Καρδιολογία » Waylivra

ΟΙ ΓΟΝΙΔΙΑΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ

superman — Fri, 08 Sep 2023 17:12:28 +0000

Ενημερώθηκε στις 25/12/2024

Το μέλλον έχει φτάσει. Τα τελευταία χρόνια γίνεται μια επανάσταση με “γονιδιακά” φάρμακα. Με αυτά ο άνθρωπος μπορεί να παρεμβαίνει στη φύση, θεραπεύοντας ασθένειες που μέχρι πριν λίγο θεωρούνταν ανίατες.

Με τα “γονιδιακά” φάρμακα μπορούμε να παρεμβαίνουμε σε συγκεκριμένους στόχους και μελλοντικά θα θεραπεύονται με αυτά πολλές νόσοι γονιδιακές και μη (π.χ. καρκίνοι, καρδιαγγειακές παθήσεις, ιώσεις κλπ.) στοχευμένα – εξειδικευμένα και με λιγότερες παρενέργειες.

Τα άλλα φάρμακα παρεμβαίνουν σε υποδοχείς, πρωτεΐνες και ένζυμα-πρωτεΐνες (π.χ. μικρομοριακά φάρμακα και μονοκλωνικά αντισώματα).

>>> Μια κατηγορία “γονιδιακών” φαρμάκων είναι αυτά που έχουν στόχο το αγγελιοφόρο RNA (messenger RNAή mRNA) συνήθως σταματώντας εξειδικευμένα τη δημιουργία ορισμένων ανεπιθύμητων πρωτεϊνών (Gene silencing). Αυτά είναι τα φάρμακα ASO και τα φάρμακα siRNA.

>> Επιπλέον αναδύεται μια νέα κατηγορία ολιγονουκλεοτιδίων (DNA ή RNA μονής έλικας) που λέγονται απταμερή.

(Τα απταμερή δρουν σαν τα μονοκλονικά αντισώματα και ενώνονται με κάποιο στόχο, π.χ. πρωτεΐνες, υδατάνθρακες, μικρά μόρια, τοξίνες, βαρέα μέταλλα, πεπτίδια, καρκινικά κύτταρα, ιούς, βακτήρια κλπ.)

>>> Μια άλλη κατηγορία γονιδιακών φαρμάκων χρησιμοποιεί ένα νέο γονιδιακό εργαλείο το CRISPR-Cas9 που επεμβαίνει και επεξεργάζεται απευθείας το DNA στον πυρήνα των κυττάρων. Η μεταβολή του DNA είναι μόνιμη με αυτή τη μέθοδο. (Δες πιο κάτω)

Τα φάρμακα ASO και τα φάρμακα siRNA

Οι γονιδιακές θεραπείες που αφορούν τη χορήγηση συγκεκριμένων τμημάτων DNA ή RNA (Δες στο τέλος) που έχουν στόχο το αγγελιοφόρο RNA και είναι κυρίως 2 κατηγοριών: Τα φάρμακα ASO και τα φάρμακα siRNA

Συγκεκριμένα τα φάρμακα ASO αποτελούνται από μονή έλικα DNA και τα φάρμακα siRNA αποτελούνται από διπλή έλικα RNA (Δες μετά)

dsRNA

Πιο πάνω φαίνεται ASO με μονή έλικα DNA και siRNA με διπλή έλικα RNA

Πιο πάνω φαίνεται η κατασκευή του RNA και του DNA

Για να δράσουν τα φάρμακα που έχουν στόχο το αγγελιοφόρο RNA πρέπει να υπερνικηθούν ορισμένα εμπόδια: Η είσοδος τους στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων, η σταθερότητα τους και να αποφευχθεί η απάντηση της εγγενούς ανοσίας.

https://www.nature.com/articles/nbt.3802

Προς το παρόν υπάρχει η τεχνολογία των φαρμάκων που παρεμβαίνουν στο mRNA με δράση στο ήπαρ [μέσω N-Ακετυλογαλακτοζαμίνης (GalNAc) ή λιπο-νανοσωματιδίων (LNPs)] και τα ASO (δες πιο κάτω) με τοπική χορήγηση στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα, τώρα όμως η έρευνα επικεντρώνεται στην είσοδο – δράση τους και σε άλλα όργανα.

[Η GalNAc είναι απαραίτητη για την επικοινωνία μεταξύ των κυττάρων. Στη φαρμακευτική των φαρμάκων που μπλοκάρουν το mRNA, αυτή ενώνεται με τους ασιαλογλυκοπρωτεϊνικούς (asialoglycoprotein) υποδοχείς (ASGPR) των ηπατοκυττάρων]

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0169409X23003885

https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016

>> Μέχρι τώρα έχουν εγκριθεί ορισμένα “γονιδιακά” φάρμακα που επεμβαίνουν στο mRNA, δυο κατηγοριών,της κατηγορίας των Συμπληρωματικών Ολιγονουκλεοτιδίων (anti-sense oligonucleotide ή ASO) και των μικρών παρεμβαινόντων RNA (small-interfering RNA ή siRNA)

Αυτά μειώνουν ή καταστρέφουν το mRNA εμποδίζοντας τη μετάφραση (translation) του στην ανεπιθύμητη πρωτεΐνη. (δες στο τέλος)

Με την ευρεία έννοια και τα mRNA εμβόλια για τον κορωνοϊό SARS-CoV-2 είναι γονιδιακά φάρμακα – εμβόλια.

[Το εμβόλιο της Pfizer – BioNTech και το εμβόλιο της MODERNA περιέχουν messenger-RNA (mRNA), που χορηγείται στο σώμα, ώστε να κατασκευαστεί από τα κύτταρα μας η spike πρωτεΐνη αγκίστρωσης του SARS-CoV-2 στα κύτταρα μας.

Έτσι παράγονται αντισώματα από το ανοσοποιητικό μας σύστημα, έτοιμα για να μπλοκάρουν τη spike πρωτεΐνη του SARS-CoV-2 ώστε να μην μπορεί ο ιός να διεισδύσει στα κύτταρα μας αν μολυνθούμε από αυτόν μελλοντικά]

ΤΑ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΚΑ ΟΛΙΓΟΝΟΥΚΛΕΟΤΙΔΙΑ (ASO)

Τα φάρμακα συμπληρωματικά ολιγονουκλεοτίδια ή ASO (ΑntiSense Oligonucleotide), μειώνουν την παραγωγή πρωτεΐνης από ένα γονίδιο [μειώνουν την έκφραση (μετάφραση) του γονιδίου στην αντίστοιχη πρωτεΐνη του]. Αυτά έχουν κατάληξη σε rsen.

Θεωρούνται ιδανικά φάρμακα για θεραπείες ακριβείας, με ελάχιστες παρενέργειες και μακρά διάρκεια δράσεως.

[Όμως τα φάρμακα ASO μπορεί να σχεδιαστούν να αυξάνουν κάποια πρωτεΐνη στόχο αν ενωθούν με miRNA που τη μειώνει (δες πιο κάτω).

Για παράδειγμα το miR-21 μειώνει τη δράση γονιδίων που καταπιέζουν τη δημιουργία όγκων, έτσι αυξάνει την ογκογένεση, οπότε ένα φάρμακο ASO που θα μπλοκάρει το miR-21, θα μειώνει την ογκογένεση]

Τα φάρμακα συμπληρωματικά ολιγονουκλεοτίδια αποτελούνται από μια μονή έλικα συνθετικού DNA (δεοξυριβονουκλεϊκό οξύ) που ενώνεται με το αγγελιοφόρο RNA (messenger ή mRNA) στόχο του και σταματά την μετάφραση- παραγωγή της αντίστοιχης πρωτεΐνης από τα ριβοσώματα των κυττάρων του ήπατος και του κεντρικού νευρικού συστήματος (με τοπική έγχυση) προς το παρόν.

Αυτά έχουν συνήθως 12 με 25 βάσεις DNA και ενώνονται στο αντίστοιχο mRNA, μέσω των συμπληρωματικών βάσεων.

Οι ενώσεις μεταξύ των απέναντι βάσεων είναι πάντα G με C , C με G , A με U , Τ με Α. (Το mRNA αντί για Τ έχει U, οπότε η Α ενώνεται με U) Δες στο τέλος

Όταν συμβεί η ένωση του συμπληρωματικού ολιγονουκλεοτιδίου (ASO) με το mRNA, σταματά η παραγωγή της αντίστοιχης πρωτεΐνης στόχου, με διάφορους μηχανισμούς και κυριότερο την καταστροφή του mRNA από το ένζυμο Ριβονουκλεάση Η1.

Τα εγκεκριμένα φάρμακα ASO, από το FDA, μέχρι στιγμής είναι 11:

# Το Mipomersen (Kynamro) που μειώνει την παραγωγή της πρωτεΐνης Apo B 100 και ενδείκνυται για την ομόζυγη οικογενή Υπερχοληστεριναιμία (HoFH).

# Το Volanesorsen (Waylivra) που μειώνει την παραγωγή της απολιποπρωτεΐνης C-III (apoC-III) και χορηγείται σε ανθρώπους με Σύνδρομο οικογενούς Χυλομικροαιμίας (Familial Chylomicronemia Syndrome ή FCS), αλλά και σε ανθρώπους με ψηλή apoC–III ή/και ψηλά Τριγλυκερίδια νηστείας > 500 mg/dL, που είναι ταυτόχρονα ψηλού κινδύνου για Καρδιαγγειακά επεισόδια παρά τις υγιεινοδιαιτητικές αλλαγές και τη χρήση Στατίνης ή/και Φιμπράτης.

# Το Inotersen (Tegsedi), που μειώνει την παραγωγή της Τρανσθυρετίνης (TTR) και χορηγείται σε όσους έχουν πολυνευροπάθεια από Κληρονομική Αμυλοείδωση από Τρανσθυρετίνη (ATTRh amyloidosis). (Αυτή οφείλεται σε μετάλλαξη του γονιδίου της Τρανσθυρετίνης)

# Το Nusinersen (Spinraza) που χρησιμοποιείται στη Νωτιαία Μυϊκή Ατροφία (spinal muscular atrophy). [Αυτό στοχεύει τον intronic splicing silencer N1 (ISS-N1) ώστε τελικά το εξώνιο 7 συμπεριλαμβάνεται στο mRNA της SMN2, οπότε αυξάνεται η παραγωγή της λειτουργικής πρωτεΐνης SMN (Survival of Motor Neuron)]

https://ir.lib.uth.gr/xmlui/bitstream/handle/11615/58042/23714.pdf

# Tofersen (Qalsody) για τη θεραπεία της πλάγιας (πλευρικής) Αμυοτροφικής σκλήρυνσης (Amyotrophic Lateral Sclerosis ή ALS). Αυτό εξουδετερώνει το mRNA του μεταλλαγμένου γονιδίου SOD1, οπότε σταματά η παραγωγή των τοξικών πρωτεϊνών SOD1 που προκαλούν την πάθηση.

# Για τη θεραπεία της Μυϊκής Δυστροφίας Duchenne (Duchenne muscular dystrophy ή DMD) έχουν εγκριθεί 4 φάρμακα ASOs, που δρουν σε διάφορες μεταλλάξεις του γονιδίου της πρωτεΐνης Δυστροφίνης (απαραίτητη για τη λειτουργικότητα και ακεραιότητα των μυϊκών ινών) ώστε αυτή να παράγεται λειτουργική.

>> Το Eteplirsen (Exondys 51) που προκαλεί παράκαμψη του εξωνίου 51.

>> Το Golodirsen (Vyondys 53) και το Viltolarsen (Viltepso) που προκαλούν παράκαμψη του εξωνίου 53.

>> Το Casimersen (Amondys 45) που προκαλεί παράκαμψη του εξωνίου 45

# Το Formivirsen (Vitravene) είναι το πρώτο ASO που εγκρίθηκε το 1998. Αυτό χορηγείτο σε αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό ή CMV (ιός με διπλή έλικα DNA ή dsDNA), αλλά λόγω ανακάλυψης άλλων αντι-ιικών φαρμάκων σταμάτησε να παράγεται.

(Ενώνεται με mRNA του ιού και σταματά την παραγωγή της πρωτεΐνης IE2, που χρειάζεται για τον πολλαπλασιασμό του)

# Το Olezarsen (Tryngolza) χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του Συνδρόμου της Οικογενούς Χυλομικροναιμίας (FCS) και στρέφεται κατά της απολιποπρωτεΐνης C.

