Οι αλλεργίες οφείλονται σε υπέρμετρη αντίδραση του ανοσοποιητικού μας συστήματος σε “αθώες” ουσίες του περιβάλλοντος που λέγονται αλλεργιογόνα.

Χαρακτηριστικό των αλλεργιών (αλλεργικές παθήσεις), είναι η γενετική, οικογενής, προδιάθεση για δημιουργία αντισωμάτων IgE, όταν ο άνθρωπος εκτεθεί για πρώτη φορά σε κάποιο αλλεργιογόνο π.χ. Γύρη, Χόρτα, Ακάρεα σπιτικής σκόνης, Επιθήλια ζώων, Μύκητες, Τροφές, Φάρμακα, δηλητήρια εντόμων κλπ.

Το ανοσοποιητικό μας σύστημα, μας προστατεύει από τις συνεχείς επιθέσεις των αόρατων εχθρών που προσπαθούν να εισβάλουν στο σώμα μας, όπως είναι τα μικρόβια, οι ιοί, τα παράσιτα, οι μύκητες κλπ. (και από τα καρκινικά κύτταρα).

Όμως από το ανοσοποιητικό μας σύστημα δυστυχώς μπορεί να προκληθούν και ορισμένες δυσλειτουργίες όπως είναι οι αλλεργίες.

Ο οργανισμός αντιλαμβάνεται ότι τα αλλεργιογόνα είναι ξένες ουσίες, αλλά δεν γνωρίζει ότι είναι ακίνδυνα (εκτός από τα δηλητήρια μερικών εντόμων).

# Τα αντισώματα IgE είναι ένα από τα 5 είδη αντισωμάτων (αυτά λέγονται και ανοσοσφαιρίνες) που χρησιμοποιεί ο οργανισμός για την άμυνα του απέναντι σε εισβολείς στο σώμα. (Το άλλο είδος άμυνας του, είναι η κυτταρική άμυνα).

Η κύρια λειτουργία των αντισωμάτων IgE είναι η άμυνα απέναντι σε παράσιτα όπως τα σκουλήκια που προκαλούν Ελμινθίαση (π.χ. το Schistosoma mansoni   που προκαλεί Σχιστοσωμίαση) και τα πρωτόζωα (π.χ. το Plasmodium falciparum  που προκαλεί Ελονοσία) και πιθανώς σε ορισμένα βακτηρίδια.]

Πιο πάνω,  ερυθρά με Ελονοσία

Οι αλλεργικές παθήσεις ανήκουν στις άμεσες αντιδράσεις υπερευαισθησίας τύπου Ι που εκδηλώνονται σε χρονικό διάστημα δευτερολέπτων ως 1 ώρα από την έκθεση στο αλλεργιογόνο.

## Τα κύτταρα που σχετίζονται με τις αλλεργίες είναι κυρίως τα  μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα. (Επίσης και τα ηωσινόφιλα).

Όμως αυτά τα κύτταρα είναι και χρήσιμα, γιατί μας προστατεύουν από παράσιτα όπως τα τσιμπούρια, τα ακάρεα (π.χ. σε Ψώρα), τα παρασιτικά σκουλήκια (π.χ. Φιλαρίαση), από τοξίνες ορισμένων βακτηρίων (π.χ. σταφυλόκοκκο), από δηλητήρια εντόμων και ερπετών και επίσης βοηθούν στην επούλωση τραυμάτων.

Πιο πάνω, Φιλαρίαση

ΕΙΔΗ ΑΛΛΕΡΓΙΚΩΝ ΠΑΘΗΣΕΩΝ – ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΣΤΟΝ ΠΛΗΘΥΣΜΟ

Τα τελευταία χρόνια οι αλλεργικές παθήσεις έχουν αυξηθεί στις ανεπτυγμένες χώρες, ίσως λόγω της μικρότερης επαφής με τη φύση, της μεγαλύτερης καθαριότητας (που μείωσε την επαφή με τα παθογόνα) και της χρησιμοποίησης αντιβιοτικών από μικρή ηλικία.

Οι αλλεργικές παθήσεις παρουσιάζονται σε περισσότερο από το 25% του πληθυσμού, με συχνότερη την αλλεργική ρινίτιδα και αλλεργική επιπεφυκίτιδα (με φτάρνισμα, συνάχι φαγούρα στα μάτια κλπ. περίπου στο 20% του πληθυσμού), το αλλεργικό βρογχικό άσθμα (με απόφραξη αεραγωγών, υπερέκριση βλέννας κλπ. περίπου στο 10% του πληθυσμού), την τροφική αλλεργία (με σπασμό του εντέρου), την αλλεργία σε φάρμακα (με εξανθήματα, κνησμό κλπ.).

Άλλες αλλεργικές παθήσεις είναι η ατοπική δερματίτιδα (με πομφούς, οιδήματα κάτω από το δέρμα κλπ.), η κνίδωση (ουρτικάρια), το  αγγειοοίδημα, η αλλεργία σε τσίμπημα από έντομο π.χ. σφήκα.

Οι πραγματικές τροφικές αλλεργίες συμβαίνουν περίπου στο 1% του πληθυσμού, όταν η ανίχνευση γίνει με τη δοκιμασία πρόκλησης. (Δες πιο κάτω)

Μερικοί άνθρωποι είναι αλλεργικοί μόνο σε ένα αλλεργιογόνο, ενώ άλλοι είναι αλλεργικοί απέναντι σε πολλά αλλεργιογόνα.

Οι αλλεργίες μπορεί να είναι εποχικές (π.χ. από γύρη), να υπάρχουν όλο το χρόνο (π.χ. από σπιτική σκόνη και ακάρεα που βρίσκονται σε μαλακές επιφάνειες, από οικόσιτα ζώα κλπ.). Η χρόνια αλλεργία, προκαλεί χρόνια αλλεργική φλεγμονή.

Ως προς το είδος του αλλεργιογόνου, η αλλεργίες μπορεί να οφείλονται σε επαφή με ορισμένα υλικά όπως το latex, μπορεί να οφείλονται σε κάποια φαγητά, μπορεί να οφείλονται σε κάποιο φάρμακο, μπορεί να οφείλονται σε τσίμπημα εντόμου, σε διάφορα οικιακά χημικά προϊόντα κλπ.

Η τροφική αλλεργία μπορεί να συμβεί κυρίως από θαλασσινά (ορισμένα ψάρια, μαλακόστρακα και μαλάκια), ξηρούς καρπούς (π.χ. φιστίκια, καρύδια), από ορισμένα φρούτα και λαχανικά (π.χ. ροδάκινα, μήλα, ακτινίδια, σέλινο, καρότα) και στα μικρά παιδιά από αυγό, γάλα αγελάδας, προϊόντα σιταριού, προϊόντα σόγιας κλπ.

Η ΑΝΑΦΥΛΑΞΙΑ

Η αναφυλαξία είναι η βαριά επικίνδυνη, γενικευμένη σε πολλά συστήματα αλλεργία, λόγω απελευθέρωσης Ισταμίνης, κυτταροκινών και άλλων ουσιών στο αίμα, με αντίκτυπο κυρίως στους πνεύμονες και την κυκλοφορία.

Η γενικευμένη αγγειοδιαστολή και η αυξημένη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων προκαλούν μεγάλη πτώση της αρτηριακής πίεσης, που αναφέρεται σαν αναφυλακτικό Shock.

Το αναφυλακτικό Shock και η ασφυξία από οίδημα που αποφράσσει τις αεραγωγούς οδούς (οίδημα επιγλωττίδας), μπορεί να οδηγήσουν σε θάνατο.

Βαρειά αναφυλαξία συμβαίνει περίπου στο 1% του πληθυσμού, με θανάτους από αναφυλακτικό shock ή απόφραξη των αεραγωγών, περίπου σε 1 ανά 220.000 πληθυσμού/ανά έτος (η επανεμφάνιση του όμως φτάνει στο 20%/ανά έτος).

Η επείγουσα θεραπεία σε βαρειά αναφυλαξία (με δυσχέρεια στην αναπνοή και υπόταση): Άμεσα πρέπει να απομακρυνθεί το αλλεργιογόνο εφ’ όσον είναι εφικτό και να χορηγηθεί Αδρεναλίνη ενδομυϊκά (ΙΜ).

Επιπλέον χορηγούνται βρογχοδιασταλικά, αντι-ισταμινικά και κορτιζόνη.

ΑΛΛΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΥΝΟΟΥΝ ΤΗ ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑ ΑΛΛΕΡΓΙΑΣ

Πέρα από τη  γενετική προδιάθεση και την ύπαρξη αλλεργιογόνου, στην εκδήλωση της αλλεργίας συμμετέχουν επίσης και επιγενετικοί μηχανισμοί.

Μέσω όλων των μηχανισμών ευνοείται η μετατροπή των αδρανών Τ λεμφοκυττάρων προς τα Τ2 βοηθητικά Λεμφοκύτταρα, αντί προς τα Τ1 βοηθητικά Λεμφοκύτταρα. Έτσι προκαλείται τελικά η παραγωγή αντισωμάτων IgE από τα πλασματοκύτταρα. (Δες πιο κάτω)

Οι επιγενετικοί μηχανισμοί επηρεάζονται από την αέρια ρύπανση (π.χ. μικροσωματίδια), από ορισμένους ιούς (π.χ. πάνω στη γύρη), την ψηλή υγρασία, τον καπνό, από το άγχος κλπ.

Οι τροφικές αλλεργίες σχετίζονται και με το μικροβίωμα του εντέρου και είναι αυξημένες αν υπάρχει μικρότερη έκθεση και αποίκηση μικροβίων του μικροβιώματος στο έντερο, στα πρώτα 2-3 χρόνια της ζωής.

(Στο έντερο μας υπάρχουν περίπου 100 τρισεκατομμύρια μικρόβια και αυτά ανήκουν σε περισσότερα από 1000 διαφορετικά είδη)

Ο ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΤΩΝ ΑΛΛΕΡΓΙΩΝ – ΤΩΝ ΑΜΕΣΩΝ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΩΝ ΥΠΕΡΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑΣ ΤΥΠΟΥ Ι

Για να συμβεί η αλλεργία χρειάζεται η δημιουργία αντισωμάτων IgE. Αυτή απαιτεί γενετική προδιάθεση, μια αρχική ευαισθητοποίηση σε συγκεκριμένο αλλεργιογόνο και ενεργοποίηση των Th2 λεμφοκυττάρων (αντί των Th1) λόγω της μείωσης της επαφής με τη φύση και τα παθογόνα μικρόβια σε μικρή ηλικία.

> Αρχικά στην πρώτη επαφή με ένα αλλεργιογόνο (αυτή είναι ασυμπτωματική), και εφ’ όσον ο άνθρωπος είναι αλλεργικός, ενεργοποιούνται τα Τ2 βοηθητικά Λεμφοκύτταρα και τα follicular T helper κύτταρα (TFH) από ένα αντιγονοπαρουσιαστικό κύτταρο (π.χ. μακροφάγο, δενδριτικό κύτταρο). Στη συνέχεια αυτά ενεργοποιούν τα Β Λεμφοκύτταρα για την παραγωγή αντισωμάτων IgE.

Τα αντισώματα (ανοσοσφαιρίνες) IgE ενώνονται με υποδοχείς στα μαστοκύτταρα των ιστών και τα βασεόφιλα  του αίματος.

>> Σε επόμενες εισόδους του ΙΔΙΟΥ αλλεργιογόνου στο σώμα (δέρμα, αεραγωγοί, γαστρεντερικό, μάτια), αυτό ενώνεται και συνδέει 2 IgE μεταξύ τους που είναι στα μαστοκύτταρα και στα βασεόφιλα, οπότε αυτά εκκρίνουν από τα κοκκία τους (αποκοκκίωση) Ισταμίνη, Σεροτονίνη, Λευκοτριένη, Προσταγλανδίνες κλπ. που προκαλούν τα αλλεργικά συμπτώματα.

Η Ισταμίνη διαστέλλει τα αγγεία της περιοχής ώστε να έρθει περισσότερο αίμα (ερυθρότητα) και να περνά περισσότερο πλάσμα έξω από τα τριχοειδή (προκαλεί οίδημα), προκαλεί βρογχόσπασμο και σπασμό του εντέρου (λόγω σπασμού των λείων μυϊκών ινών), διήθηση από ηωσινόφιλα, ουδετερόφιλα και άλλα κύτταρα στο σημείο εισόδου του αλλεργιογόνου (άρα φλεγμονή). Επίσης διεγείρει τα αισθητικά νεύρα, οπότε υπάρχει κνησμός.

Η Ηπαρίνη, κάνει το αίμα να μην πήζει ώστε να διαπερνά τα τριχοειδή για μπορούν να εισέρχονται στην περιοχή της φλεγμονής, μέσω των τριχοειδών αγγείων και άλλα αμυντικά κύτταρα (π.χ. ουδετερόφιλα, ηωσινόφιλα).

Από την Ισταμίνη κυρίως προκαλείται η αλλεργική ρινίτιδα, η ατοπική δερματίτιδα, η αλλεργική επιπεφυκίτιδα, το βρογχικό άσθμα, η αλλεργία σε φαγητό και το αναφυλακτικό shock.

[Οι ουσίες στα κοκκία των μαστοκυττάρων και των βασεοφίλων είτε είναι ήδη αποθηκευμένες (π.χ. Ισταμίνη, Ηπαρίνη, Πρωτεάσες), είτε αρχίζουν να συντίθενται από αυτά τα κύτταρα μετά την είσοδο του αλλεργιογόνου [π.χ. προσταγλανδίνες, κυτταροκίνες (π.χ. IL-1, IL-6), λευκοτριένια κλπ.]

>>> Στη συνέχεια μπορεί να ακολουθήσει μια καθυστερημένη φάση αντίδρασης (ή κυτταρική φάση) της αλλεργίας, με επιδείνωση της φλεγμονής 2-24 ώρες μετά την πρώτη φάση (και να διαρκέσει 1-3 ημέρες).

Η καθυστερημένη φάση δημιουργείται από την παρατεταμένη απελευθέρωση κυτταροκινών από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα, που οδηγεί στην προσέλκυση κυρίως ηωσινοφίλων, Τh2 λεμφοκυττάρων, ουδετεροφίλων και περισσότερων μαστοκυττάρων, στο αρχικό σημείο εισόδου του αλλεργιογόνου.

Και αυτά τα κύτταρα εκκρίνουν τις κυτοκίνες και άλλες τοξικές ουσίες [π.χ. τα ηωσινόφιλα εκκρίνουν κατιονική πρωτεΐνη (ECP), Λευκοτριένια κλπ.] οπότε η φλεγμονή επιτείνεται.

Η επιδείνωση της φλεγμονής και η συνεπακόλουθη βλάβη των ιστών προκαλεί τοπικό πρήξιμο (οίδημα), κοκκίνισμα, βρογχόσπασμο, βήχα, εκκρίσεις, σπασμό του εντέρου, κνησμό κλπ.

ΟΙ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΣΤΙΣ ΑΛΛΕΡΓΙΕΣ

## Αρχικά θα ληφθεί ιστορικό και θα διενεργηθεί φυσική εξέταση.

# Αν αυτά δεν αναγνωρίσουν το αλλεργιογόνο, θα ακολουθήσουν εξετάσεις μη ειδικές, π.χ. μέτρηση ηωσινοφίλων στο αίμα, ποσοτική μέτρηση IgE) και ειδικές όπως ο έλεγχος σε ορισμένα αλλεργιογόνα, με ενδοδερμική ή/και υποδόρια (prick test)  χορήγηση του αλλεργιογόνου. (δυστυχώς όλες οι πιο πάνω εξετάσεις έχουν ψευδώς θετικά και ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα)

# Πολύ καλή διαγνωστική εξέταση είναι ο έλεγχος του αίματος του αλλεργικού για να φανεί αν τα αντισώματα IgE που έχει, ενώνονται με διάφορα ειδικά αλλεργιογόνα που χρησιμοποιούνται για την εξέταση (Allergen-specific serum IgE tests).

Αν ενωθούν τα αντισώματα IgE με κάποιο από τα ελεγχόμενα αλλεργιογόνα, τότε υπάρχει αλλεργία σε αυτό.

# Όμως υπάρχουν και νέες καλύτερες διαγνωστικές εξετάσεις που βασίζονται στην ένωση “καθαρότερου” αλλεργιογόνου με  τα αντισώματα IgE του αλλεργικού που λέγονται Component-resolved diagnostics (CRD). Αυτές έχουν αυξημένη ειδικότητα, στην εύρεση του αλλεργιογόνου.

Component resolved diagnosis may provide enhanced diagnostic value. Traditional diagnostics. CRD distinguish primary sensitization from cross-reactivity. (Figure courtesy of Dr. Robert Wood)

# Η δοκιμασία αναφοράς (gold standard) για τροφικές αλλεργίες είναι η Δοκιμασία πρόκλησης με φαγητό, που γίνεται σε νοσοκομείο (oral food challenge – OFC).

# Αντί για τη Δοκιμασία πρόκλησης με φαγητό που είναι επικίνδυνη, ανακαλύφθηκαν ορισμένες κυτταρικές δοκιμασίες όπως η δοκιμασία ενεργοποίησης των βασεοφίλων (basophil activation test ή BAT), τα histamine‐release assays (HRA) και η δοκιμασία ενεργοποίησης των μαστοκυττάρων (mast cell activation test ή MAT).

Η δοκιμασία ενεργοποίησης μαστοκυττάρων (MAT) θεωρείται η ακριβέστερη (έχει ελάχιστα ψευδώς θετικά αποτελέσματα).

Αυτή ανιχνεύει αν και σε πιο βαθμό θα αποκοκκιωθούν τα μαστοκύτταρα όταν προστεθεί ο ορός του εξεταζόμενου αλλεργικού (με τα IgE αντισώματα) και ειδικό αλλεργιογόνο (όπως τροφής, το αντισηπτικό chlorhexidine κλπ.).

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΩΝ ΑΛΛΕΡΓΙΚΩΝ ΠΑΘΗΣΕΩΝ

Η θεραπεία των αλλεργικών παθήσεων περιλαμβάνει την πρόληψη με αποφυγή εκθέσεως στο αλλεργιογόνο, τη ψυχική ηρεμία, την άσκηση, και αν αυτά δεν φτάσουν χορηγείται φαρμακευτική θεραπεία.

[Για όσους είναι αλλεργικοί σε γάτες κατασκευάστηκε πρόσφατα τροφή γι’ αυτές με προσθήκη ουσίας που απενεργοποιεί το κυριότερο αλλεργιογόνο τους (το Fel d 1).]

Αν η αποφυγή εκθέσεως στο αλλεργιογόνο δεν είναι δυνατή, χορηγούνται φάρμακα που μειώνουν τα αλλεργικά συμπτώματα.

Αν και η φαρμακευτική θεραπεία δεν είναι αποτελεσματική, τότε δοκιμάζεται ανοσοθεραπεία σε ορισμένες περιπτώσεις.

Η ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ θεραπεία περιλαμβάνει:

α) Αντι-ισταμινικά φάρμακα: Αυτά ανταγωνίζονται τη δράση της Ισταμίνης στους Η1 υποδοχείς των κυττάρων, οπότε μειώνεται η δράση της, και χρησιμοποιούνται κυρίως σε αλλεργική ρινίτιδα, σε ουρτικάρια, σε τροφικές αλλεργίες κλπ.

Μερικά από αυτά είναι: Bilastine (Bilaz), Desloratadine (Aerius), Loratadine (Clarityne), Cetirizine (Zirtek), Levocetirizine (Xozal).

β) Φάρμακα που εμποδίζουν την απελευθέρωση Ισταμίνης, Λευκοτριενίων κλπ. από τα κοκκία των μαστοκυττάρων (Mast cell stabilizers): Αυτά χορηγούνται για προφύλαξη σε βρογχικό άσθμα μικρής και μέτριας βαρύτητας, σαν συνοδευτικά άλλων φαρμάκων σε αλλεργική ρινίτιδα και για πρόληψη σοβαρών τροφικών αλλεργιών.

Μερικά από αυτά είναι: Cromolyn (Nalcrom, Allergotin), Nedocromil (Tilade), Lodoxamide, / Κetotifen (Zaditen),  Olopatadine (Opatanol), Azelastine, Pemirolast.

Τα 4 τελευταία έχουν και αντι-ισταμική δράση.

γ) Φάρμακα ανταγωνιστές των υποδοχέων των Λευκοτριενίων.

Τα  Λευκοτριένια προκαλούν βρογχόσπασμο φλεγμονή, έκκριση βλέννας κλπ.

Παράδειγμα είναι η Montelukast (Singulair). Αυτά χρησιμοποιούνται αν αποτύχουν οι άλλες θεραπείες.

δ) Κορτιζόνη, που σταματά την καθυστερημένη φάση αντίδρασης (ή κυτταρική φάση) της αλλεργίας. (Δες πιο κάτω)

ε) ΜΟΝΟΚΛΩΝΙΚΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ

i) Το μονοκλωνικό αντίσωμα Omalizumab (Xolair), εμποδίζει τη σύνδεση των αντισωμάτων IgE στα μαστοκύτταρα, βασεόφιλα και ηωσινόφιλα.

Χρησιμοποιείται σε επίμονο ή βαρύ άσθμα αν αποτύχουν οι άλλες θεραπείες.

ii) Το μονοκλωνικό αντίσωμα Dupilumab (Dupixent), αποκλείει τους υποδοχείς της IL-4 (anti‐IL4Ra mAb), που βρίσκονται κυρίως στα αδρανή βοηθητικά λεμφοκύτταρα Th0 (ώστε να μην μετατραπούν στα Th2) και στα Β Λεμφοκύτταρα (ώστε να μην παράγουν IgE αντισώματα).

Χρησιμοποιείται σε > 12 ετών: Για μέτρια ή βαριά ατοπική δερματίτιδα (έκζεμα), για μέτριο ή βαρύ άσθμα και σε χρόνια ιγμορίτιδα με ύπαρξη πολυπόδων.

[Η IL-4 ενεργοποιεί τα Τ βοηθητικά λεμφοκύταρα στη μετατροπή τους σε Τh2 βοηθητικά λεμφοκύταρα και συνεπώς στην παραγωγή των αντισωμάτων της αλλεργίας, IgE. Οι IL-4 και IL-13 ενεργοποιούν τα Β Λεμφοκύτταρα στην παραγωγή των IgE.] (Δες πιο κάτω)

iii) Τα μονοκλωνικά αντισώματα Mepolizumab (Nucala), Reslizumab (Cinqairο) και Benralizumab (Fasenra) που εμποδίζουν τη δράση της Ιντερλευκίνης 5 (IL-5).

Η IL-5 ενεργοποιεί τα ηωσινόφιλα στην καθυστερημένη φάση αντίδρασης (ή κυτταρική φάση) της αλλεργίας.

Συνεπώς αυτά χρησιμοποιούνται σε βαρύ ηωσινοφιλικό άσθμα, σε > 12 ετών.

ζ) Η ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑ (ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ)

Η Ανοσοθεραπεία (ή απευαισθητοποίηση) εφαρμόζεται όταν η φαρμακευτική θεραπεία δεν επαρκεί ή παρουσιάζει παρενέργειες.

