ή σε βαρειά νεφρική ανεπάρκεια (eGFR < 30 ml/min).

Τα ούρα πρέπει να αλκαλοποιούνται για να μην δημιουργηθεί νεφρολιθίαση κατά τη χρήση τους (δες πιο πάνω).

## Η τρίτη επιλογή είναι η Febuxostat (Adenuric) που είναι και αυτή αναστολέας της οξειδάσης της ξανθίνης. Λόγω του ότι αυτή μεταβολίζεται και στο ήπαρ (πέρα από την αποβολή της από τα νεφρά) μπορεί να δοθεί και σε βαρύτερη νεφρική ανεπάρκεια (όμως με eGFR > 30 ml/min).

Αυτή ξεκινά με δόση 40 mg ημερησίως και αν σε 14 μέρες δεν υποχωρήσει το ουρικό οξύ κάτω από 6 mg/dL ή κάτω από 5 mg/dL, μπορεί να αυξηθεί σε δόση 80 mg/ημερησίως (ή και ενδεχομένως στα 120 mg/ημερησίως σύμφωνα με τις Ευρωπαϊκές οδηγίες).

# Το FDA ανακοίνωσε τον Φεβρουάριο του 2019 ότι η Febuxostat (Adenuric), συγκρινόμενη με την Allopurinol, αυξάνει τους καρδιαγγειακούς θανάτους κατά 34% και σύστησε την τοποθέτηση μαύρης προειδοποίησης στο κουτί του Adenuric.

Έτσι το FDA τώρα εγκρίνει τη χρήση της, μόνο σε όσους η Allopurinol δεν μειώνει επαρκώς το ουρικό οξύ στο αίμα ή αν προκαλεί βαρείες παρενέργειες.

## Σε ασθενείς με αποδεδειγμένη 100% βαρειά χρόνια ουρική αρθρίτιδα με τόφους και χαμηλή ποιότητα ζωής, που το ουρικό οξύ δεν μπορεί να κατέβει κάτω από 6 mg/dL με κανένα συνδυασμό από τα πιο πάνω φάρμακα στη μέγιστη τους δόση, τότε θα χορηγηθεί Pegloticase (Krystexxa) που χορηγείται ανά 14 μέρες IV.

Αυτή είναι recombinant ουρικάση που μετατρέπει το ουρικό οξύ σε αλλαντοίνη, που αποβάλλεται από τα νεφρά και είναι πιο υδατοδιαλυτή από το ουρικό οξύ. (Το ένζυμο ουρικάση δεν υπάρχει στους ανθρώπους).]

ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΔΡΟΥΝ ΣΤΗΝ ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ ΤΟΥ ΟΥΡΙΚΟΥ ΟΞΕΩΣ

α) Φάρμακα που μειώνουν την απέκκριση του ουρικού οξέως από τα νεφρά, άρα το αυξάνουν στο αίμα, είναι κυρίως τα διουρητικά της αγκύλης (π.χ. Furosemide – Lasix) και τα θειαζιδικά διουρητικά (π.χ. Hydrochlorothiazide – Diuren. Αυτή σπάνια χρησιμοποιείται μόνη της, όμως χρησιμοποιείται σαν συνοδευτικό σχεδόν σε όλες τις άλλες ομάδες αντι-υπερτασικών φαρμάκων).

Σε μικρότερο βαθμό μειώνουν την απέκκριση του οι Σαρτάνες (όχι η Losartan), οι ανταγωνιστές του Μ.Ε.Α. (α-Μ.Ε.Α.) και οι β-αναστολείς.

β) Φάρμακα που αυξάνουν την απέκκριση του ουρικού οξέως από τα νεφρά, είναι η Losartan (π.χ. Cozaar) και οι Διυδροπυριδινικοί ανταγωνιστές Ασβεστίου (π.χ. Αμλοδιπίνη – Norvasc). Επίσης η Canagliflozin (Invokana), η fenofibrate (Lipidil), οι Στατίνες (π.χ. Ατορβαστατίνη) κλπ.

# Έτσι όπου είναι αυξημένο το ουρικό οξύ στο αίμα και συνυπάρχει Υπέρταση, θα πρέπει να χορηγείται η Losartan (Cozaar) (και καμία άλλη Σαρτάνη) και από τα άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα προτιμούνται οι ανταγωνιστές Ασβεστίου (π.χ. το Norvasc, το Manyper κλπ.).

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/ACR%20Guidelines%20for%20Management%20of%20Gout_Part%201.pdf

https://ard.bmj.com/content/76/1/29

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2090123217300450#b0005

https://www.bmj.com/content/362/bmj.k2893

https://www.bmj.com/content/363/bmj.k3951

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1710895

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmed.2018.00160/full

https://academic.oup.com/rheumatology/article/56/7/e1/3855179

https://bmjopen.bmj.com/content/7/6/e014928

Ένα άρθρο του Ιουλίου στο JACC, αναφέρει ότι η χορήγηση αντιφλεγμονωδών σε όσους λαμβάνουν αντιπηκτικά αυξάνει τον κίνδυνο τόσο για μεγάλη αιμορραγία (κυρίως στομάχου και εντέρου) κατά 68% όσο και για θρομβοεμβολή στον εγκέφαλο κατά 50%.

Η Ασπιρίνη πέρα από πολύ καλό Αντιφλεγμονώδες φάρμακο, είναι επιπλέον και Αντιαιμοπεταλιακό φάρμακο που μειώνει τη δημιουργία θρόμβων.

Αυτή η δράση της χρησιμοποιείται στη Σταθερή Στεφανιαία Νόσο, σε Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο, σε τοποθέτηση Stent, μετά από Εγχείρηση Bypass, μετά από Ισχαιμικό Εγκεφαλικό επεισόδιο, σε Αποφρακτική αρτηριοπάθεια των κάτω άκρων κ.λ.π.

Πληροφορίες για την χρησιμοποίηση της Ασπιρίνης στην πρωτογενή πρόληψη (χωρίς να υπάρχει γνωστή αθηρωματική νόσος), πατήστε εδώ.

Σε ορισμένες περιπτώσεις μαζί με την Ασπιρίνη χρειάζεται και η συγχορήγηση Κλοπιδογρέλης ή Τικαγρελόρης (διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία).

Η Ασπιρίνη σε μικρή δόση 75 ως 100 mg τη ημέρα, δρα αναστέλλοντας, μη αναστρέψιμα, τη δράση του ενζύμου COX 1 στα αιμοπετάλια, με τελικό αποτέλεσμα την μείωση της συγκόλλησης τους και αποτροπή έτσι των θρομβώσεων.

Λόγω του ότι τα αιμοπετάλια δεν έχουν πυρήνα και DNA, στις 7-10 μέρες που διαρκεί η ζωή τους δεν μπορεί να ξαναπαραχθεί νέα COX 1.