[Το Imetelstat (Rytelo) δεν είναι ASO, μοιάζει όμως με αυτό και χρησιμοποιείται για τη θεραπεία των ασθενών με Μυελοδυσπλαστικό Σύνδρομο που χρειάζονται συχνές μεταγγίσεις αίματος.

Αυτό συνδέεται στέρεα με το τμήμα RNA της τελομεράσης, οπότε μπλοκάρει τη δράση της κατευθείαν. Έτσι μειώνεται το μήκος των τελομερών και τελικά προκαλείται ο θάνατος των καρκινικών κυττάρων]

# Πολλά άλλα ASO φάρμακα εξελίσσονται για διάφορες παθήσεις, π.χ για όσους έχουν αυξημένη Λιποπρωτεΐνη α ή Lp(a) εξελίσσεται το Pelacarsen (TQJ230)

https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04023552

ΤΑ siRNA ΦΑΡΜΑΚΑ

Τα siRNA (silencing RNA ή short interfering RNA) είναι μικρά ολιγονουκλεοτίδια RNA διπλής έλικας (double-stranded RNA) που παράγονται από το σώμα για άμυνα κατά ξένου εισβολέα που παρουσιάζει RNA και για μείωση της παραγωγής κάποιας πρωτεΐνης (όπως και τα mi RNA).

Αυτά έχουν κατάληξη σε siran.

Τα siRNA φάρμακα αποτελούνται από μικρό αριθμό βάσεων, συσσωρεύονται στο ήπαρ και κερματίζουν το mRNA της ανεπιθύμητης πρωτεΐνης που παράγεται σ’ αυτό. Υπ’ όψιν ότι γίνεται προσπάθεια να αναπτυχθούν και siRNA φάρμακα που να δρουν και σε άλλα όργανα.

Το siRNA φάρμακο, αφού μπει στο κυτταρόπλασμα, ενώνεται με το σύμπλεγμα της πρωτεΐνης TRBP (transactivation RNA-binding protein) και Dicer (RNase III ενδοριβονεκλουάση ΙΙΙ) όπου διασπάται σε μικρότερα τμήματα διπλής έλικας των 19-23 ζευγών βάσεων.

Στη συνέχεια τα μικρότερα siRNA τμήματα μαζί με το σύμπλεγμα της πρωτεΐνης TRBP και Dicer, και με άλλες πρωτεΐνες – ένζυμα, όπως την Argonaute 2 (Ago-2) σχηματίζουν το σύμπλεγμα RISC (RNA Induced Silencing Complex).

Το σύμπλεγμα RISC αργότερα διασπά τα μικρότερα siRNA τμήματα διπλής έλικας σε 2 μονές έλικες. Η οδηγός έλικα (λέγεται anti sense), με το σύμπλεγμα RISC, ψάχνει, βρίσκει και ενώνεται με τον συμπληρωματικό mRNA στόχο της, ενώ η άλλη έλικα (μεταφορέας ή sense) καταστρέφεται.

Όταν το σύμπλεγμα RISC ενωθεί με τον mRNA στόχο, η πρωτεΐνη Ago-2 του συμπλέγματος τον κερματίζει οπότε δεν παράγεται η αντίστοιχη ανεπιθύμητη πρωτεΐνη στόχος.

[Η οδηγός έλικα είναι συμπληρωματική του mRNA στόχου, ενώ η άλλη έλικα που καταστρέφεται έχει την ίδια αλληλουχία βάσεων με τον mRNA στόχο]

Το siRNA ενώνεται ολόκληρο και εξειδικευμένα με το mRNA στόχο, οπότε δημιουργείται πλήρης αποδόμηση του mRNA στόχου της ανεπιθύμητης πρωτεΐνης.

Οπότε τα siRNA φάρμακα μπορούν να σχεδιαστούν να δρουν εναντίον οποιουδήποτε στόχου με απόλυτη εξειδίκευση (100% ειδικότητα).

[Αντίθετα το miRNA (δες πιο κάτω) ΔΕΝ δρα εξειδικευμένα μόνο σε ένα τμήμα mRNA, επειδή ενώνεται μόνο ένα μέρος του (λίγες βάσεις) στο mRNA, οπότε δρα σε διάφορα παρόμοια mRNAs, και έτσι σταματά την παραγωγή πολλών πρωτεϊνών, με αποτέλεσμα πέρα από το στόχο του να παρουσιάζει διάφορες παρενέργειες]

Μέχρι σήμερα έχουν εγκριθεί πέντε siRNA φάρμακα:

# Το Patisiran (Onpattro) και το Vutrisiran (Αmvuttra) είναι siRNA θεραπευτικοί παράγοντες που δρουν στο mRNA ώστε να μη δημιουργείται η πρωτεΐνη Τρανσθυρετίνη, σε πολυνευροπάθεια από κληρονομική Αμυλοείδωση από Τρανσθυρετίνη (ATTRh amyloidosis).

# Το Givosiran (Givlaari) για την οξεία ηπατική πορφυρία [σπάνιες γενετικές μεταβολικές παθήσεις που προκαλούν συσσώρευση πρόδρομων νευροτοξικών ουσιών της αίμης (συστατικό μόριο της αιμοσφαιρίνης)]

# Το Lumasiran (Oxlumo) για την πρωτογενή υπεροξαλουρία τύπου 1 (αυξημένη συσσώρευση οξαλικών αλάτων στα ούρα που μαζί με Ασβέστιο προκαλούν Νεφρολιθίαση και Νεφρική Ανεπάρκεια)

# Το Inclisiran (Leqvio) έχει εγκριθεί από το FDA για χορήγηση σε αθηρωματική καρδιαγγειακή νόσο (που προκαλεί έμφραγμα ή ισχαιμικό εγκεφαλικό) και σε ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστεριναιμία, αν η δίαιτα και η μέγιστη ανεκτή δόση Στατίνης δεν είναι αρκετά για τη μείωση LDL της χοληστερίνης στο επιδιωκόμενο.

# Το Nedosiran (Rivfloza) χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της Πρωτοπαθούς Υπεροξαλουρίας τύπου 1.

# Πολλά άλλα siRNA φάρμακα εξελίσσονται για διάφορες παθήσεις, π.χ για όσους έχουν αυξημένη Λιποπρωτεΐνη α ή Lp(a) εξελίσσονται το Olpasiran (AMG 890) και το Zerlasiran (SLN360)

NCT04270760, NCT03626662, https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05537571

Επίσης εξελίσσεται το Zilebesiran (ALN‐AGT01) που σταματά τη σύνθεση του Αγγειοτενσινογόνου στο ήπαρ μειώνοντας την Υπέρταση.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208391

ΤΑ ΑΠΤΑΜΕΡΗ

Μια νέα κατηγορία ολιγονουκλεοτιδίων (DNA ή RNA μονής έλικας) αναδύεται που λέγονται απταμερή.

Τα απταμερή δρουν σαν τα μονοκλονικά αντισώματα και ενώνονται με κάποιο στόχο, π.χ. πρωτεΐνες, υδατάνθρακες, μικρά μόρια, τοξίνες, βαρέα μέταλλα, πεπτίδια, καρκινικά κύτταρα, ιούς, βακτήρια κλπ.

Όμως είναι φθηνότερα και έχουν λιγότερη αντιγονικότητα από τα μονοκλονικά αντισώματα.

Μέχρι σήμερα έχει εγκριθεί το RNA απταμερές Avacincaptad pegol (IZERVAY) που σταματά την παραγωγή του συμπληρώματος C5 και έτσι μειώνει την φλεγμονή, ώστε να μειωθεί ο ρυθμός εκφύλισης της ωχράς κηλίδας που σχετίζεται με την μεγάλη ηλικία.

ΤΑ miRNAs

*Τα miRNAs (υπάρχουν σχεδόν 2.500 στο σώμα μας) είναι μικρά, με συνήθως 22 (18-25) νουκλεοτίδια (βάσεις) RNAs. Αυτά δεν δημιουργούν πρωτεΐνες (noncoding RNAs), όμως μειώνουν ή εμποδίζουν την παραγωγή πρωτεϊνών (μετάφραση).

Υπ’ όψιν ότι περισσότερα από το 50% των γονιδίων που οδηγούν σε παραγωγή πρωτεΐνης (coding genes) επηρεάζονται από ένα ή περισσότερα miRNAs.

Το επιτυγχάνουν με ένωση τους στο mRNA πολλών γονιδίων (μέσω του συμπλέγματος RISC) το κάθε ένα, εμποδίζοντας ή “καταστρέφοντας” το mRNA των γονιδίων αυτών.

Ο λόγος που δεν υπάρχει ακόμη φάρμακο με τεχνητό miRNA είναι αυτή η δράση τους σε πολλά γονίδια ταυτόχρονα, οπότε δεν υπάρχει εξειδίκευση μόνο σε ένα στόχο και έτσι υπάρχουν παρενέργειες από την ανεπιθύμητη μείωση των πρωτεϊνών άλλων γονιδίων.

Ο λόγος της δράσης τους σε πολλά διαφορετικά γονίδια (ίσως και σε 100ντάδες γονίδια) είναι ότι αυτά ενώνονται με το mRNA τους, μόνο με 6-8 βάσεις από τις 21-23 που έχουν.

Γίνεται προσπάθεια να αναπτυχθούν φάρμακα που να αυξάνουν ή να μειώνουν τη δράση κάποιου miRNA.

Παραδείγματα δράσης των miRNAs: Η πρωτεΐνη p53 είναι βασική στην πρόληψη του καρκίνου. Ορισμένα miRNAs μειώνουν τη δράση της (π.χ. MiR-125b, miR-141) ευνοώντας τη δημιουργία καρκίνου και άλλα την αυξάνουν (π.χ. miR-34a) εμποδίζοντας τη δημιουργία καρκίνου.

Η επεξεργασία του DNA από το CRISPR-Cas9

>> Το CRISPR-Cas9 (Clustered Regularly Interspaced Palindromic Repeats) είναι ένα νέο “εργαλείο” γενετικής μηχανικής για επεξεργασία του DNA μας, κυρίως για τη διόρθωση γονιδιακών μεταλλάξεων σε γονιδιακές παθήσεις αλλά μπορεί να χρησιμοποιηθεί και σε καρκίνους ή Σ.Διαβήτη τύπου 1 ή κατά ιώσεων κλπ.

Η ιδέα βασίζεται σε παρεμφερές αντι-ιικό αμυντικό σύστημα των μικροβίων.

Με τη χρησιμοποίηση συνθετικού οδηγού RNA μονής έλικας (sg RNA), που είναι συμπληρωματικό σε ένα γονίδιο, καθοδηγείται το ένζυμο νουκλεάση Cas9 σ’ αυτό το γονίδιο το οποίο και τροποποιεί με κόψιμο της διπλής έλικας του και είτε αφαιρεί γονίδιο είτε διορθώνει (αφαιρεί και προσθέτει) γονίδιο είτε προσθέτει γονίδιο που λείπει.

Επίσης αυτό μπορεί να σχεδιαστεί να δρα για ενεργοποίηση ή απενεργοποίηση γονιδίου (επιγενετικά), χωρίς να μεταβάλλεται το DNA.

Για την εισαγωγή στα κύτταρα του CRISPR-Cas9 χρησιμοποιείται συνήθως κάποιος ιός.

Πρόσφατα έχουν εγκριθεί:

>> Το Delandistrogene moxeparvovec (Elevidys), για τη θεραπεία της Μυϊκής Δυστροφίας Duchenne σε παιδιά 4-5 ετών που έχουν μετάλλαξη στο γονίδιο της πρωτεΐνης Δυστροφίνης.

>> Το Beremagene geperpavec (Vyjuvek), για τη θεραπεία πληγών σε ανθρώπους με Δυστροφική Πομφολυγώδη Επιδερμόλυση για χορήγηση φυσιολογικού γονιδίου COL7A1 του κολλαγόνου σε όσους έχουν μετάλλαξη σ’ αυτό.