Ανοσοθεραπεία είναι η έκθεση του οργανισμού, κυρίως με υποδόριες ενέσεις (SCIT) και εναλλακτικά με υπογλώσσια χάπια (SLIT), στο υπεύθυνο αλλεργιογόνο, σε ελάχιστη δόση αρχικά και σταδιακά αυξανόμενες δόσεις στη συνέχεια, ώστε να προκληθεί ανοχή σ’ αυτό, δηλαδή να μειωθεί η δράση των “αλλεργικών” αντισωμάτων IgE. Έτσι τελικά μειώνεται η αποκοκκίωση και απελευθέρωση Ισταμίνης και άλλων ουσιών από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα.

Επίσης μπορεί να χρησιμοποιηθούν επιδερμικά αυτοκόλλητα (EPIT), για τροφικές αλλεργίες.

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.568598/full

Ο στόχος της Ανοσοθεραπείας είναι η παραγωγή αντισωμάτων IgG4 από το αλλεργιογόνο.

Τα αντισώματα IgG4 ανταγωνίζονται με τα “αλλεργικά” αντισώματα IgE στην ένωση τους με το αλλεργιογόνο και στην ένωση τους με τα μαστοκύτταρα. Έτσι λιγότερα IgE ενώνονται με το αλλεργιογόνο και με τα μαστοκύτταρα (και τα βασεόφιλα).

Επίσης δοκιμάζεται η χορήγηση αλλεργιογόνου-ων μέσω νανοσωματιδίων, για αντιμετώπιση πολλών αλλεργιογόνων ταυτόχρονα.

Η SCIT (όχι η SLIT) μπορεί να εφαρμοστεί σαν συμπληρωματική θεραπεία (στην ήδη υπάρχουσα) σε ανθρώπους > 5 ετών με ελαφρύ ή μέτριο επίμονο άσθμα, εφ’ όσον είναι ακριβώς γνωστό το αλλεργιογόνο.

Η SLIT μπορεί να εφαρμοστεί σαν συμπληρωματική θεραπεία για αλλεργική ρινίτιδα και επιπεφυκίτιδα σε ανθρώπους > 18 ετών για αλλεργία από αγριόχορτα (short ragweed) και σπιτική σκόνη με ακάρεα ή σε ανθρώπους > 5 ετών για αλλεργία από γρασίδι (northern grass).

η) Για το επίμονο άσθμα, μπορεί να προστεθούν φάρμακα που διαστέλλουν τους βρόγχους, όπως η Salmeterol (π.χ. Serevent) ή ίσως το Tiotropium bromide (π.χ. Spiriva)

[Η Salmeterol ανήκει στους Β2 αγωνιστές μακράς δράσεως (LABAs) και το Tiotropium bromide ανήκει στους μουσκαρινικούς (αντιχολινεργικούς) ανταγωνιστές μακράς δράσεως (LAMAs).]

θ) Η επείγουσα θεραπεία σε βαρειά αναφυλαξία (με δυσχέρεια στην αναπνοή και υπόταση): Άμεσα πρέπει να απομακρυνθεί το αλλεργιογόνο εφ’ όσον είναι εφικτό και να χορηγηθεί Αδρεναλίνη ενδομυϊκά (ΙΜ).

Επιπλέον χορηγούνται βρογχοδιασταλικά, αντι-ισταμινικά και κορτιζόνη.

Η ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑ ΤΗΣ ΑΛΛΕΡΓΙΑΣ ΜΕ ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΙΕΣ

Η πρώτη επαφή του αλλεργιογόνου γίνεται στο δέρμα, στο πεπτικό σύστημα και στο αναπνευστικό σύστημα, οπότε η πρώτη επαφή του αλλεργιογόνου είναι με τα επιθηλιακά κύτταρα αυτών των ιστών.

(Στα αερομεταφερόμενα αλλεργιογόνα, με τα επιθηλιακά κύτταρα της μύτης, του στόματος και του ματιού).

Τα αλλεργιογόνα καταφέρνουν να μεταφερθούν κάτω από τα επιθηλιακά κύτταρα (αφού διασπάσου τους δεσμούς μεταξύ τους).

Τότε τα επιθηλιακά κύτταρα εκκρίνουν ελεύθερες ρίζες Οξυγόνου (ROS) και φλεγμονώδεις κυτοκίνες IL-1, IL-6, IL-8 και TNFα. Επιπλέον εκκρίνονται αλλεργικές alarmins, όπως είναι η IL‐25, η IL-33, η thymic stromal lymphopoietin (TSLP) κλπ.

Α) 1) Αρχικά στην πρώτη επαφή με ένα αλλεργιογόνο, τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (που βρίσκονται κάτω από το ενδοθήλιο), κυρίως τα δενδριτικά και τα μακροφάγα, φαγοκυτταρώνουν το αλλεργιογόνο, και παρουσιάζουν τμήματα του στην επιφάνεια τους.

2) Στη συνέχεια μετακινούνται στους λεμφαδένες όπου (και με τη βοήθεια κυτταροκινών, όπου είναι βασική η IL-4) μετατρέπουν τα ανενεργά Τ βοηθητικά λεμφοκύτταρα (naïve CD4+ T cells) σε Τ2 βοηθητικά λεμφοκύτταρα (Th2) και σε follicular T helper κύτταρα (TFH).

Επίσης η Ινερλευκίνη 25 (IL-25), η thymic stromal lymphopoietin (TSLP) και άλλες κυτοκίνες των επιθηλιακών κυττάρων, διεγείρουν τα εγγενή λεμφοειδή κύτταρα τύπου 2 (ILC2) που και αυτά προωθούν την ενεργοποίηση (μέσω της IL-13) των Τ2 βοηθητικών λεμφοκυττάρων (Th2).

3) Στη συνέχεια τα TFH κύτταρα μέσω των κυτταροκινών, IL-21, IL-4 [παλιότερα υπέθεταν ότι τα Τ2 βοηθητικά λεμφοκύτταρα δρούσαν έτσι] ενεργοποιούν τα Β Λεμφοκύτταρα και αυτά μετατρέπονται σε πλασματοκύτταρα που παράγουν αντισώματα IgE (αντί των συνήθων αντισωμάτων).

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6532429/

4) Τα αντισώματα IgE ενώνονται με υποδοχείς (FcεRI) στα μαστοκύτταρα των ιστών και τα βασεόφιλα  του αίματος (και στα ηωσινόφιλα).

[Τα Τ2 βοηθητικά λεμφοκύτταρα (Th2) εκκρίνουν τις Ιντερλευκίνες IL-4, IL-13, IL-5 και IL-9.

Οι IL-4 και IL-13 ενεργοποιούν τα Β Λεμφοκύτταρα στην παραγωγή των αντισωμάτων της αλλεργίας, IgE.

Η IL-5 δρα στην επιστράτευση και ενεργοποίηση των ηωσινοφίλων, ενώ η IL-9 δρα στα μαστοκύτταρα.]

Β) 1) Σε επόμενη-ες εισόδους του ίδιου αλλεργιογόνου στο σώμα, αυτό ενώνεται με 2 IgE και τα συνδέει μεταξύ τους (cross-linking) που είναι στην επιφάνεια των μαστοκυττάρων και των βασεοφίλων.

2) Στη συνέχεια τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα εκκρίνουν από τα κοκκία τους Ισταμίνη, Λευκοτριένια, Προσταγλανδίνες κλπ. από τις οποίες δημιουργούνται εντός λεπτών, η αλλεργική ρινίτιδα, η ατοπική δερματίτιδα, η αλλεργική επιπεφυκίτιδα, το βρογχικό άσθμα, η αλλεργία σε φαγητό και το αναφυλακτικό shock.

Η Ισταμίνη διαστέλλει τα αγγεία της περιοχής ώστε να έρθει περισσότερο αίμα (ερυθρότητα) και να περνά (διαπήδηση) περισσότερο πλάσμα έξω από τα τριχοειδή (προκαλεί οίδημα) με διάφορες ουσίες (π.χ. πρωτεΐνες συμπληρώματος και αντισώματα αργότερα) και αμυντικά κύτταρα.

Η Ηπαρίνη, κάνει το αίμα να μην πήζει ώστε να διαπερνά τα τριχοειδή για μπορούν να εισέρχονται στην περιοχή της φλεγμονής, μέσω των τριχοειδών αγγείων και άλλα αμυντικά κύτταρα.

3) Σε συνεχή ή επαναλαμβανόμενη έκθεση στο αλλεργιογόνο, δημιουργείται χρόνια αλλεργική φλεγμονή, με ύπαρξη ηωσινοφίλων και Τh2 λεμφοκυττάρων.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://clinicalmolecularallergy.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12948-020-00120-x

https://journals.lww.com/co-allergy/Abstract/2020/06000/Genetics_and_epigenetics_of_allergy.3.aspx

https://ctajournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13601-020-00341-y

https://link.springer.com/article/10.1007/s00281-019-00777-w

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/all.14579

https://link.springer.com/article/10.1007/s40629-020-00118-6

https://www.intechopen.com/books/allergen/allergen-based-diagnostic-novel-and-old-methodologies-with-new-approaches

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6723663/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6075471/

https://www.cell.com/trends/molecular-medicine/fulltext/S1471-4914(20)30033-2

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557473/

https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(20)31404-4/fulltext#secsectitle0460

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/all.14632

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/all.14586

https://www.aaaai.org/conditions-and-treatments/library/allergy-library/allergy-shots-(immunotherapy)

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.568598/full

ΠΕΡΙΛΗΠΤΙΚΑ

 Συνεχώς στη ζωή μας δεχόμαστε επιθέσεις από αόρατους εχθρούς που προσπαθούν να εισβάλουν στο σώμα μας, όπως τα μικρόβια, οι ιοί, τα παράσιτα, οι μύκητες, όμως η διαδικασία της εξέλιξης, ο Θεός, μας έδωσαν τον τρόπο να προστατευόμαστε από αυτούς, με το ανοσοποιητικό μας σύστημα.

Το ανοσοποιητικό μας σύστημα ενεργοποιείται για να καταστρέψει όταν ανιχνεύσει στο σώμα μας μόρια ξένα προς εμάς (σε εισβολή μικροοργανισμών π.χ. σε τραυματισμό).

Επιπλέον το ανοσοποιητικό μας σύστημα στρέφεται και κατά των καρκινικών κυττάρων επειδή είναι ξένα ως προς τα φυσιολογικά μας κύτταρα.

>> Για την άμυνα απέναντι στους ιούς, και πληροφορίες για το επίκτητο προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα πατήστε: εδώ

Το ανοσοποιητικό σύστημα έχει δυο γραμμές άμυνας:

α) Μια πρώτη, άμεσης, μη εξειδικευμένης άμυνας, που το ονομάζουμε ΕΓΓΕΝΕΣ ή έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα (innate immune response) που εξαρτάται απολύτως από τα γονίδια που κληρονομήσαμε από τους προγόνους μας, αντιδρά πάντα με τον ίδιο τρόπο και δεν αντιδρά εναντίον των κυττάρων μας.

β) Μια δεύτερη, πιο εξειδικευμένη άμυνα, το ΕΠΙΚΤΗΤΟ προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα (adaptive immune response), που στοχεύει τον συγκεκριμένο εισβολέα (σαν τη σχέση κλειδιού-κλειδαριάς) και χρειάζεται λίγες μέρες για να δημιουργηθεί (Σ’ αυτό συμμετέχουν τα λεμφοκύτταρα Τ και τα λεμφοκύτταρα Β).

Τα δυο συστήματα αλληλεπιδρούν μεταξύ τους και αλληλοκαλύπτονται με στόχο να εξοντωθεί ο εισβολέας (ακόμη και καρκινικό κύτταρο), χωρίς όμως να προκληθεί βλάβη στα κύτταρα μας.

ΤΟ ΕΓΓΕΝΕΣ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΠΕΡΙΛΗΠΤΙΚΑ

Το εγγενές ή έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα (innate immune response) υπάρχει εκ γενετής, κληρονομείται από τους προγόνους και αντιμετωπίζει άμεσα τους εισβολείς.

Όμως αυτό έχει περιορισμένη ισχύ και από τα κύτταρα του, ΜΟΝΟ τα φυσικά φονικά κύτταρα (NK cells) παρουσιάζουν ειδική ανοσολογική μνήμη για μελλοντική εισβολή των ίδιων μικροοργανισμών.

Αυτό αντιδρά με τους ίδιους τρόπους απέναντι σε όλους τους εισβολείς, απέναντι σε όλα τα αντιγόνα, είναι πάντα ετοιμοπόλεμο για να αποκρούσει παθογόνους μικροοργανισμούς, ξένες ουσίες και τα αποτελέσματα τραυματισμού και δεν απαιτείται να υπάρχει προηγούμενη έκθεση στο παθογόνο.

>> Το ΕΓΓΕΝΕΣ ή έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα αποτελείται από:

α) φραγμούς,

β) αμυντικά κύτταρα και

γ) ορισμένες πρωτεΐνες με κυριότερες το σύστημα του συμπληρώματος τη CRP και τις ιντερφερόνες (αυτές είναι ένα είδος κυτταροκινών). (Cytokines)

 Α) ΟΙ ΑΜΥΝΤΙΚΟΙ ΦΡΑΓΜΟΙ

Οι αμυντικοί φραγμοί βρίσκονται εκεί όπου το σώμα έρχεται σε επαφή με το περιβάλλον, οπό όπου μπορούν να εισβάλουν τα παθογόνα και είναι το δέρμα (με τα κερατινοκύτταρα της επιδερμίδας και τα λιπαρά οξέα που έχει επάνω του) και οι βλεννογόνοι.

Οι βλεννογόνοι βρίσκονται στα ανοίγματα του σώματος όπως στη μύτη, στο στόμα, τους αεραγωγούς, τον πρωκτό, την ουρήθρα, τον κόλπο, τα μάτια κλπ.

Οι βλεννογόνοι εκκρίνουν βλέννα, σάλιο, δάκρυα κλπ. και προστατεύουν τόσο από εισβολείς όσο και από αφυδάτωση.

Άλλοι αμυντικοί μηχανισμοί των φραγμών προς το εξωτερικό περιβάλλον είναι στο στομάχι το γαστρικό οξύ (υδροχλωρικό οξύ), στο αναπνευστικό σύστημα το κροσσωτό επιθήλιο, στο έντερο η φυσιολογική χλωρίδα των μικροοργανισμών που συμβιώνουν μαζί μας κλπ.

Β) ΤΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΤΗΣ ΕΓΓΕΝΟΥΣ  ΑΝΟΣΙΑΣ

Αν τα ΠΑΘΟΓΟΝΑ ΔΙΑΠΕΡΑΣΟΥΝ ΤΟΥΣ ΦΡΑΓΜΟΥΣ (π.χ. από τραυματισμό), τότε αυτά ΕΞΟΝΤΩΝΟΝΤΑΙ:

1) Από τα πρώτα κύτταρα της εγγενούς ανοσίας τα ΚΥΤΤΑΡΑ ΦΡΟΥΡΟΥΣ που τα αναγνωρίζουν μέσω ειδικών υποδοχέων

2) Από άλλα αμυντικά κύτταρα που επιστρατεύονται από το ΑΙΜΑ 

Από τη διαδικασία της εξόντωσης των παθογόνων δημιουργείται η ΟΞΕΙΑ ΦΛΕΓΜΟΝΗ (με ερυθρότητα, οίδημα, πόνο και αύξηση θερμοκρασίας).

# Τα νεκρά κύτταρα από τον ιστό της φλεγμονής συν τα νεκρά αμυντικά κύτταρα (κυρίως τα ουδετερόφιλα) συν οι νεκροί μικροοργανισμοί σχηματίζουν το ΠΥΟΝ.

# Οι παθογόνοι μικροοργανισμοί έχουν ορισμένα μόρια (PAMPs)  που αναγνωρίζονται σαν ξένα προς το σώμα και που ενεργοποιούν τους αισθητήρες των αμυντικών κυττάρων (PRRs) και τις πρωτεΐνες του συμπληρώματος, για να εξοντωθούν.

(Οι αισθητήρες PRRs που αναγνωρίζουν τους μικροοργανισμούς υπάρχουν και στα ενδοθηλιακά κύτταρα του αναπνευστικού, γαστρεντερικού κλπ.)

ΤΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΦΡΟΥΡΟΙ

## Κάτω από τα επιθηλιακά κύτταρα του δέρματος και των βλεννογόνων βρίσκεται η πρώτη σειρά των αμυντικών κυττάρων φρουρών (sentinel cells) που καταπολεμούν τους εισβολείς με φαγοκυττάρωση.

Τα ΚΥΤΤΑΡΑ ΦΡΟΥΡΟΙ είναι τα ΔΕΝΔΡΙΤΙΚΑ κύτταρα και τα ΜΑΚΡΟΦΑΓΑ των ιστών που προέρχονται από τα ΜΟΝΟΚΥΤΤΑΡΑ που κυκλοφορούν στο αίμα. Τα δενδριτικά κύτταρα και τα μακροφάγα των ιστών επίσης ενεργοποιούν την επίκτητη ανοσία.

[Επιπλέον υπάρχουν και ορισμένα κύτταρα της επίκτητης ανοσίας που συμπεριφέρονται σαν κύτταρα άμεσης άμυνας. Αυτά βρίσκονται κάτω από τους φραγμούς και είναι τα γδ T λεμφοκύτταρα, τα B1 B λεμφοκύτταρα και τα Β λεμφοκύτταρα της περιθωριακής ζώνης. (Δες πιο κάτω)]

Τα ΜΑΣΤΟΚΥΤΤΑΡΑ βρίσκονται και αυτά κάτω από τα επιθηλιακά κύτταρα και όταν αντιληφθούν κυρίως παράσιτα ή αλλεργιογόνα, εκκρίνουν από τα κοκκία τους Ισταμίνη, Ηπαρίνη και Κυτταροκίνες.

> Τα ΚΥΤΤΑΡΑ ΦΡΟΥΡΟΙ μέσω των υποδοχέων τους Αναγνώρισης Προτύπων (PRRs), αναγνωρίζουν μόρια των εισβολέων (PAMPs) και πέρα από τη φαγοκυττάρωση και εξόντωση των εισβολέων, εκκρίνουν και Κυτταροκίνες (αγγελιοφόροι μικρές πρωτεΐνες).

Τα κύτταρα φρουροί λέγονται και αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα, γιατί εμφανίζουν αμινοξέα των παθογόνων στην επιφάνεια τους ενωμένα με μια πρωτεΐνη, την MHC ΙΙ για ενεργοποίηση της επίκτητης ανοσίας. (Δες πιο κάτω)

>> Οι Κυτταροκίνες (δες πιο κάτω) επιστρατεύουν και άλλα αμυντικά κύτταρα από το ΑΙΜΑ και επίσης με τη δράση τους στα ενδοθηλιακά κύτταρα  των τριχοειδών αγγείων δημιουργούν περάσματα ανάμεσα τους.

>>> Από τα κενά του ενδοθηλίου περνούν προς το σημείο της εισβολής – φλεγμονής τα επόμενα αμυντικά κύτταρα και οι πρωτεΐνες του συμπληρώματος. (Δες πιο κάτω)

>>>> Τα επόμενα κύτταρα της εγγενούς ανοσίας που προσκαλούνται στο σημείο της εισβολής των μικροοργανισμών είναι:

i) Τα πολυμορφοπύρηνα (ονομάζονται και κοκκιοκύτταρα) που είναι τα ΟΥΔΕΤΕΡΟΦΙΛΑ, τα βασεόφιλα και τα ηωσινόφιλα.

> Τα ΟΥΔΕΤΕΡΟΦΙΛΑ είναι ΦΑΓΟΚΥΤΤΑΡΑ (όπως  είναι τα Μονοκύτταρα, τα δενδριτικά κύτταρα και τα μακροφάγα των ιστών.)

> Τα βασεόφιλα και τα ηωσινόφιλα καταπολεμούν παράσιτα και αλλεργιογόνα.

ii) Τα ΦΥΣΙΚΑ ΦΟΝΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ (Natural killer ή NK cells) ανιχνεύουν τα μολυσμένα από ιούς κύτταρα και ορισμένα καρκινικά κύτταρα και τα εξοντώνουν με την έκκριση ορισμένων ουσιών από τα κοκκία τους (της Perforin που τρυπά την επιφάνεια του κυττάρου και τα Granzymes που το σκοτώνουν).

Τα NK cells εξοντώνουν όσα κύτταρα μας ΔΕΝ εμφανίζουν την πρωτεΐνη MHC Ι στην επιφάνεια τους (δες πιο κάτω) λόγω βλάβης τους από ιούς ή από καρκίνο.

Γ) ΟΙ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΕΣ ΟΥΣΙΕΣ

Οι σπουδαιότερες αντιμικροβιακές ουσίες-μόρια είναι το σύστημα του συμπληρώματος, η C αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) και έμμεσα οι Ιντερφερόνες (είδος Κυτταροκινών).

i) ΤΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΤΟΥ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ

Το σύστημα του συμπληρώματος είναι σύστημα υποδοχέων Αναγνώρισης Προτύπων (PRRs) που βασίζεται σε πρωτεΐνες που κυκλοφορούν στο αίμα σε ανενεργή μορφή.

Οι πρωτεΐνες του συμπληρώματος (περίπου από 30) συντίθενται κυρίως από το ήπαρ και  ενεργοποιούνται από παθογόνα (PAMPs), από ξένα υλικά και από κύτταρα που έχουν υποστεί βλάβη (DAMPs) (Επιπλέον ενεργοποιούνται και από το σύμπλεγμα αντιγόνου-αντισώματος).

Αυτές λέγονται πρωτεΐνες του συμπληρώματος γιατί συμπληρώνουν – ενισχύουν την ικανότητα των αντισωμάτων και των φαγοκυττάρων  να εξουδετερώσουν μικροοργανισμούς και φθαρμένα κύτταρα, μέσω 3 μηχανισμών:

α) Βοηθούν στη άμυνα – φλεγμονή με την ενεργοποίηση των ΜΑΣΤΟΚΥΤΤΑΡΩΝ για έκκριση Ισταμίνης και την επιστράτευση και άλλων Μακροφάγων και Ουδετεροφίλων.

β) Προκαλούν καταστροφή της μεμβράνης από το σύμπλεγμα επίθεσης στη μεμβράνη (MAC). (Δες πιο κάτω)

γ) Χρησιμεύουν σαν ενδιάμεσα υποβοηθητικά μόρια “μαρκαρίσματος” της επιφάνειας των μικροβίων έτσι ΕΝΙΣΧΥΟΥΝ τη ΦΑΓΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ τους από τα Μακροφάγα, τα Ουδετερόφιλα κλπ.

ii) Η C ΑΝΤΙΔΡΩΣΑ ΠΡΩΤΕΪΝΗ (CRP)

Όταν τα μακροφάγα κλπ. διεγερθούν από τα PAMPs (παθογόνα) ελευθερώνουν Ιντερλευκίνη-1β (IL-1β) και Ιντερλευκίνη-6 (IL-6) που προκαλεί την έκκριση C αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) κυρίως από το ήπαρ, οπότε η ποσότητα της στο αίμα αυξάνεται μέχρι και 1000 φορές σε περίπτωση φλεγμονής.