Λόγω της αναστολής της δράσης της COX 1 δεν μετατρέπεται πια το Αραχιδονικό οξύ (ΑΑ) σε Προσταγλανδίνη Η2 (PG Η2) και τελικά σε ΤΧ Α2.

Έτσι αφού σταματά η παραγωγή Θρομβοξάνης Α2 (ΤΧ Α2) στο εσωτερικό του αιμοπεταλίου, δεν ενεργοποιείται ο αντίστοιχος υποδοχέας (ΤΧ Α2) στην επιφάνεια του, για να γίνει συγκόλληση των αιμοπεταλίων (μέσω των τελικά ενεργοποιούμενων υποδοχέων GP IIb/IIIa).

Η φαρμακολογική αντίσταση στην κανονική (μη εντεροδιαλυτή) Ασπιρίνη είναι σπάνια.

Η πραγματική αντίσταση της Ασπιρίνης είναι η ανικανότητα της να ακετυλιώσει τη Σερίνη (Ser) 259 που βρίσκεται στο εσωτερικό του ενζύμου COX 1.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23212718

https://translational-medicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12967-016-0827-7

Όμως παρατηρείται εργαστηριακή αντίσταση στην εντεροδιαλυτή Ασπιρίνη που φτάνει το 17%, 8 ώρες μετά την λήψη της (οπότε επιβραδύνεται και μειώνεται η απορρόφηση της).

http://circ.ahajournals.org/content/127/3/377

Άλλη μελέτη έδειξε εργαστηριακή (με το Verify Now Aspirin Resistance) αντίσταση στην Ασπιρίνη σε ποσοστό 5.6%, όμως αυτή δεν συσχετιζόταν με κλινικά συμβάματα, οπότε πρέπει να θεωρηθεί μόνο εργαστηριακή αντίσταση- ψευδοαντίσταση.

http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=2575962

Η ΚΛΙΝΙΚΗ “ΑΠΟΤΥΧΙΑ” ΤΗΣ ΑΣΠΙΡΙΝΗΣ

Το ότι συμβαίνουν εμφράγματα ή εγκεφαλικά, ενώ χορηγείται η Ασπιρίνη, δεν σημαίνει ότι υπάρχει αποτυχία της (αντίσταση σ’ αυτήν) και οφείλεται σε διάφορες αιτίες όπως:

α) οι υπόλοιποι υποδοχείς του αιμοπεταλίου που διεγείρουν την συγκόλληση είναι κυρίαρχοι συγκριτικά με τον υποδοχέα της ΤΧ 2,

β) η ΤΧ 2 συντίθεται (παράγεται) και από άλλα κύτταρα πέραν των αιμοπεταλίων,

γ) γίνεται γρήγορη παραγωγή νέων αιμοπεταλίων (αυτό συμβαίνει ιδίως σε διαβητικούς)

δ) ο ασθενής δεν λαμβάνει την Ασπιρίνη (μη συμμόρφωση),

ε) σε συγχορήγηση της Ασπιρίνης με Αντιφλεγμονώδη,

ζ) σε μη πλήρη διάλυση του περιβλήματος της σε περίπτωση εντεροδιαλυτής Ασπιρίνης (π.χ. Salospir) κ.λ.π.

 Η ΣΥΓΧΟΡΗΓΗΣΗ ΤΗΣ ΑΣΠΙΡΙΝΗΣ ΜΕ ΑΛΛΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ

Σε συγχορήγηση Ασπιρίνης με άλλα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, π.χ. Ιβοπρουφένη, Ναπροξένη, μπορεί να μειωθεί το αντιαιμοπεταλιακό αποτέλεσμα της Ασπιρίνης.

Αυτό οφείλεται στο ότι τα άλλα αντιφλεγμονώδη ενώνονται προσωρινά (αναστρέψιμα) με το αμινοξύ Σερίνη (Serine) 529, μέσα στο ένζυμο Cox 1 και εμποδίζεται έτσι η μόνιμη δράση (ακετυλίωση της Σερίνης) της Ασπιρίνης στο ίδιο σημείο.

Έτσι δεν προκαλείται η αδρανοποίηση του ενζύμου για να μην κατασκευαστεί η προσταγλανδίνη Η2 (PG H2) από το Αραχιδονικό οξύ (ΑΑ).

Η Ναπροξένη προκαλεί προσωρινό αποκλεισμό της COX-1 και για όσο δρα αυτή, δεν μπορεί να δράσει η Ασπιρίνη που αποκλείει μόνιμα την COX-1 και την παραγωγή θρομβοξάνης Α2- TXA2.

# Γι’ αυτό καλύτερα είναι να χορηγείται πρώτα η μη εντεροδιαλυτή Ασπιρίνη και μετά από 2 ώρες η Ναπροξένη.

Η εντεροδιαλυτή Ασπιρίνη καλύτερα να αποφεύγεται τελείως σε συγχορήγηση με Ναπροξένη, γιατί καθυστερεί η απορρόφηση της και τότε θα προλάβει η Ναπροξένη να καταλάβει τη θέση δράσης της Ασπιρίνης.

Η Ιβοπρουφένη επιπλέον της θρομβογένεσης που προκαλεί (λόγω μείωσης της COX 2 των αγγείων), ανταγωνίζεται την δράση της Ασπιρίνης στην μείωση της δραστικότητας της COX 1 των αιμοπεταλίων λόγω κατάληψης της θέσης δράσης της (όπως και η Ναπροξένη).

Έτσι η Ιβοπρουφένη πρέπει να αποφεύγεται και λόγω αύξησης της θρομβογένεσης και λόγω του ότι μειώνει την αντιαιμοπεταλιακή δράση της Ασπιρίνης.

Η ΕΝΤΕΡΟΔΙΑΛΥΤΗ ΑΣΠΙΡΙΝΗ

Η εντεροδιαλυτή Ασπιρίνη απορροφάται αργότερα (3 με 4 ώρες από τη λήψη), με ακανόνιστο τρόπο και μερικές φορές δεν απορροφάται ολόκληρη η ποσότητα της.

Όπως αναφέρεται πιο πάνω, παρατηρείται εργαστηριακή αντίσταση, σε οπτικό έλεγχο της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων (optical platelet aggregation testing), που στην περίπτωση της εντεροδιαλυτής ασπιρίνης φτάνει το 17%, 8 ώρες μετά την λήψη της.

Η εντεροδιαλυτή Ασπιρίνη επιπλέον μετακινεί την πιθανή δημιουργία μικρο-ελκών και μικροαιμορραγιών από το στομάχι και το δωδεκαδάκτυλο, στο λεπτό έντερο.

Η κλινική σημασία της εργαστηριακής αντίστασης δεν είναι πλήρως ξεκαθαρισμένη. Ίσως είναι καλύτερα να χορηγούμε την απλή Ασπιρίνη μέχρι να ξεκαθαριστεί το θέμα.