>> Το Valoctocogene roxaparvovec (Roctavian), το οποίο εισάγει το γονίδιο του παράγοντα της πήξεως VIII, που απουσιάζει σε ανθρώπους με συγγενή έλλειψη του παράγοντα της πήξεως VIII (αιμορροφιλία Α)

>> Το CRISPR-Cas9 έχει χρησιμοποιηθεί επιπλέον σε μια ασθενή για αλλαγή βάσεως, χωρίς κόψιμο της διπλής έλικας του DNA, π.χ. δημιουργήθηκαν αλλογενή CAR–T κύτταρα για τη θεραπεία Οξείας Λεμφοβλαστικής Λευχαιμίας.

https://www.mdpi.com/1422-0067/24/15/12317

>> Έχει εγκριθεί το φάρμακο Exagamglogene autotemcel (Exa–cel, Casgevy) που έχει δείξει ενθαρρυντικά αποτελέσματα στη δρεπανοκυτταρική αναιμία και τη β Μεσογειακή αναιμία (ή β Θαλασσαιμία) που χρειάζεται μεταγγίσεις.

Αυτό αυξάνει την παραγωγή της εμβρυικής αιμοσφαιρίνης (HbF) που φυσιολογικά μειώνεται στους πρώτους μήνες της ζωής. [Το επιτυγχάνει μειώνοντας το γονίδιο BCL11A που εμποδίζει την έκφραση του γονιδίου της εμβρυικής αιμοσφαιρίνης]

>> Επίσης έχει εγκριθεί το φάρμακο lovotibeglogene autotemcel (Lyfgenia) για τη δρεπανοκυτταρική αναιμία, ώστε να παράγεται η Αιμοσφαιρίνη HbA T87Q, που δρα σαν την φυσιολογική Αιμοσφαιρίνη HbA.

>> Επιπλέον αναμένεται η έγκριση του φαρμάκου Fidanacogene elaparvovec, το οποίο εισάγει το γονίδιο του παράγοντα της πήξεως ΙΧ, σε ανθρώπους με αιμορροφιλία Β.

>> Για τη θεραπεία του Σ. Διαβήτη τύπου 1 υπάρχουν ενθαρρυντικά αποτελέσματα στη μελέτη VCTX210 με τη χρήση βλαστοκυττάρων που τροποποιήθηκαν να παράγουν ινσουλίνη και ταυτόχρονα να μην καταστρέφονται από το ανοσοποιητικό σύστημα.

[Στον Σ. Διαβήτη τύπου 1 τα κύτταρα του παγκρέατος που παράγουν ινσουλίνη έχουν καταστραφεί από το ανοσοποιητικό σύστημα (αυτοάνοση πάθηση)]

[Υπ’ όψιν ότι έχει εγκριθεί πρόσφατα η πρώτη κυτταρική θεραπεία με το Lantidra που είναι η χορήγηση αλλογενών β κυττάρων του παγκρέατος για τον Σ. Διαβήτη τύπου 1]

>> Επίσης δοκιμάζονται θεραπείες κατά ιών (π.χ. τον HIV) που θα εξοντώνουν τον ιό με μια μόνο χορήγηση (όπως τα μικρόβια εξοντώνουν τους ιούς).

>> Επιπλέον η εταιρία Intellia δοκιμάζει φάρμακα CRISPR-Cas9 για την ATTR αμυλοείδωση και το κληρονομικό αγγειοίδημα.

ΛΙΓΑ ΓΙΑ ΤΟ DNA και το RNA

Το DNA (δεοξυριβονουκλεϊκό οξύ) απαντάται σε όλες τις μορφές ζωής (εκτός μερικών ιών) και βρίσκεται στον πυρήνα των κυττάρων, στα 23 ζεύγη χρωματοσωμάτων. Αυτό αποτελείται από ένα μακρομόριο διπλής έλικας με διαδοχικά νουκλεοτίδια που τα απαρτίζουν βάσεις σε σειρά.

Οι οδηγίες για τη κατασκευή και λειτουργία του σώματος περιέχονται στα γονίδια που υπάρχουν στο DNA, που περιέχει τον γενετικό μας κώδικα ή ανθρώπινο γονιδίωμα.

Η ζωή βασίζεται στο DNA, τόσο για την παραγωγή πρωτεϊνών που εκτελούν τις λειτουργίες των κυττάρων και του σώματος, όσο και για την αντικατάσταση των φθαρμένων κυττάρων, με νέα ακριβώς ίδια με τα αρχικά (μίτωση).

Έτσι το DNA μας, περιέχει τις πληροφορίες που χρειάζονται για την ανάπτυξη μας, την επιβίωση μας και την δημιουργία απογόνων.

Κάθε γονίδιο, που μεταφέρει την κληρονομική πληροφορία για την κατασκευή και λειτουργία μας έχει από 100δες ως πάνω από 1.000.000 διαδοχικά νουκλεοτίδια – βάσεις.

Συνολικά το ανθρώπινο DNA έχει 20.000 ως 25.000 γονίδια. Το ανθρώπινο γονιδίωμα έχει περίπου 3.2 δισεκατομμύρια ζεύγη νουκλοτιδικών βάσεων.

Οι βάσεις είναι 4, οι πουρίνες Αdenine-Α και Guanine-G και οι πυριμιδίνες Thymine-T και Cytosine-C. Οι ενώσεις μεταξύ των απέναντι βάσεων των δυο ελίκων του DNA είναι πάντα G με C και A με T.

(Το mRNA αντί για Τ έχει U, οπότε η Α ενώνεται με U)

Όλες οι πληροφορίες για τη δημιουργία και τη λειτουργία του σώματος υπάρχουν στους αμέτρητους συνδυασμούς των 4 βάσεων.

Κάθε γονίδιο έχει την αλληλουχία των διαδοχικών νουκλεοτιδίων-βάσεων που χρειάζονται για την κατασκευή και συνένωση των διαδοχικών αμινοξέων που απαρτίζουν μια ειδική πρωτεΐνη.

Γνωρίζουμε ότι η παραγωγή πρωτεϊνών στο ανθρώπινο σώμα ξεκινά από την αντιγραφή (transcription) του DNA σε mRNA και στη συνέχεια τη μετάφραση (translation) του mRNA σε Πρωτεΐνη.

Το mRNA [αγγελιοφόρο (messenger) RNA (RiboΝucleic Αcid – Ριβονουκλεϊκό οξύ)] μεταφέρει τη γενετική πληροφορία, σε μονή έλικα, αφού την αντιγράψει από το DNA του πυρήνα του κυττάρου, στα ριβοσώματα ώστε να παραχθούν τα αμινοξέα και στη συνέχεια οι πρωτεΐνες από αυτά.

Οι οδηγίες του DNA δημιουργούν την κάθε πρωτεΐνη μέσω δυο βημάτων:

α) Της αντιγραφής της μιας έλικας του DNA σε mRNA, στον πυρήνα του κυττάρου (transcription).

transcription

β) Της μετάφρασης του mRNA (στο κυτταρόπλασμα) σε αλυσίδα αμινοξέων (πρωτεΐνες), που συμβαίνει στα ριβοσώματα (translation).

translation

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208391

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/JAHA.122.027694

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9957002/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4289821/

https://link.springer.com/article/10.1007/s40259-022-00549-3

https://www.nature.com/articles/s41392-020-0207-x

https://www.nature.com/articles/s12276-023-00998-y

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8946086/

https://synbio-tech.com/sirna-drugs/

https://www.biochempeg.com/article/339.html

Antisense Oligonucleotides Targeting Lipoprotein(a)

https://www.mdpi.com/1424-8247/15/5/575

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9285911/

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2022.1006304/full

https://www.nature.com/articles/s12276-023-01050-9

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10129852/

https://www.jacc.org/doi/full/10.1016/j.jacc.2020.05.070

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fbioe.2023.1208547/full

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10129852/

https://www.biochempeg.com/article/339.html

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9966809/

https://www.pharmaceutical-technology.com/features/crispr-gene-therapies-is-2023-a-milestone-year-in-the-making/?cf-view

https://innovativegenomics.org/news/crispr-clinical-trials-2023/

https://www.chemistryworld.com/news/crispr-moves-into-the-clinic/4016694.article

https://www.thejdca.org/publications/report-library/archived-reports/2023-reports/will-vertex-finish-first-in-the-race-for-a-practical-cure.html

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1056872723001228?via%3Dihub

https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016%2821%2900195-7

>> Πιο κάτω φαίνονται φάρμακα που εξελίσσονται κατά του mRNA (ASO και si RNA) για δράση σε άλλα όργανα, πέρα από το ήπαρ

Η ΑΠΟΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΗ C-III (APO C-3) (ΕΝΑΣ ΝΕΟΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΓΙΑ ΕΜΦΡΑΓΜΑΤΑ ΚΑΙ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΑ)

superman — Sun, 20 Aug 2017 21:42:30 +0000

Ενημερώθηκε στις 20/11/2019

ΣΥΝΟΠΤΙΚΑ

H απολιποπρωτεΐνη C–III (apoC–III) είναι μια από τις πολλές απο-λιποπρωτεΐνες που ενώνονται με τα σωματίδια των λιποπρωτεϊνών. Αυτή παράγεται από το ήπαρ και το λεπτό έντερο και βρίσκεται κυρίως στα χυλομικρά και τις VLDL λιποπρωτεΐνες.

Η Apo-CIII προωθεί την παραγωγή των VLDL λιποπρωτεϊνών και επιπλέον μειώνει την αποδόμηση τους.

# H apoC–III είναι ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου Καρδιαγγειακών επεισοδίων, (x 147%), εντονότερος από τα Τριγλυκερίδια.

# Η apoC–III υπάρχει στον οργανισμό για να μην μειώνονται υπερβολικά τα Τριγλυκερίδια σε περιόδους που δεν υπάρχει φαγητό, αλλά δυστυχώς αυτή αυξάνει τα καρδιαγγειακά επεισόδια μέσω διαφόρων μηχανισμών, που καταλήγουν σε έμμεση και άμεση αθηρωμάτωση.

Η apoC-ΙΙΙ αυξάνει τα Τριγλυκερίδια, συμβάλλει στο μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών και επιπλέον προκαλεί και άμεσα φλεγμονή στο αρτηριακό τοίχωμα και στο πάγκρεας (σε τιμές Τριγλυκεριδίων πάνω από 500 mg/dL και ιδίως πάνω από 900 mg/dL προκαλείται παγκρεατίτιδα).

Η αύξηση των Τριγλυκεριδίων συμβαίνει εν μέρει γιατί εμποδίζει τη δράση της Λιποπρωτεϊνικής Λιπάσης (LPL) που διασπά- προκαλεί λιπόλυση των Τριγλυκεριδίων σε Ελεύθερα Λιπαρά Οξέα (FFA) και Γλυκερίνη και επιπλέον και με τις άλλες δράσεις της. (δες πιο κάτω)

Τα FFA από τα Χυλομικρά προσφέρενται στον λιπώδη ιστό για αποθήκευση και από τις VLDL προσφέρονται στη καρδιά και τους μυς για ενέργεια.

Αν όμως τα FFA είναι σε περίσσεια, (έτσι όπως είναι ή αφού οξειδωθούν) διεισδύουν στο τοίχωμα των αρτηριών και συμμετέχουν στη δημιουργία της αθηροσκληρωτικής πλάκας.

[Τα Τριγλυκερίδια μεταφέρονται στο πλάσμα με τις TRL (triglyceride-rich lipoproteins). Αυτές είναι κυρίως οι VLDLs (very-low-density lipoproteins) και σε μικρότερο βαθμό οι IDLs (intermediate-density lipoproteins).

# Τα Τριγλυκερίδια χρησιμεύουν για την προσφορά ενέργειας στους ιστούς και δεν προκαλούν άμεσα αθηρογένεση.]

# Η αθηρογένεση από την ApoC-III προκαλείται κυρίως μέσω των μικρών πυκνών LDL, των λιποπρωτεϊνών VLDL, των IDL και από τη φλεγμονή που προκαλεί αυτή.

# Αν είναι αυξημένα τα Τριγλυκερίδια και ταυτόχρονα μειωμένη η ApoC III, τότε δεν αυξάνονται τα Καρδιαγγειακά επεισόδια.

Fig 1

# Γενετικές μελέτες έχουν δείξει ότι όσοι έχουν μεταλλαγμένο το γονίδιο APOC3, ώστε να παράγεται μειωμένη apoC–III, έχουν λιγότερα καρδιαγγειακά επεισόδια όπως και λιγότερα Τριγλυκερίδια και VLDL και αυξημένη HDL.