Έτσι η CRP πέρα από δείκτης χρόνιας φλεγμονής για τα καρδιαγγειακά νοσήματα (π.χ. στεφανιαία νόσος) είναι και δείκτης οξείας φλεγμονής (λοίμωξης) και συστατικό του εγγενούς ανοσοποιητικού συστήματος.

Η CRP ενώνεται στα φθαρμένα κύτταρα και σε ορισμένα βακτήρια ώστε να ξεκινήσει η ενεργοποίηση του συστήματος του συμπληρώματος, η αύξηση της φαγοκυττάρωσης των παθογόνων και η απόπτωση (προγραμματισμένος θάνατος) των φθαρμένων κυττάρων.

Επίσης χρησιμεύει για επιστράτευση των λευκοκυττάρων του αίματος στο σημείο της φλεγμονής κλπ.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5908901/

iii) ΟΙ ΙΝΤΕΡΦΕΡΟΝΕΣ

Οι Ιντερφερόνες (IFN) είναι είδος Κυτταροκινών που σταματούν τον πολλαπλασιασμό αρκετών ιών.

[Επίσης οι Ιντερφερόνες μπορούν να καταπολεμούν μερικά μικρόβια, παράσιτα, μύκητες και καρκινικά κύτταρα]

Οι δράσεις των IFN είναι :

α) Σταματούν τον πολλαπλασιασμό ιών στα μολυσμένα κύτταρα (διεγείρουν τα μολυσμένα και τα γειτονικά τους κύτταρα να παράγουν πρωτεΐνες που εμποδίζουν την αντιγραφή των ιών).

[Όταν ο ιός μπει στα κύτταρα μας, αναγνωρίζεται από υποδοχείς PRRs, οπότε αρχίζει η παραγωγή Ιντερφερονών (κυρίως Ι και ΙΙΙ).

Οι Ιντερφερόνες προκαλούν την παραγωγή πρωτεϊνών μέσω 100άδων γονιδίων που διεγείρουν και λέγονται  interferon stimulated genes (ή ISGs).

Αυτές οι πρωτεΐνες δρουν εναντίον όλων των σταδίων του ιού (από την είσοδο, την αντιγραφή και την έξοδο του από το μολυσμένο κύτταρο)

Επιπλέον από τις Ιντερφερόνες αυξάνεται και η παραγωγή της πρωτεΐνης του γονιδίου p53, οπότε προκαλείται θάνατος των μολυσμένων κυττάρων]

β) Δρουν σαν αγγελιοφόροι στα γειτονικά κύτταρα ώστε αυτά να αυξήσουν την άμυνα τους απέναντι στους ιούς

γ) Αυξάνουν την προσέλευση και ενισχύουν τη λειτουργία αμυντικών κυττάρων της εγγενούς και της επίκτητης ανοσίας (π.χ. των Τ λεμφοκυττάρων και των φυσικών φονικών κυττάρων).

iv) ΟΙ ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΕΣ

Οι κυτταροκίνες είναι αγγελιοφόροι ουσίες (μικρές πρωτεΐνες) της φλεγμονής που περιλαμβάνουν τις Ιντερφερόνες, τις Ιντερλευκίνες, τις χημοκίνες  κλπ.

Αυτές εκκρίνονται κυρίως από τα κύτταρα της ανοσίας και προσκαλούν και διεγείρουν και άλλα αμυντικά κύτταρα (π.χ. τα πολυμορφοπύρηνα και τα φυσικά φονικά κύτταρα).

Ανάλογα με το παθογόνο (αντιγόνο) και ανάλογα με τα κύτταρα τις ανοσίας, εκκρίνονται διαφορετικές κυτταροκίνες.

Η ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΕΞΕΙΔΙΚΕΥΜΕΝΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ

α) Αν τα κύτταρα μας είναι μολυσμένα από μικροοργανισμούς, κομμάτια των πρωτεϊνών τους (πεπτίδια) ενώνονται με την πρωτεΐνη MHC Ι, και εξέρχονται στην επιφάνεια τους, οπότε προσελκύονται για να τα εξοντώσουν, τα αντίστοιχα κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα (ή CD8+).

β) Αν τα κύτταρα φρουροί εμφανίσουν αμινοξέα παθογόνων στην επιφάνεια τους ενωμένα με την MHC ΙΙ, προσελκύονται τα αντίστοιχα βοηθητικά T λεμφοκύτταρα (ή CD4+).

> Τα CD4+ βοηθητικά T λεμφοκύτταρα στη συνέχεια ενεργοποιούν τα Β λεμφοκύτταρα που θα μετατραπούν σε Β λεμφοκύτταρα μνήμης και σε Πλασματοκύτταρα. Τα τελευταία παράγουν τα αντισώματα για να εξοντωθούν οι μικροοργανισμοί που έχουν τα συγκεκριμένα αμινοξέα – αντιγόνα.

[Στην επιφάνεια των κυττάρων μας υπάρχουν πρωτεΐνες (λέγονται MHC ή HLA) που είναι απαραίτητες ώστε να μπορεί να διαχωρίζει το αμυντικό μας σύστημα, ποια μόρια – αντιγόνα είναι δικά μας και πια είναι ξένα και επίσης αν τα κύτταρα μας είναι φυσιολογικά ή μολυσμένα από ιό κλπ..

Οι MHC είναι 2 κυρίως ειδών: α) η MHC Ι που εμφανίζεται σε ΟΛΑ τα κύτταρα (εκτός των ερυθροκυττάρων και των αιμοπεταλίων) και εμφανίζουν πεπτίδια από ενδοκυττάριες πρωτεΐνες στα CD8 T λεμφοκύτταρα και στα NK-cells.

και β) η MHC ΙΙ που εμφανίζεται στα κύτταρα των μακροφάγων, των δενδριτικών κυττάρων και των Β λεμφοκυττάρων και εμφανίζουν πεπτίδια από εξωκυττάριες πρωτεΐνες στα CD4 T λεμφοκύτταρα.

ΤΑ ΟΡΓΑΝΑ ΚΑΙ ΟΙ ΙΣΤΟΙ ΤΟΥ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

Τα σπουδαιότερα όργανα – ιστοί του ανοσοποιητικού συστήματος είναι ο μυελός των οστών και ο θύμος αδένας.

Άλλα, δευτερεύοντα όργανα – ιστοί, είναι οι λεμφαδένες, ο σπλήνας, οι αμυγδαλές,  οι πλάκες του Payer στο λεπτό έντερο, ο λεμφικός ιστός του παχέως εντέρου και της σκωληκοειδούς κλπ.

Βέβαια και το αίμα μας αποτελεί μέρος του αμυντικού συστήματος γιατί εκτός από τα ερυθροκύτταρα και τα αιμοπετάλια που διακινεί, μεταφέρει και τα λευκοκύτταρα.

Οι φυσιολογικές τιμές των Λευκοκυττάρων στο αίμα, σε απόλυτους αριθμούς ανά κυβικό χιλιοστό (mm³) αίματος είναι:

Ουδετερόφιλα: 1,700–7,500 (κατά το CDC: 2,000-9,000)

Λεμφοκύτταρα: 1,000–3,200 (κατά το CDC: 1,000-4,000)

Μονοκύτταρα (ή Μονοπύρηνα): 100–1,300 (κατά το CDC: 100-1,000)

Ηωσινόφιλα: 0–300 (κατά το CDC: 100-500)

Βασεόφιλα: 0-200 (κατά το CDC: ίδιο)

Ο ΜΥΕΛΟΣ ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ

Τα κύτταρα του ανοσοποιητικού μας συστήματος (του εγγενούς και του επίκτητου) προέρχονται από ένα κοινό προγονικό πολυδύναμο αιμοποιητικό βλαστοκύτταρο (Hematopoietic Stem Cell ή HSC) που βρίσκεται στον μυελό των οστών.

Το HSC δημιουργεί δυο ειδών κύτταρα:

α) Τα Μυελοειδή προγονικά βλαστοκύτταρα (Myeloid Progenitor cells) από τα οποία προέρχονται τα κύτταρα της εγγενούς ανοσίας και επιπλέον τα ερυθροκύτταρα και τα αιμοπετάλια.

Τα κύτταρα της εγγενούς ανοσίας είναι τα μαστοκύτταρα, τα μονοκύτταρα (αυτά χορηγούν τα δενδριτικά κύτταρα και τα μακροφάγα) και τα κοκκιοκύτταρα του αίματος (αυτά είναι τα ουδετερόφιλα, τα βασεόφιλα και τα ηωσινόφιλα). (Δες πιο κάτω)

β) Τα Λεμφοειδή προγονικά βλαστοκύτταρα (Lymphoid Stem cells) που χορηγούν τα κύτταρα της επίκτητης ανοσίας (Τ Λεμφοκύτταρα και Β Λεμφοκύτταρα) και επιπλέον τα φυσικά φονικά κύτταρα (NK cells) και τα γδ T λεμφοκύτταρα.

Τα NK cells και τα γδ T λεμφοκύτταρα επειδή βοηθούν στην εξουδετέρωση των εισβολέων με ΜΗ εξειδικευμένο τρόπο, και γρήγορα, θεωρούνται κύτταρα της εγγενούς ανοσίας.

# Τα Β Λεμφοκύτταρα παράγονται και διαφοροποιούνται στον μυελό των οστών, ενώ τα Τ Λεμφοκύτταρα παράγονται στον μυελό των οστών και διαφοροποιούνται στο θύμο αδένα.

Ο ΘΥΜΟΣ ΑΔΕΝΑΣ

Στο Θύμο αδένα, τα Τ λεμφοκύτταρα (ονομάζονται Θυμοκύτταρα αρχικά) ωριμάζουν και γίνεται επιλογή τους ώστε να μην καταπολεμούν τα δικά μας κύτταρα (εκτός και αν είναι καρκινικά).

Αυτή η επιλογή γίνεται με 2 διαδοχικούς τρόπους:

α) Αν ο υποδοχέας του θυμοκυττάρου (TCR) ενώνεται με το MHC των επιθηλιακών κυττάρων και των δενδριτικών κυττάρων του θύμου, αυτό ενεργοποιείται σε Τ λεμφοκύτταρο (positive selection), αλλιώς πεθαίνει.

Όσων οι υποδοχείς ενώνονται με το MHC ΙΙ γίνονται CD4⁺ (υποβοηθητικά Τ λεμφοκύτταρα) και όσα ενώνονται με το MHC Ι γίνονται CD8⁺ (κυτταροτοξικά ή κυτταρολυτικά Τ λεμφοκύτταρα)

β) Αν βρεθεί ότι τα θυμοκύτταρα ενώνονται ΙΣΧΥΡΑ στις πρωτεΐνες (αντιγόνα) του σώματος που εμφανίζονται στα MHC Ι και MHC ΙΙ   στην επιφάνεια των επιθηλιακών (mTECs) και δενδριτικών κυττάρων του θύμου, καταστρέφονται ώστε να μην μπουν στην κυκλοφορία (negative selection).

[Όταν ένα CD4⁺ T λεμφοκύτταρο ενώνεται ΜΕΤΡΙΑ με τα αντιγόνα του σώματος που εμφανίζονται στα MHC Ι και MHC ΙΙ στην επιφάνεια των δενδριτικών κυττάρων, μετατρέπεται σε ρυθμιστικό Τ λεμφοκύτταρο ή Treg (ή CD4+ CD25+).

Τα  Tregs καταστέλλουν το ανοσοποιητικό σύστημα όταν έχει εξοντωθεί ο εισβολέας και επιπλέον βοηθούν στην πρόληψη αυτοάνοσων παθήσεων]

ΟΙ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΕΣ ΤΟΥ ΑΜΥΝΤΙΚΟΥ – ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΜΑΣ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

Όμως από το ανοσοποιητικό μας σύστημα μπορεί να προκληθούν διάφορες δυσλειτουργίες. Μερικές από αυτές είναι οι εξής:

α) Από το ανοσοποιητικό μας σύστημα μπορεί να προκληθούν ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΥΠΕΡΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑΣ όπου το όφελος είναι πολύ μικρότερο από τη βλάβη στους ιστούς, επειδή  δημιουργούνται υπέρμετρες αντιδράσεις απέναντι σε κάποιο αλλεργιογόνο ή σε αντιγόνο. (Δες πιο κάτω)

β) Άλλη επικίνδυνη αντίδραση του ανοσοποιητικού μας συστήματος είναι το ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΚΑΤΑΙΓΙΣΤΙΚΗΣ ΑΠΕΛΕΥΘΕΡΩΣΗΣ ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΩΝ (cytokine storm syndrome ή CRS), όπως στην περίπτωση της COVID 19. Το CRS οφείλεται σε δυσλειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος και συνεχιζόμενη φλεγμονή – βλάβη στους πνεύμονες. (Δες πιο κάτω)

γ) Δυστυχώς, μερικές φορές το ανοσοποιητικό μας σύστημα μπορεί να στραφεί κατά των ιδίων μας κυττάρων (μη καρκινικών), θεωρώντας τα σαν ξένα, οπότε τότε δημιουργούνται οι λεγόμενες ΑΥΤΟΑΝΟΣΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ που επηρεάζουν περίπου το 5% του πληθυσμού.

[Οι συχνότερες- γνωστότερες αυτοάνοσες παθήσεις είναι ο υποθυρεοειδισμός από Θυρεοειδίτιδα Hashimoto, ο υπερθυρεοειδισμός (οφείλεται κυρίως στη νόσο του Graves), ο Σ. Διαβήτης τύπου Ι, η ρευματοειδής αρθρίτιδα, ο ερυθηματώδης λύκος και άλλες 100 σχεδόν αυτοάνοσες παθήσεις.

Μερικές ακόμη αυτοάνοσες παθήσεις είναι, η κοιλιοκάκη και άλλες φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου, η αυτοάνοση ηπατίτιδα, η λεύκη, η ψωρίαση, η μυασθένεια gravis, η πολλαπλή σκλήρυνση κλπ.]

δ) Σε μερικούς ανθρώπους, σπάνια, υπάρχει γενετική ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΤΟΥ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ συστήματος, ή επίκτητη ανεπάρκεια του, π.χ. από AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome).

ΑΛΛΕΡΓΙΕΣ ΚΑΙ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Επίσης από το ανοσοποιητικό μας σύστημα μπορεί να προκληθούν αντιδράσεις υπερευαισθησίας όπου το κόστος είναι υπέρμετρα ψηλό συγκριτικά με το όφελος επειδή  δημιουργούνται υπέρμετρες αντιδράσεις απέναντι σε κάποιο αλλεργιογόνο ή σε αντιγόνο

Η τύπου Ι υπερευαισθησία ή αναφυλαξία, δημιουργείται από αλλεργιογόνα του περιβάλλοντος όπως τσίμπημα από έντομο, φαγητά (συχνότερα από φιστίκια, θαλασσινά κλπ.), latex, φάρμακα (π.χ. αντιφλεγμονώδη, πενικιλλίνες, κεφαλοσπορίνες κλπ.)

> Αρχικά στην πρώτη επαφή με ένα αλλεργιογόνο (αυτή είναι ασυμπτωματική), ενεργοποιούνται τα Τ2 βοηθητικά Λεμφοκύτταρα από ένα αντιγονοπαρουσιαστικό κύτταρο (π.χ. μακροφάγο, δενδριτικό κύτταρο). Στη συνέχεια αυτά ενεργοποιούν τα Β Λεμφοκύτταρα για την παραγωγή αντισωμάτων IgE.

Τα αντισώματα IgE ενώνονται με υποδοχείς στα μαστοκύτταρα των ιστών και τα βασεόφιλα  του αίματος.

>> Σε επόμενες εισόδους του ίδιου αλλεργιογόνου στο σώμα, αυτό ενώνεται και συνδέει 2 IgE μεταξύ τους που είναι στα μαστοκύτταρα και στα βασεόφιλα, οπότε αυτά εκκρίνουν από τα κοκκία τους Ισταμίνη, Σεροτονίνη, Λευκοτριένη, Προσταγλανδίνες κλπ.

Από την Ισταμίνη κυρίως προκαλείται η αλλεργική ρινίτιδα, η ατοπική δερματίτιδα, η αλλεργική επιπεφυκίτιδα, το βρογχικό άσθμα, η αλλεργία σε φαγητό και το αναφυλακτικό shock.

>> Περισσότερα υπάρχουν στο αντίστοιχο άρθρο: “Οι Αλλεργίες”

Η ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΑΠΟ ΤΗΝ LDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΙΝΗ

Οι Αθηροσκληρωτικές Πλάκες οφείλονται στην φλεγμονή που προκαλεί η είσοδος LDL χοληστερίνης αμέσως κάτω από το ενδοθήλιο. 

[Οι Αθηροσκληρωτικές Πλάκες στενεύουν τον αυλό των μεσαίου μεγέθους αρτηριών και προκαλούν τη σταθερή στεφανιαία νόσο, την αποφρακτική αρτηριοπάθεια των κάτω άκρων, στενώσεις σε αρτηρίες του εγκεφάλου και τη στένωση των έσω καρωτίδων.

Από την ρήξη τους προκαλούνται τα οξέα Καρδιαγγειακά νοσήματα, δηλαδή το οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου (STEMI ή NSTEMI), το ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο ή και o θάνατος από αυτά.]

# Η LDL χοληστερίνη που εισχωρεί στο τοίχωμα της αρτηρίας μετατρέπεται σε οξειδωμένη LDL– ox–LDL, (λόγω αύξησης των ελευθέρων ριζών ROS ή από μειωμένη αποτελεσματικότητα των αντι-οξειδωτικών μηχανισμών).

# Η οx–LDL θεωρείται από τον οργανισμό βλαβερή ουσία που πρέπει να καταπολεμηθεί- εξουδετερωθεί.

# Έτσι επιστρατεύονται μονοκύτταρα από το αίμα που μετατρέπονται σε Μακροφάγα Μ1 κύτταρα για να εξουδετερώσουν την ox-LDL “τρώγοντας” την. Όταν τα Μακροφάγα φορτωθούν με πολύ Χοληστερίνη μετατρέπονται σε αφρώδη κύτταρα.

# Η ox-LDL και οι κρύσταλλοι Χοληστερίνης που έχουν φαγωθεί από τα Μακροφάγα  προκαλούν την παραγωγή Ιντελευκίνης IL-1β και IL-18 από αυτά (μέσω του NLRP3 inflammasome).

* Οι εντολές και οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ όλων των κυττάρων της φλεγμονής και της οx–LDL γίνονται από ουσίες που λέγονται Κυτταροκίνες με πιο σπουδαία την αρχική IL-1β.

* Το μέγεθος των Αθηροσκληρωτικών Πλακών αυξάνεται, αν ο μηχανισμός της αντίστροφης μεταφοράς χοληστερίνης υπολειτουργεί ή συνεχίζεται η είσοδος LDL χοληστερίνης ή/και συνεχίζεται η βλάβη του ενδοθηλίου ή επιμένει- αυτοδιαιωνίζεται η φλεγμονή από τα αμυντικά κύτταρα του οργανισμού.

ΜΕ ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΕΣ ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΙΕΣ

Συνεχώς στη ζωή μας δεχόμαστε επιθέσεις από αόρατους εχθρούς που προσπαθούν να εισβάλουν στο σώμα μας, όπως τα μικρόβια, οι ιοί, τα παράσιτα, οι μύκητες, όμως η διαδικασία της εξέλιξης, ο Θεός, μας έδωσαν τον τρόπο να προστατευόμαστε από αυτούς, με το ανοσοποιητικό μας σύστημα.

Το ανοσοποιητικό μας σύστημα ενεργοποιείται για να καταστρέψει όταν ανιχνεύσει στο σώμα μας μόρια ξένα προς εμάς (σε εισβολή μικροοργανισμών ή σε τραυματισμό).

Επιπλέον το ανοσοποιητικό μας σύστημα στρέφεται και κατά των καρκινικών κυττάρων επειδή είναι ξένα ως προς τα φυσιολογικά μας κύτταρα.

Το ανοσοποιητικό σύστημα έχει δυο γραμμές άμυνας:

α) Μια πρώτη, άμεσης, μη εξειδικευμένης άμυνας, που το ονομάζουμε ΕΓΓΕΝΕΣ ή έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα (innate immune response) και

β) Μια δεύτερη, πιο εξειδικευμένη άμυνα, το ΕΠΙΚΤΗΤΟ προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα (adaptive immune response), που στοχεύει τον συγκεκριμένο εισβολέα και χρειάζεται λίγες μέρες για να δημιουργηθεί (Σ’ αυτό συμμετέχουν τα λεμφοκύτταρα Τ και τα λεμφοκύτταρα Β).

Τα δυο συστήματα αλληλεπιδρούν μεταξύ τους και αλληλοκαλύπτονται με στόχο να εξοντωθεί ο εισβολέας, χωρίς όμως να προκληθεί βλάβη στα κύτταρα μας.

Εισβολέας είναι οποιοσδήποτε μικροοργανισμός (ιός, μικρόβιο, παράσιτο κλπ), ξένο κύτταρο, ξένο μόριο (ή ακόμη και καρκινικό κύτταρο).

>> Όσον αφορά το εγγενές ή έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα (innate immune response), δες πιο κάτω.

>> Όσον αφορά το επίκτητο προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα (adaptive immune response), δες το άρθρο το ανοσοποιητικό σύστημα και οι ιοί.

ΤΟ ΕΓΓΕΝΕΣ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΣΥΝΟΠΤΙΚΑ

Το εγγενές ή έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα (innate immune response) υπάρχει εκ γενετής, κληρονομείται από τους προγόνους και αντιμετωπίζει άμεσα τους εισβολείς.

Όμως αυτό έχει περιορισμένη ισχύ και από τα κύτταρα του ΜΟΝΟ τα φυσικά φονικά κύτταρα (NK cells) παρουσιάζουν ειδική ανοσολογική μνήμη για μελλοντική εισβολή των ίδιων μικροοργανισμών. (ίσως βραχύβια ανοσολογική μνήμη παρουσιάζουν και τα μακροφάγα κύτταρα)

Αυτό αντιδρά ΜΗ εξειδικευμένα (αντιδρά με τους ίδιους τρόπους απέναντι σε όλους τους εισβολείς, απέναντι σε όλα τα αντιγόνα), είναι πάντα ετοιμοπόλεμο για να αποκρούσει παθογόνους μικροοργανισμούς, ξένες ουσίες και τα αποτελέσματα τραυματισμού και δεν απαιτείται να υπάρχει προηγούμενη έκθεση στο παθογόνο.

>> Το ΕΓΓΕΝΕΣ ή έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα αποτελείται από:

α) φραγμούς,

β) αμυντικά κύτταρα και

γ) ορισμένες πρωτεΐνες με κυριότερες το σύστημα του συμπληρώματος και τις ιντερφερόνες (αυτές είναι ένα είδος κυτταροκινών).

Αν τα ΠΑΘΟΓΟΝΑ ΔΙΑΠΕΡΑΣΟΥΝ ΤΟΥΣ ΦΡΑΓΜΟΥΣ (π.χ. από τραυματισμό), τότε αυτά ΕΞΟΝΤΩΝΟΝΤΑΙ:

α) Από τα πρώτα κύτταρα της εγγενούς ανοσίας (ΚΥΤΤΑΡΑ ΦΡΟΥΡΟΙ) που τα αναγνωρίζουν μέσω ειδικών υποδοχέων

β) Από άλλα αμυντικά κύτταρα που επιστρατεύονται από το ΑΙΜΑ 

γ) Από διάφορες πρωτεΐνες της εγγενούς ανοσίας  όπως οι πρωτεΐνες του συμπληρώματος.