Πάντως η εντεροδιαλυτή Ασπιρίνη καλύτερα να αποφεύγεται τελείως σε συγχορήγηση με Ναπροξένη όπως αναφέρεται πιο πάνω.

Προς το παρόν, δεν συστήνεται καμία μέθοδος ελέγχου της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων για να φανεί πιθανή εργαστηριακή αντίσταση των αιμοπεταλίων στην Ασπιρίνη, ούτε και κάποιος γενετικός έλεγχος για την Ασπιρίνη.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ: Βάσει των ανωτέρω και δεδομένων και των πολλών υποδοχέων που ενεργοποιούνται στα αιμοπετάλια, μπορούμε να πούμε ότι:

1) Μάλλον είναι εκπληκτικό το γεγονός ότι ωφελεί σε τόσο μεγάλο βαθμό η χορήγηση της Ασπιρίνης και

2) Πρέπει να προσέξουμε:

α) την συμμόρφωση του ασθενούς στη λήψη της

β) τη συγχορήγηση της με Αντιφλεγμονώδη

γ) να προτιμούμε την μη εντεροδιαλυτή Ασπιρίνη

δ) ίσως είναι καλύτερα να χορηγείται αυτή σε δύο δόσεις των 50 mg/ημερησίως.

 ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

• http://circres.ahajournals.org/content/112/1/174
• http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/27/6/647
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4397717/
• 

Η δημιουργία θρόμβου είναι η αφορμή για την δημιουργία ορισμένων επικινδύνων για τη ζωή καταστάσεων όπως των Οξέων Στεφανιαίων Συνδρόμων (έμφραγμα STEMI και N-STEMI), της οξείας απόφραξης σε Stent όπως και Ισχαιμικών Εγκεφαλικών επεισοδίων.

Μια από τις σπουδαιότερες θεραπείες για τις Καρδιαγγειακές παθήσεις, είναι η αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία (μαζί με τις Στατίνες και τις Υγιεινοδιαιτητικές αλλαγές).

Η αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία εμποδίζει τη δημιουργία θρόμβων και έτσι μειώνεται ο κίνδυνος για επανεμφάνιση (ή πρώτη εμφάνιση) αθηροθρομβωτικών επεισοδίων, όπως τα εμφράγματα και τα ισχαιμικά εγκεφαλικά.

Ειδικότερα η αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία χρειάζεται σε Σταθερή Στεφανιαία Νόσο, σε Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο, σε τοποθέτηση Stent, μετά από Εγχείρηση Bypass, μετά από Ισχαιμικό Εγκεφαλικό επεισόδιο, σε Αποφρακτική αρτηριοπάθεια των κάτω άκρων κ.λ.π.

Τα αντιαιμοπεταλιακά μειώνουν τα εμφράγματα και τα εγκεφαλικά κατά 25% περίπου σε ασθενείς με αθηρωματική νόσο.

Όμως μερικές φορές δημιουργείται αθηροθρομβωτικό επεισόδιο σε ορισμένους ανθρώπους ενώ είναι υπό θεραπεία με αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα.

Περισσότερο από το 10% των ασθενών μετά από έμφραγμα (STEMI/ N-STEMI), παρ’ όλο που είναι σε διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή (Ασπιρίνη+Κλοπιδογρέλη), θα ξαναπαρουσιάσει έμφραγμα στον 1^ο χρόνο.

Η δημιουργία νέου εμφράγματος παρ’ όλη τη διπλή αιμοπεταλιακή αγωγή αναφέρεται σαν Υπολειπόμενος Κίνδυνος και σχεδόν οι μισές περιπτώσεις από αυτές, εξηγούνται εν μέρει από την μη επαρκή μείωση της συγκολλητικότητας των αιμοπεταλίων από τη αντιαιμοπεταλιακή φαρμακευτική αγωγή (κυρίως από την Κλοπιδογρέλη).

Η μη επαρκής μείωση της συγκολλητικότητας των αιμοπεταλίων ονομάζεται και αντίσταση των αιμοπεταλίων στη δράση των αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων και οφείλεται σε:

Α) Συγχορήγηση άλλων φαρμάκων που εμποδίζουν τον μεταβολισμό και τη δράση τους, π.χ. η μετατροπή της Κλοπιδογρέλης στον ενεργό μεταβολίτη της μπορεί να εμποδιστεί από φάρμακα όπως η Ομεπραζόλη- Losec) και η Εσομεπραζόλη- Nexium.

Β) Μετάλλαξη γονιδίων του ασθενούς που εμποδίζουν τη δημιουργία ενζύμων απαραιτήτων για τη δράση των αντιαιμοπεταλιακών, π.χ. το μεταλλαγμένο γονίδιο 2C19*2 οδηγεί στη δημιουργία ενός αντίστοιχου μη ενεργού ενζύμου 2C19 στο κυτόχρωμα του ήπατος, οπότε η Κλοπιδογρέλη, που είναι προφάρμακο, δεν μπορεί να μετατραπεί από το μη ενεργό ένζυμο, στη δραστική Κλοπιδογρέλη.

Γ) Επιτάχυνση της παραγωγής νέων αιμοπεταλίων

Δ) Μη λήψη των αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων από τον ασθενή.

Ε) Σε μη πλήρη διάλυση του περιβλήματος της αν χορηγείται εντεροδιαλυτή Ασπιρίνη (π.χ. Salospir) κ.λ.π.

Ζ) Σε λήψη ορισμένων αντιφλεγμονωδών φαρμάκων κ.λ.π..

Γενικά αυξημένος κίνδυνος για θρομβώσεις υπάρχει σε: Μεγάλη ηλικία, αν προϋπάρχει παλιό έμφραγμα, σε εκτεταμένη στεφανιαία νόσο, αν πέρασαν λιγότεροι από 12 μήνες από οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, σε Σ. Διαβήτη, σε Χρόνια Νεφρική Ανεπάρκεια κ.λ.π..

Αυξημένος κίνδυνος θρόμβωσης σε Stent υπάρχει επιπλέον των ανωτέρω: Αν το Κλάσμα εξωθήσεως είναι κάτω από 40% και σε θέματα που αφορούν το Stent όπως σε μικρή διάμετρο του, σε μεγάλο μήκος του, αν πέρασαν λιγότεροι από 6 μήνες από τοποθέτηση DES κ.λ.π..

Για τον κλινικό υπολογισμό του κινδύνου θρόμβωσης (και σοβαρής αιμορραγίας) αν παραταθεί η διπλή αγωγή σε ασθενείς που τοποθετήθηκε τελευταίας γενιάς DE Stents μπορεί να χρησιμοποιηθεί το DAPT score.