# Σε όσους έχουν πάρα πολύ ψηλά Τριγλυκερίδια (π.χ. στο Σύνδρομο της Οικογενούς Χυλομικροναιμίας- FCS) φαίνεται λογικός στόχος η apoC-III, αφού με τα υπάρχοντα φάρμακα, τις Φιμπράτες (π.χ. Lipidil) δεν έχουμε θεαματική μείωση τους.

Το Olezarsen (Tryngolza) είναι γονιδιακό φάρμακο που στρέφεται κατά της απολιποπρωτεΐνης C και χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του Συνδρόμου της Οικογενούς Χυλομικροναιμίας (FCS).Αυτό είναι ολιγονουκλεοτίδιο (ASO) που καταστρέφει το mRNA της apo C-III (πρώην AKCEA-APOCIII-L_Rx).

# Οι τιμές της apoC–III καλύτερα να είναι < 7 mg/dL.

# Ίσως σύντομα να αρχίσουμε να χρησιμοποιούμε ένα νέο φάρμακο ASO, το Volanesorsen (Waylivra) όχι μόνο σε ανθρώπους με familial chylomicronemia syndrome (FCS), αλλά και σε ανθρώπους με ψηλή apoC–III ή/και ψηλά Τριγλυκερίδια νηστείας > 500 mg/dL, που είναι ταυτόχρονα ψηλού κινδύνου για Καρδιαγγειακά επεισόδια παρά τις υγιεινοδιαιτητικές αλλαγές και τη χρήση Στατίνης ή/και Φιμπράτης. Όμως αυτό δυστυχώς σε μερικούς προκαλεί μείωση των αιμοπεταλίων.

# Δοκιμάζονται ορισμένα ειδικά Ω-3 λιπαρά οξέα (μόνο με EPA) για τη μείωση των Τριγλυκεριδίων και ενδεχομένως και της apoC-III όπως το Icosapent Ethyl (VASCEPA) ή E-EPA Dr. Tolonen’s (4 gr/ημέρα).

# Επίσης δοκιμάζεται ένα νέο φάρμακο (ARO-APOC3 ή plozasiran) με τεχνολογία siRNA που δρα με παρόμοιο τρόπο με το Volanesorsen, καταστρέφοντας το mRNA του γονιδίου APOC3 ώστε να μην παράγεται η απολιποπρωτεΐνη apoC-III.

Αυτό είναι το ολιγονουκλεοτίδιο (ASO) που καταστρέφει το mRNA της apo C-III (AKCEA-APOCIII-L_Rx –

Olezarsen) και κατάφερε να μειώσει τα Τριγλυκερίδια κατά 65%.

Έτσι λόγω μείωσης της apoC–III, η Λιποπρωτεϊνική Λιπάση (LΡL) δρα εντονότερα με αποτέλεσμα τη μεγαλύτερη διάσπαση των Τριγλυκεριδίων (άρα μείωση τους στο αίμα) σε Γλυκερίνη και FFA. (δες πιο κάτω)

# Περιμένουμε ακόμη να δούμε αν μειώνοντας τα Τριγλυκερίδια ή/και την apoC–III, θα μειωθούν και τα Καρδιαγγειακά επεισόδια.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ

# H απολιποπρωτεΐνη apoC–III είναι ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου Καρδιαγγειακών επεισοδίων, πολύ εντονότερος από τα Τριγλυκερίδια.

# Τα Τριγλυκερίδια χρησιμεύουν για την προσφορά ενέργειας σε ιστούς και δεν προκαλούν άμεσα αθηρογένεση.

# Η αθηρογένεση από την ApoC-III προκαλείται κυρίως μέσω των μικρών πυκνών LDL, των λιποπρωτεϊνών VLDL, IDL και από τη φλεγμονή που προκαλεί αυτή.

# Αν είναι αυξημένα τα Τριγλυκερίδια και ταυτόχρονα μειωμένη η ApoC-III, τότε δεν αυξάνονται τα Καρδιαγγειακά επεισόδια.

# Σε όσους έχουν πάρα πολύ ψηλά Τριγλυκερίδια (π.χ. στο Σύνδρομο της Οικογενούς Χυλομικροναιμίας- FCS) φαίνεται λογικός στόχος η apoC-III, αφού με τα υπάρχοντα φάρμακα, τις Φιμπράτες (π.χ. Lipidil) δεν έχουμε θεαματική μείωση τους.

# Ίσως σύντομα να αρχίσουμε να χρησιμοποιούμε ένα νέο φάρμακο ASO, το Volanesorsen όχι μόνο σε ανθρώπους με FCS, αλλά και σε ανθρώπους με ψηλή apoC–III ή/και ψηλά Τριγλυκερίδια νηστείας > 500 mg/dL, που είναι ταυτόχρονα ψηλού κινδύνου για Καρδιαγγειακά επεισόδια παρά τις υγιεινοδιαιτητικές αλλαγές και τη χρήση Στατίνης ή/και Φιμπράτης.

# Δοκιμάζονται ορισμένα ειδικά Ω-3 λιπαρά οξέα για τη μείωση των Τριγλυκεριδίων και ενδεχομένως και της apoC-III [Icosapent Ethyl (VASCEPA), omega-3 carboxylic acids ( Epanova)].

# Περιμένουμε ακόμη να δούμε αν μειώνοντας τα Τριγλυκερίδια ή/και την apoC–III, θα μειωθούν και τα Καρδιαγγειακά επεισόδια.

ΜΕ ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΙΕΣ

Τελευταίως αρχίζει να ενοχοποιείται για Καρδιαγγειακά επεισόδια (π.χ. Έμφραγμα, Ισχαιμικό Εγκεφαλικό) και η απολιποπρωτεΐνη apoC–III (apoC3), πέρα από τους άλλους γνωστούς παράγοντες κινδύνου των καρδιαγγειακών επεισοδίων που είναι τα μικρά πυκνά σωματίδια LDL (sd-LDL), η λιποπρωτείνη-a Lp(a), η Φλεγμονή, το Κάπνισμα, η Υπέρταση, ο Σ. Διαβήτης, η Κληρονομικότητα, η Καθιστική ζωή, το Μεταβολικό Σύνδρομο, η εισπνοή ΡΜ 2.5 κ.λ.π.

H apoC–III επίσης σχετίζεται με τον Σ. Διαβήτη τύπου 2 (είναι αυξημένη σ’ αυτόν), με το Μεταβολικό Σύνδρομο (με τη βαρύτητα του και τη φλεγμονή από αυτό) και με κίνδυνο μη αλκοολικής λιπώδους διήθησης του ήπατος (non-alcoholic fatty liver disease).

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28245894

H απολιποπρωτεΐνη apoC–III είναι ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου Καρδιαγγειακών συμβαμάτων, πολύ εντονότερος από τα Τριγλυκερίδια. Αυτή σχετίζεται με διπλασιασμό των Καρδιαγγειακών επεισοδίων.

Τα Τριγλυκερίδια σε τιμές πάνω από 200 και ιδίως πάνω από 300 mg/dL αυξάνουν πολύ τον Καρδιαγγειακό κίνδυνο και τους θανάτους από όλες τις αιτίες και όσο πιο αυξημένα είναι, τόσο πιο ψηλότερος ο κίνδυνος μακροχρόνια.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4264548/

http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(14)61177-6/abstract

H απολιποπρωτεΐνη apoC–III είναι μια από τις πολλές πρωτεΐνες-απολιποπρωτεΐνες που περιβάλλουν τα σωματίδια των λιπιδίων (ώστε να σχηματιστούν λιποπρωτεΐνες) για να μπορούν αυτά να μεταφέρονται μέσω του αίματος.

H apoC–III είναι απολιποπρωτεΐνη μικρού μεγέθους (79 αμινοξέων) που παράγεται κυρίως στο ήπαρ και δευτερευόντως στο έντερο και βρίσκεται κυρίως στις λιποπρωτεΐνες που είναι πλούσιες σε Τριγλυκερίδια- TRL (VLDL στη νηστεία και Χυλομικρά μετά το φαγητό) και στην HDL.

Σε μικρότερο βαθμό η apoC–III βρίσκεται στα απομεινάρια (Remnants) των VLDL (IDL και LDL) και στα απομεινάρια των Χυλομικρών.

(TRL= Triglycerides Reach Lipoproteins / VLDL= Very Low Density Lipoprotein= Πολύ Χαμηλής Πυκνότητας Λιποπρωτεΐνη / IDL= Intermediate Density Lipoprotein= Ενδιάμεσης Πυκνότητας Λιποπρωτεΐνη / LDL= Low Density Lipoprotein= Χαμηλής Πυκνότητας Λιποπρωτεΐνη / HDL= High Density Lipoprotein= Υψηλής Πυκνότητας Λιποπρωτεΐνη).

Fig 1

Η σπουδαιότερη δράση της apoC–III είναι η ρύθμιση του μεταβολισμού των Τριγλυκεριδίων και των Λιποπρωτεϊνών (υπάρχει στον οργανισμό για να μην μειώνονται υπερβολικά τα Τριγλυκερίδια σε περιόδους που δεν υπάρχει φαγητό) αλλά δυστυχώς αυτή αυξάνει τα καρδιαγγειακά επεισόδια μέσω διαφόρων μηχανισμών, που καταλήγουν σε έμμεση και άμεση αθηρωμάτωση.

Τα απομεινάρια των TRLs και τα ελεύθερα λιπαρά οξέα όπως και τα σωματίδια της LDL, εισχωρούν κάτω από το ενδοθήλιο των αρτηριών και δημιουργούν τις αθηροσκληρωτικές πλάκες.

# Γενετικές μελέτες έχουν δείξει ότι όσοι έχουν μεταλλαγμένο το γονίδιο APOC3, ώστε να παράγεται μειωμένη apoC–III, έχουν λιγότερα καρδιαγγειακά επεισόδια όπως και λιγότερα Τριγλυκερίδια και VLDL και αυξημένη HDL.

H αύξηση των Καρδιαγγειακών επεισοδίων από την apoC–III γίνεται εμμέσως μέσω των λιποπρωτεϊνών VLDL, IDL, sd LDL (μικρές-πυκνές LDL) και απευθείας από αύξηση της φλεγμονής (μέσω ενεργοποίησης του ΝF κB και τελικά των αθηρογόνων κυτοκινών IL-1β και IL-18 και επιπλέον μέσω ενεργοποίησης του μορίου VCAM-1 στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων για πρόσδεση των μονοκυττάρων).

Για κάθε 5 mg/dL που αυξάνεται η ολική apoC–III στο αίμα έχουμε αύξηση του Καρδιαγγειακού κινδύνου κατά 33% περίπου, ενώ για κάθε 5 mg/dL που αυξάνεται η apoC-III που υπάρχει στις μη-ΗDL Λιποπρωτεΐνες ο Καρδιαγγειακός κίνδυνος αυξάνεται κατά 2.5 φορές !

Πέρα από την τιμή της, πολύ καλός δείκτης αθηροσκλήρωσης είναι και το κλάσμα apoC-III/apo-B (η ποσότητα apoC–III στα αθηρογόνα σωματίδια που έχουν την apo–Β).

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1933287415002378

# Η ύπαρξη apoC–III στα σωματίδια LDL σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εμφράγματος (γίνονται πιο αθηρογόνα), συγκριτικά με τα σωματίδια LDL που δεν έχουν apoC-III και ο κίνδυνος που προκαλεί η LDL, οφείλεται κατά μεγάλο μέρος στα σωματίδια LDL που περιέχουν apoC–III.

Περίπου το 12% του συνόλου των σωματιδίων LDL έχουν 10-20 μόρια apoC–III ανά 1 σωματίδιο LDL και το υπόλοιπο 88% των σωματιδίων LDL δεν έχει κανένα μόριο apoC–III.

http://circ.ahajournals.org/content/124/19/2065?ijkey=371063d511b0e94823142ab399f868884482c69b&keytype2=tf_ipsecsha

# Όσα σωματίδια HDL έχουν την απολιποπρωτεΐνη apo C–III (επιπλέον της apo Α-1), μάλλον προκαλούν αθηρωμάτωση, αντί να προστατεύουν από αυτήν.

Σε περιόδους χωρίς φαγητό, κατά τη διάσπαση των Τριγλυκεριδίων, που βρίσκονται στα σωματίδια VLDL από την LPL (σε FFA και γλυκερίνη), η apoC–III μεταφέρεται προσωρινά στα σωματίδια HDL (δρουν σαν αποθήκη της apoC-III), ώστε να μπορέσει να δράσει η LPL.