Οι παθογόνοι μικροοργανισμοί έχουν ορισμένα μόρια (PAMPs)  που ενεργοποιούν τους αισθητήρες των αμυντικών κυττάρων (PRRs) και τις πρωτεΐνες του συμπληρώματος.

Από τη διαδικασία της εξόντωσης των παθογόνων δημιουργείται η ΟΞΕΙΑ ΦΛΕΓΜΟΝΗ (με ερυθρότητα, οίδημα, πόνο και αύξηση θερμοκρασίας).

# Τα νεκρά κύτταρα από τον ιστό της φλεγμονής συν τα νεκρά αμυντικά κύτταρα (κυρίως τα ουδετερόφιλα) συν οι νεκροί μικροοργανισμοί σχηματίζουν το ΠΥΟΝ.

[Οι κυτταροκίνες είναι αγγελιοφόροι ουσίες (μικρές πρωτεΐνες) που προσκαλούν και διεγείρουν και άλλα αμυντικά κύτταρα.

Οι κυτταροκίνες  περιλαμβάνουν κυρίως τις Ιντερφερόνες, τις Ιντερλευκίνες, τις Χημοκίνες, τις Λεμφοκίνες και τους παράγοντες νέκρωσης όγκων (tumour necrosis factors) και εκκρίνονται από τα κύτταρα της ανοσίας και επιπλέον τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τους ινοβλάστες κλπ.]

Α) ΟΙ ΑΜΥΝΤΙΚΟΙ ΦΡΑΓΜΟΙ

Οι αμυντικοί φραγμοί βρίσκονται εκεί όπου το σώμα έρχεται σε επαφή με το περιβάλλον, οπό όπου μπορούν να εισβάλουν τα παθογόνα και είναι το δέρμα (με τα κερατινοκύτταρα της επιδερμίδας και τα λιπαρά οξέα που έχει επάνω του) και οι βλεννογόνοι.

Οι βλεννογόνοι βρίσκονται στα ανοίγματα του σώματος όπως στη μύτη, στο στόμα, τους αεραγωγούς, τον πρωκτό, την ουρήθρα, τον κόλπο, τα μάτια κλπ.

Άλλοι αμυντικοί μηχανισμοί των φραγμών προς το εξωτερικό περιβάλλον είναι στο στομάχι το γαστρικό οξύ (υδροχλωρικό οξύ), στο αναπνευστικό σύστημα το κροσσωτό επιθήλιο, στο έντερο η φυσιολογική χλωρίδα των μικροοργανισμών που συμβιώνουν (στο δέρμα και τους βλεννογόνους) μαζί μας κλπ.

Β) ΤΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΤΗΣ ΕΓΓΕΝΟΥΣ  ΑΝΟΣΙΑΣ

Τα κύτταρα της ΕΓΓΕΝΟΥΣ ανοσίας προέρχονται από τον μυελό των οστών και είναι:

α) Τα μαστοκύτταρα, τα μονοκύτταρα (αυτά χορηγούν τα δενδριτικά κύτταρα και τα μακροφάγα) και τα κοκκιοκύτταρα του αίματος (αυτά είναι τα ουδετερόφιλα, τα βασεόφιλα και τα ηωσινόφιλα). Όλα αυτά προέρχονται από τα Μυελοειδή προγονικά βλαστοκύτταρα.

β)  Τα φυσικά φονικά κύτταρα (NK cells). Αυτά προέρχονται από τα Λεμφοειδή προγονικά βλαστοκύτταρα.

ΤΑ ΜΟΡΙΑ ΤΩΝ ΠΑΘΟΓΟΝΩΝ ΜΙΚΡΟΟΡΓΑΝΙΣΜΩΝ (PAMPs), ΤΑ  ΜΟΡΙΑ ΤΩΝ ΦΘΑΡΜΕΝΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ (DAMPs) ΚΑΙ ΟΙ ΑΙΣΘΗΤΗΡΕΣ ΤΩΝ ΑΜΥΝΤΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ ΠΟΥ ΤΑ ΑΝΑΓΝΩΡΙΖΟΥΝ (PRRS)

Τα κύτταρα της εγγενούς ανοσίας (μακροφάγα, δενδριτικά κύτταρα, ουδετερόφιλα, μονοκύτταρα, μαστοκύτταρα, φυσικά φονικά κύτταρα), επιθηλιακά κύτταρα, ενδοθηλιακά κύτταρα κλπ. αναγνωρίζουν τους μικροοργανισμούς ή τα φθαρμένα κύτταρα, με πρωτεΐνες – αισθητήρες που λέγονται Υποδοχείς Αναγνώρισης Προτύπων (Pattern Recognition Receptors ή PRRs).

[Οι PRRs είναι κυρίως αφ’ ενός οι Τoll-like Receptors και οι C-type lectin receptors στην μεμβράνη κυρίως των φαγοκυττάρων και αφ’ ετέρου οι Nod-like receptors (NLRs) και  οι RIG Like Receptors (RLRs) στο κυτταρόπλασμα.

Οι υποδοχείς RLRs αναγνωρίζουν τους ιούς RNA, όπως ο SARS-CοV-2, και προκαλούν τον έλεγχο της λοίμωξης από τον ιό με την έκκριση Ιντερφερονών. (Δες πιο κάτω)]

Τα επιβλαβή μόρια από μεν τους παθογόνους μικροοργανισμούς λέγονται Pathogen Associated Molecular Patterns ή PAMPs  και από τη βλάβη κυττάρων λέγονται Damage Associated Molecular Patterns ή DAMPs.

Κάτω από τα επιθηλιακά κύτταρα του δέρματος και των βλεννογόνων βρίσκεται η πρώτη σειρά των αμυντικών κυττάρων φρουρών (sentinel cells) που καταπολεμούν τους εισβολείς.

Τα ΚΥΤΤΑΡΑ ΦΡΟΥΡΟΙ είναι κυρίως τα δενδριτικά κύτταρα, τα ΜΑΚΡΟΦΑΓΑ των ιστών και τα μονοκύτταρα, από όπου προέρχονται τα 2 προηγούμενα:

Τα ΜΟΝΟΚΥΤΤΑΡΑ προέρχονται από τον μυελό των οστών, είναι τα μεγαλύτερα λευκοκύτταρα, κυκλοφορούν στο αίμα για 2 περίπου μέρες και μετά μεταναστεύουν σε ιστούς (τα μισά αποθηκεύονται στον σπλήνα) όπου μετατρέπονται στους απογόνους τους που είναι τα μακροφάγα και τα δενδριτικά κύτταρα.

 Τα ΔΕΝΔΡΙΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ (προέρχονται από τα μονοκύτταρα) βρίσκονται κάτω από το ενδοθήλιο (στο δέρμα και τους βλεννογόνους) και είναι αμυντικά κύτταρα που συνδέουν την εγγενή και με την επίκτητη ανοσία.

Στην πιο κάτω εικόνα φαίνεται Δενδριτικό κύτταρο που “αγκαλιάζει” Τ λεμφοκύτταρο

Τα ΜΑΚΡΟΦΑΓΑ ΤΩΝ ΙΣΤΩΝ  (προέρχονται και αυτά από τα μονοκύτταρα) υπάρχουν σε όλα τα όργανα και ιστούς του σώματος και προέρχονται είτε από τα μονοκύτταρα του αίματος είτε βρίσκονται εκεί από την εμβρυική εποχή (και διατηρούνται μέσω διαιρέσεων τους).

Αυτά φαγοκυτταρώνουν παθογόνους μικροοργανισμούς, ξένες ουσίες και διαλυμένα κύτταρα (δες πιο κάτω τη δημιουργία της αθηρωματικής πλάκας) και επιπλέον παράγουν και αυτά κυτοκίνες.

Τα ΜΑΣΤΟΚΥΤΤΑΡΑ: (Υπό μια έννοια ίσως μπορεί και αυτά να θεωρηθούν κύτταρα φρουροί) Αυτά όταν αντιληφθούν εισβολέα, κυρίως παράσιτα και αλλεργιογόνα, κάτω από το ενδοθήλιο των αμυντικών φραγμών, εκκρίνουν από τα κοκκία τους ισταμίνη, ηπαρίνη και κυτταροκίνες.

Τα μαστοκύτταρα δρουν σε άλλα κύτταρα της εγγενούς ανοσίας (π.χ. δενδριτικά κύτταρα, ουδετρόφιλα, ηωσινόφιλα) και επίσης της επίκτητης ανοσίας (Τ Λεμφοκύτταρα). Επιπλέον δρουν και σε αισθητήρια νεύρα οπότε σχετίζονται με αλλεργική φαγούρα κλπ.

Τα μαστοκύτταρα μοιάζουν με τα βασεόφιλα  αλλά ΔΕΝ προέρχονται από αυτά.

> Τα προαναφερθέντα κύτταρα (μακροφάγα των ιστών, δενδριτικά κύτταρα κλπ.) αναγνωρίζουν τους εισβολείς μέσω των υποδοχέων τους Αναγνώρισης Προτύπων (PRRs) και πέρα από τη φαγοκυττάρωση και εξόντωση των εισβολέων, εκκρίνουν και αγγελιοφόρα μόρια πρωτεϊνών που λέγονται Κυτταροκίνες.

>> Οι Κυτταροκίνες επιστρατεύουν και άλλα αμυντικά κύτταρα άμεσης αντίδρασης,  από το ΑΙΜΑ και επίσης με τη δράση τους στα ενδοθηλιακά κύτταρα  των τριχοειδών αγγείων δημιουργούν περάσματα ανάμεσα τους.

>>> Από τα κενά του ενδοθηλίου περνούν προς το σημείο της εισβολής – φλεγμονής τα επόμενα αμυντικά κύτταρα (ουδετερόφιλα, βασεόφιλα, ηωσινόφιλα και φυσικά φονικά κύτταρα) και οι πρωτεΐνες του συμπληρώματος. (Δες πιο κάτω)

Τα επόμενα κύτταρα της εγγενούς ανοσίας που προσκαλούνται στο σημείο της εισβολής των μικροοργανισμών είναι:

Α) Τα πολυμορφοπύρηνα (λέγονται και κοκκιοκύτταρα) που είναι τα ΟΥΔΕΤΕΡΟΦΙΛΑ, τα βασεόφιλα και τα ηωσινόφιλα.

Τα ΟΥΔΕΤΕΡΟΦΙΛΑ Στα κοκκία υπάρχουν χημικές αμυντικές ουσίες έτοιμες για απελευθέρωση) και επιπλέον φαγοκυτταρώνουν παθογόνα.

Τα ΒΑΣΕΟΦΙΛΑ που μαζί με τα ΗΩΣΙΝΟΦΙΛΑ καταπολεμούν παράσιτα και αλλεργιογόνα και  επιπλέον εκκρίνουν από τα κοκκία τους Ηπαρίνη (σαν τα μαστοκύτταρα) και άλλες ουσίες.

Β) Τα ΦΥΣΙΚΑ ΦΟΝΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ (Natural killer ή NK cells) που ανιχνεύουν τα μολυσμένα από ιούς κύτταρα και ορισμένα καρκινικά κύτταρα και τα εξοντώνουν με την έκκριση ορισμένων ουσιών από τα κοκκία τους (της Perforin που τρυπά την επιφάνεια του παθογόνου και τα Granzymes που το σκοτώνουν). Τα NK cells ανήκουν στα εγγενή λεμφοειδή κύτταρα. (Δες πιο κάτω)

Αυτά περιπολούν και ελέγχουν συνεχώς τα κύτταρα. Αν εντοπίσουν στα κύτταρα αντιγόνα MHC τύπου I (σύμπλεγμα μείζονος ιστοσυμβατότητας) αυτά μένουν ανενεργά. (Δες πιο κάτω)

Αν όμως ένα κύτταρο έχει φθαρεί (λόγω μόλυνσης του από ιό ή από συγκεκριμένους καρκίνους) ΔΕΝ μπορεί να εκφράσει-παρουσιάσει στην επιφάνεια του μόρια MHC τύπου I, οπότε τα NK cells ενεργοποιούνται και εξοντώνουν το φθαρμένο κύτταρο.

Επιπλέον τα NK cells παρουσιάζουν και μια ιδιότητα της επίκτητης ανοσίας, την ειδική ανοσολογική μνήμη, που σημαίνει ότι αν στο μέλλον εμφανιστεί το ίδιο παθογόνο, αυτά ενεργοποιούνται άμεσα, για την εξόντωση του.

Γ) ΟΙ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΕΣ ΟΥΣΙΕΣ

Οι σπουδαιότερες αντιμικροβιακές ουσίες-μόρια είναι το σύστημα του συμπληρώματος, έμμεσα οι Ιντερφερόνες (και η Λυσοζύμη).

i) ΤΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΤΟΥ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ

Το σύστημα του συμπληρώματος είναι σύστημα υποδοχέων Αναγνώρισης Προτύπων (PRRs) που βασίζεται σε πρωτεΐνες που κυκλοφορούν στο αίμα σε ανενεργή μορφή και σε υποδοχείς στις μεμβράνες που αλληλεπιδρούν.

Αυτό αποτελείται περίπου από 30 πρωτεΐνες και ανήκει στους αμυντικούς μηχανισμούς της εγγενούς ανοσίας, μπορεί όμως να ενεργοποιηθεί και από τα αντισώματα της επίκτητης ανοσίας.

Οι πρωτεΐνες του συμπληρώματος συντίθενται κυρίως από το ήπαρ και επιπλέον από τα μακροφάγα των ιστών, ορισμένα επιθηλιακά κύτταρα κλπ.

https://www.youtube.com/watch?v=Zb9S_K8h1F8

Οι πρωτεΐνες του συμπληρώματος ενεργοποιούνται από παθογόνα (PAMPs), από ξένα υλικά και από κύτταρα που έχουν υποστεί βλάβη (DAMPs) αλλά ενεργοποιούνται και από το σύμπλεγμα αντιγόνου-αντισώματος.

Αυτές λέγονται πρωτεΐνες του συμπληρώματος γιατί συμπληρώνουν – ενισχύουν την ικανότητα των αντισωμάτων και των φαγοκυττάρων  να εξουδετερώσουν μικροοργανισμούς και φθαρμένα κύτταρα, μέσω 3 μηχανισμών:

α) Βοηθούν στη άμυνα – φλεγμονή με την ενεργοποίηση των ΜΑΣΤΟΚΥΤΤΑΡΩΝ για έκκριση Ισταμίνης (και βασεοφίλων) και την επιστράτευση και άλλων Μακροφάγων και Ουδετεροφίλων.

β) Προκαλούν ΔΙΑΛΥΣΗ των μολυσμένων κυττάρων και ορισμένων ΒΑΚΤΗΡΙΔΙΩΝ μέσω καταστροφής της μεμβράνης τους από το σύμπλεγμα MAC. (Δες πιο κάτω)

γ) Χρησιμεύουν σαν ενδιάμεσα υποβοηθητικά μόρια “μαρκαρίσματος” (μετά από ένωση τους με τα PAMPs) της επιφάνειας των μικροβίων (οπότε λέγονται οψωνίνες), έτσι ΕΝΙΣΧΥΟΥΝ τη ΦΑΓΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ τους από τα Μακροφάγα, τα Ουδετερόφιλα κλπ.

[Η διάνοιξη της μεμβράνης γίνεται από τη συναρμολόγηση του συμπλέγματος επίθεσης της μεμβράνης (membrane attack complex ή MAC). Το σύμπλεγμα MAC αποτελείται από τις πρωτεΐνες του συμπληρώματος C5b, C6, C7, C8 που ενώνονται στην μεμβράνη του παθογόνου και από πολλά μόρια C9 που δημιουργούν τρύπα στη μεμβράνη του.

Η καταστροφή του παθογόνου (μικρόβια gram-) και των μολυσμένων κυττάρων από ιούς (ή παράσιτα)  γίνεται μέσω ωσμώλυσης.

Η πρωτεΐνη  CD59 (ή protectin) προστατεύει τα κύτταρα μας που έχουν πυρήνα από τη δημιουργία του συμπλέγματος MAC στη μεμβράνη τους.

https://ajp.amjpathol.org/article/S0002-9440(20)30124-3/fulltext

Ορισμένοι ιοί (π.χ. ο HIV) ενσωματώνουν και χρησιμοποιούν τη γενετική πληροφορία της πρωτεΐνης CD59 από τα κύτταρα που έχουν μολύνει, ώστε να εμποδίζουν τη ωσμωτική λύση των μολυσμένων κυττάρων.]

[Η σπουδαιότερη πρωτεΐνη του συμπληρώματος είναι η C3b που χρησιμεύει σαν ενδιάμεσο μόριο (οπότε λέγεται οψωνίνη) που ενώνεται με αντιγόνα στην επιφάνεια του μικροοργανισμού ώστε αυτά να εντοπιστούν από τα φαγοκύτταρα (μακροφάγα, δενδριτικά κύτταρα κλπ.) και να εξουδετερωθούν.

Επιπλέον η C3b δημιουργεί τελικά διάνοιξη της μεμβράνης του παθογόνου (μέσω του συμπλέγματος MAC) ώστε αυτό τελικά να διαλυθεί.]

ii) ΟΙ ΙΝΤΕΡΦΕΡΟΝΕΣ

Οι Ιντερφερόνες (IFN) είναι είδος κυτταροκινών που σταματούν (μέσω μείωσης της σύνθεσης πρωτεϊνών), με μη εξειδικευμένο τρόπο, τον πολλαπλασιασμό αρκετών ιών.

Επίσης οι Ιντερφερόνες καταπολεμούν μικρόβια, παράσιτα, μύκητες και καρκινικά κύτταρα (μέσω διακοπής του κυτταρικού τους κύκλου).

Ο πυρετός και οι μυαλγίες σχετίζονται με την παραγωγή των Ιντερφερονών (και άλλων κυτοκινών).

[Οι Ιντερφερόνες (IFN) χωρίζονται σε 3 κατηγορίες, τις IFN Ι (με περισσότερο γνωστές την IFN α και την IFN β), την IFN ΙΙ (IFN γ ή ανοσοσφαιρίνη) και την IFN ΙΙΙ (IFN λ).

Οι IFN δημιουργούνται κυρίως στα κύτταρα που μολύνθηκαν από τον ιό αλλά και από πολλά άλλα κύτταρα όπως τα μονοκύτταρα, τα δενδριτικά κύτταρα, τα μακροφάγα, τους ινοβλάστες κλπ.]

Οι δράσεις των IFN είναι :

α) Σταματούν (μέσω μείωσης της σύνθεσης πρωτεϊνών), τον πολλαπλασιασμό αρκετών ιών στα μολυσμένα κύτταρα.

β) Προστατεύουν τα γειτονικά κύτταρα. Δρουν σαν αγγελιοφόροι στα γειτονικά κύτταρα.

Όταν ο ιός μπει στα κύτταρα μας, αναγνωρίζεται από υποδοχείς PRRs, οπότε αρχίζει η παραγωγή Ιντερφερονών (κυρίως Ι και ΙΙΙ). Αυτές προκαλούν την παραγωγή πρωτεϊνών από 100άδες γονίδια που λέγονται  interferon stimulated genes (ή ISGs). Αυτές οι πρωτεΐνες δρούν εναντίον όλων των σταδίων του ιού (από την είσοδο, την αντιγραφή και την έξοδο του από το μολυσμένο κύτταρο)

Επιπλέον αυξάνεται η παραγωγή της πρωτεΐνης του γονιδίου p53, οπότε προκαλείται θάνατος των μολυσμένων κυττάρων.

Τα γειτονικά κύτταρα επιπλέον αυξάνουν τις πρωτείνες MHC I στην επιφάνεια τους, ώστε τα κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα να τα εξοντώσουν ευκολότερα αν αυτά μολυνθούν.

γ) Αυξάνουν την προσέλευση και ενισχύουν τη λειτουργία αμυντικών κυττάρων της εγγενούς (π.χ. δενδριτικά κύτταρα, φυσικά φονικά κύτταρα ή NKcells, μακροφάγα, κλπ.) και της επίκτητης ανοσίας (Τ λεμφοκύτταρα).

δ) Δρουν στη διαφοροποίηση των κυττάρων.

https://science.sciencemag.org/content/369/6504/626.summary

https://www.immunology.org/public-information/bitesized-immunology/pathogens-and-disease/immune-responses-viruses

Η ΛΥΣΟΖΥΜΗ

Η λυσοζύμη είναι αντιμικροβιακό ένζυμο που υπάρχει σε εκκρίσεις όπως το σάλιο, τα δάκρυα, στη βλέννα, στο γάλα και επιπλέον από τα μακροφάγα και τα ουδετερόφιλα. Αυτό προκαλεί τη λύση ορισμένων μικροβίων.

 H C ΑΝΤΙΔΡΩΣΑ ΠΡΩΤΕΪΝΗ (CRP)

Η C αντιδρώσα πρωτεΐνη (C-reactive Protein ή CRP) είναι δείκτης οξείας φλεγμονής (μπορεί να αυξηθεί και περισσότερο από 1,000 φορές) και δείκτης χρόνιας φλεγμονής (σε ελαφρά μόνιμη αύξηση >3 mg/L) που χρησιμοποιείται στην Καρδιολογία σαν προγνωστικός δείκτης εμφράγματος και εγκεφαλικού.

Όμως πέρα από δείκτης φλεγμονής, είναι και ρυθμιστής της εγγενούς ανοσίας. Αυτή εκκρίνεται από το ήπαρ σε οξεία φλεγμονή, με εντολή κυρίως των μακροφάγων (που ενεργοποιήθηκαν από τα PAMPs  και τα DAMPs) και αργότερα και των Τ-Λεμφοκυττάρων.

Η CRP ενώνεται στα φθαρμένα κύτταρα και σε βακτήρια ώστε να ξεκινήσει η ενεργοποίηση του συστήματος του συμπληρώματος, η έκκριση κυτοκινών, η επιστράτευση μονοκυττάρων και άλλων λευκοκυττάρων από το αίμα, η απόπτωση των φθαρμένων κυττάρων κλπ.

[H CRP εκκρίνεται κυρίως από το ήπαρ (επίσης από τον λιπώδη ιστό, τα μακροφάγα, τα ενδοθηλιακά κύτταρα κλπ) σε οξεία φλεγμονή (μετά από εντολής της Ιντερλευκίνης 1β και 6) σαν 5μερής πρωτεΐνη (native CRP) και στα σημεία της φλεγμονής διασπάται σε 5 μονομερείς πρωτεΐνες (monomeric CRP), για να δράσει.]

ΤΑ ΟΡΓΑΝΑ ΚΑΙ ΟΙ ΙΣΤΟΙ ΤΟΥ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

Τα σπουδαιότερα όργανα – ιστοί του ανοσοποιητικού συστήματος είναι ο μυελός των οστών και ο θύμος αδένας.

Άλλα, δευτερεύοντα όργανα – ιστοί, είναι οι λεμφαδένες, ο σπλήνας, οι αμυγδαλές,  οι πλάκες του Payer στο λεπτό έντερο, ο λεμφικός ιστός του παχέως εντέρου και της σκωληκοειδούς κλπ.