ΛΙΓΑ ΓΙΑ ΤΙΣ ΘΡΟΜΒΩΣΕΙΣ 

Η δημιουργία του θρόμβου ξεκινά με την προσκόλληση αιμοπεταλίων σε τραυματισμένο ενδοθήλιο στο εσωτερικό των αγγείων, συνεχίζει με την ενεργοποίηση και μετά με την συγκόλληση- αλληλοένωση πολλών αιμοπεταλίων (μέσω μορίων ινοδωγόνου) οπότε δημιουργείται αρχικά ο λευκός αιμοπεταλιακός θρόμβος.

Στη συνέχεια προστίθεται πλέγμα ινώδους και ερυθροκύτταρα οπότε δημιουργείται ο γνωστός τελικός κόκκινος θρόμβος.

Είναι ευνόητο ότι χωρίς την δημιουργία θρόμβων δεν θα ζούσαμε λόγω αιμορραγίας σε περίπτωση τραυματισμού.

Όμως δυστυχώς οι θρόμβοι δημιουργούνται και σε ρήξη ή διάβρωση του ενδοθηλίου πάνω από αθηροσκληρωτική πλάκα, οπότε αποφράσσεται τελείως ο αυλός της αρτηρίας και το αίμα σταματά να τροφοδοτεί πια την περιοχή μετά την απόφραξη (οπότε έχουμε νέκρωση με Έμφραγμα του Μυοκαρδίου ή με Ισχαιμικό Εγκεφαλικό Επεισόδιο).

Για την αποφυγή των θρομβώσεων που προκαλούν βλάβη, έχουμε τα αντιαιμοπεταλιακά και τα αντιπηκτικά φάρμακα.

Έτσι πρέπει να ισορροπούμε μεταξύ μείωσης των θρομβώσεων (για να μην γίνει Έμφραγμα του Μυοκαρδίου ή Ισχαιμικό Εγκεφαλικό Επεισόδιο) και επικίνδυνων Αιμορραγιών.

Α) Ο ΛΕΥΚΟΣ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΟΣ ΘΡΟΜΒΟΣ ΚΑΙ ΤΑ ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ

Στο εσωτερικό των αρτηριών υπάρχει μια συνεχής ισορροπία θρομβογένεσης / αντιθρόμβωσης  που η μεν πρώτη προκαλεί τη δημιουργία, η δε δεύτερη τη διάλυση των αιμοπεταλιακών θρόμβων στα αγγεία.

Η θρομβογένεση/ αντιθρόμβωση του αιμοπεταλιακού θρόμβου γίνεται μέσω των αντίθετα δρώντων προσταγλανδινών, Θρομβοξάνης Α2 και Προστακυκλίνης Ι2.

Η Θρομβοξάνη Α2 (ΤΧ-Α2) παράγεται από τα ώριμα αιμοπετάλια, μέσω της κυκλοοξυγενάσης-1 (COX1) και προκαλεί αγγειοσυστολή και δημιουργία θρόμβων (αυξάνει τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων).

Η Προστακυκλίνη Ι2 (PG-I2) παράγεται από το υγιές ενδοθήλιο των αγγείων, μέσω της κυκλοοξυγενάσης-2 (COX2) και προκαλεί αγγειοδιαστολή και μείωση των θρομβώσεων (μέσω μείωσης της ενεργοποίησης και συσσώρευσης των αιμοπεταλίων).

Η συγκόλληση των αιμοπεταλίων, για τη δημιουργία του λευκού αιμοπεταλιακού θρόμβου γίνεται μετά από ενεργοποίηση του τελικού υποδοχέα, GP IIb/IIIa στην επιφάνεια τους.

Ένα μόριο ινωδογόνου ενώνεται στους υποδοχείς GP IIb/IIIa δυο διαφορετικών αιμοπεταλίων και τα συγκολλά- ενώνει. Πολλά συγκολλημένα αιμοπετάλια δημιουργούν τον αιμοπεταλιακό θρόμβο.

Η ενεργοποίηση του τελικού υποδοχέα, GP IIb/IIIa γίνεται μετά από διέγερση ορισμένων άλλων υποδοχέων στην επιφάνεια του αιμοπεταλίου με κυριότερους τους υποδοχείς Θρομβοξάνης Α2 (ΤΧΑ2), τους υποδοχείς ADP (Ρ2Υ-12) και τους υποδοχείς θρομβίνης (PAR-1).

ΤΑ ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ

Τα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα εμποδίζουν την συγκόλληση των αιμοπεταλίων δηλαδή τον λευκό αιμοπεταλιακό θρόμβο και χρησιμοποιούνται κυρίως στην Καρδιολογία και στη Νευρολογία.

Τα αντιαιμοπεταλιακά που χρησιμοποιούμε κυρίως σήμερα είναι η Ασπιρίνη και οι ανταγωνιστές των ADP υποδοχέων των αιμοπεταλίων (ή υποδοχέων P2Y- 12).

Υπάρχουν και ανταγωνιστές του τελικά ενεργοποιούμενου υποδοχέα GP IIb/IIIa (Tirofiban, Eptifibatide, Abciximab) αλλά είναι μόνο ενδοφλέβιοι (προς το παρόν) και χρησιμοποιούνται ενδονοσοκομειακά και μόνο σε ορισμένες μόνο περιπτώσεις οξέων στεφανιαίων συνδρόμων και τοποθέτησης stent.

Το Vorapaxar είναι ανταγωνιστής του υποδοχέα της Θρομβίνης των αιμοπεταλίων και έχει βρεθεί ότι συγχορηγούμενο με Ασπιρίνη και Κλοπιδογρέλη σε ανθρώπους με προηγούμενο έμφραγμα, μειώνει κατά 0.5% νέο έμφραγμα ή εγκεφαλικό αλλά και αυξάνει τις σοβαρές αιμορραγίες κατά 1.5%, σε απόλυτες τιμές ανά έτος.

Β) Ο ΚΟΚΚΙΝΟΣ (ΕΡΥΘΡΟΣ) ΘΡΟΜΒΟΣ ΚΑΙ ΤΑ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ

Επίσης στη διαδικασία της θρομβογένεσης / διάλυσης του ΠΛΗΡΟΥΣ- κόκκινου θρόμβου (με το ινώδες και τα ερυθροκύτταρα) συμμετέχει η δημιουργία του ινώδους από την θρομβίνη/ η αυτόματη ενδογενής διάλυση του ινώδους από την πλασμίνη.

Το Ινώδες είναι το τελικό προϊόν της διαδικασίας της πήξης μέσω των δυο μονοπατιών (εσωτερικού και εξωτερικού) και των παραγόντων της πήξεως. Και τα δυο μονοπάτια καταλήγουν στον παράγοντα Χ και τελικά στο Ινώδες.

Η διαδικασία της πήξης και η δράση των αντιπηκτικών. (VKAs είναι το Sintrom)

Όταν το αίμα εκτεθεί στον Ιστικό παράγοντα που βρίσκεται έξω (εξωτερικό μονοπάτι) από το ενδοθήλιο των αγγείων, ενεργοποιείται ο παράγοντας VII.