Όταν συντίθενται οι VLDL και τα Χυλομικρά μετά από φαγητό, η apo CIII ξαναεπιστρέφει σ’ αυτές από τα σωματίδια HDL.

# Μέσω του γονιδίου APOC3 η ινσουλίνη προκαλεί μείωση της apo C–III ενώ η γλυκόζη την αυξάνει.

Σε ανθρώπους με Σ. Διαβήτη τύπου 2 παρατηρείται αύξηση της apo C–III (και των Τριγλυκεριδίων).

Η apo C–III καταστρέφει τα β- κύτταρα του παγκρέατος ευνοώντας τη δημιουργία Σ. Διαβήτη.

ΤΑ ΛΙΠΙΔΙΑ ΚΑΙ ΟΙ ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΙΝΕΣ

Τα Τριγλυκερίδια, όπως και η Χοληστερίνη, δεν μπορούν να κυκλοφορήσουν στο αίμα στη μορφή που είναι, έτσι κυκλοφορούν συνδεδεμένα με απολιποπρωτεΐνες κυρίως σε 5 μορφές Λιποπρωτεϊνών (Χυλομικρά, VLDL, IDL, LDL και HDL).

Το σύμπλεγμα της απολιποπρωτεΐνης (που περιβάλλει) και του σωματιδίου με τα λιπίδια λέγεται Λιποπρωτεΐνη.

Οι Λιποπρωτείνες είναι σφαιρικά σωματίδια (πολύπλοκες μακρομοριακές κατασκευές), που έχουν στο εσωτερικό τους εστεροποιημένη Χοληστερίνη και Τριγλυκερίδια και στο περίβλημα φωσφολιπίδια, ελεύθερη χοληστερίνη και μια ή περισσότερες απολιποπρωτείνες.

Οι Λιποπρωτείνες χρησιμεύουν για τη μεταφορά των Τριγλυκεριδίων από το λεπτό έντερο και το ήπαρ στους μυς για ενέργεια και για τη μεταφορά της Χοληστερίνης από το ήπαρ στα κύτταρα όπου χρησιμοποιείται σαν δομικό υλικό για την κατασκευή των μεμβρανών των κυττάρων (εξωτερικής και εσωτερικών), την σύνθεση ορισμένων ορμονών και τη δημιουργία χολικών οξέων.

Οι απολιποπρωτεΐνες πέρα από τη λειτουργία τους σαν αναγκαία συστατικά για τη μετακίνηση των λιπιδίων στο αίμα, ασκούν και άλλες δράσεις.

Χρησιμεύουν για τη σύνδεση των λιποπρωτεϊνών με τους υποδοχείς τους σε κύτταρα και επιπλέον μερικές χρειάζονται για τη δράση ορισμένων ενζύμων (συνένζυμα), π.χ. η apo Α-1 χρειάζεται για τη λειτουργία της LCAT και η C-II για τη λειτουργία της LPL.

ΟΙ ΔΡΑΣΕΙΣ ΤΗΣ APOC–III

Η apoC–III αυξάνει στο αίμα τα Τριγλυκερίδια, την VLDL και τα απομεινάρια της, τα Χυλομικρά και τα απομεινάρια τους. Επίσης αυξάνει τις μικρές πυκνές LDL και επιπλέον αυξάνει άμεσα τη φλεγμονή στο αρτηριακό τοίχωμα.

Οι αυξήσεις στα Τριγλυκερίδια, την VLDL και τα απομεινάρια της, τα Χυλομικρά και τα απομεινάρια τους, γίνονται:

α) μέσω μείωσης της δράσης της Λιποπρωτεϊνικής Λιπάσης (LPL) και της ηπατικής Λιπάσης (HL),

β) μέσω αποκλεισμού των ηπατικών υποδοχέων LDL-R, που αφαιρούν τα απομεινάρια των λιποπρωτεϊνών TRL, οπότε αυτά αυξάνονται στο αίμα και

γ) μετά το φαγητό η apoC–III βοηθά στην παραγωγή μεγάλου μεγέθους σωματιδίων VLDL από το ήπαρ.

# Προκαλεί αύξηση στο αίμα των μικρών πυκνών LDL (sdLDL) που είναι έντονα αθηρογόνες. Όσα σωματίδια VLDL έχουν apoC–III (περίπου το 50% από αυτά) μετατρέπονται σε sdLDL.

# Προκαλεί αύξηση της φλεγμονής στο αρτηριακό τοίχωμα και την αθηρωματική πλάκα μέσω:

α) ενεργοποίησης του ΝF κB που διεγείρει το DNA του πυρήνα των μακροφάγων για τον σχηματισμό τελικά των έντονα αθηρογόνων κυτοκινών IL-1β και IL-18 και

β) ενεργοποιεί το μόριο VCAM-1 στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων όπου προσδένονται τα μονοκύτταρα του αίματος για να καταπολεμήσουν τελικά την οξειδωμένη LDL.

Η ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΙΝΙΚΗ ΛΙΠΑΣΗ

Η Λιποπρωτεϊνική Λιπάση (LPL) διασπά τα Τριγλυκερίδια σε Ελεύθερα Λιπαρά Οξέα (FFA) και Γλυκερίνη. (H Γλυκερίνη επιστρέφει στο ήπαρ για επαναχρησιμοποίηση.)

Τα υπολείμματα των Χυλομικρών (chylomicron Remnants) και των VLDL (VLDL Remnants) απομακρύνονται από την κυκλοφορία αφαιρούμενα από υποδοχείς στα κύτταρα του ήπατος.

Όμως και αυτά αν είναι σε περίσσεια διεισδύουν στο τοίχωμα των αρτηριών και συμμετέχουν στη δημιουργία της αθηροσκληρωτικής πλάκας.

Η LPL παράγεται από τους ίδιους τους ιστούς που χρειάζονται τα FFA (λιπώδη, καρδιά, μυς) και εξάγεται στο ενδοθήλιο (στον αυλό) των τριχοειδών τους.

Για τη δράση της LPL χρειάζεται η απολιποπρωτεΐνη apo-C2, ενώ αντίθετα η apo-CΙΙΙ και η ANGPTL3 εμποδίζουν τη δράση της.

ΜΕΛΕΤΕΣ ΜΕ ΕΝΑ ΝΕΟ ΦΑΡΜΑΚΟ ASO, ΤΟ VOLANESORSEN

Για την μείωση της παραγωγής της apoC–III δοκιμάζεται ένα νέο φάρμακο antisense ολιγονουκλεοτίδιο (ASO), το Volanesorsen (πρώην IONIS- ISIS- APOCIII Rx και πρώην ISIS 304801).

Το Volanesorsen είναι ένα μικρό-νουκλεοτίδιο που προσκολλάται στο APOC3 mRNA που θα προχωρήσει στο ριβόσωμα για να παραχθεί η αντίστοιχη πρωτεΐνη apoC–III.

Όμως με την προσκόλληση του Volanesorsen, το ένζυμο Ριβονουκλεάση Η1, καταστρέφει το APOC3 mRNA, οπότε δεν παράγεται η apoC–III.

Το APOC3 mRNA προέρχεται από το γονίδιο APOC3 του DNA που είναι στον πυρήνα του κυττάρου.

Αφού με το Volanesorsen, δεν παράγεται πια η apoC–III, δεν εξουδετερώνεται η LΡL από αυτήν, οπότε η LΡL δρα εντονότερα με αποτέλεσμα τη μεγαλύτερη διάσπαση των Τριγλυκεριδίων σε Γλυκερίνη και FFA.

Το Volanesorsen δοκιμάζεται για χρησιμοποίηση σε μια σπάνια (περίπου 4.000 άνθρωποι στη γη) γενετική πάθηση, το Σύνδρομο Οικογενούς Χυλομικροναιμίας (Familial Chylomicronemia Syndrome- FCS).

Αυτή χαρακτηρίζεται από μη δραστική LΡL, που οδηγεί σε πολύ αυξημένα Τριγλυκερίδια, πάνω από 2.000 mg/dL.

# Σε μελέτη του 2015 το Volanesorsen (σε εβδομαδιαίες ενέσεις 300 mg, για 13 εβδομάδες) κατάφερε να μειώσει την apoC–III κατά 80% (μέση αρχική τιμή 22 mg/dL) και τα Τριγλυκερίδια κατά 71% (μέση αρχική τιμή 600 mg/dL) την VLDL κατά 70% και τα Χυλομικρά κατά 60% και να αυξήσει την HDL κατά 45%. Η μη HDL Χοληστερίνη και τα apoB σωματίδια έμειναν τα ίδια.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1400283#t=articleBackground

Σε μια επόμενη μελέτη, την APPROACH, χορηγήθηκε το Volanesorsen για 52 εβδομάδες σε 66 ανθρώπους που είχαν FCS με παρόμοια αποτελέσματα, (77% μείωση Τρυγλυκεριδίων από αρχική τιμή πάνω από 2000 ) και μείωση επεισοδίων παγκρεατίτιδας αλλά σε αρκετούς μείωσε τα αιμοπετάλια και σε ελάχιστους διακόπηκαν οι ενέσεις Volanesorsen, λόγω μεγάλης μείωσης των αιμοπεταλίων (θρομβοκυτοπενία).

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02211209

Παρόμοια μελέτη με παρόμοια αποτελέσματα, σε ανθρώπους με ψηλά τριγλυκερίδια, χωρίς FCS, ήταν η μελέτη COMPASS σε 113 ανθρώπους με Τριγλυκερίδια νηστείας ≥ 500 mg/dL.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ

# H απολιποπρωτεΐνη apoC–III είναι ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου Καρδιαγγειακών επεισοδίων, πολύ εντονότερος από τα Τριγλυκερίδια.

by activating lipoprotein lipase and  apo CIII production. PPARα also  synthesis of apoproteins AI & AII.  VLDL & LDL  HDL. photo.

# Ίσως σύντομα να αρχίσουμε να χρησιμοποιούμε ένα νέο φάρμακο ASO, το Volanesorsen όχι μόνο σε ανθρώπους με FCS, αλλά και σε ανθρώπους με ψηλή apoC–III ή/και ψηλά Τριγλυκερίδια νηστείας > 500 mg/dL, που είναι ταυτόχρονα ψηλού κινδύνου για Καρδιαγγειακά επεισόδια παρά τις υγιεινοδιαιτητικές αλλαγές και τη χρήση Στατίνης ή/και Φιμπράτης.

# Περιμένουμε ακόμη να δούμε αν μειώνοντας τα Τριγλυκερίδια ή/και την apoC–III, θα μειωθούν και τα Καρδιαγγειακά επεισόδια.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

ΤΑ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΑ

superman — Sat, 12 Nov 2016 13:25:32 +0000

Ενημερώθηκε στις 29/5/2022

ΠΕΡΙΛΗΠΤΙΚΑ

Τα Τριγλυκερίδια, μέσω των λιπαρών οξέων (FFA) που περιέχουν, χρησιμεύουν σαν άμεση πηγή ενέργειας τόσο για τις μυϊκές ίνες της καρδιάς όσο και για τους σκελετικούς μυς, το δε περίσσευμα τους αποθηκεύεται στα λιποκύτταρα σαν μελλοντικό απόθεμα ενέργειας.

Όμως η αυξημένη πρόσληψη, παραγωγή και αποθήκευση των Τριγλυκεριδίων σχετίζονται τόσο με μεταβολικές νόσους, όπως το Μεταβολικό σύνδρομο, τον Σ. Διαβήτη, όσο και με Καρδιαγγειακές Παθήσεις.

Στο αίμα τα Τριγλυκερίδια κυκλοφορούν μέσα σε Λιποπρωτεΐνες, κυρίως τις VLDL (με αποπρωτεΐνη Β100) και σε Χυλομικρά από το έντερο (με αποπρωτεΐνη Β48).

Οι Λιποπρωτεΐνες που έχουν την περισσότερη ποσότητα Τριγλυκεριδίων είναι τα Χυλομικρά, οι VLDL και οι ΙDL. Αυτές λέγονται Λιποπρωτεΐνες πλούσιες σε Τριγλυκερίδια ή TRLs (Triglyceride-rich lipoproteins)

[Τα Τριγλυκερίδια, όπως και η Χοληστερίνη, δεν μπορούν να κυκλοφορήσουν στο αίμα στη μορφή που είναι, έτσι κυκλοφορούν συνδεδεμένα με απολιποπρωτεΐνες κυρίως σε 5 μορφές Λιποπρωτεϊνών (Χυλομικρά, VLDL, IDL, LDL και HDL)]

>> Αν είναι αυξημένη η παραγωγή (από το ήπαρ) ή είναι ανεπαρκής η λιπόλυση των μικρών VLDL (και των IDL) και των Χυλομικρών (από το έντερο, σε λιπαρό φαγητό) αυξάνονται τα απομεινάρια τους.