Βέβαια και το αίμα μας αποτελεί μέρος του αμυντικού συστήματος γιατί εκτός από τα ερυθροκύτταρα και τα αιμοπετάλια που διακινεί, μεταφέρει και τα λευκοκύτταρα. 

ΤΟ ΣΥΜΠΛΕΓΜΑ ΜΕΙΖΟΝΟΣ ΙΣΤΟΣΥΜΒΑΤΟΤΗΤΑΣ (MAJOR HISTOCOMBATIBILITY COMPLEX ή MHC)

Το σύμπλεγμα μείζονος ιστοσυμβατότητας (major histocombatibility complex ή MHC), είναι τμήματα του DNA που εκφράζουν τις αντίστοιχες γλυκοπρωτεΐνες στην επιφάνεια των κυττάρων μας.  Αυτό λέγεται και Human Leucocyte Antigen ή HLA.

Σε περίπτωση μεταμόσχευσης οργάνου το αμυντικό σύστημα απορρίπτει το μόσχευμα, αν αυτό δεν έχει ίδια MHC ή HLA με του λήπτη.

# Οι πρωτεΐνες MHC είναι απαραίτητες για να διαχωρίζει το αμυντικό μας σύστημα, ποια μόρια – αντιγόνα είναι δικά μας (αυτοαντιγόνα) και πια είναι ξένα ή αν τα κύτταρα είναι φυσιολογικά ή μολυσμένα π.χ. από ιό, βακτήριο.

Οι πρωτεΐνες MHC είναι 2 κυρίως ειδών, η MHC Ι που εμφανίζεται σε ΟΛΑ τα κύτταρα εκτός των ερυθροκυττάρων (και προσελκύει τα CD8+ ή κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα) και η MHC ΙΙ που εμφανίζεται στα κύτταρα κυρίως των Μακροφάγων και των Δενδριτικών κυττάρων (και προσελκύει τα CD4 ή helper T λεμφοκύτταρα) και των Β Λεμφοκυττάρων.

Η ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΕΞΕΙΔΙΚΕΥΜΕΝΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ

Το σύμπλεγμα μείζονος ιστοσυμβατότητας (major histocombatibility complex ή MHC) είναι γλυκοπρωτεΐνες στην επιφάνεια των κυττάρων μας που είναι απαραίτητες για να διαχωρίζει το αμυντικό μας σύστημα, ποια μόρια – αντιγόνα είναι δικά μας (αυτοαντιγόνα) και πια είναι ξένα ή αν τα κύτταρα είναι φυσιολογικά ή μολυσμένα π.χ. από ιό, βακτήρια.

Οι MHC είναι 2 κυρίως ειδών, η MHC Ι που εμφανίζεται σε ΟΛΑ τα κύτταρα εκτός των ερυθροκυττάρων και η MHC ΙΙ που εμφανίζεται στα κύτταρα κυρίως των μακροφάγων και των δενδριτικών κυττάρων.

α) Αν τα κύτταρα είναι μολυσμένα από μικροοργανισμούς, κομμάτια των πρωτεϊνών τους (πεπτίδια) ενώνονται με την πρωτεΐνη MHC Ι, και εξέρχονται στην επιφάνεια τους, οπότε προσελκύονται για να τα εξοντώσουν, τα αντίστοιχα κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα (ή CD8+).

β) Αν τα τα Δενδριτικά κύτταρα και τα Μακροφάγα κύτταρα εμφανίσουν αμινοξέα παθογόνων στην επιφάνεια τους (antigen presentation) ενωμένα με MHC ΙΙ (αυτό λέγεται σύμπλεγμα επιτοπίου) προσελκύονται τα βοηθητικά T λεμφοκύτταρα (ή CD4) και ενεργοποιούνται σε CD4+ T λεμφοκύτταρα.

Τα CD4+ T λεμφοκύτταρα στη συνέχεια ενεργοποιούν τα Β λεμφοκύτταρα που θα μετατραπούν σε Β λεμφοκύτταρα μνήμης και σε Πλασματοκύτταρα. Τα τελευταία παράγουν τα αντισώματα για να εξοντώσουν τα παθογόνα που έχουν τα συγκεκριμένα αμινοξέα – αντιγόνα.

Τα κύτταρα που εμφανίζουν αμινοξέα παθογόνων στην επιφάνεια τους (μέσω των MHC ΙΙ ) και ταυτόχρονα έχουν PRRs (αισθητήρες – υποδοχείς αναγνώρισης συγκεκριμένων μορίων των παθογόνων) λέγονται επαγγελματικά antigen-presenting cells (APC) και είναι κυρίως τα Δενδριτικά κύτταρα και τα Μακροφάγα κύτταρα.

(Επίσης σε ορισμένες συνθήκες και άλλα κύτταρα μπορούν να γίνουν επαγγελματικά APCs, όπως τα ουδετερόφιλα, τα μονοκύτταρα, τα μαστοκύτταρα, τα ενδοθηλιακά και τα επιθηλιακά κύτταρα).

# Και τα Β λεμφοκύτταρα είναι επαγγελματικά antigen-presenting cells (APC), χωρίς όμως να διαθέτουν υποδοχείς  PRRs.

Αυτά χρησιμοποιούν ανοσοσφαιρίνες (IgΜ) σαν υποδοχέα αντιγόνου στην επιφάνεια τους, για την εξειδικευμένη παραγωγή αντισωμάτων από τα επόμενα κύτταρα, τα πλασματοκύτταρα, ώστε να καταπολεμηθεί το αντίστοιχο αντιγόνο του παθογόνου.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1008737

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)30911-5

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6145487/

https://science.sciencemag.org/content/348/6237/aaa6566.abstract

https://www.nature.com/articles/s41577-019-0194-8

https://www.degruyter.com/view/journals/bchm/400/4/article-p443.xml

https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(19)30188-5/fulltext

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5908901/

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.01351/full

https://link.springer.com/article/10.1007/s10930-020-09901-4

https://europepmc.org/article/pmc/6016596

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5657389/

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1521661620304526

https://link.springer.com/article/10.1007/s12291-020-00897-3

https://www.nature.com/articles/s41392-020-0191-1

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.558898/full

https://science.sciencemag.org/content/369/6504/626

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7283076/

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcibr2011679

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.00799/full

https://www.nature.com/articles/s41423-019-0315-0

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.12395

https://www.immunology.org/public-information/bitesized-immunology/receptors-and-molecules/pattern-recognition-receptor-prrs

ΜΕ ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΕΣ ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΙΕΣ

ΤΑ ΕΓΓΕΝΗ ΛΕΜΦΟΕΙΔΗ ΚΥΤΤΑΡΑ (INNATE LYMPHOID CELLS ή ILCS)

Τα εγγενή λεμφοειδή κύτταρα (Innate lymphoid cells ή ILCs) είναι αμυντικά κύτταρα της ΕΓΓΕΝΟΥΣ ανοσίας που ανακαλύφθηκαν πρόσφατα. Αυτά ενεργοποιούν ορισμένα Τ λεμφοκύτταρα και αμφίδρομα ενεργοποιούνται από αυτά.

Τα ILCs βρίσκονται κυρίως στους ιστούς των φραγμών του σώματος (δέρμα, αεραγωγοί, γαστρεντερικό σύστημα) και στο λιπώδη ιστό (συμμετέχουν στη μεταβολική ομοιοστασία), ενώ στα λεμφικά όργανα υπάρχουν ελάχιστα από αυτά.

Τα ILCs αντιδρούν άμεσα σε εισβολή παθογόνου και εκκρίνουν κυτοκίνες για διέγερση της υπόλοιπης άμυνας, παρ’ όλο που δεν έχουν υποδοχείς αντιγόνων.

Αυτά δημιουργούνται περιγεννητικά και προέρχονται από τα λεμφοειδή κύτταρα (όπως και τα λεμφοκύτταρα Β και Τ).

[Τα ILCs μπορούν να δημιουργούν μόρια MHC τύπου ΙΙ στην επιφάνεια τους και να επεξεργάζονται αντιγόνα, ώστε να ενεργοποιούν ορισμένα Τ λεμφοκύτταρα. Τα τελευταία έχουν αμφίδρομη σχέση ενεργοποίησης με τα ILCs (μέσω της Ιντερλευκίνης ΙΙ).]

Τα ILCs χωρίζονται σε 5 υποομάδες:

α) Τα φυσικά φονικά κύτταρα (NK cells): Αυτά είναι κυτταροτοξικά κύτταρα και επιπλέον  παράγουν κυτοκίνες [Ιντερφερόνη γ (IFN γ) και ο TNFα], για αύξηση της δράσης άλλων αμυντικών κυττάρων όπως τα μακροφάγα και τα δενδριτικά κύτταρα. (Αυτά είναι αντίστοιχα στα CD8⁺ T λεμφοκύτταρα).

β) Τα ILC1: Αυτά δρουν εναντίον ιών, ορισμένων βακτηρίων (π.χ. Τοξόπλασμα gondii, Clostridium difficile) και εναντίον καρκινικών κυττάρων και η κύρια κυτοκίνη που παράγουν είναι η Ιντερφερόνη γ (IFN γ). (Αυτά είναι αντίστοιχα στα Λεμφοκύτταρα CD4⁺ T helper 1)

γ) Τα ILC2: Αυτά κυκλοφορούν και στο αίμα και δρουν εναντίον μεγάλων παρασίτων (π.χ. helminth Nippostrongulus brasiliensis) και κατά αλλεργιογόνων. Επίσης βοηθούν στην αποκατάσταση ιστών.

 Επιπλέον βρίσκονται στο σπλαχνικό λίπος και ρυθμίζουν την παχυσαρκία μέσω της κατανάλωσης θερμίδων. (Αυτά είναι αντίστοιχα στα Λεμφοκύτταρα CD4⁺ T helper 2)

δ) Τα ILC3: Αυτά δρουν εναντίον βακτηρίων και μυκήτων. Είναι άφθονα στους βλεννογόνους και ιδίως στο έντερο. (Αυτά είναι αντίστοιχα στα Λεμφοκύτταρα CD4⁺ T helper 17)

ε) Τα LTi κύτταρα  (Lymphocytes Tissue-inducer cells). Αυτά είναι απαραίτητα για το σχηματισμό των πλακών του Peyer στο έντερο και των δευτερογενών λεμφαδένων.

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)30911-5

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6145487/

https://science.sciencemag.org/content/348/6237/aaa6566.abstract

https://www.nature.com/articles/s41577-019-0194-8

ΤΑ Β ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΑ ΤΗΣ ΕΓΓΕΝΟΥΣ ΑΝΟΣΙΑΣ

Μερικά είδη Β λεμφοκυττάρων έχουν ρόλο και στην εγγενή ανοσία. Αυτά είναι τα B1 B λεμφοκύτταρα και τα Β λεμφοκύτταρα της περιθωριακής ζώνης (marginal zone).

Αυτά παράγουν “άμεσα” φυσικά αντισώματα (nAbs), χωρίς να χρειάζονται ενεργοποίηση από τα Τ βοηθητικά λεμφοκύτταρα, και ενεργοποιούν το σύστημα του συμπληρώματος.

α) Τα B1 B λεμφοκύτταρα προέρχονται από τα προγονικά Β λεμφοκύτταρα του μυελού των οστών, αλλά στη συνέχεια αυτοανανεώνονται.

Αυτά βρίσκονται κυρίως στον σπλήνα και στις κοιλότητες του περιτοναίου και του πλευροδιαφραγματικού χώρου, ώστε να αναγνωρίζουν μικρόβια (μέσω των PRRs) από τους πνεύμονες και από το έντερο.

Τα B1 B λεμφοκύτταρα παράγουν “άμεσα” αντισώματα IgM χαμηλής εξειδίκευσης και IgG3 που είναι χρήσιμα για την καταπολέμηση αρκετών κοινών μικροβίων.

β) Τα Β λεμφοκύτταρα της περιθωριακής ζώνης του σπλήνα (MZ B cells), βρίσκονται κυρίως στον σπλήνα και στους λεμφαδένες, οπότε σε είσοδο μικροβίων στο αίμα ενεργοποιούνται (από τη G0 φάση προχωρούν στη G1 φάση) και αντιδρούν άμεσα με την παραγωγή IgM αντισωμάτων.

ΤΑ ΟΡΓΑΝΑ ΚΑΙ ΟΙ ΙΣΤΟΙ ΤΟΥ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

Τα σπουδαιότερα όργανα – ιστοί του ανοσοποιητικού συστήματος είναι ο μυελός των οστών και ο θύμος αδένας.

Άλλα, δευτερεύοντα όργανα – ιστοί, είναι οι λεμφαδένες, ο σπλήνας, οι αμυγδαλές,  οι πλάκες του Payer στο λεπτό έντερο, ο λεμφικός ιστός του παχέως εντέρου και της σκωληκοειδούς κλπ.

Βέβαια και το αίμα μας αποτελεί μέρος του αμυντικού συστήματος γιατί εκτός από τα ερυθροκύτταρα και τα αιμοπετάλια που διακινεί, μεταφέρει και τα λευκοκύτταρα.

Ο ΜΥΕΛΟΣ ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ

Τα κύτταρα του ανοσοποιητικού μας συστήματος (του εγγενούς και του επίκτητου) προέρχονται από ένα κοινό προγονικό πολυδύναμο αιμοποιητικό βλαστοκύτταρο (Hematopoietic Stem Cell ή HSC) που βρίσκεται στον μυελό των οστών.

Το HSC δημιουργεί δυο ειδών κύτταρα:

α) Τα Μυελοειδή προγονικά βλαστοκύτταρα (Myeloid Progenitor cells) από τα οποία προέρχονται τα κύτταρα της εγγενούς ανοσίας και επιπλέον τα ερυθροκύτταρα και τα αιμοπετάλια.

Από τα Μυελοειδή προγονικά κύτταρα της εγγενούς ανοσίας προέρχονται τα μαστοκύτταρα, τα μονοκύτταρα (αυτά χορηγούν τα δενδριτικά κύτταρα και τα μακροφάγα) και τα κοκκιοκύτταρα του αίματος (αυτά είναι τα ουδετερόφιλα, τα βασεόφιλα και τα ηωσινόφιλα). (Δες πιο κάτω)

β) Τα Λεμφοειδή προγονικά βλαστοκύτταρα (Lymphoid Stem cells) που χορηγούν τα κύτταρα της επίκτητης ανοσίας (Τ Λεμφοκύτταρα και Β Λεμφοκύτταρα) και επιπλέον τα εγγενή λεμφοειδή κύτταρα (Innate lymphoid cells ή ILCs) που είναι αμυντικά κύτταρα της εγγενούς, μη ειδικής ανοσίας που ανακαλύφθηκαν πρόσφατα.

Τα σπουδαιότερα από τα ILCs είναι τα φυσικά φονικά κύτταρα (NK cells). (Δες πιο κάτω)

Τα Β Λεμφοκύτταρα παράγονται και διαφοροποιούνται στον μυελό των οστών, ενώ τα Τ Λεμφοκύτταρα παράγονται στον μυελό των οστών και διαφοροποιούνται στο θύμο αδένα.

Ο ΘΥΜΟΣ ΑΔΕΝΑΣ

Ο θύμος αδένας βρίσκεται πίσω από το στέρνο και είναι βασικό όργανο της επίκτητης κυτταρικής ανοσίας, όπου τα Τ λεμφοκύτταρα (το Τ, από το Thymus) ωριμάζουν.

Όμως πρέπει να διασφαλιστεί ότι τα Τ λεμφοκύτταρα δεν θα επιτίθενται στα δικά μας κύτταρα (T cell tolerance) και δεν θα προκαλούν αυτοάνοσες παθήσεις.

Αυτό γίνεται κατά την ωρίμανση τους στο θύμο αδένα (central tolerance), όπου όσα ανώριμα Τ λεμφοκύτταρα βρεθεί ότι ενώνονται ισχυρά με τα δικά μας μόρια MHC (self-pMHC) στα δενδριτικά κύτταρα, στα επιθηλιακά κύτταρα του θύμου ή στα Β λεμφοκύτταρα, καταστρέφονται (negative selection).

Αν ενώνονται ασθενώς στα δικά μας μόρια MHC δημιουργούνται (positive selection) τα ώριμα κυτταροτοξικό-φονικό Τ λεμφοκύτταρο CD8+ και τα ώριμα helper Τ λεμφοκύτταρο CD4+ (ή T_H cell).

Αν ενώνονται μέτρια με τα δικά μας μόρια MHC δημιουργούνται τα ρυθμιστικά Τ λεμφοκύτταρα (Regulatory T cells ή Tregs) και τα ανενεργά Τ λεμφοκύτταρα (δυσλειτουργικά ή υπολειτουργικά) anergic T cells.

Τα  Tregs καταστέλλουν το ανοσοποιητικό σύστημα όταν έχει εξοντωθεί ο εισβολέας και επιπλέον βοηθούν στην πρόληψη αυτοάνοσων παθήσεων.

[Δυστυχώς μερικά Τ λεμφοκύτταρα θα ξεφύγουν από τον κεντρικό έλεγχο στο θύμο αδένα, οπότε ο οργανισμός θα χρησιμοποιήσει τη δεύτερη γραμμή άμυνας (peripheral tolerance) στους λεμφαδένες και τον σπλήνα, όπου με παρόμοιο τρόπο καταστρέφονται όσα ενώνονται ισχυρά με τα δικά μας μόρια MHC για να μην προκληθούν αυτοάνοσες παθήσεις.]

Ο υποδοχέας που θα ενωθεί με το τύπου Ι MHC, δημιουργεί το ώριμο κυτταροτοξικό-φονικό Τ λεμφοκύτταρο CD8+ (καταστρέφει τα κύτταρα που έχουν μολυνθεί με μικροοργανισμούς  και τα καρκινικά κύτταρα), ενώ ο υποδοχέας που θα ενωθεί με το τύπου ΙΙ MHC, δημιουργεί το ώριμο helper Τ λεμφοκύτταρο CD4+ (ή T_H cell) που καταστρέφει έμμεσα όσα κύτταρα εντοπίζονται σαν ξένα.] (Δες πιο πάνω)

Τα Τ λεμφοκύτταρα αναπτύσσονται στο θύμο αδένα από προγονικά Τ λεμφοκύτταρα που παράγονται στο μυελό των οστών και μεταναστεύουν σ’ αυτόν, οπότε ονομάζονται θυμοκύτταρα.

Αυτός αυξάνεται μέχρι την εφηβεία και μετά σιγά-σιγά υποστρέφει (ο ιστός του αντικαθίσταται από λίπος) μέχρι τα γεράματα.

Ας σημειωθεί ότι παρ’ όλο που ο θύμος σχεδόν εξαφανίζεται στη μεγάλη ηλικία, μια ελάχιστη παραγωγή Τ λεμφοκυττάρων παραμένει μέχρι το τέλος.

Η υποστροφή του συνδέεται με μείωση της ισχύος του ανοσοποιητικού στους ηλικιωμένους, που ευθύνεται για ευκολότερες λοιμώξεις και ορισμένους καρκίνους.

ΟΙ ΛΕΜΦΑΔΕΝΕΣ

Οι Λεμφαδένες (περίπου 450 στον ενήλικο) είναι δευτερογενή όργανα του ανοσοποιητικού συστήματος που περιέχουν κυρίως Τ και Β λεμφοκύτταρα.

Στους Λεμφαδένες γίνεται η διέγερση της επίκτητης εξειδικευμένης ανοσίας από την εγγενή ανοσία.

Στους λεμφαδένες τα δενδριτικά κύτταρα ενεργοποιούν τα Τ λεμφοκύτταρα (κύτταρα του επίκτητου ανοσοποιητικού συστήματος) που εγκαταστάθηκαν μέσω του αίματος μετά την παραγωγή τους από τον μυελό των οστών.

Τα Β λεμφοκύτταρα προέρχονται από τον μυελό των οστών και πολλαπλασιάζονται και εξειδικεύονται (παράγοντας διαφορετικά αντισώματα) στους λεμφαδένες.

Επιπλέον οι Λεμφαδένες δρουν σαν φίλτρα της λέμφου για ανίχνευση και καταπολέμηση μικροοργανισμών και καρκινικών κυττάρων (μέσω των μακροφάγων, και των Τ και Β λεμφοκκυττάρων).

Αν υπάρχει φλεγμονή του αντίστοιχου οργάνου από όπου έρχονται τα λεμφαγγεία, οι λεμφαδένες διογκώνονται.

Το Β λεμφοκύτταρο μόλις ενωθεί με το συγγενές του αντιγόνο ενεργοποιείται και μετατρέπεται άμεσα σε πλασματοκύτταρο για παραγωγή IgM αντισωμάτων.

Τα δενδριτικά κύτταρα (που βρίσκονται κάτω από το ενδοθήλιο) φαγοκυτταρώνουν τους εισβολείς και διασπούν τις πρωτεΐνες τους, σε μικρότερες, τα αντιγονονικά πεπτίδια  που τα εξάγουν στην επιφάνεια τους. Μόλις γίνει αυτό, τα δενδριτικά κύτταρα μπαίνουν στα λεμφαγγεία και φτάνουν στους λεμφαδένες.

Ο ΣΠΛΗΝΑΣ

Ο Σπλήνας είναι δευτερογενές όργανο του ανοσοποιητικού συστήματος βρίσκεται στο αριστερό άνω σημείο της κοιλιάς και λειτουργεί κυρίως σαν διηθητικό όργανο.

Ο σπλήνας είναι το μέρος με τα περισσότερα μακροφάγα των ιστών (δες πιο κάτω). Αυτά ζουν για μήνες ενώ τα μονοπύρηνα από όπου προέρχονται ζουν για 2 μέρες στο αίμα (mononuclear phagocytic system ή MPS).

Ο σπλήνας διηθεί (αφαιρεί μέσω των μακροφάγων) από το αίμα και τη λέμφο  μικροοργανισμούς, ξένα σώματα και ερυθροκύτταρα στο τέλος της ζωής τους που είναι 120 μέρες (“νεκροταφείο” ερυθρών).

Επίσης διαθέτει ένα απόθεμα αίματος για ώρα μεγάλης ανάγκης, όπως για παράδειγμα σε σοβαρή αιμορραγία.

[Στον σπλήνα η αιμοσφαιρίνη των ερυθρών διασπάται σε σφαιρίνη (αμινοξέα) και αίμη (αυτή μεταφέρει το Οξυγόνο στο αίμα). Η αίμη καταβολίζεται σε σίδηρο (συνεπώς ο σπλήνας είναι και αποθήκη σιδήρου) και σε έμμεση χολερυθρίνη (αυτή είναι τοξική για το σώμα).

Η έμμεση χολερυθρίνη, μεταφέρεται στο ήπαρ όπου μετατρέπεται σε άμεση χολερυθρίνη (μετά από ένωση της με γλυκουρονικό οξύ) και η τελευταία αποβάλλεται μέσω της χολής στα κόπρανα (και ελάχιστη από τα νεφρά αν είναι αυξημένη στο αίμα).

Αύξηση της έμμεσης χολερυθρίνης (> 1 mg/dL) συμβαίνει από αυξημένη αιμόλυση των ερυθροκυττάρων και ή σε παθήσεις που μειώνουν τη μετατροπή της έμμεσης σε άμεση χολερυθρίνη όπως στο Σύνδρομο Gilbert και σε βλάβη των ηπατοκυττάρων.