Το εσωτερικό μονοπάτι της πήξεως ξεκινά από τραύμα στο ενδοθήλιο (η εσωτερική επικάλυψη του αγγείου), με την ενεργοποίηση του παράγοντα 12 ή F XΙΙ  σε F XΙΙa,  από την επαφή του με το κολλαγόνο κάτω από το ενδοθήλιο, λόγω εσωτερικού τραύματος του αγγείου, ώστε να παραχθεί τελικά το Ινώδες που θα σχηματίσει τον κόκκινο θρόμβο.

Τα αντιπηκτικά φάρμακα (π.χ. Sintrom, Pradaxa, Xarelto, Eliquis) εμποδίζουν τη δημιουργία του Ινώδους που μαζί με τον λευκό αιμοπεταλιακό θρόμβο σχηματίζουν τον γνωστό μας κόκκινο θρόμβο.

Αυτά χρειάζονται κυρίως σε ανθρώπους με Κολπική Μαρμαρυγή, με τεχνητές βαλβίδες και με εν τω βάθει Θρομβοφλεβίτιδα.

ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΟΙ ΘΡΟΜΒΩΣΕΙΣ

Τα αντιφλεγμονώδη εμποδίζουν την δράση των ενζύμων της κυκλο-οξυγενάσης (COX1 και COX2), οπότε μειώνεται η παραγωγή της Προσταγλανδίνης Η2 (PG Η2) που είναι η πρόδρομος ουσία των τελικών προσταγλανδινών PG-E2, PG-I2, PGD2, PGF2α, και TX-A2.

Οι Προσταγλανδίνες είναι ουσίες με δράση παρόμοια των ορμονών και έχουν σχέση με την φλεγμονή αλλά και με άλλες λειτουργίες στον οργανισμό. Παράγονται σε πολλά διαφορετικά σημεία του σώματος και δρουν μόνο τοπικά και βραχυχρόνια.

Τα αντιφλεγμονώδη δρουν μειώνοντας, μέσω της COX 2, την παραγωγή της PG-E2 των λευκών αιμοσφαιρίων που σχετίζεται με πόνο και φλεγμονή.

Όσα αντιφλεγμονώδη είναι μόνο (εκλεκτικοί) αναστολείς των υποδοχέων COX2 (Κοξίμπες) ανατρέπουν την ισορροπία θρομβογένεσης / αντιθρόμβωσης προς την πλευρά της θρομβογένεσης.

Αυτό συμβαίνει γιατί μειώνουν την παραγωγή της προστατευτικής προστακυκλίνης PG-I2 από το ενδοθήλιο των αγγείων (μέσω μείωσης της COX2), ενώ αφήνουν ανεπηρέαστη την παραγωγή της βλαβερής θρομβοξάνη ΤΧΑ2 από τα αιμοπετάλια γιατί δεν δρούν στην COX1 (τα ώριμα αιμοπετάλια έχουν μόνο COX1).

Η Δικλοφενάκη και η Ιβοπρουφένη, μειώνουν την COX2 των αγγείων, αλλά ασκούν επιπλέον πολύ μικρή δράση και για πολύ λίγο στην COX1 των αιμοπεταλίων, οπότε μειώνεται ελάχιστα μόνο, η βλαβερή θρομβοξάνη ΤΧΑ2, ενώ μειώνεται πολύ η προστατευτική προστακυκλίνη PGI2 (μέσω μείωσης της COX2) οπότε και αυτά αυξάνουν την θρομβογένεση σε μικρότερο όμως βαθμό από τις Κοξίμπες.

Η Ναπροξένη είναι το ασφαλέστερο (για Καρδιαγγειακά συμβάματα) μη ασπιρινούχο μη κορτικοειδές αντιφλεγμονώδες. Αυτή δεν αυξάνει τα καρδιαγγειακά επεισόδια, γιατί δρα σαν την Ασπιρίνη στα αιμοπετάλια, μειώνοντας όμως προσωρινά την παραγωγή θρομβοξάνης ΤΧΑ2.

Έτσι μειώνει και αυτή την συγκόλληση των αιμοπεταλίων, σε πολύ μικρότερο βαθμό από την Ασπιρίνη που δρα με μη αναστρέψιμο τρόπο στην παραγωγή θρομβοξάνης ΤΧΑ2.

Για την Ασπιρίνη και την Κλοπιδογρέλη και την μη επαρκή αντιαιμοπεταλιακή δράση τους, υπάρχουν άλλα άρθρα στην ιστοσελίδα.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

• http://www.escardio.org/static_file/Escardio/Guidelines/Publications/ACS/2015_NSTE-ACS%20Gles-Web-Addenda-ehv320.pdf
• http://circ.ahajournals.org/content/129/8/907?ijkey=f27646f9c2abb29c0727ef4a6d6e7e158ccfb5e8&keytype2=tf_ipsecsha
• 

Ενημερώθηκε στις 29/03/2017

Κατά καιρούς όλοι έχουμε χρησιμοποιήσει αντιφλεγμονώδη φάρμακα για να καταπολεμήσουμε φλεγμονή, πόνο και πυρετό κυρίως σε καταστάσεις όπως μυοσκελετικούς πόνους, πόνους περιόδου, κεφαλαλγίες και γρίπη.

Μερικοί έχουμε χρησιμοποιήσει αντιφλεγμονώδη και σε μακροχρόνιες παθήσεις όπως εκφυλιστικές αρθρίτιδες, αυτοάνοσες νόσους (όπως ρευματοειδή αρθρίτιδα), υποτροπιάζουσα περικαρδίτιδα και άλλες.

ΟΜΩΣ ΠΟΣΟ ΑΣΦΑΛΗ ΕΙΝΑΙ ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ;

Πρόσφατα, τον Σεπτέμβριο του 2015, το FDA (ο Αμερικανικός Οργανισμός Φαρμάκων) ισχυροποίησε την αναγραφόμενη προειδοποίηση στις ετικέτες των μη ασπιρινούχων και μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων, ότι αυξάνουν τον κίνδυνο εμφράγματος και εγκεφαλικού. Ο κίνδυνος αυξάνεται ακόμη και με βραχυχρόνια χορήγηση εβδομάδων, ακόμη και σε μικρές δόσεις, ακόμη και σε άτομα χωρίς παράγοντες κινδύνου.