Τα απομεινάρια τους που έχουν Χοληστερίνη παραμένουν περισσότερο χρόνο στο αίμα, διεισδύουν κάτω από το ενδοθήλιο των αρτηριών και προκαλούν, μαζί με την LDL Χοληστερίνη, τη δημιουργία των αθηρωματικών πλακών.

Η δημιουργία των αθηρωματικών πλακών από τα απομεινάρια με Χοληστερίνη των TRL είναι ανεξάρτητη (και επιπρόσθετη) από αυτήν που δημιουργεί η LDL Χοληστερίνη και εν μέρει δικαιολογούν τον υπολειπόμενο αθηρωματικό καρδιαγγειακό κίνδυνο.

https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/ATVBAHA.120.315639

https://academic.oup.com/eurheartj/article/42/47/4791/6362485

Τα αυξημένα Τριγλυκερίδια, πάνω από 106 mg/dL (1.2 mmol/l) (!!) και ιδίως πάνω από από 260 mg/dL, θεωρούνται παράγοντας κινδύνου για καρδιαγγειακά επεισόδια (έμφραγμα, ισχαιμικό εγκεφαλικό, στένωση καρωτίδων, αποφρακτική περιφερική αρτηριοπάθεια, στένωση αορτικής βαλβίδας κλπ.) και για θανάτους από όλες τις αιτίες.

[Τα απομεινάρια της Χοληστερίνης μπορεί να υπολογιστούν και σε αίμα μη νηστικού, όταν από την Ολική Χοληστερίνη αφαιρεθεί η LDL και η HDL χοληστερίνη. Τιμές πάνω από 37 mg/dL και ιδίως πάνω από 61 mg/dL, σχετίζονται με καρδιαγγειακά επεισόδια]

Όσο πιο αυξημένα είναι τα Τριγλυκερίδια, και ιδίως τα σωματίδια της απολιποπρωτεΐνης Β που τα περιέχουν (κυρίως τα απομεινάρια της VLDL, της ΙDL και των Χυλομικρών), τόσο πιο ψηλότερος ο κίνδυνος μακροχρόνια.

>> Οι τιμές των Τριγλυκεριδίων κάτω από 106 mg/dL θεωρούνται ιδανικές / 106 ως 150 mg/dL είναι οριακά αυξημένες / 150 ως 500 mg/dL είναι μέτρια αυξημένες / 500 ως 880 mg/dL είναι πολύ αυξημένες / πάνω από 880 mg/dL είναι εξαιρετικά αυξημένες.

https://www.nature.com/articles/s41569-022-00676-y

Σε τιμές πάνω από 500 mg/dL και ιδίως πάνω από 900 mg/dL μπορεί να προκαλέσουν παγκρεατίτιδα.

Ο κίνδυνος για Καρδιαγγειακά επεισόδια στα ψηλά Τριγλυκερίδια, αυξάνεται κυρίως από τα σωματίδια VLDL, Ι DL και τα Χυλομικρά που περιέχουν απολιποπρωτεΐνη apoC–III (μια απολιποπρωτεΐνη που περιβάλλει τα σωματίδια των λιπιδίων).

[Η apoC–III, μειώνει τη δράση της λιποπρωτεινικής λιπάσης (LPL) οπότε η Λιπόλυση είναι ανεπαρκής.

Το κλάσμα apoC-III/apoB (η ποσότητα της apoC-ΙΙΙ στα σωματίδια που έχουν την apo-Β ) είναι πολύ καλός δείκτης αθηροσκλήρωσης]

>> Όταν τα Τριγλυκερίδια είναι αυξημένα πρέπει οπωσδήποτε να μετρούμε τη μη HDL Χοληστερίνη γιατί αυτή υπολογίζει ακριβέστερα από την LDL Χοληστερίνη την ποσότητα της βλαβερής Χοληστερίνης, δεν απαιτείται να είναι νηστικός ο εξεταζόμενος και επιπλέον αυτήν θα έχουμε σαν κύριο θεραπευτικό στόχο.

Όταν τα Τριγλυκερίδια είναι σταθερά αυξημένα > 2 μήνες πρέπει οπωσδήποτε να ελέγχουμε αν υπάρχει κάποια άλλη αιτία που τα αυξάνει (π.χ. Υποθυρεοειδισμός, Σ. Διαβήτης μη ελεγχόμενος, Νεφρωσικό σύνδρομο, Ρευματοειδής Αρθρίτιδα, λήψη οιστρογόνων κλπ.).

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Τα αυξημένα Τριγλυκερίδια μειώνονται κυρίως με αλλαγές στη διατροφή (μπορεί να μειωθούν τα Τριγλυκερίδια κατά 70% !), με αύξηση του βαδίσματος (μπορεί να μειωθούν τα Τριγλυκερίδια ως 30%) και με μείωση του σωματικού βάρους (μπορεί να μειωθούν τα Τριγλυκερίδια ως 70%). Σε ορισμένες περιπτώσεις χορηγείται και φαρμακευτική θεραπεία.

Αν είναι αυξημένα τα Τριγλυκερίδια μας μειώνουμε την ποσότητα του φαγητού, μειώνουμε το σωματικό μας βάρος στο φυσιολογικό (κάθε κιλό βάρους που χάνεται, μειώνει τα Τριγλυκερίδια κατά 8 mg/dL !!), ελαχιστοποιούμε ή μηδενίζουμε την κατανάλωση οινοπνευματωδών, σταματούμε τη λήψη Ζάχαρης και οποιουδήποτε άλλου τροφίμου περιέχει Φρουκτόζη, περπατούμε περισσότερο, σταματούμε τη κατανάλωση trans λιπαρών, μειώνουμε τα κεκορεσμένα λιπαρά και τα συνολικά λιπαρά (ώστε να προσφέρουν 30% ή το 20% ή το 10% των συνολικών θερμίδων που χρειάζονται, ανάλογα με την τιμή των Τριγλυκεριδίων) και αυξάνουμε την κατανάλωση φυτικών ινών και ψαριών τουλάχιστον 2 φορές τη βδομάδα (π.χ. γαύρος, σαρδέλα, σολωμός) σχάρας ή βραστών.

## Σε ανθρώπους με καρδιαγγειακή νόσο (Στεφανιαία νόσος, Έμφραγμα, Αγγειακό Εγκεφαλικό Επεισόδιο, Στένωση καρωτίδων, Αποφρακτική αρτηριοπάθεια κάτω άκρων) και Υπερτριγλυκεριδαιμία χορηγείται ισχυρή Στατίνη σαν πρώτη θεραπεία.

Αν αυτή δεν φτάσει, για μείωση της LDL Χοληστερίνης < 55 mg/dL, προστίθεται Εζετιμίμπη (π.χ. Εzetrol) και αν χρειαστεί προστίθεται επιπλέον και αναστολέας PCSK9 (π.χ. Evolocumab – Repatha).

## Οι Φιμπράτες δεν προσφέρουν κλινικό όφελος αν προστεθούν στη Στατίνη.

## Στόχος είναι η μείωση της μη HDL Χοληστερίνης (Ολική Χοληστερίνη – HDL Χοληστερίνη) στα συνιστώμενα (ανάλογα με τον κίνδυνο για καρδιαγγειακά επεισόδια) επίπεδα της LDL συν 30 mg/dL.

>> Πρόσφατα (Ιούλιος 2021) εξεδόθησαν νέες Αμερικανικές οδηγίες που διαφοροποιούνται ελαφρώς από τις Ευρωπαϊκές. (δες πιο κάτω)

https://www.jacc.org/doi/pdf/10.1016/j.jacc.2021.06.011

Αυτές αναφέρουν τα εξής:

>> Σε ηλικία άνω των 20 ετών με Τριγλυκερίδια 175 ως 500 mg/dL (με ή χωρίς 10ωρη αποχή από φαγητό):

Αν ο 10ετής καρδιαγγειακός κίνδυνος είναι < 5%: Συνιστάται Δίαιτα, άσκηση, απώλεια βάρους και τακτική επανεκτίμηση.

Αν ο 10ετής καρδιαγγειακός κίνδυνος είναι > 5% ή υπάρχει Σ. Διαβήτης: χορηγείται Στατίνη.

Αν υπάρχει καρδιαγγειακή νόσος: Χορηγείται ισχυρή Στατίνη και αν η LDL Χοληστερίνη δεν είναι < 70 mg/dL, προστίθεται Εζετιμίμπη (π.χ. Εzetrol) και αν χρειαστεί και αναστολέας PCSK9 (π.χ. Evolocumab – Repatha).

>> Σε όσους άνω των 20 ετών και έχουν Τριγλυκερίδια 500 ως 1000 mg/dL:

Αν ο 10ετής κίνδυνος είναι < 5% και δεν υπάρχει Σ. Διαβήτης ή Καρδιαγγειακή νόσος: Χορηγείται IcosaPent Ethyl (VASCEPA) (2 γραμμάρια Χ 2 φορές ημερησίως) και Φιμπράτη (π.χ. Lipidil).

Σε όσους είναι 40 ως 75 ετών με 10ετή καρδιαγγειακό κίνδυνο > 5% ή αν έχουν Σ. Διαβήτη ή Καρδιαγγειακή νόσο: Χορηγείται Στατίνη και IcosaPent Ethyl (IPE) και ίσως Φιμπράτη.

>> Σε όσους άνω των 20 ετών με Τριγλυκερίδια > 1000 mg/dL χορηγείται IcosaPent Ethyl (IPE) και Φιμπράτη.

Ο 10ετής καρδιαγγειακός κίνδυνος υπολογίζεται εδώ: ASCVD Risk Calculator

>> Σύμφωνα με τις Ευρωπαϊκές οδηγίες του 2019:

https://academic.oup.com/eurheartj/article/41/1/111/5556353

Όταν τα Τριγλυκερίδια εξακολουθούν να παραμένουν πάνω από 200 mg/dL, παρά τις έντονες Υγιεινοδιαιτητικές Αλλαγές σε ανθρώπους ψηλού και πολύ ψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου, χορηγούμε Στατίνη.

Επίσης θα χορηγηθεί EPA μόνο (Ωμέγα 3 λιπαρό οξύ) του σαν icosapent ethyl (VASCEPA) σε δόση 2 γραμμάρια Χ 2 φορές ημερησίως.

Αν στους ανωτέρω ανθρώπους, παρά τη χορήγηση Στατίνης εξακολουθούν τα Τριγλυκερίδια να είναι περισσότερα από 200 mg/dL, προσθέτουμε και Φαινοφιμπράτη (Lipidil) [ή Μπεζαφιμπράτη (Bezalip)], ελέγχοντας για πιθανή μυοπάθεια ανά διαστήματα.

Σε τιμές πάνω από 500 και ιδίως πάνω από 900 mg/dL χορηγείται Φιμπράτη.

https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehz785/5640489

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4264548/

http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(14)61177-6/abstract

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΩΝ ΑΥΞΗΜΕΝΩΝ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΩΝ ΕΚΤΕΝΕΣΤΕΡΑ

Το πρώτο βήμα, όταν βρεθούν ψηλά τα Τριγλυκερίδια, είναι να ελεγχθεί αν υπάρχει κάποια πάθηση ή φάρμακο ή κατάσταση που τα αυξάνει και επιπλέον να υπολογίσουμε τον καρδιαγγειακό κίνδυνο του ανθρώπου στην επόμενη 10ετία.

Τα αυξημένα Τριγλυκερίδια μειώνονται κυρίως με αλλαγές στη διατροφή, με αύξηση του βαδίσματος και με μείωση του σωματικού βάρους. Σε ορισμένες περιπτώσεις χορηγείται και φαρμακευτική θεραπεία.

Θεωρούνται αυξημένα ώστε να χορηγηθεί θεραπεία, αν η τιμή τους επιμένει πάνω από 200 mg/dL, παρά τη βέλτιστη υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση.