Αύξηση της άμεσης χολερυθρίνης (>  0.3 mg/dL) συμβαίνει κυρίως σε απόφραξη των ηπατικών χοληφόρων και γενικά σε παθήσεις που εμποδίζουν τη ροή της χολής στο έντερο και επίσης σε παθήσεις όπως η ηπατίτιδα (στην τελευταία αυξάνεται και η έμμεση χολερυθρίνη).]

ΤΟ ΕΓΓΕΝΕΣ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΛΕΠΤΟΜΕΡΩΣ

 ΤΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΤΗΣ ΕΓΓΕΝΟΥΣ  ΑΝΟΣΙΑΣ

Αν τα παθογόνα διαπεράσουν τους φραγμούς (π.χ. σε τραυματισμό), τότε τα κύτταρα της εγγενούς ανοσίας δημιουργούν οξεία φλεγμονή (με ερυθρότητα, οίδημα και αύξηση θερμοκρασίας).

Τα κύτταρα της ΕΓΓΕΝΟΥΣ ανοσίας προέρχονται από τον μυελό των οστών και είναι:

α) Τα μαστοκύτταρα, τα μονοκύτταρα (αυτά χορηγούν τα δενδριτικά κύτταρα και τα μακροφάγα) και τα κοκκιοκύτταρα του αίματος (αυτά είναι τα ουδετερόφιλα, τα βασεόφιλα και τα ηωσινόφιλα). Όλα αυτά προέρχονται από τα Μυελοειδή προγονικά βλαστοκύτταρα.

β)  Τα εγγενή λεμφοειδή κύτταρα (ILCs) με σπουδαιότερα τα φυσικά φονικά κύτταρα (NK cells). Αυτά προέρχονται από τα Λεμφοειδή προγονικά βλαστοκύτταρα.

Κάτω από τα επιθηλιακά κύτταρα του δέρματος και των βλεννογόνων βρίσκεται η πρώτη σειρά των αμυντικών κυττάρων φρουρών (sentinel cells) που δημιουργούν την οξεία φλεγμονή, ώστε να καταπολεμήσουν τους εισβολείς.

Τα κύτταρα φρουροί  (sentinel cells) είναι τα δενδριτικά κύτταρα, τα μακροφάγα των ιστών και τα μονοκύτταρα, από όπου προέρχονται τα 2 προηγούμενα.

Αυτά έχουν Υποδοχείς Αναγνώρισης Προτύπων (Toll like υποδοχείς) που ενώνονται με μόρια από τους παθογόνους μικροοργανισμούς (PAMPs) και πυροδοτούν φαγοκυττάρωση των παθογόνων και εξόντωση τους, εκκρίνουν κυτοκίνες για την προσέλκυση και διέγερση των υπολοίπων κυττάρων της ανοσίας, διεγείρουν το σύστημα του συμπληρώματος, παρουσιάζουν αντιγόνα στα κύτταρα της επίκτητης ανοσίας (τμήματα του παθογόνου), ώστε να αρχίσει η εξειδικευμένη άμυνα εναντίον του κλπ.

ΤΑ ΜΟΝΟΚΥΤΤΑΡΑ προέρχονται από τον μυελό των οστών, είναι τα μεγαλύτερα λευκοκύτταρα, κυκλοφορούν στο αίμα για 2 περίπου μέρες και μετά μεταναστεύουν σε ιστούς (τα μισά αποθηκεύονται στον σπλήνα) όπου μετατρέπονται στους απογόνους τους που είναι τα μακροφάγα και τα δενδριτικά κύτταρα.

ΤΑ ΔΕΝΔΡΙΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ

Τα δενδριτικά κύτταρα (προέρχονται από τα μονοκύτταρα) βρίσκονται κάτω από το ενδοθήλιο (στο δέρμα και τους βλεννογόνους) και είναι αμυντικά κύτταρα που συνδέουν την εγγενή και με την επίκτητη ανοσία.

Αυτά αντιλαμβάνονται τις αντιγονικές πρωτεΐνες των εισβολέων, τις φαγοκυτταρώνουν και τις διασπούν σε μικρότερες, τα αντιγονονικά πεπτίδια (δυο ή περισσότερα αμινοξέα που λέγονται επιτόπια) και τα εξάγουν στην επιφάνεια τους (πάνω σε πρωτεΐνη του συμπλέγματος μείζονος ιστοσυμβατότητας – major histocombatibility complex ή MHC). (Δες πιο πάνω)

Μόλις γίνει αυτό, τα δενδριτικά κύτταρα αφήνουν το σημείο κάτω από το ενδοθήλιο και μπαίνουν στα λεμφαγγεία για να φτάσουν στους λεμφαδένες. Εκεί επιδρούν στο επίκτητο ανοσοποιητικό σύστημα με την ενεργοποίηση των Τ και Β λεμφοκυττάρων.

Τα λεμφοκύτταρα Τ και Β ενεργοποιούνται αν αναγνωρίσουν τα αντιγονονικά πεπτίδια που έχουν στην επιφάνεια τους τα δενδριτικά κύτταρα.

Επιπλέον αυτά παράγουν κυτοκίνες για διέγερση και άλλων αμυντικών κυττάρων.

ΤΑ ΜΑΚΡΟΦΑΓΑ ΤΩΝ ΙΣΤΩΝ

Τα Μακροφάγα των ιστών υπάρχουν σε όλα τα όργανα και ιστούς του σώματος και προέρχονται είτε από τα μονοκύτταρα του αίματος είτε βρίσκονται εκεί από την εμβρυική εποχή (και διατηρούνται μέσω διαιρέσεων τους).

Αυτά φαγοκυτταρώνουν παθογόνους μικροοργανισμούς, ξένες ουσίες και διαλυμένα κύτταρα (δες πιο πάνω τη δημιουργία της αθηρωματικής πλάκας) και επιπλέον παράγουν και αυτά κυτοκίνες.

[Αυτά ανάλογα με τον ιστό που βρίσκονται λέγονται κυψελιδικά μακροφάγα στους πνεύμονες, κύτταρα Kupffer στο ήπαρ, μικρογλοιακά κύτταρα στον εγκέφαλο κλπ.]

Τα Μακροφάγα, όσον αφορά τη δημιουργία αθηρωματικών πλακών, διαμορφώνονται ανάλογα με τις κυτοκίνες που υπάρχουν τοπικά στα  “βλαβερά”- αθηρογόνα Μ1 και στα εναντίον της φλεγμονής (αντι-αθηρογόνα) Μ2.

ΤΑ ΜΑΣΤΟΚΥΤΤΑΡΑ

Τα μαστοκύτταρα είναι τύπος κοκκιοκυττάρου με εμφάνιση και λειτουργία σχεδόν ίδια με τα βασεόφιλα (χωρίς να προέρχονται αυτά), με τη διαφορά ότι τα μαστοκύτταρα βρίσκονται κάτω από το ενδοθήλιο των αμυντικών φραγμών, ενώ τα βασεόφιλα βρίσκονται στο αίμα.

Αυτά προέρχονται από τα Μυελοειδή προγονικά βλαστοκύτταρα του μυελού των οστών, κυκλοφορούν στο αίμα σαν προ-μαστοκύτταρα και διαφοροποιούνται σε μαστοκύτταρα όταν φτάσουν στους ιστούς που εγκαθίστανται.

Όταν τα μαστοκύτταρα αντιληφθούν εισβολέα, κυρίως παράσιτα μικρόβια και αλλεργιογόνα, κάτω από το ενδοθήλιο των αμυντικών φραγμών, από τα κοκκία τους εκκρίνουν ισταμίνη, ηπαρίνη και κυτοκίνες. (Αν απελευθερώσουν μαζικά τις προηγούμενες ουσίες, τότε δημιουργείται επικίνδυνη αναφυλακτική αντίδραση).

Αυτά έχουν Υποδοχείς Αναγνώρισης Προτύπων (PRRs) και υποδοχείς που αναγνωρίζουν τα αντισώματα IgE (αυτά παράγονται από τα πλασματοκύτταρα) και λέγονται υποδοχείς ανοσοσφαιρίνης Ε.

Η Ισταμίνη διαστέλλει τα αγγεία της περιοχής ώστε να έρθει περισσότερο αίμα (ερυθρότητα) και να περνά (διαπήδηση) περισσότερο πλάσμα έξω από τα τριχοειδή (προκαλεί οίδημα) με διάφορες ουσίες (π.χ. πρωτεΐνες συμπληρώματος και αντισώματα αργότερα) και αμυντικά κύτταρα.

Η Ηπαρίνη, κάνει το αίμα να μην πήζει ώστε να διαπερνά τα τριχοειδή για μπορούν να εισέρχονται στην περιοχή της φλεγμονής, μέσω των τριχοειδών αγγείων και άλλα αμυντικά κύτταρα.

Οι κυτταροκίνες είναι αγγελιοφόροι ουσίες που προσκαλούν και διεγείρουν και άλλα αμυντικά κύτταρα.

Τα μαστοκύτταρα δρουν σε κύτταρα της εγγενούς ανοσίας (π.χ. δενδριτικά κύτταρα, ουδετρόφιλα, ηωσινόφιλα) και της επίκτητης ανοσίας (Τ Λεμφοκύτταρα). Επιπλέον δρουν και σε αισθητήρια νεύρα οπότε σχετίζονται με αλλεργική φαγούρα.

Οι κυτταροκίνες  από όλα τα προηγούμενα κύτταρα προσελκύουν από το αίμα στο σημείο της φλεγμονής και άλλα κύτταρα της εγγενούς ανοσίας, που είναι τα πολυμορφοπύρηνα και τα φυσικά φονικά κύτταρα.

Α) Τα πολυμορφοπύρηνα κοκκιοκύτταρα που είναι τα ουδετερόφιλα, τα βασεόφιλα και τα ηωσινόφιλα. (Στα κοκκία υπάρχουν χημικές ουσίες έτοιμες για απελευθέρωση)

Τα ΟΥΔΕΤΕΡΟΦΙΛΑ είναι τα πολυπληθέστερα λευκοκύτταρα του αίματος. Αυτά είναι “επαγγελματικά” φαγοκύτταρα όσων παθογόνων είναι καλυμμένα με αντισώματα ή πρωτεΐνες του συμπληρώματος όπως και φθαρμένων κυττάρων ή τμημάτων τους.

Επίσης εκκρίνουν αντιμικροβιακά μόρια όπως οι ελεύθερες ρίζες Οξυγόνου (ROS) και επιπλέον δημιουργούν παγίδες έξω από αυτά (Neutrophil Extracellular Traps ή NETs) για εγκλωβισμό και καταστροφή εξωκυτταρίων μικροβίων.

Οι NETs αποτελούνται από ίνες που προεξέχουν από το ουδετερόφιλο και αποτελούνται κυρίως από Ιστόνες και DNA του πυρήνα και ίσως και των μιτοχονδρίων. Όμως αυτές δυστυχώς προδιαθέτουν για θρομβώσεις και αυτοάνοσες παθήσεις.

https://www.hindawi.com/journals/mi/2020/9254087/

Τα ουδετερόφιλα προσελκύονται από κυτταροκίνες των μακροφάγων, μαστοκυττάρων, ενδοθηλιακών κυττάρων κλπ. από το σημείο φλεγμονής. Επιπλέον εκκρίνουν και αυτά κυτοκίνες για τον πολλαπλασιασμό της άμυνας και από άλλα κύτταρα.

Τα ΒΑΣΕΟΦΙΛΑ είναι λευκοκύτταρα του αίματος που χρησιμοποιούνται κυρίως στην άμυνα κατά αλλεργιογόνων (π.χ. σε αναφυλαξία, αλλεργική ρινίτιδα, ατοπική δερματίτιδα, άσθμα) και επίσης κατά των παρασίτων (π.χ. ακάρεα, ψώρα, παρασιτικά σκουλήκια όπως στη Φιλαρίαση).

Αυτά ενεργοποιούνται από την ανοσοσφαιρίνη IgE (επίσης από το συμπλήρωμα C3a, από Χημοκίνες κλπ.) οπότε εκκρίνουν από τα κοκκία τους Ισταμίνη (τα μόνα κύτταρα στο αίμα που την περιέχουν), Σεροτονίνη, Ηπαρίνη (αντιπηκτική ουσία) και διάφορες Κυτοκίνες.

Τα ΗΩΣΙΝΟΦΙΛΑ είναι λευκοκύτταρα του αίματος που παράγονται στο μυελό των οστών και μεταναστεύουν σε ιστούς με φλεγμονή, όπου και παραμένουν για 10 μέρες περίπου.

Χρησιμεύουν κυρίως στην άμυνα κατά αλλεργιογόνων (π.χ. σε αναφυλαξία, αλλεργική ρινίτιδα, έκζεμα, άσθμα) και επίσης κατά των παρασίτων (π.χ. παρασιτικά σκουλήκια), κατά ιών κλπ.

Σε αυξημένη δραστηριοποίηση τους μπορεί να προκαλέσουν βλάβη των ιστών (π.χ. νόσος του Loeffler, Ιδιοπαθές υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο).

Β) Τα ΦΥΣΙΚΑ ΦΟΝΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ (Natural killer ή NK cells)

Τα NK cells ανιχνεύουν τα μολυσμένα από ιούς, κύτταρα μας και ορισμένα καρκινικά κύτταρα και τα εξοντώνουν με την έκκριση ορισμένων μορίων (της Perforin που τρυπά την επιφάνεια του παθογόνου και τα Granzymes που το σκοτώνουν).

Τα NK cells εξοντώνουν όσα κύτταρα μας δεν έχουν στην επιφάνεια τους τα μόρια MHC I, λόγω βλάβης τους από ιούς ή από καρκίνο.

Τα NK cells ανήκουν στα εγγενή λεμφοειδή κύτταρα (Innate lymphoid cells ή ILCs) που αναφέρονται πιο πάνω.

Τα NK cells ανιχνεύουν τα μολυσμένα (ή καρκινικά) κύτταρα μέσω των υποδοχέων Killer-cell immunoglobulin-like receptors ή KIRs.

Αυτοί είναι κατά κύριο λόγω ανασταλτικοί υποδοχείς, το οποίο σημαίνει ότι αν υπάρχουν στα κύτταρα μας μόρια – αντιγόνα MHC τύπου I (σύμπλεγμα μείζονος ιστοσυμβατότητας) αυτά μένουν ανενεργά.

Αν όμως ένα κύτταρο έχει φθαρεί (λόγω μόλυνσης του από ιό ή από συγκεκριμένους καρκίνους) ΔΕΝ μπορεί να εκφράσει-παρουσιάσει στην επιφάνεια του μόρια MHC τύπου I, οπότε τότε οι υποδοχείς KIRs ενεργοποιούν τα NK cells για να εξοντώσουν το φθαρμένο κύτταρο.

Ο καθ’ ένας από εμάς έχει στην επιφάνεια των κυττάρων του τα αντιγόνα μείζονος ιστοσυμβατότητας (MHC), μοναδικά και διαφορετικά από όλους τους άλλους ανθρώπους.

Σε περιπτώσεις μεταμόσχευσης για να μην καταστραφεί το μόσχευμα από τα NK cells του λήπτη, πρέπει αυτά να είναι ακριβώς ίδια με του δότη (μόνο σε πανομοιότυπους ή μονοζυγωτικούς  διδύμους συμβαίνει αυτό) ή τουλάχιστον να μην διαφέρουν σημαντικά (π.χ. σε πρώτου βαθμού συγγενείς).

Επιπλέον τα NK cells παρουσιάζουν και μια ιδιότητα της επίκτητης ανοσίας, την ειδική ανοσολογική μνήμη, που σημαίνει ότι αν στο μέλλον εμφανιστεί το ίδιο αντιγόνο (ίδιο παθογόνο, χωρίς μετάλλαξη), αυτά ενεργοποιούνται άμεσα, για την εξόντωση του.

Ενημερώθηκε στις 26/4/2023

Οι Αθηρωματικές (Αθηροσκληρωτικές) Πλάκες οφείλονται αρχικά σε βλάβη του ενδοθηλίου που δημιουργείται κυρίως από την αυξημένη LDL Χοληστερίνη (και από άλλες Λιποπρωτεΐνες), από Υπέρταση, από Κάπνισμα, από Σ. Διαβήτη, από τη δημιουργία ελευθέρων ριζών Ο2 (ROS) και από άλλους παράγοντες και στη συνέχεια στη φλεγμονή που προκαλεί η είσοδος LDL χοληστερίνης αμέσως κάτω από το ενδοθήλιο και η μετατροπή της τοπικά, σε οξειδωμένη LDL (ox-LDL).

[Ενδοθήλιο είναι το μονό στρώμα των κυττάρων της αρτηρίας που έρχεται σε επαφή με το αίμα και μοιάζει με πλακόστρωτο.

Η οξείδωση της LDL και και άλλων Λιποπρωτεϊνών που περιέχουν αποπρωτεΐνη apo- Β100 γίνεται κυρίως από ελεύθερες ρίζες Οξυγόνου]

[Οι αθηροσκληρωτικές πλάκες δημιουργούνται κυρίως σε σημεία όπως οι διακλαδώσεις και οι καμπύλες των αρτηριών όπου υπάρχει στροβιλώδης ροή, οπότε τα ενδοθηλιακά κύτταρα χάνουν την ευθυγράμμιση τους με αποτέλεσμα να αυξάνεται η δυνατότητα στις απολιποπρωτεΐνες Β 100 να εισχωρούν κάτω από αυτά.

Η βλάβη- δυσλειτουργία των ενδοθηλιακών κυττάρων τα μετατρέπει σε κύτταρα που ευνοούν τη φλεγμονή και τη δημιουργία θρόμβων και ακυρώνουν το ρόλο τους σαν φράγματος, ανάμεσα στο αίμα και στο υπόλοιπο αρτηριακό τοίχωμα]

>> Η φλεγμονή ξεκινά με την Ιντερλευκίνη (IL)-1β των Μ1 Μακροφάγων και στην αρχή είναι προστατευτική ώστε να εξουδετερωθεί από αυτά, ο θεωρούμενος “εισβολέας” ox LDL, όμως αργότερα στην πορεία μπορεί να εξελιχθεί σε συνεχή ήπια, χρόνια φλεγμονή του αρτηριακού τοιχώματος, όταν οι μηχανισμοί που την προκαλούν υπερισχύουν των προστατευτικών αντι-αθηρωματικών μηχανισμών. (Δες πιο κάτω)

[Yπ’ όψιν ότι η φλεγμονή επιτείνεται αν υπάρχει παχυσαρκία που προκαλεί ήπια χρόνια φλεγμονή στον οργανισμό μέσω έκκρισης Λιποκυτοκινών (Adipokines) από τον λιπώδη ιστό και από τα λιποκύτταρα γύρω από το αγγείο.]

Η είσοδος της LDL χοληστερίνης και άλλων Λιποπρωτεϊνών που περιέχουν αποπρωτεΐνη apo- Β100 και της Λιποπρωτείνης a (Lp-a), κάτω από το ενδοθήλιο οφείλεται τόσο στην αυξημένη ποσότητα της στο αίμα, όσο και σε βλάβη του ενδοθηλίου  των αρτηριών.

Στις Λιποπρωτεΐνες που περιέχουν apo- Β100 και προκαλούν αθηρωμάτωση, συγκαταλέγονται και τα απομεινάρια με χοληστερίνη των VLDL (Τριγλυκερίδια).

[>> Δες και το άρθρο: ΠΟΙΕΣ ΑΘΗΡΩΜΑΤΙΚΕΣ ΠΛΑΚΕΣ ΠΡΟΚΑΛΟΥΝ ΟΞΥ ΕΜΦΡΑΓΜΑ ?]

https://sciendo.com/article/10.2478/jtim-2022-0012

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8954705/

Οι Αθηροσκληρωτικές Πλάκες στενεύουν τον αυλό κυρίως των μεσαίου μεγέθους αρτηριών και προκαλούν τη σταθερή στεφανιαία νόσο, την αποφρακτική αρτηριοπάθεια των κάτω άκρων, στενώσεις σε αρτηρίες του εγκεφάλου και τη στένωση των έσω καρωτίδων.

Από την ρήξη τους προκαλούνται τα οξέα Καρδιαγγειακά νοσήματα, δηλαδή το οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου (STEMI ή NSTEMI), το ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο, ή και o θάνατος από αυτά.

>> Η αυξημένη ποσότητα της LDL χοληστερίνης στο αίμα οφείλεται σε αυξημένη παραγωγή της από το ήπαρ, κληρονομικά και επιπλέον σε αυξημένη κατανάλωση φαγητών με χοληστερίνη, κεκορεσμένα και trans λιπαρά.

>> Πέρα από τις αιτίες που προκαλούν βλάβη του ενδοθηλίου και αναφέρονται πιο πάνω, αυτή δημιουργείται και από άλλες αιτίες όπως μηχανικά ερεθίσματα (π.χ. από στροβιλώδη- τυρβώδη ροή του αίματος κυρίως σε διχασμούς των αρτηριών οπότε τα κύτταρα του ενδοθηλίου χάνουν την ευθυγράμμιση τους), από τις φλεγμονώδεις Κυτταροκίνες, από βιολογικές αιτίες (π.χ. μικρόβια, ιοί), από τα ΡΜ 2,5 (αιωρούμενα μικροσωματίδια)  κλπ.

http://circ.ahajournals.org/content/136/7/618.full?ijkey=gXiUq7Nij3Ok87C&keytype=ref

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3040314/

https://www.nature.com/articles/ncomms14361

>> Η Αθηροσκληρωτική Πλάκα συνήθως εξελίσσεται σε διάστημα πολλών ετών, μπορεί όμως να εξελιχθεί και σε σύντομο χρονικό διάστημα.

Συνηθέστερα υφίστανται ρήξη οι μαλακές ευάλωτες πλάκες μετρίου μεγέθους, αφού πρώτα μεγαλώσουν απότομα, σε διάστημα μηνών (8-12 ?).

https://www.jacc.org/doi/epdf/10.1016/j.jacc.2021.10.035

>>> Η Αθηροσκληρωτική Πλάκα δημιουργείται, εξελίσσεται και τελικά “σπάει” (ρήγνυται) από την αλληλεπίδραση ox–LDL, δυσλειτουργικού ενδοθηλίου και μεταβληθέντων λείων μυϊκών ινών από τη μια, και κυττάρων τόσο της εγγενούς άμυνας- ανοσίας (π.χ. μονοκύτταρα, μακροφάγα, δενδριτικά κύτταρα) όσο και της επίκτητης άμυνας (π.χ. Λεμφοκύτταρα Τ h1, Λεμφοκύτταρα Β 2 που παράγουν IgG κλπ.) από την άλλη.

[Αντίθετα τα Λεμφοκύτταρα Τh2 και τα Λεμφοκύτταρα Β1 (παράγουν IgM), αποτρέπουν τη δημιουργία – εξέλιξη της Αθηροσκληρωτικής Πλάκας]

>> Στη δημιουργία της Αθηροσκληρωτικής Πλάκας συμμετέχουν επίσης γερασμένα κύτταρα της αρτηρίας (π.χ. τα ενδοθηλιακά) και οι λείες μυικές ίνες.