Οι νέες ετικέτες στα αντιφλεγμονώδη πρέπει να περιλαμβάνουν τα εξής σύμφωνα με το FDA: 1) Ο κίνδυνος εμφράγματος και εγκεφαλικού μπορεί να συμβεί σε μερικές εβδομάδες από την έναρξη τους. 2) Ο κίνδυνος αυξάνεται όσο συνεχίζει η χρήση τους. 3) Ο κίνδυνος είναι μεγαλύτερος με μεγαλύτερες δόσεις. 4) Ο κίνδυνος αυξάνεται τόσο σε ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο ή παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου (π.χ. υπέρταση, σ. διαβήτης, υπερχοληστεριναιμία, κάπνισμα), όσο και σε ασθενείς χωρίς αυτά. 5) Όσοι όμως έχουν καρδιαγγειακή νόσο ή παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου παρουσιάζουν μεγαλύτερο κίνδυνο λόγω του ήδη αυξημένου αρχικού κινδύνου. 6) Αυξάνεται επίσης ο κίνδυνος καρδιακής ανεπάρκειας από τη χρήση τους.

Συμπερασματικά: Σε μακροχρόνια χορήγηση, σε μεγάλες δόσεις και σε άτομα με παράγοντες κινδύνου, η πιθανότητα εμφράγματος και εγκεφαλικού είναι πολύ μεγαλύτερη.

Όμως ορισμένα αντιφλεγμονώδη αυξάνουν επιπλέον και τον κίνδυνο Καρδιακής Ανεπάρκειας. Για δείτε ποιά, πατήστε εδώ.

http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm454141.htm

ΤΑ ΜΗ ΑΣΠΙΡΙΝΟΥΧΑ, ΜΗ ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΦΑΡΜΑΚΑ.

Η φλεγμονή  προκαλεί πόνο, πρήξιμο και αυξημένη θερμοκρασία. Αυτή δημιουργείται από την προσπάθεια του σώματος να προστατευθεί από κάτι που του προκαλεί βλάβη (π.χ. μικρόβιο ή αυτοαντισώματα, ή τραυματισμό).

Σε πρώτη φάση ο οργανισμός προσπαθεί να απομακρύνει το βλαπτικό αίτιο και σε δεύτερη φάση να θεραπευτεί από την βλάβη που προκλήθηκε.

Για να ανακουφιστούμε από τον πόνο και τον πυρετό χρησιμοποιούμε φάρμακα που μειώνουν την φλεγμονή.

Τα αντιφλεγμονώδη φάρμακα ανήκουν σε 3 διαφορετικές ομάδες, την κορτιζόνη, την ασπιρίνη και τα υπόλοιπα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη (NSAIDs).

Παλιά, εδώ και 115 χρόνια, είχαμε την μόνο την Ασπιρίνη σαν αντιφλεγμονώδες φάρμακο. Αυτή επιπλέον της αντιφλεγμονώδους δράσης της μειώνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο, αλλά αυξάνει τον κίνδυνο έλκους και γαστρορραγίας.

Αργότερα, εδώ και 50 χρόνια, ανακαλύφθηκαν ορισμένα άλλα αντιφλεγμονώδη, τα λεγόμενα παραδοσιακά αντιφλεγμονώδη, όπως η Ιβοπρουφένη (π.χ. Brufen), η Ναπροξένη (π.χ. Naprosyn), η Ινδομεθακίνη (π.χ. Indocid), η Δικλοφενάκη (π.χ. Voltaren) και άλλα. Όλα, εκτός της Ναπροξένης, αυξάνουν τον καρδιαγγειακό κίνδυνο και επιπλέον έχουν ερεθιστική δράση στο στομάχι.

Επειδή τα παραδοσιακά αντιφλεγμονώδη, τριπλασιάζουν τον κίνδυνο ελκών και γαστρορραγιών, οι επιστήμονες σκέφτηκαν να κατασκευάσουν αντιφλεγμονώδη που να μην πειράζουν το στομάχι (να μην δρούν στο ένζυμο COX1).

(Για τα ένζυμα COX1 και COX2 και για τις προσταγλανδίνες αναγράφονται λεπτομέρειες πιο κάτω, στον τρόπο δράσης των αντιφλεγμονωδών).

Έτσι εδώ και 15 χρόνια, κατασκευάστηκε μια νέα ομάδα αντιφλεγμονωδών, οι Κοξίμπες που αναστέλλουν εκλεκτικά μόνο την COX2 (οπότε δεν μειώνεται η προστατευτική προσταγλανδίνη του στομαχιού αφού αυτές δεν δρουν στην COX1).

Όμως, όπως φάνηκε στην πορεία, αυτό ήταν από τα λάθη της ιατρικής, γιατί οι Κοξίμπες αυξάνουν τον κίνδυνο εμφράγματος και αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου.

Αυτό το κάνουν γιατί στο εσωτερικό του αγγείου ανατρέπουν την ισορροπία θρομβογένεσης / αντιθρόμβωσης προς την πλευρά της θρομβογένεσης.

Αυτό συμβαίνει γιατί μέσω της αναστολής της COX-2 μειώνουν την “καλή” προστακυκλίνη PG–I2 από το ενδοθήλιο και τις λείες μυϊκές ίνες, οπότε σταματά η αγγειοδιαστολή και η μείωση της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων.

Την ίδια ώρα αφήνουν την “κακή” ΤΧ-Α2 των αιμοπεταλίων (επειδή δεν δρουν στην Cox-1) να συνεχίζει να προκαλεί συσσώρευση των αιμοπεταλίων και να προκαλεί αγγειοσύσπαση.

Ο ΤΡΟΠΟΣ ΔΡΑΣΗΣ ΤΩΝ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΩΝ

Τα αντιφλεγμονώδη εμποδίζουν την δράση των ενζύμων της κυκλο-οξυγενάσης (COX1 και COX2), οπότε μειώνεται η παραγωγή της Προσταγλανδίνης Η2 που είναι η πρόδρομος ουσία των τελικών προσταγλανδινών PGE2, PGI2, PGD2, PGF2α, και TXA2.

Οι Προσταγλανδίνες είναι ουσίες με δράση παρόμοια των ορμονών και έχουν σχέση με την φλεγμονή αλλά και με άλλες λειτουργίες στον οργανισμό. Παράγονται σε πολλά διαφορετικά σημεία του σώματος και δρουν μόνο τοπικά και βραχυχρόνια.

Οι κυριότερες από αυτές είναι:

α) Η Προστακυκλίνη Ι2 (PGI2). Αυτή παράγεται από το ενδοθήλιο των αγγείων, μέσω της COX2 και προκαλεί αγγειοδιαστολή και μείωση των θρομβώσεων.

β) Η Θρομβοξάνη ΤΧΑ2. Αυτή παράγεται από τα ώριμα αιμοπετάλια, μέσω της COX1 και προκαλεί αγγειοσυστολή και δημιουργία θρόμβων.

γ) Η Προσταγλανδίνη Ε2 (PGE2). Αυτή παράγεται (σε μόνιμη βάση) στο στομάχι μέσω της COX 1 και το προστατεύει από το γαστρικό οξύ. Επιπλέον την παράγουν τα λευκά αιμοσφαίρια, όποτε και όπου υπάρχει φλεγμονή, μέσω του ενζύμου COX 2, και σ’ αυτήν την περίπτωση, αυτή σχετίζεται με πόνο και φλεγμονή.