Η θεραπεία θα γίνει με Στατίνη, μόνο αν ο άνθρωπος είναι ψηλού ή πολύ ψηλού κινδύνου για καρδιαγγειακά επεισόδια.

Σε τιμές πάνω από 500 και ιδίως πάνω από 900 mg/dL μπορεί να προκαλέσουν παγκρεατίτιδα, οπότε χορηγείται Φιμπράτη.

Σύμφωνα με τις AACE/ACE (2017) αν τα Τριγλυκερίδια είναι > 500 mg/ dL, από πλευράς δίαιτας τα λιπαρά και οι απλοί υδατάνθρακες πρέπει να είναι ελάχιστα και από πλευράς φαρμάκων χορηγείται Φιβράτη (π.χ. Lipidil) και Ω-3 συμπληρώματα (EPA and DHA) (δες πιο κάτω) και ενδεχομένως Νιασίνη (π.χ. Niacine).

Αν χορηγηθεί το EPA μόνο του σαν icosapent ethyl (VASCEPA) είναι καλύτερα, γιατί έχει και αντιφλεγμονώδη δράση και επιπλέον δεν αυξάνεται η LDL. (Μελέτη REDUCE-IT).

Α) ΥΓΙΕΙΝΟΔΙΑΙΤΗΤΙΚΕΣ ΑΛΛΑΓΕΣ

Μείωση των Τριγλυκεριδίων επιτυγχάνεται με:

1) Μείωση του σωματικού βάρους στο φυσιολογικό (κάθε κιλό βάρους που χάνεται, μειώνει τα Τριγλυκερίδια κατά 8 mg/dL !!).

2) Μείωση της κατανάλωσης οινοπνευματωδών. Για παράδειγμα, επιτρέπεται η κατανάλωση μόνο μέχρι 2 ποτηράκια κρασί για τον άντρα και μέχρι 1 για την γυναίκα.

3) Αύξηση της σωματικής δραστηριότητας. (π.χ. βάδισμα 180 λεπτών ανά εβδομάδα)

4) Μείωσης της συνολικής πρόσληψης υδατανθράκων. Οι θερμίδες από αυτούς πρέπει να είναι κάτω από το 50% των συνολικά προσλαμβανόμενων θερμίδων.

5) Μείωση της λήψης μονο-σακχαριτών (γλυκόζης, φρουκτόζης, γαλακτόζης) και δι- σακχαριτών (π.χ η επιτραπέζια ζάχαρη) όπως και μείωση της κατανάλωσης τροφίμων με ψηλό γλυκαιμικό δείκτη.

6) Τα τρόφιμα με προσθήκη Φρουκτόζης πρέπει να αποφεύγονται και επιπλέον πρέπει να αποφεύγεται ότι έχει ζάχαρη (η ζάχαρη αποτελείται από γλυκόζη και φρουκτόζη).

7) Η λήψη συμπληρωμάτων Ω-3 πολυακόρεστων λιπών. (δες πιο κάτω)

8) με αντικατάσταση των κεκορεσμένων λιπαρών με μονοακόρεστα και πολυακόρεστα λιπαρά.

>> Όμως τα συνολικά λιπαρά πρέπει να προσφέρουν μόνο ένα ποσοστό των συνολικών θερμίδων που χρειάζονται, ανάλογα με την τιμή των Τριγλυκεριδίων. Για Τριγλυκερίδια < 500 mg/dL = το 30% των θερμίδων. Για Τριγλυκερίδια 500 ως 1000 mg/dL = το 20% των θερμίδων. Για Τριγλυκερίδια >1000 mg/dL = το 10% των θερμίδων.

Όμως πέρα από τα προαναφερθέντα, πρέπει

9) να αυξηθεί η κατανάλωση λιπαρών ψαριών (σχάρας ή βραστών),

10) να μειωθεί η πρόσληψη χοληστερίνης και

11) να μηδενιστεί η πρόσληψη trans λιπαρών (υδρογονωμένα λάδια).

12) Επιπλέον χρειάζεται αύξηση της πρόσληψης φυτικών ινών (άπεπτοι υδατάνθρακες) σε τουλάχιστον 40 γραμμάρια ημερησίως, από τις οποίες οι μισές πρέπει να είναι διαλυτές.

Οι τελευταίες βρίσκονται κυρίως στα φασόλια, στις φακές, τα μπιζέλια, τον αρακά, τα κρεμμύδια, τους ξηρούς καρπούς, τα δαμάσκηνα, τα πορτοκάλια, τα μήλα, τα αχλάδια, τα μούρα, το καλαμπόκι και αλλού.

Β) ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

>> Πρόσφατα (2021) εξεδόθησαν νέες Αμερικανικές οδηγίες που διαφοροποιούνται ελαφρώς από τις Ευρωπαϊκές.

https://www.jacc.org/doi/pdf/10.1016/j.jacc.2021.06.011

Αυτές αναφέρουν τα εξής:

Σε ηλικία άνω των 20 ετών με Τριγλυκερίδια 175 ως 500 mg/dL (με ή χωρίς 10ωρη αποχή από φαγητό):

Αν ο 10ετής καρδιαγγειακός κίνδυνος είναι > 5% ή υπάρχει Σ. Διαβήτης: χορηγείται Στατίνη.

Σε όσους άνω των 20 ετών και έχουν Τριγλυκερίδια 500 ως 1000 mg/dL:

Σε όσους άνω των 20 ετών με Τριγλυκερίδια > 1000 mg/dL χορηγείται IcosaPent Ethyl (IPE) και Φιμπράτη.

Ο 10ετής καρδιαγγειακός κίνδυνος υπολογίζεται εδώ: ASCVD Risk Calculator

>> Σύμφωνα με τις Ευρωπαϊκές οδηγίες του 2019:

https://academic.oup.com/eurheartj/article/41/1/111/5556353

Επίσης θα χορηγηθεί EPA μόνο (Ωμέγα 3 λιπαρό οξύ) του σαν icosapent ethyl (VASCEPA) σε δόση 2 γραμμάρια Χ 2 φορές ημερησίως (οδηγία τύπου ΙΙα).

Ο στόχος είναι να μειωθεί η LDL Χοληστερίνη στα επίπεδα που συνιστά η Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρία, ανάλογα με το επίπεδο κινδύνου για καρδιαγγειακά επεισόδια του κάθε ανθρώπου.

Μάλλον όμως, καλύτερος στόχος να είναι η μείωση της μη HDL Χοληστερίνης, σε λήψη αίματος, χωρίς να είναι νηστικός ο άνθρωπος, στα προαναφερθέντα επίπεδα της LDL συν 30 mg/dL.

Αν στους ανωτέρω ανθρώπους, παρά τη χορήγηση Στατίνης εξακολουθούν τα Τριγλυκερίδια να είναι περισσότερα από 200 mg/dL, προσθέτουμε και Φιμπράτη [Φαινοφιμπράτη (Lipidil) ή Μπεζαφιμπράτη (Bezalip)], ελέγχοντας για πιθανή μυοπάθεια ανά διαστήματα (οδηγία τύπου ΙΙβ στις τελευταίες Ευρωπαϊκές οδηγίες του 2019).

Πάντως σύμφωνα με μια παλιότερη μελέτη, μόνο σε Άντρες υψηλού κινδύνου με Σ. Διαβήτη και Τριγλυκερίδια πάνω από 204 mg/dL και ταυτόχρονα HDL κάτω από 34 mg/dL πιθανώς να υπάρχει όφελος από τη συγχορήγηση Στατίνης με Φιμπράτη.

Αν υπάρξει συγχορήγηση τους, αυξάνεται η πιθανότητα μυοπάθειας, έτσι πρέπει να έχουμε το νου μας για μυαλγίες. Σε συγχορήγηση είναι καλύτερα η Φιμπράτη να λαμβάνεται το πρωί και η Στατίνη το βράδυ.

Μια νέα υποσχόμενη Φιμπράτη είναι η Pemafibrate.

ΝΕΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

## Η μείωση της apo C-III μειώνει τα Τριγλυκερίδια.

Ένα φάρμακο ολιγονουκλεοτίδιο (ASO) που καταστρέφει το mRNA της apo C-III, το Volanesorsen (Waylivra) ίσως αρχίσει να χρησιμοποιείται όταν τα Τριγλυκερίδια νηστείας παραμένουν > 500 mg/dL παρά τη βέλτιστη θεραπεία. Όμως αυτό δυστυχώς σε μερικούς προκαλεί μείωση των αιμοπεταλίων.

Οι ίδιες εταιρίες δοκιμάζουν άλλο ολιγονουκλεοτίδιο (ASO) εξέλιξη του Volanesorsen, το AKCEA-APOCIII-L_Rx, που κατάφερε να μειώσει τα Τριγλυκερίδια κατά 65%.

Επίσης δοκιμάζεται ένα νέο φάρμακο (ARO-APOC3) με τεχνολογία siRNA που δρα με παρόμοιο τρόπο με το Volanesorsen, καταστρέφοντας το mRNA του γονιδίου APOC3 ώστε να μην παράγεται η απολιποπρωτεΐνη apoC-III.

## Η μείωση της πρωτεΐνης ANGPTL 3 μειώνει τις Λιποπρωτεΐνες στο αίμα (οπότε μειώνονται τόσο τα Τριγλυκερίδια, όσο και η LDL χοληστερίνη).

Με αυτό τον τρόπο δρα το φάρμακο ASO, IONIS- ANGPTL3- L_{Rx .}Με παρόμοιο τρόπο δρα και το ARO-ANG3 που είναι small interfering RNA (siRNA).

Επίσης δοκιμάζονται τα μονοκλωνικά αντισώματα Εvinacumab (Evkeeza) και LY3475766 για εξουδετέρωση της πρωτεΐνης ANGPTL 3.

[Το LY3475766 δρα εναντίον του συμπλέγματος ANGPTL 3/8 που είναι ισχυρός αναστολέας της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης, συνεπώς αυξάνει τη δράση της, με αποτέλεσμα να βελτιώνονται (μειώνονται) όλες οι λιποπρωτεΐνες.

Η παρέμβαση RNA (RNA interference ή RNAi) είναι μηχανισμός των κυττάρων για μείωση κάποιας πρωτεΐνης.

Όμως η βιοτεχνολογία χρησιμοποιώντας small interfering RNA (siRNA) καταστρέφει το αντίστοιχο mRNA της ανεπιθύμητης πρωτεΐνης στο σύμπλεγμα του ενζύμου RISC (RNA-induced silencing complex).]

ΤΑ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΑ ΛΕΠΤΟΜΕΡΩΣ

Αν είναι αυξημένα τα Τριγλυκερίδια και ταυτόχρονα μειωμένη η ApoC-III, δεν αυξάνονται τα Καρδιαγγειακά επεισόδια.

Η απολιποπρωτεΐνη ApoC-III που είναι βασικός ρυθμιστής του μεταβολισμού των Τριγλυκεριδίων είναι ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου Καρδιαγγειακών επεισοδίων, εντονότερος από τα Τριγλυκερίδια (διπλασιάζει τα καρδιαγγειακά επεισόδια).

Τα Τριγλυκερίδια αποτελούνται από ένα μόριο γλυκερίνης και 3 μόρια λιπαρών οξέων (FFA).

Τα Τριγλυκερίδια (TG) προέρχονται τόσο από την κατανάλωση λίπους (επίσης απλών ζαχάρων και οινοπνευματωδών), όσο και από την παραγωγή τους στο ήπαρ.

Το λίπος που καταναλώνουμε (όπως και το λίπος στα λιποκύτταρα μας), αποτελείται κυρίως από Τριγλυκερίδια.

Τα Τριγλυκερίδια του αίματος κυρίως βρίσκονται στις πλούσιες σε Τριγλυκερίδια Λιποπρωτεΐνες (triglyceride-rich lipoproteins- TRLs).

Τις TRLs αποτελούν τα Χυλομικρά που προέρχονται από το έντερο (διατροφικά τριγλυκερίδια) και τα απομεινάρια τους και επίσης τα σωματίδια της VLDL (πολύ χαμηλής πυκνότητας Λιποπρωτεΐνη) που παράγονται από το ήπαρ (γονιδιακά και διατροφικά τριγλυκερίδια) και τα απομεινάρια τους (δες πιο κάτω).