>> Η δημιουργία της Αθηροσκληρωτικής Πλάκας ευνοείται επιπλέον από την ύπαρξη μεταλλαγμένων λευκοκυττάρων με διαφοροποιημένη λειτουργικότητα από τα φυσιολογικά (clonal haematopoiesis of indeterminate potential ή CHIP) σε ανθρώπους κυρίως άνω των 65 ετών.

>> Επίσης όταν αλλοιωθεί το μικροβίωμα του εντέρου μας (τρισεκατομύρια μικροοργανισμοί), π.χ. από υπερβολική διατροφή με ζωικές πρωτεΐνες, αυξάνεται η παραγωγή TMAO (trimethylamine-N-oxide) που σχετίζεται με τη δημιουργία της Αθηροσκληρωτικής Πλάκας μέσω φλεγμονής.

[Τα λεμφοκύτταρα Β παράγουν αντισώματα εναντίον “αντιγόνων” όπως η ox–LDL, η απολιποπρωτεΐνη apo- Β100 κλπ. Επίσης τα αυξημένα IgE αντισώματα (που προδιαθέτουν σε αλλεργίες) σχετίζονται με αθηροσκλήρωση.

Πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι συμμετέχουν στη δημιουργία της αθηρωμάτωσης και “διαταραγμένα” γονίδια που δεν οδηγούν σε παραγωγή πρωτεϊνών (noncoding genes), όπως αυτά που δημιουργούν τα miRNAs και τα lncRNAs.

Επίσης διάφορες πρωτεΐνες του αίματος σχετίζονται με την αθηρωμάτωση όπως η CRP, η Ιντερλευκίνη 6, το ΒΝΡ και NT-proBNP, πρωτεΐνες που σχετίζονται με τα ουδετερόφιλα (AMBP, NID1), KIM-1 κλπ.]

>>>> Το μέγεθος των Αθηροσκληρωτικών Πλακών αυξάνεται, αν ο μηχανισμός της αντίστροφης μεταφοράς χοληστερίνης υπολειτουργεί ή αν συνεχίζεται η είσοδος LDL χοληστερίνης ή/και αν συνεχίζεται η βλάβη του ενδοθηλίου ή αν επιμένει- αυτοδιαιωνίζεται η φλεγμονή από τα αμυντικά κύτταρα του οργανισμού.

* Οι αθηροσκληρωτικές πλάκες αυξάνονται σε μέγεθος μέσω επαναλαμβανόμενων κύκλων νεκρώσεως των μακροφάγων και των αφρωδών κυττάρων.

# Οι πιθανές εξελίξεις των αθηρωματικών πλακών είναι:

1) είτε να μετατραπούν σε σκληρές πλάκες (που στενεύουν τον αυλό του αγγείου και μειώνουν την ροή του αίματος λίγο ή πολύ) με λίγη χοληστερίνη, πολλά λεία μυϊκά κύτταρα (και άλλα στοιχεία συνδετικού ιστού) και Ασβέστιο.

Λόγω της φλεγμονής, Λείες μυϊκές ίνες από τον μέσο χιτώνα του αγγείου  μετατρέπονται σε κύτταρα που δρουν σαν οστικά κύτταρα και εναποθέτουν Ασβέστιο στην αθηρωματική πλάκα.

Το Ασβέστιο αρχίζει να εναποτίθεται στην αθηρωματική πλάκα, στην προσπάθεια του οργανισμού για “θεραπεία” της και όταν αυτό αυξηθεί σε σημαντικό βαθμό (Macro-Calcification) μετριέται από το  score Ασβεστίου των στεφανιαίων αρτηριών (CAC).

> Οι Σκληρές πλάκες μπορεί να προέρχονται και από επαναλαμβανόμενους κύκλους ρήξης μαλακής πλάκας (ή διάβρωσης της ?) με ή χωρίς συμπτώματα και επούλωσης της.

2) είτε να μετατραπούν σε μαλακές πλάκες (ευάλωτες) με πολλή χοληστερίνη και λεπτή ινώδη κάψα με λίγα λεία μυϊκά κύτταρα. [Επίσης σ’ αυτές είναι πολύ αυξημένα τα μακροφάγα και τα μικροαγγεία μέσα στο αγγείο (vasa vasorum).]

>> Οι μαλακές πλάκες στο μέλλον μπορεί να μετατραπούν σε σκληρές πλάκες ή να ραγούν και να προκαλέσουν έμφραγμα (plaque disruption and impaired healing) ή να ραγούν και να επουλωθούν, χωρίς έμφραγμα.

>> Η ρήξη και η επούλωση χωρίς έμφραγμα, συμβαίνει αν οι μηχανισμοί διάλυσης του θρόμβου υπερισχύσουν των μηχανισμών θρομβογένεσης και αν οι αντιφλεγμονώδεις παράγοντες (π.χ. Μ2 Μακροφάγα), υπερισχύσουν των παραγόντων που προκαλούν φλεγμονή (π.χ. Μ1 Μακροφάγα).

* Η αθηροσκληρωτική πλάκα ασχέτως μεγέθους (ακόμη και < 50%) μπορεί να σπάσει- ραγεί προς τον αυλό της αρτηρίας, αν είναι μαλακή με μεγάλο λιπώδη πυρήνα και λεπτή προστατευτική ινώδη κάψα και αν υπάρχει έντονη φλεγμονή σ’ αυτήν.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra2000317

ΣΥΝΟΠΤΙΚΑ ΣΤΗ ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑ, ΕΞΕΛΙΞΗ ΚΑΙ ΡΗΞΗ ΤΩΝ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΤΙΚΩΝ ΠΛΑΚΩΝ ΣΥΜΜΕΤΕΧΟΥΝ:

* Η αυξημένη LDL χοληστερίνη [και άλλες Λιποπρωτεϊνες που περιέχουν αποπρωτεΐνη apo- Β100 και της Λιποπρωτείνης a (Lp-a)], η είσοδος της κάτω από το ενδοθήλιο και η μετατροπή της σε οx–LDL.

* Η είσοδος των Υπολειμμάτων (Remnants) των VLDL και των Χυλομικρών κάτω από ενδοθήλιο χωρίς να οξειδωθούν και επίσης των ελεύθερων λιπαρών οξέων (FFA).

* Η βλάβη του ενδοθηλίου από στροβιλώδη ροή και από τους άλλους παράγοντες κινδύνου (Κάπνισμα, Υπέρταση, Σ. Διαβήτης κ.λ.π.).

* Μεταβληθείσες λείες μυϊκές ίνες σε κύτταρα που μοιάζουν με μακροφάγα με μειωμένη όμως απόδοση- λειτουργικότητα.

* Κύτταρα της εγγενούς ανοσίας (όπως μονοκύτταρα, μακροφάγα) και της επίκτητης ανοσίας (όπως τα λεμφοκύτταρα  Τh1).

# Η LDL χοληστερίνη που εισχωρεί στο τοίχωμα της αρτηρίας μετατρέπεται σε οξειδωμένη LDL- ox-LDL, (λόγω αύξησης των ελευθέρων ριζών ROS ή από μειωμένη αποτελεσματικότητα των αντι-οξειδωτικών μηχανισμών).

# Η οx–LDL θεωρείται από τον οργανισμό βλαβερή ουσία που πρέπει να καταπολεμηθεί- εξουδετερωθεί.

# Έτσι επιστρατεύονται μονοκύτταρα από το αίμα που μετατρέπονται σε Μακροφάγα Μ1 κύτταρα για να εξουδετερώσουν την ox-LDL “τρώγοντας” την. Όταν τα Μακροφάγα φορτωθούν με πολύ Χοληστερίνη μετατρέπονται σε αφρώδη κύτταρα.

# Η ox-LDL και οι κρύσταλλοι Χοληστερίνης που έχουν φαγωθεί από τα Μακροφάγα  προκαλούν την παραγωγή Ιντελευκίνης IL-1β και IL-18 από αυτά (μέσω του NLRP3 inflammasome).

[Οι εντολές και οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ όλων των κυττάρων της φλεγμονής και της οx–LDL γίνονται από ουσίες που λέγονται Κυτοκίνες με πιο σπουδαία την αρχική IL-1β]

>> Το μέγεθος των Αθηροσκληρωτικών Πλακών αυξάνεται, αν ο μηχανισμός της αντίστροφης μεταφοράς χοληστερίνης υπολειτουργεί ή συνεχίζεται η είσοδος LDL χοληστερίνης ή/και συνεχίζεται η βλάβη του ενδοθηλίου ή επιμένει- αυτοδιαιωνίζεται η φλεγμονή από τα αμυντικά κύτταρα του οργανισμού.

>> Οι αθηροσκληρωτικές πλάκες αυξάνονται σε μέγεθος μέσω επαναλαμβανόμενων κύκλων νεκρώσεως των μακροφάγων και των αφρωδών κυττάρων.

>> Η αθηροσκληρωτική πλάκα ασχέτως μεγέθους μπορεί να σπάσει- ραγεί προς τον αυλό της αρτηρίας, αν είναι μαλακή με μεγάλο λιπώδη πυρήνα και λεπτή προστατευτική ινώδη κάψα και αν υπάρχει έντονη φλεγμονή σ’ αυτήν.

>> Ο οργανισμός δημιουργεί θρόμβο πάνω στην πλάκα για να σταματήσει την αιμορραγία, όμως έτσι σταματά τη ροή του αίματος, οπότε μπορεί να συμβεί οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου (αν η πλάκα βρίσκεται σε στεφανιαία αρτηρία) ή ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο (αν η πλάκα βρίσκεται σε αρτηρία του εγκεφάλου ή στην έσω καρωτίδα).

>> Η σημερινή θεραπεία της Στεφανιαίας Νόσου, περιλαμβάνει τις Στατίνες (που μειώνουν την LDL χοληστερίνη), την Ασπιρίνη (που μειώνει τη δημιουργία θρόμβων σε ραγείσες πλάκες δρώντας αντιαιμοπεταλιακά) και τους β-αναστολείς (που μειώνουν τις ανάγκες του μυοκαρδίου σε οξυγόνο).

* Τελικά φαίνεται όμως ότι θα αρχίσουμε σύντομα να χρησιμοποιούμε και ορισμένα αντιφλεγμονώδη φάρμακα, ιδίως σε αυτούς που παρ’ όλη την μεγάλη μείωση της LDL χοληστερίνης στο αίμα (π.χ. 40-50 mg/dL) συνεχίζουν να εξελίσσουν αθηρωματικές πλάκες (ή/και αν έχουν αυξημένη CRP).

https://www.nature.com/articles/s41573-021-00198-1

ΤΟ ΕΜΦΡΑΓΜΑ ΔΕΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΠΡΟΒΛΕΦΘΕΙ ΠΑΝΤΑ

Ορισμένα εμφράγματα είναι αδύνατον να προβλεφθούν.

Δυστυχώς οι εξετάσεις που βρίσκουν ισχαιμία δεν μπορούν να προβλέψουν το έμφραγμα τύπου 1, που συμβαίνει από ρήξη ευάλωτης πλάκας που δεν προκαλεί ισχαιμία ή από διάβρωση ενδοθηλίου πλάκας που δεν προκαλεί ισχαιμία.

(Περίπου το 30% των εμφραγμάτων τύπου Ι συμβαίνει από διάβρωση του ενδοθηλίου της πλάκας).

Επιπλέον πολλά εμφράγματα γίνονται και από ελάχιστη στένωση κάτω από 30%, κυρίως λόγω σπασμού της στεφανιαίας αρτηρίας ( έμφραγμα τύπου 2).

Η ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΕΜΦΡΑΓΜΑΤΟΣ ΤΥΠΟΥ 1

Πολλές περιπτώσεις οξέων στεφανιαίων συνδρόμων, δυστυχώς, συμβαίνουν σε πλάκες που δεν προκαλούν σημαντική στένωση, συνεπώς δεν μπορεί να ανιχνευθούν από εξετάσεις που βρίσκουν ισχαιμία.

# Οι μαλακές πλάκες ασχέτως μεγέθους (δηλαδή και κάτω από το 50% της διαμέτρου του αυλού) μπορεί να υποστούν ρήξη (ιδίως αν υπάρχει έντονη φλεγμονή σ’ αυτές), οπότε αιμορραγούν προς τον αυλό της αρτηρίας.

Ο οργανισμός δημιουργεί θρόμβο πάνω στην πλάκα για να σταματήσει την αιμορραγία. Αν ο θρόμβος αποφράξει τελείως τον αυλό της αρτηρίας σταματά τη ροή του αίματος, οπότε μπορεί να συμβεί οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου (αν η πλάκα βρίσκεται σε στεφανιαία αρτηρία) ή ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο (αν η πλάκα βρίσκεται σε αρτηρία του εγκεφάλου ή στην έσω καρωτίδα).

# Αν ο οργανισμός καταφέρει να διαλύσει πλήρως το θρόμβο σε λιγότερο από μισή ώρα τα κύτταρα που αρδεύονταν από την αρτηρία επιβιώνουν και επανέρχονται στο φυσιολογικό.

>> Υπ’ όψιν ότι η πλειοψηφία των ρήξεων των αθηρωματικών πλακών δεν προκαλεί κλινικά συμπτώματα και επουλώνονται σιωπηλά.

# Αν καταφέρει να προκαλέσει κερματισμό του και τα μικρά κομμάτια του θρόμβου αποφράξουν μικρά αρτηρίδια δημιουργείται το έμφραγμα NSTEMI μόνο στο εσωτερικό 1/3 του τοιχώματος της αριστερής κοιλίας.

# Αν ο θρόμβος δεν διαλυθεί, τα κύτταρα που αρδεύονταν από την συγκεκριμένη αρτηρία νεκρώνονται λόγω του ότι δεν παίρνουν Οξυγόνο και δημιουργείται το έμφρακτο (= νέκρωση κυττάρων) του μυοκαρδίου (έμφραγμα STEMI σε όλο το πάχος του τοιχώματος).

>> Η σημερινή θεραπεία της Στεφανιαίας Νόσου, περιλαμβάνει τις Στατίνες (που μειώνουν την LDL χοληστερίνη), την Ασπιρίνη (που μειώνει τη δημιουργία θρόμβων σε ραγείσες πλάκες δρώντας αντιαιμοπεταλιακά) και τους β-αναστολείς (που μειώνουν τις ανάγκες του μυοκαρδίου σε οξυγόνο).

* Τελικά φαίνεται όμως ότι θα αρχίσουμε σύντομα να χρησιμοποιούμε και ορισμένα αντιφλεγμονώδη φάρμακα, ιδίως σε αυτούς που παρ’ όλη την μεγάλη μείωση της LDL χοληστερίνης στο αίμα (π.χ. 40-50 mg/dL) συνεχίζουν να εξελίσσουν αθηρωματικές πλάκες (ή/και αν έχουν αυξημένη CRP).

https://www.nature.com/articles/s41573-021-00198-1

ΕΚΤΕΝΕΣΤΕΡΑ

Στη δημιουργία, εξέλιξη και ρήξη των Αθηροσκληρωτικών Πλακών συμμετέχουν:

* Η αυξημένη LDL χοληστερίνη, η είσοδος της κάτω από το ενδοθήλιο και η μετατροπή της σε οx–LDL.

* Η είσοδος των Υπολειμμάτων (Remnants) των VLDL και των Χυλομικρών κάτω από ενδοθήλιο χωρίς να οξειδωθούν και επίσης των ελεύθερων λιπαρών οξέων (FFA).

* Η βλάβη του ενδοθηλίου από στροβιλώδη ροή και από τους άλλους παράγοντες κινδύνου (Κάπνισμα, Υπέρταση, Σ. Διαβήτης κ.λ.π.).

* Μεταβληθείσες λείες μυϊκές ίνες σε κύτταρα που μοιάζουν με μακροφάγα και παράγουν εξωκυττάρια ουσία που συμμετέχει στη δημιουργία της ινώδους κάψας.

* Κύτταρα της εγγενούς ανοσίας (όπως μονοκύτταρα, μακροφάγα) και της επίκτητης ανοσίας (όπως τα λεμφοκύτταρα  Τh1).

ΠΩΣ Η ΑΥΞΗΜΕΝΗ LDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΙΝΗ ΠΡΟΚΑΛΕΙ ΑΘΗΡΩΜΑΤΙΚΕΣ ΠΛΑΚΕΣ

# Η LDL χοληστερίνη που εισχωρεί στο τοίχωμα της αρτηρίας μετατρέπεται σε οξειδωμένη LDL, λόγω αύξησης των ελευθέρων ριζών ROS ή από μειωμένη αποτελεσματικότητα των αντι-οξειδωτικών μηχανισμών.

# Η οx–LDL θεωρείται από τον οργανισμό βλαβερή ουσία που πρέπει να καταπολεμηθεί- εξουδετερωθεί.

# Έτσι επιστρατεύονται μονοκύτταρα από το αίμα που μετατρέπονται σε Μακροφάγα Μ1 κύτταρα για να εξουδετερώσουν την ox-LDL “τρώγοντας” την. Όταν τα Μακροφάγα φορτωθούν με πολύ Χοληστερίνη μετατρέπονται σε αφρώδη κύτταρα.

Σε αφρώδη κύτταρα μετατρέπονται επίσης λείες μυικές ίνες και μπορούν να μετατραπούν και τα δενδριτικά κύτταρα.

# Η ox-LDL και οι κρύσταλλοι Χοληστερίνης που έχουν φαγωθεί από τα Μακροφάγα  προκαλούν την παραγωγή Ιντελευκίνης IL-1β και IL-18 από αυτά (μέσω του NLRP3 inflammasome).

* Οι εντολές και οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ όλων των κυττάρων της φλεγμονής και της οx–LDL γίνονται από ουσίες που λέγονται Κυτοκίνες (Κυτταροκίνες) με πιο σπουδαία την αρχική IL-1β.

ΟΙ ΚΥΤΟΚΙΝΕΣ (ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΕΣ)

Όλες οι αλληλεπιδράσεις γίνονται με χημικά “σήματα” μεταξύ της οx-LDL, των κυττάρων του ενδοθηλίου, των μονοκυττάρων, των μακροφάγων Μ1, των λείων μυϊκών ινών, των λεμφοκυττάρων Τh1 κ.λ.π.

Τα χημικά “σήματα” είναι στην ουσία μικρά πρωτεϊνικά μόρια που λέγονται φλεγμονώδεις Κυτοκίνες (Cytokines). Η προεξάρχουσα φλεγμονώδης Κυτοκίνη είναι η Ιντερλευκίνη (IL) 1β, που είναι η αρχική φλεγμονώδης ουσία της οξείας και χρόνιας φλεγμονής.

Η IL-1β και άλλες φλεγμονώδεις Κυτοκίνες που προέρχονται από αυτήν (όπως η IL-6) ενεργοποιούν όλα τα κύτταρα που συμμετέχουν στην φλεγμονή.

Οι Κυτοκίνες (Cytokines) δίνουν σήμα για διάφορες λειτουργίες του σώματος. Σ’ αυτές υπάγονται οι Χημοκίνες (chemokines) που έλκουν κύτταρα σε ορισμένο σημείο, οι Ιντερλευκίνες (interleukins –IL), οι Ιντερφερόνες, οι TNF (tumour necrosis factors), οι TGF (transforming growth factors)  κ.λ.π.

Ορισμένες Κυτοκίνες προκαλούν αθηρογένεση (IL-1, IL-6, IL-18, TNF-α, IFN-γ κ.λ.π. μέσω των μακροφάγων Μ1, λεμφοκυττάρων, λείων μυϊκών ινών, natural killer cells κ.λ.π.) ενώ άλλες την εμποδίζουν, είναι αντι-αθηρογόνες (TGF-β, IL-10, IL-35 IL-37 κ.λ.π. μέσω των λεμφοκυττάρων T-regulatory (Treg) cells κ.λ.π.

Η ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑ ΤΗΣ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΤΙΚΗΣ ΠΛΑΚΑΣ

(Για όποιον ενδιαφέρεται, το κείμενο με πορτοκαλί χρώμα, έχει περισσότερες λεπτομέρειες)

# Η LDL χοληστερίνη ξεκινά τη ζωή της από το ήπαρ σαν σωματίδια VLDL χοληστερίνης που μετατρέπονται σε σωματίδια ΙDL χοληστερίνης και τελικά σε σωματίδια LDL χοληστερίνης.

# Η αθηροσκληρωτική πλάκα δημιουργείται από την φλεγμονή που προκαλεί η είσοδος LDL χοληστερίνης κάτω από το ενδοθήλιο και η μετατροπή- οξείδωση της, τοπικά σε ox-LDL.

# Επίσης η είσοδος των Υπολειμμάτων (Remnants) των VLDL και των Χυλομικρών κάτω από ενδοθήλιο συμμετέχει στη δημιουργία της αθηροσκληρωτικής πλάκας. Αυτά εξουδετερώνωνται (όπως και η ox-LDL)  από τα Μακροφάγα κύτταρα Μ1 (με φαγοκύτωση) χωρίς να χρειάζεται να οξειδωθούν.

* Επιπλέον στη δημιουργία της αθηροσκληρωτικής πλάκας συμμετέχουν και τα ελεύθερα λιπαρά οξέα (FFA) που δημιουργούνται από τη δράση της LPL.

http://www.ajconline.org/article/S0002-9149(16)30484-2/fulltext

# Η οξείδωση της LDL συμβαίνει είτε λόγω αύξησης των ελευθέρων ριζών και ιδίως όσων περιέχουν οξυγόνο (Ο₂) (αυτές λέγονται ROS– Reactive oxygen species) είτε από μειωμένη αποτελεσματικότητα των αντι-οξειδωτικών μηχανισμών του οργανισμού (π.χ. βιταμινών Α, C, Ε και αντιοξειδωτικών ενζύμων όπως της Glutathione peroxidase).

Οι ελεύθερες ρίζες έχουν μονό αριθμό ηλεκτρονίων αντί ζυγό και δημιουργούνται φυσιολογικά στο σώμα, αλλά σε καταστάσεις stress (π.χ. φλεγμονή, ιονίζουσα ακτινοβολία) αυξάνονται παθολογικά και υπέρμετρα, οπότε προκαλούν βλάβη στο κύτταρο (οξειδωτικό stress).

Οι ROS επειδή χρειάζονται και άλλο ηλεκτρόνιο, για να έχουν ζυγό αριθμό, το παίρνουν από τις μεμβράνες των κυττάρων ή τις πρωτεΐνες ή το DNA προκαλώντας βλάβη σ’ αυτά.

# Η οx–LDL θεωρείται από τον οργανισμό βλαβερή ουσία που πρέπει να καταπολεμηθεί- εξουδετερωθεί.

# Η φλεγμονή στην αρχή είναι προστατευτική ώστε να εξουδετερωθεί από τα μακροφάγα, ο “εισβολέας” ox LDL, όμως αργότερα στην πορεία μπορεί να εξελιχθεί σε συνεχή- χρόνια φλεγμονή.

Yπ’ όψιν ότι η φλεγμονή επιτείνεται αν υπάρχει παχυσαρκία που προκαλεί ήπια χρόνια φλεγμονή στον οργανισμό μέσω έκκρισης Λιποκυτοκινών (Adipokines) από τον λιπώδη ιστό και από τα λιποκύτταρα γύρω από το αγγείο.