Τα Αντιφλεγμονώδη μέσω της μειώσεως των ενζύμων COX1 και COX2 δρουν και ωφέλιμα και βλαπτικά στον οργανισμό (όπως όλα τα φάρμακα).

Δρουν ωφέλιμα, μειώνοντας (μέσω της COX 2) την παραγωγή της PGE2 των λευκών αιμοσφαιρίων που σχετίζεται με πόνο και φλεγμονή.

Δυστυχώς όμως αυτά δρουν ταυτόχρονα και βλαπτικά επειδή: i) Μειώνουν την παραγωγή της PGI2 (μέσω της COX2) και έτσι αυξάνονται οι θρομβώσεις στα αγγεία και ii) Μειώνουν την παραγωγή της PGΕ2 (μέσω της COX 1) και έτσι σταματά η προστασία του στομαχιού από το γαστρικό οξύ.

ΜΟΝΟ ΟΙ ΚΟΞΙΜΠΕΣ ΑΥΞΑΝΟΥΝ ΤΟΝ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΚΙΝΔΥΝΟ; 

  Βρέθηκε ότι εκτός από τις Κοξίμπες και άλλα δύο ακόμη από τα παραδοσιακά αντιφλεγμονώδη, η Δικλοφενάκη και η Ιβοπρουφένη αυξάνουν τον καρδιαγγειακό κίνδυνο.

Πιθανότατα η ίδια βλαπτική δράση προκαλείται και από τα υπόλοιπα παραδοσιακά αντιφλεγμονώδη.

Η Δικλοφενάκη και η Ιβοπρουφένη, δεν είναι μεν εκλεκτικοί αναστολείς της COX2, αλλά ασκούν πολύ μικρή δράση και για πολύ λίγο στην COX1 των αιμοπεταλίων, οπότε μειώνεται ελάχιστα μόνο, η βλαβερή θρομβοξάνη ΤΧΑ2 ενώ μειώνεται πολύ η προστατευτική προστακυκλίνη PGI2 (μέσω μείωσης της COX2) οπότε και αυτά αυξάνουν την θρομβογένεση.

Η Ιβοπρουφένη επιπλέον ανταγωνίζεται την δράση της ασπιρίνης στην μείωση της COX1 των αιμοπεταλίων. Έτσι αν κάποιος παίρνει Ασπιρίνη για να μην πάθει έμφραγμα ή εγκεφαλικό, η Ιβοπρουφένη μειώνει την χρήσιμη αντιαιμοπεταλιακή δράση της Ασπιρίνης.

Η ΙΑΤΡΙΚΗ ΠΟΥ ΒΑΣΙΖΕΤΑΙ ΣΕ ΑΠΟΔΕΙΞΕΙΣ

                Όμως η Ιατρική απαιτεί αποδείξεις που να προέρχονται από τους ασθενείς της καθημερινής ιατρικής πρακτικής.

                Μια μετα-ανάλυση του 2013, η CΝΤ που αφορούσε περισσότερους από 350.000 ανθρώπους έδειξε ότι οι Κοξίμπες και η Δικλοφενάκη αύξησαν τα καρδιαγγειακά επεισόδια, ακόμη και σε ανθρώπους χωρίς παράγοντες κινδύνου, κατά 37-41% (σχετική αύξηση). Η αύξηση προήλθε κυρίως από την αύξηση των στεφανιαίων θρομβωτικών επεισοδίων.

Ενώ αντίθετα η ίδια μελέτη έδειξε ότι, η Ναπροξένη είναι το ασφαλέστερο μη ασπιρινούχο μη κορτικοειδές αντιφλεγμονώδες. Αυτή δεν αυξάνει τα καρδιαγγειακά επεισόδια, γιατί δρα σαν την Ασπιρίνη, στα αιμοπετάλια, μειώνοντας σε μεγάλο βαθμό αλλά προσωρινά την παραγωγή θρομβοξάνης ΤΧΑ2. Έτσι μειώνει και αυτή την συγκόλληση των αιμοπεταλίων, σε πολύ μικρότερο βαθμό από την Ασπιρίνη που δρα με μη αναστρέψιμο τρόπο στην παραγωγή θρομβοξάνης ΤΧΑ2.

Η Ναπροξένη προκαλεί προσωρινό αποκλεισμό της COX-1 και για όσο δρα αυτή, δεν μπορεί να δράσει η Ασπιρίνη που αποκλείει μόνιμα την COX-1 και την παραγωγή θρομβοξάνης Α2- TXA2. Έτσι Καλύτερα να χορηγείται πρώτα η Ασπιρίνη και μετά 1-2 ώρες η Ναπροξένη (αλλιώς η Ναπροξένη χορηγείται 2-3 ώρες πριν την Ασπιρίνη).

 Ειδικότερα, οι Κοξίμπες και η Δικλοφενάκη αύξησαν σε απόλυτους αριθμούς τα μείζονα καρδιαγγειακά επεισόδια κατά 8/1000 σε όσους είχαν παράγοντες κινδύνου (από τα οποία 2 ήταν θανατηφόρα). Σε όσους δεν είχαν παράγοντες κινδύνου η αύξηση ήταν 2/1000. Οι επιπλοκές από το ανώτερο γαστρεντερικό αυξήθηκαν σε απόλυτους αριθμούς περίπου σε 3/1000.

Οι αντίστοιχες τιμές για την Ναπροξένη ήταν μείον (!) 1/1000, 0/1000 και περίπου 11/1000.

Για την Ιβοπρουφένη οι αντίστοιχες τιμές ήταν 9/1000 (3 θανατηφόρα), 2/1000 και περίπου 11/1000. Βλέπουμε ότι αυτή αυξάνει πολύ, τόσο τα μείζονα καρδιαγγειακά επεισόδια, όσο και τις επιπλοκές από το ανώτερο γαστρεντερικό σύστημα.

Στην ίδια μετα-ανάλυση όλα τα αντιφλεγμονώδη (εκτός της Ασπιρίνης) διπλασίασαν τον κίνδυνο καρδιακής ανεπάρκειας (κυρίως μέσω κατακράτησης Νατρίου και νερού).

Δεν είναι γνωστό ακόμη: Μήπως όταν χρησιμοποιούνται υποχρεωτικά οι Κοξίμπες (π.χ. σε γαστρορραγία του τελευταίου χρόνου), η ταυτόχρονη χορήγηση Ασπιρίνης 100 mg/ημερησίως, μειώνει τον επιπλέον κίνδυνο θρομβώσεων;

Η ΑΥΞΗΣΗ ΤΗΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΠΙΕΣΗΣ ΑΠΟ ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ

Τα αντιφλεγμονώδη (εκτός της Ασπιρίνης) δρουν και στα νεφρά, όπου μέσω της μείωσης της COX2, μειώνεται η παραγωγή νατριουρητικών και αγγειοδιασταλτικών προσταγλανδινών. Έτσι αυξάνουν και την αρτηριακή πίεση.

http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(13)60900-9/abstract

H αρτηριακή πίεση αυξάνεται ελάχιστα σε ανθρώπους κάτω των 62 ετών με φυσιολογική πίεση και αυξάνεται περισσότερο σε όσους είναι ήδη υπερτασικοί. Σε ανθρώπους άνω των 65 ετών αυξάνουν τον κίνδυνο έναρξης αντι-υπερτασικής θεραπείας κατά 60%.

Συνεπώς όταν χορηγείται αντιφλεγμονώδες φάρμακο, μετρούμε συχνά την αρτηριακή πίεση μήπως και αυξηθεί.

ΟΙ ΡΕΥΜΑΤΟΛΟΓΟΙ ΤΙ ΑΠΟΨΗ ΕΧΟΥΝ;

Έχοντας γνώση των ανωτέρω, το Αμερικανικό Κολλέγιο Ρευματολογίας (ACR), σε οδηγίες του, το 2012, συνιστά όσον αφορά την οστεοαρθρίτιδα του γόνατος, του ισχίου και του χεριού, πρώτα να χορηγείται μέχρι τη μέγιστη ημερήσια δόση (4 γραμμάρια) η Ακεταμινοφένη  και αν αυτή δεν αποδώσει, τότε να χορηγούνται τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη από το στόμα, εκτός και αν ο ασθενής είναι μεγαλύτερος των 75 ετών οπότε θα δοθούν αυτά μόνο για τοπική- εξωτερική χρήση μέσω αλοιφών.

Αν κάποιος είχε αιμορραγία από το στομάχι ή το δωδεκαδάκτυλο τον τελευταίο χρόνο, τότε το ACR συνιστά χορήγηση μόνο Κοξίμπης μαζί με γαστροπροστατευτικό (αναστολέα αντλίας πρωτονίων).

Αν ο άνθρωπος με την οστεοαρθρίτιδα, παίρνει ασπιρίνη 100 mg από τον καρδιολόγο του για πρόληψη εμφράγματος ή εγκεφαλικού, το ACR συνιστά Ναπροξένη ή Ακεταμινοφένη.  Απαγορεύει την Ιβοπρουφένη, τις Κοξίμπες και την Δικλοφενάκη.

Οι οδηγίες του ACR υπάρχουν στην ακόλουθη διεύθυνση:

 http://www.rheumatology.org/Practice-Quality/Clinical-Support/Clinical-Practice-Guidelines/Osteoarthritis (ACR 2012 recommendations).

Άλλες πρόσφατες δημοσιεύσεις για την βλαπτική δράση των αντιφλεγμονωδών αναφέρουν ότι:

Η χορήγηση αντιφλεγμονωδών, σε ανθρώπους που είχαν έμφραγμα στο παρελθόν, διπλασιάζει τον κίνδυνο δημιουργίας κολπικής μαρμαρυγής. http://ehjcvp.oxfordjournals.org/content/1/2/115.full

Η χορήγηση αντιφλεγμονωδών για 30 μέρες σε υπερτασικούς, αυξάνει τον κίνδυνο θρομβωτικού εγκεφαλικού επεισοδίου κατά 57%.

http://stroke.ahajournals.org/content/46/4/996.abstract

Σε μια πρόσφατη μελέτη από τη Δανία έγινε στατιστικά σημαντική συσχέτιση αιφνιδίων θανάτων εκτός του Νοσοκομείου, με τη χρησιμοποίηση κατά τις προηγούμενες 30 μέρες των μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων, Ιβοπρουφένης (π.χ. Brufen) και Δικλοφενάκης (π.χ. Voltaren).

https://academic.oup.com/ehjcvp/article/3/2/100/2739709/Non-steroidal-anti-inflammatory-drug-use-is

ΓΕΝΙΚΕΣ ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ

** Τα αντιφλεγμονώδη χορηγούνται στην μικρότερη αποτελεσματική δόση και για τον μικρότερο δυνατό χρόνο, είτε πρόκειται να χορηγηθούν για λίγες μέρες (οπότε και ο κίνδυνος είναι ελάχιστος) είτε πρόκειται να χορηγηθούν για περισσότερο από 1 μήνα.

* Πάντως αν κάποιος χρειάζεται τη χορήγηση τους πάνω από 7 ημέρες πρέπει οπωσδήποτε να συμβουλεύεται τον γιατρό του.

* Για μακροχρόνια χορήγηση πρέπει ο ίδιος ο ασθενής που τα χρειάζεται να αποφασίσει αν θέλει να τα λαμβάνει αφού ενημερωθεί για τα οφέλη και τους κινδύνους από αυτά.

* Χρειάζεται μεγάλη προσοχή στη χορήγηση τους αν είναι μειωμένα τα αιμοπετάλια ή αν ο άνθρωπος ήδη παίρνει το αντιπηκτικό Sintrom, λόγω κινδύνου αιμορραγίας.

** Πρέπει να ελέγχεται συχνά η γενική αίματος, η κάθαρση κρεατινίνης, τα ηπατικά ένζυμα και η αρτηριακή πίεση σε όποιον λαμβάνει αντιφλεγμονώδη.

* Σε βαρειά νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 30 ml/min) δεν χορηγούμε κανένα αντιφλεγμονώδες και σε ηπατική βλάβη οπωσδήποτε αποφεύγουμε την δικλοφενάκη. Αν η κάθαρση κρεατινίνης είναι μεταξύ 30 και 50 ml/min, τα αντιφλεγμονώδη χορηγούνται με μεγάλη προσοχή.

* Ταυτόχρονα με αυτά χορηγούμε και φάρμακα για γαστροπροστασία.

** Πριν τη χορήγηση τους πρέπει να γίνεται εκτίμηση του καρδιαγγειακού κινδύνου όπως και του κινδύνου αιμορραγίας από αυτά.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ: Μέχρι να έχουμε νέα ομάδα, ασφαλέστερων μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών, χορηγούμε αυτά που έχουμε, με σειρά προτίμησης πρώτα την Ασπιρίνη, μετά την Ακεταμινοφαίνη, μετά την Ναπροξένη και μετά τα υπόλοιπα, αν τα προηγούμενα δεν είναι αποτελεσματικά.

Ενδεικτική Βιβλιογραφία:

•  http://circ.ahajournals.org/content/129/8/907.full
• http://circ.ahajournals.org/content/115/12/1634.full
• https://academic.oup.com/eurheartj/article/37/13/1015/2398407/Cardiovascular-safety-of-non-aspirin-non-steroidal