# Έτσι επιστρατεύονται μονοκύτταρα από το αίμα που μετατρέπονται σε Μακροφάγα (Μ1) κύτταρα για να εξουδετερώσουν την ox-LDL “τρώγοντας” την. Η ox-LDL που φαγοκυτώθηκε από τα Μακροφάγα μετατρέπεται σε κρυστάλλους χοληστερίνης.

Τα Μακροφάγα διαμορφώνονται ανάλογα με τις κυτοκίνες που υπάρχουν τοπικά στα  “βλαβερά”- αθηρογόνα Μ1 και στα εναντίον της φλεγμονής (αντι-αθηρογόνα) Μ2.

Τα μακροφάγα Μ1 δημιουργούνται από τη δράση της IL-1β και της IFN-γ και παράγουν την IL-6, τον TNFα και ROS.

Τα Μ2 δημιουργούνται από αντι-φλεγμονώδεις κυτοκίνες IL-4 και IL-13 και παράγουν τις IL-10 και TGF-β (transforming growth factor-b). Η αποστολή τους είναι η επιδιόρθωση και διάλυση της φλεγμονής.

Τα μονοκύτταρα που επιστρατεύονται προέρχονται από τον μυελό των οστών. Αυτά αρχικά έλκονται στο σημείο της “βλάβης”, μέσω της Κυτοκίνης CCL2 ή MCP-1 (monocyte chemoattractant protein) και της IL 8.

Τα μονοκύτταρα στη συνέχεια ενώνονται με τα ενδοθηλιακά κύτταρα, μέσω των μορίων ICAM-1 (inter-cellular adhesion molecule-1) και VCAM-1 (vascular-cell adhesion molecule-1) και αργότερα εισχωρούν κάτω από αυτά.

Όταν τα μονοκύτταρα εισχωρήσουν κάτω από το ενδοθήλιο μετατρέπονται από τις κυτοκίνες M-CSF (macrophage colony stimulating factor), IL-1β (Ιντερλευκίνη 1β) και IFN-γ (Ιντερφερόνη-γ) σε φαγοκύτταρα Μ1 για να εξουδετερώσουν την ox-LDL “τρώγοντας” την, μέσω των υποδοχέων-καθαριστών (scavenger receptors) τους (SR-AI, CD36, LOX-1 κλπ.).

Πάνω, 2 εικόνες από ηλεκτρονικό μικροσκόπιο.

Η πάνω εικόνα δείχνει ένα μονοκύτταρο και πολλά λεμφοκύτταρα που έχουν συλληφθεί κατά την κύλιση τους πάνω στα ενδοθηλιακά κύτταρα. Ένα από αυτά έχει αλλάξει το σχήμα του από σφαιρικό γιατί έχει συνδεθεί στέρεα με το ενδοθήλιο.

Η κάτω εικόνα δείχνει λευκοκύτταρο που διεισδύει κάτω από το ενδοθήλιο.

# Η ox-LDL και οι κρύσταλλοι Χοληστερίνης (είτε εξωγενείς είτε ενδογενείς που προήλθαν από φαγοκύτωση της ox-LDL) δρουν στα Μακροφάγα  και μέσω του NLRP3 inflammasome, τελικά παράγουν την Κυτοκίνη- Ιντελευκίνη IL-1β και την IL-18.

Όταν υπάρξουν φλεγμονώδεις αιτίες- διεγέρσεις (π.χ. από μικρόβια, από κρυστάλλους χοληστερίνης, από ιούς, από ουσίες από νεκρά κύτταρα, από μείωση του τοπικού οξυγόνου), παράγεται η προ-IL-1β. Αυτή ακολούθως μετατρέπεται στην Κυτοκίνη IL-1β μέσω της caspase-1 που παράγεται από το NLRP3 inflammasome.

Όποτε εμφανιστούν ορισμένα προκαθορισμένα μόρια (PAMPs- Pathogen Associated Molecular Patterns) από μικρόβια ή (DAMPs- Danger Pathogen Associated Molecular Patterns) μετά από βλάβη κυττάρων, υπάρχουν ειδικοί υποδοχείς που τα αναγνωρίζουν σαν επιβλαβή.

Αυτοί λέγονται PRRs (Pattern Recognition Receptors) και βρίσκονται στην μεμβράνη των μακροφάγων κυρίως κυττάρων (π.χ. Τoll-like Receptors, C-type lectin receptors) ή στο εσωτερικό τους (π.χ. Nod-like receptors- NLRs).

Η ox-LDL δρα στους υποδοχείς των Μακροφάγων, Τoll-like Receptors και μέσω αυτών ενεργοποιείται ο ΝF κB (nuclear factor κB) που διεγείρει το DNA του πυρήνα τους και οδηγεί στον σχηματισμό προ-κυτοκινών pro–IL-1β και pro–IL-18 και επιπλέον τη βάση ενός αρχικού- μη ενεργού NLRP3 inflammasome (μεγάλο πολύπλοκο πρωτεϊνικό σύμπλεγμα της εγγενούς ανοσίας).

Στη συνέχεια οι κρύσταλλοι χοληστερίνης (είτε εξωγενείς είτε ενδογενείς που προήλθαν από φαγοκύτωση της ox-LDL, μέσω των CD36 υποδοχέων), οδηγούν μέσω των nucleotide-binding domain-like receptor (NLRs), σε συναρμολόγηση- ενεργοποίηση του NLRP3 inflammasome που συνδέεται με ASC and procaspase-1.

Ακολούθως από το NLRP3 inflammasome παράγεται Caspase 1 που μετατρέπει τις pro-IL-1β and pro-IL-18 στις ενεργές μορφές τους IL-1β και IL-18.

# Η IL-1β που είναι η αρχική και η σπουδαιότερη Κυτοκίνη στη συνέχεια διεγείρει την παραγωγή άλλων φλεγμονωδών κυτοκινών όπως της IL-6, που ενεργοποιούν όλα τα κύτταρα που συμμετέχουν στην φλεγμονή π.χ. ενδοθηλιακά κύτταρα, μονοκύτταρα, μακροφάγα Μ1, λεμφοκύτταρα Τh1, λείες μυϊκές ίνες.

Επιπλέον η IL-1β προκαλεί την έξοδο των ανοσοκυττάρων από το αίμα στο εσωτερικό των ιστών, αυξάνει τη συγκόλληση των αιμοπεταλίων, δημιουργεί πυρετό, προκαλεί αγγειοδιαστολή κ.λ.π.

Η Ιντερλευκίνη (IL)-1 υπάρχει σε 2 διαφορετικές μορφές, την IL-1β και την IL-1α που δρουν στον υποδοχέα IL-1 (IL-1 Receptor).

Η Ιντερλευκίνη (IL)-1 είναι η αρχική φλεγμονώδης ουσία της οξείας και χρόνιας φλεγμονής.

Μέσω των ανωτέρω μηχανισμών η οx LDL διεγείρει τα μακροφάγα σε έκκριση ROS και φλεγμονωδών κυτοκινών TNF, IL-1β, IL-18, MCP-1, and IL-8 που έλκουν και άλλα είδη λευκοκυττάρων στην περιοχή.

Μεταξύ των άλλων ειδών λευκοκυττάρων επιστρατεύονται και τα Λεμφοκύτταρα T helper 1 (Th-1), που εισχωρούν και αυτά κάτω από το ενδοθήλιο και βοηθούν μέσω της IFN-γ, στη μετατροπή των μονοκυττάρων σε μακροφάγα.

# Επιπλέον η είσοδος της LDL χοληστερίνης  στο εσωτερικό τοίχωμα της αρτηρίας, οφείλεται και σε βλάβη του ενδοθηλίου και από άλλους παράγοντες.

Η βλάβη του ενδοθηλίου δημιουργείται από αυξημένη LDL Χοληστερίνη, από Υπέρταση, από Κάπνισμα, από Σ. Διαβήτη, αλλά και από μηχανικά ερεθίσματα (στροβιλώδης ροή του αίματος κυρίως σε διχασμούς των αρτηριών) από τις φλεγμονώδεις Κυτοκίνες κ.λ.π.

Οι αθηροσκληρωτικές πλάκες δημιουργούνται σε σημεία όπως οι διακλαδώσεις και οι καμπύλες των αρτηριών όπου υπάρχει τυρβώδης ροή (με χαμηλή διατμητική τάση- shear stress <5 dynes/cm²) οπότε τα ενδοθηλιακά κύτταρα χάνουν την ευθυγράμμιση τους με αποτέλεσμα να αυξάνεται η δυνατότητα στις απολιποπρωτείνες Β 100 να εισχωρούν κάτω από αυτά.

Η βλάβη- δυσλειτουργία των ενδοθηλιακών κυττάρων τα μετατρέπει σε κύτταρα που ευνοούν τη φλεγμονή, τη δημιουργία θρόμβων και ακυρώνουν το ρόλο τους σαν φράγματος, ανάμεσα στο αίμα και στο υπόλοιπο αρτηριακό τοίχωμα.

Τα δυσλειτουργικά ενδοθηλιακά κύτταρα παράγουν NF-κB (Nuclear Factor κΒ) που προκαλεί την δημιουργία υποδοχέων VCAM-1 (οπότε αυξάνεται η προσκόλληση μονοκυττάρων), υποδοχέων Toll–like 2, στην επιφάνεια τους, ROS, και πολλών φλεγμονωδών Κυτοκινών (MCP-1 και IL 8).

# Έτσι από το συνδυασμό στροβιλώδους ροής και δράσης των φλεγμονωδών Κυτοκινών, αλλάζει το σχήμα των ενδοθηλιακών κυττάρων και χάνεται η ευθυγράμμιση τους, οπότε αφήνουν κενά απ’ όπου εισχωρεί επιπλέον LDL και οι άλλες λιποπρωτεΐνες apo-β-100 μέσα στον έσω χιτώνα (το εσωτερικό στρώμα) του αρτηριακού τοιχώματος.

Επιπλέον προκαλείται μείωση της παραγωγής του ωφέλιμου Μονοξειδίου του Αζώτου (ΝΟ) από αυτά, παράγονται ROS και αυξάνεται η endothelin-1, οπότε δημιουργείται αγγειόσπασμος.

# Τα μακροφάγα στη συνέχεια είτε θα αποδώσουν την ox LDL στα apo A1 σωματίδια για να δημιουργηθούν τελικά τα ώριμα σωματιδίων της HDL χοληστερίνης που θα  γυρίσουν τη χοληστερίνη στο ήπαρ (αντίστροφη μεταφορά χοληστερίνης– RCT) είτε θα μεταναστεύσουν από το αρτηριακό τοίχωμα στους λεμφαδένες.

# Όταν όμως η είσοδος της ox-LDL υπερβαίνει την έξοδο της από τα φαγοκύτταρα, αυτά  μετατρέπονται σε αφρώδη κύτταρα, γεμάτα χοληστερίνη.

# Tα αφρώδη κύτταρα που έχουν απορροφήσει μεγάλη ποσότητα οx-LDL, διαλύονται-νεκρώνονται (απόπτωση) και δημιουργούν τον λιπώδη πυρήνα της αθηροσκληρωτικής πλάκας.

# Στην εξέλιξη της πλάκας συμμετέχουν και λείες μυϊκές ίνες (VSΜC) που βοηθούν στη δημιουργία του νεκρωτικού πυρήνα της (μέσω μεταβολής τους σε κύτταρα που μοιάζουν στα μακροφάγα και τελικά του θανάτου τους) ταυτόχρονα όμως αποτρέπουν τη ρήξη της, μέσω μετανάστευσης αμετάβλητων VSΜC κάτω από το ενδοθήλιο όπου δημιουργούν την ινώδη κάψα της.

 Οι λείες μυϊκές ίνες από τον μέσο χιτώνα του αγγείου (VSMC) διεγείρονται από την ox-LDL, πολλαπλασιάζονται και μερικές από αυτές μεταβάλλονται σε κύτταρα που μοιάζουν στα μακροφάγα (με μειωμένες όμως τις δράσεις της φαγοκύττωσης και του “καθαρισμού” των νεκρών κυττάρων- efferocytosis). Αργότερα μέσω του θανάτου τους αυξάνεται ο λιπώδης νεκρωτικός πυρήνας της πλάκας.

Άλλες λείες μυϊκές ίνες μετατρέπονται σε κύτταρα που μοιάζουν με οστικά κύτταρα και εναποθέτουν Ασβέστιο.

Ενώ άλλες λείες μυϊκές ίνες που δεν μεταβλήθηκαν, έλκονται κάτω από το ενδοθήλιο όπου ασκούν προστατευτική δράση για την αποτροπή ρήξης της πλάκας μέσω της δημιουργίας παχιάς ινώδους κάψας (και έκκρισης κολλαγόνου).

http://circres.ahajournals.org/content/118/4/692

Λόγω της φλεγμονής, Λείες μυϊκές ίνες από τον μέσο χιτώνα του αγγείου  μετατρέπονται σε κύτταρα που δρουν σαν οστικά κύτταρα και εναποθέτουν Ασβέστιο στην αθηρωματική πλάκα.

Το Ασβέστιο αρχίζει να εναποτίθεται στην αθηρωματική πλάκα, στην προσπάθεια του οργανισμού για “θεραπεία” της και όταν αυτό αυξηθεί σε σημαντικό βαθμό (Macro-Calcification) μετριέται από το  score Ασβεστίου των στεφανιαίων αρτηριών (CAC).

# Όμως η φλεγμονή μπορεί να εξελιχτεί σε συνεχή-χρόνια φλεγμονή

1) είτε λόγω αδυναμίας εξουδετέρωσης της φλεγμονής.

2) είτε λόγω συνεχιζόμενης- επιμένουσας διέγερσης της φλεγμονής από συνεχόμενη είσοδο LDL Χοληστερίνης (και από Υπέρταση, Κάπνισμα, Σ. Διαβήτη κ.λ.π.)

Υπ’ όψιν ότι ακόμη και ένα πλούσιο σε θερμίδες γεύμα (κυρίως από κεκορεσμένα και trans λιπαρά) προκαλεί παραγωγή ROS που επιτείνουν την φλεγμονή.

3) είτε λόγω ανεπάρκειας του συστήματος αντίστροφης μεταφοράς χοληστερίνης.

# Και στις τρεις πιο πάνω περιπτώσεις δημιουργούνται αθηροσκληρωτικές πλάκες που αυξάνονται μέσω επαναλαμβανόμενων κύκλων νεκρώσεως των μακροφάγων και των αφρωδών κυττάρων.

# Τελικά όταν ο οργανισμός δεν μπορεί να αφαιρέσει- καθαρίσει (μέσω efferocytosis) τα υπολείμματα των νεκρωμένων κυττάρων (που είχαν “φάει” προηγουμένως την ox-LDL) και να επιδιορθώσει και επουλώσει την αρχική φλεγμονώδη προσβολή, εξελίσσεται η Αθηροσκληρωτική πλάκα που περιέχει λιπίδια σε διάφορες μορφές, κύτταρα ζωντανά, ετοιμοθάνατα και νεκρά (μακροφάγα, αφρώδη, λείες μυϊκές ίνες κ.λ.π.) και αργότερα και Ασβέστιο.

Η ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΩΝ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΤΙΚΩΝ ΠΛΑΚΩΝ

 # Οι αθηροσκληρωτικές πλάκες έχουν δυο πιθανές εξελίξεις:

1) είτε να μετατραπούν σε σκληρές πλάκες (που στενεύουν τον αυλό του αγγείου και μειώνουν την ροή του αίματος λίγο ή πολύ) με λίγη χοληστερίνη, πολλά λεία μυϊκά κύτταρα (και άλλα στοιχεία συνδετικού ιστού) και Ασβέστιο.

2) είτε να μετατραπούν σε μαλακές πλάκες (ευάλωτες) με πολλή χοληστερίνη και λεπτή ινώδη κάψα με λίγα λεία μυϊκά κύτταρα. Επίσης σ’ αυτές είναι πολύ αυξημένα τα μακροφάγα και τα μικροαγγεία μέσα στο αγγείο (vasa vasorum).

# Οι μαλακές πλάκες ασχέτως μεγέθους (δηλαδή και κάτω από το 50% της διαμέτρου του αυλού) μπορεί να υποστούν ρήξη οπότε αιμορραγούν προς τον αυλό της αρτηρίας. Ο οργανισμός δημιουργεί θρόμβο πάνω στην πλάκα για να σταματήσει την αιμορραγία.

Ο θρόμβος όμως αποφράσσει τελείως τον αυλό της αρτηρίας και σταματά τη ροή του αίματος.

Υπ’ όψιν ότι συχνά οι πλάκες υφίστανται ρήξη, χωρίς να δημιουργείται έμφραγμα ή εγκεφαλικό, λόγω του ότι οι λείες μυϊκές ίνες που βρίσκονται στο περίβλημα της αθηροσκληρωτικής πλάκας, επιδιορθώνουν την ρωγμή και επιπλέον γίνεται αυτόματη διάλυση του θρόμβου από την πλασμίνη.

# Αν ο οργανισμός καταφέρει να διαλύσει πλήρως το θρόμβο σε λιγότερο από μισή ώρα τα κύτταρα που αρδεύονταν από την αρτηρία επιβιώνουν και επανέρχονται στο φυσιολογικό.

Αν καταφέρει να προκαλέσει κερματισμό του και τα μικρά κομμάτια θρόμβου αποφράξουν μικρά αρτηρίδια δημιουργείται το έμφραγμα NSTEMI μόνο στο εσωτερικό 1/3 του τοιχώματος της αριστερής κοιλίας.

# Αν ο θρόμβος δεν διαλυθεί, τα κύτταρα που αρδεύονταν από την συγκεκριμένη αρτηρία νεκρώνονται λόγω του ότι δεν παίρνουν Οξυγόνο και δημιουργείται το έμφρακτο (= νέκρωση κυττάρων) του μυοκαρδίου (έμφραγμα STEMI σε όλο το πάχος του τοιχώματος) ή του εγκεφάλου (ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο).

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ

Στη δημιουργία, εξέλιξη και ρήξη των Αθηροσκληρωτικών Πλακών συμμετέχουν:

* Η αυξημένη LDL χοληστερίνη, η είσοδος της κάτω από το ενδοθήλιο και η μετατροπή της σε οx–LDL.

* Η είσοδος των Υπολειμμάτων (Remnants) των VLDL και των Χυλομικρών κάτω από ενδοθήλιο χωρίς να οξειδωθούν και επίσης των ελεύθερων λιπαρών οξέων (FFA).

* Η βλάβη του ενδοθηλίου από στροβιλώδη ροή και από τους άλλους παράγοντες κινδύνου (Κάπνισμα, Υπέρταση, Σ. Διαβήτης κ.λ.π.).

* Μεταβληθείσες λείες μυϊκές ίνες σε κύτταρα που μοιάζουν με μακροφάγα με μειωμένη όμως απόδοση- λειτουργικότητα.

* Κύτταρα της εγγενούς ανοσίας (όπως μονοκύτταρα, μακροφάγα) και της επίκτητης ανοσίας (όπως τα λεμφοκύτταρα  Τh1).

# Η LDL χοληστερίνη που εισχωρεί στο τοίχωμα της αρτηρίας μετατρέπεται σε οξειδωμένη LDL– ox–LDL, (λόγω αύξησης των ελευθέρων ριζών ROS ή από μειωμένη αποτελεσματικότητα των αντι-οξειδωτικών μηχανισμών).

# Η οx–LDL θεωρείται από τον οργανισμό βλαβερή ουσία που πρέπει να καταπολεμηθεί- εξουδετερωθεί.

# Έτσι επιστρατεύονται μονοκύτταρα από το αίμα που μετατρέπονται σε Μακροφάγα Μ1 κύτταρα για να εξουδετερώσουν την ox-LDL “τρώγοντας” την. Όταν τα Μακροφάγα φορτωθούν με πολύ Χοληστερίνη μετατρέπονται σε αφρώδη κύτταρα.

# Η ox-LDL και οι κρύσταλλοι Χοληστερίνης που έχουν φαγωθεί από τα Μακροφάγα  προκαλούν την παραγωγή Ιντελευκίνης IL-1β και IL-18 από αυτά (μέσω του NLRP3 inflammasome).

* Οι εντολές και οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ όλων των κυττάρων της φλεγμονής και της οx–LDL γίνονται από ουσίες που λέγονται Κυτοκίνες με πιο σπουδαία την αρχική IL-1β.

* Το μέγεθος των Αθηροσκληρωτικών Πλακών αυξάνεται, αν ο μηχανισμός της αντίστροφης μεταφοράς χοληστερίνης υπολειτουργεί ή συνεχίζεται η είσοδος LDL χοληστερίνης ή/και συνεχίζεται η βλάβη του ενδοθηλίου ή επιμένει- αυτοδιαιωνίζεται η φλεγμονή από τα αμυντικά κύτταρα του οργανισμού.

* Οι αθηροσκληρωτικές πλάκες αυξάνονται σε μέγεθος μέσω επαναλαμβανόμενων κύκλων νεκρώσεως των μακροφάγων και των αφρωδών κυττάρων.

* Η αθηροσκληρωτική πλάκα ασχέτως μεγέθους μπορεί να σπάσει- ραγεί προς τον αυλό της αρτηρίας, αν είναι μαλακή με μεγάλο λιπώδη πυρήνα και λεπτή προστατευτική ινώδη κάψα και αν υπάρχει έντονη φλεγμονή σ’ αυτήν.

* Ο οργανισμός δημιουργεί θρόμβο πάνω στην πλάκα για να σταματήσει την αιμορραγία, όμως έτσι σταματά τη ροή του αίματος, οπότε μπορεί να συμβεί οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου (αν η πλάκα βρίσκεται σε στεφανιαία αρτηρία) ή ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο (αν η πλάκα βρίσκεται σε αρτηρία του εγκεφάλου ή στην έσω καρωτίδα).

* Η σημερινή θεραπεία της Στεφανιαίας Νόσου, περιλαμβάνει τις Στατίνες (που μειώνουν την LDL χοληστερίνη), την Ασπιρίνη (που μειώνει τη δημιουργία θρόμβων σε ραγείσες πλάκες δρώντας αντιαιμοπεταλιακά) και τους β-αναστολείς (που μειώνουν τις ανάγκες του μυοκαρδίου σε οξυγόνο).

* Τελικά φαίνεται όμως ότι θα αρχίσουμε σύντομα να χρησιμοποιούμε και ορισμένα αντιφλεγμονώδη φάρμακα, ιδίως σε αυτούς που παρ’ όλη την μεγάλη μείωση της LDL χοληστερίνης στο αίμα (π.χ. 40-50 mg/dL) συνεχίζουν να εξελίσσουν αθηρωματικές πλάκες (ή/και έχουν αυξημένη CRP).

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867422004007#bib92

http://jaha.ahajournals.org/content/6/3/e005543

http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fimmu.2017.00043/full

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24864079

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK343489/

http://circres.ahajournals.org/content/118/1/145

https://academic.oup.com/eurheartj/article-lookup/doi/10.1093/eurheartj/ehv759

https://academic.oup.com/eurheartj/article/37/22/1709/1748944/Novel-mechanisms-of-atherosclerosis-and

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5382975/

http://pharmrev.aspetjournals.org/content/65/1/47.long

http://jcb.rupress.org/content/209/1/13

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8037897/

https://www.mdpi.com/1422-0067/23/6/3346/htm

https://academic.oup.com/eurheartj/article/43/16/1569/6525629

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452302X21000255