Όταν τα Τριγλυκερίδια είναι αυξημένα πρέπει οπωσδήποτε να μετρούμε την μη HDL Χοληστερίνη γιατί αυτή υπολογίζει ακριβέστερα από την LDL Χοληστερίνη την ποσότητα της βλαβερής Χοληστερίνης, δεν απαιτείται να είναι νηστικός ο εξεταζόμενος και επιπλέον αυτήν θα έχουμε σαν κύριο θεραπευτικό στόχο.

Η ΜΕΤΡΗΣΗ ΤΩΝ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΩΝ ΣΤΟ ΑΙΜΑ

Η μέτρηση των τριγλυκεριδίων στο αίμα γίνεται αφού προηγηθεί νηστεία 12 ωρών, όμως πρέπει γίνεται και μέτρηση τους χωρίς να έχει προηγηθεί νηστεία (αλλά και χωρίς κατανάλωση λιπαρού φαγητού προηγουμένως). Υπολογίζεται ότι χωρίς νηστεία αυτά είναι αυξημένα κατά 27 mg/dL.

Τα αυξημένα Τριγλυκερίδια στη δεύτερη περίπτωση σχετίζονται περισσότερο με τη δημιουργία αθηροσκληρωτικών πλακών. Προσφέρουν πληροφορίες για τα απομεινάρια των Λιποπρωτεϊνών (VLDL και των Χυλομικρών) που σχετίζονται με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο.

Όσον αφορά τα Τριγλυκερίδια νηστείας:

Αυτά πρέπει να είναι λιγότερα από 150 mg/dL και ιδανικά πρέπει να είναι λιγότερα από 100 mg/dL.

Αυτά βρίσκονται αυξημένα, πάνω από 150 mg/dL, στο 33% των ενηλίκων.

Θεωρούνται αυξημένα ώστε να χορηγηθεί θεραπεία, σε τιμές πάνω από 200 mg/dL.

Η θεραπεία θα γίνει με Στατίνη, αν ο άνθρωπος είναι ψηλού ή πολύ ψηλού κινδύνου για καρδιαγγειακά επεισόδια (Heart score).

Σε τιμές πάνω από 900 mg/dL μπορεί να προκαλέσουν παγκρεατίτιδα, οπότε χορηγείται Φιμπράτη.

ΤΑ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΑ ΚΑΙ ΟΙ ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΙΝΕΣ

Τα Τριγλυκερίδια, όπως και η Χοληστερίνη, δεν μπορούν να κυκλοφορήσουν στο αίμα στη μορφή που είναι, έτσι κυκλοφορούν συνδεδεμένα με Λιποπρωτεΐνες κυρίως σε 5 μορφές (Χυλομικρά, VLDL, IDL, LDL και HDL).

Οι Λιποπρωτείνες είναι σφαιρικά σωματίδια (πολύπλοκες μακρομοριακές κατασκευές), που έχουν στο εσωτερικό τους εστεροποιημένη Χοληστερίνη και Τριγλυκερίδια και στο περίβλημα φωσφολιπίδια, ελεύθερη χοληστερίνη και μια απολιποπρωτείνη για να μπορούν να κυκλοφορούν στο αίμα.

ΕΞΩΓΕΝΕΣ ΜΟΝΟΠΑΤΙ ΕΙΣΟΔΟΥ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΩΝ

Μετά από ένα φαγητό χρησιμοποιούνται τα Χυλομικρά για τη μεταφορά των διατροφικών Τριγλυκεριδίων από το λεπτό έντερο στο αίμα.

Το λίπος (φυτικό ή ζωικό) και η χοληστερίνη του φαγητού μετατρέπονται από τα κύτταρα του εντέρου σε Χυλομικρά για να μπορέσουν να κυκλοφορήσουν στο αίμα.

Αυτά αποτελούνται κατά 90% περίπου από Τριγλυκερίδια και κατά 10% από εστεροποιημένη Χοληστερίνη. Στο εξωτερικό τους έχουν φωσφολιπίδια, ελεύθερη χοληστερίνη και απολιποπρωτεΐνη Β48.

Όταν τα Χυλομικρά βρίσκονται στα τριχοειδή αγγεία, μετά το φαγητό, ένα ένζυμο η λιποπρωτεϊνική λιπάση– LPL (κυρίως στο λιπώδη ιστό), διασπά τα Τριγλυκερίδια τους σε γλυκερίνη και λιπαρά οξέα και τα υπολείμματα τους (chylomicron remnants) απομακρύνονται από την κυκλοφορία απορροφούμενα από τα κύτταρα του ήπατος.

ΕΝΔΟΓΕΝΕΣ ΜΟΝΟΠΑΤΙ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΩΝ

Για τη μετακίνηση στο αίμα των Τριγλυκεριδίων που παράγονται στο ήπαρ κατά τη νηστεία, χρησιμοποιούνται οι λιποπρωτείνες VLDL.

Τα κύτταρα του ήπατος συνθέτουν επίσης Τριγλυκερίδια (από ένα μόριο γλυκερίνης και 3 μόρια λιπαρών οξέων) και Χοληστερίνη που για να διακινηθούν στο αίμα χρειάζεται να ενσωματωθούν στην VLDL (μαζί με φωσφολιπίδια και απολιποπρωτείνη Β100).

Με τη δράση της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης (στα τριχοειδή των μυών και της καρδιάς) διασπούνται τα Τριγλυκερίδια (σε γλυκερίνη και λιπαρά οξέα) από τα σωματίδια της VLDL, οπότε αυτά μετατρέπονται σε ενδιάμεσης πυκνότητας λιποπρωτεΐνες- IDL (απομεινάρια των VLDL). (Οι τελευταίες περιέχουν περισσότερη χοληστερίνη, συγκριτικά με τριγλυκερίδια).

Τα σωματίδια της IDL αργότερα μετατρέπονται στα γνωστά μας σωματίδια χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης- LDL (αυτή που επικρατεί να ονομάζουμε κακή χοληστερίνη).

Η ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΙΝΙΚΗ ΛΙΠΑΣΗ

Η Λιποπρωτεϊνική Λιπάση (LPL) διασπά τα Τριγλυκερίδια σε Λιπαρά Οξέα (FFA) και Γλυκερίνη. H Γλυκερίνη επιστρέφει στο ήπαρ για επαναχρησιμοποίηση.

Τα λιπαρά οξέα από τα Χυλομικρά προσφέρονται στον λιπώδη ιστό για αποθήκευση και από τις VLDL (πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες) προσφέρονται στη καρδιά και τους μυς για ενέργεια.

Τα υπολείμματα των Χυλομικρών (chylomicron Remnants) και των VLDL (VLDL Remnants) απομακρύνονται από την κυκλοφορία απορροφούμενα από τα κύτταρα του ήπατος.

Όμως αν είναι σε περίσσεια διεισδύουν στο τοίχωμα των αρτηριών και συμμετέχουν στη δημιουργία της αθηροσκληρωτικής πλάκας.

Η LPL παράγεται από τον Λιπώδη ιστό, την Καρδιά και τους Μυς και εξάγεται στον αυλό των τριχοειδών τους.

Για τη δράση της LPL χρειάζεται η απολιποπρωτεΐνη apo-C2, ενώ αντίθετα η apo-C3 και η ANGPTL3 εμποδίζουν τη δράση της.

ΠΩΣ ΔΗΜΙΟΥΡΓΟΥΝ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗ ΤΑ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΑ;

Υπ’ όψιν ότι η απολιποπρωτεΐνη ApoC-III είναι ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου Καρδιαγγειακών συμβαμάτων, πολύ εντονότερος από τα Τριγλυκερίδια (x 2.3, vs x 1.3).

Τα αυξημένα Τριγλυκερίδια δημιουργούν αθηροσκλήρωση μέσω της Χοληστερίνης που υπάρχει στα TRLs (Χυλομικρά και σωματίδια της VLDL) και στα απομεινάρια τους (RLPs).

Επίσης στη δημιουργία της αθηροσκλήρωσης συμμετέχουν και τα ελεύθερα λιπαρά οξέα από τη διάσπαση των Τριγλυκεριδίων.

Τα απομεινάρια των TRLs και τα ελεύθερα λιπαρά οξέα εισχωρούν κάτω από το ενδοθήλιο των αρτηριών και δημιουργούν τις αθηροσκληρωτικές πλάκες. Επίσης αυτά προκαλούν αύξηση της πηκτικότητας του αίματος και χρόνια ήπια φλεγμονή των αρτηριών.

ΠΟΤΕ ΑΥΞΑΝΟΝΤΑΙ ΤΑ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΑ;

Όταν βρεθούν αυξημένα τα Τριγλυκερίδια, πρώτα ελέγχουμε αν υπάρχουν διάφορες καταστάσεις ή φάρμακα που τα αυξάνουν.

Τα Τριγλυκερίδια αυξάνονται:

Ι) Μετά το φαγητό, μέσω τω Χυλομικρών και

ΙΙ) Όταν ο άνθρωπος είναι νηστικός, μέσω των λιποπρωτεινών VLDL.

Τα Τριγλυκερίδια νηστείας αυξάνονται:

Α) Όταν τα γονίδια από τους προγόνους δίνουν εντολή στο ήπαρ να παράγει μεγάλες ποσότητες των σωματιδίων VLDL και επίσης σε κληρονομικές περιπτώσεις, όπως η οικογενής υπερτριγλυκεριδαιμία.

Β) Διατροφικά:

1) Όταν η διατροφή περιέχει πολλούς Υδατάνθρακες σε μορφή απλών ζαχάρων (γλυκόζης, φρουκτόζης, γαλακτόζης) και ιδίως όσα από αυτά είναι επεξεργασμένα από τον άνθρωπο. Αυτά βρίσκονται στα γλυκά, τα σιρόπια, σε ορισμένα αναψυκτικά στην επιτραπέζια ζάχαρη κ.λ.π.

2) Όταν καταναλώνονται τρόφιμα με ψηλό γλυκαιμικό δείκτη.

3) Όταν καταναλώνονται τρόφιμα με προσθήκη φρουκτόζης (το ήπαρ μετατρέπει σε τριγλυκερίδια το περίσσευμά της).

4) Σε κατανάλωση αλκοόλ.

Γ) Σε ύπαρξη παχυσαρκίας (και καθιστικής ζωής), ιδίως σπλαχνικής, με περιφέρεια μέσης μεγαλύτερη από 94 εκατοστά στον άντρα και μεγαλύτερη από 80 εκατοστά στη γυναίκα.

Τότε τα ψηλά Τριγλυκερίδια αποτελούν μέρος του Μεταβολικού Συνδρόμου και της συνοδού αντίστασης στην Ινσουλίνη.

Δ) Όταν υπάρχει Σ. Διαβήτης ή Νεφρική ανεπάρκεια ή Υποθυρεοειδισμός ή αυτοάνοση πάθηση (π.χ. Ερυθηματώδης Λύκος).

Ε) Από ορισμένα φάρμακα, όπως κορτιζόνη, οιστρογόνα, ταμοξιφένη.

Ζ) Φυσιολογικά αυξάνονται στο 3^ο τρίμηνο της Εγκυμοσύνης.

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΩΝ ΑΥΞΗΜΕΝΩΝ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΩΝ

Σύμφωνα με τις AACE/ACE (2017) αν τα Τριγλυκερίδια είναι > 500 mg/ dL, από πλευράς δίαιτας τα λιπαρά και οι απλοί υδατάνθρακες πρέπει να είναι ελάχιστα και από πλευράς φαρμάκων χορηγείται Φιβράτη (π.χ. Lipidil) και Ω-3 συμπληρώματα (EPA and DHA) και ενδεχομένως Νιασίνη (π.χ. Niacine).

Ίσως αν χορηγηθεί το EPA μόνο του σαν icosapent ethyl (VASCEPA) να είναι καλύτερα, γιατί έχει και αντιφλεγμονώδη δράση και επιπλέον δεν αυξάνεται η LDL. (Μελέτη REDUCE-IT).

http://www.ajconline.org/article/S0002-9149(16)30484-2/fulltext

Α) Υγιεινοδιαιτητικές Αλλαγές

Σύμφωνα με τις τελευταίες οδηγίες (2016) της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρίας για τις Δυσλιπιδαιμίες, η μεγαλύτερη μείωση των Τριγλυκεριδίων επιτυγχάνεται με:

1) τη μείωση του σωματικού βάρους στο φυσιολογικό.

Το βάρος δεν πρέπει να ξεπερνά το γινόμενο του Ύψους στο τετράγωνο, σε μέτρα, επί 25. Η μείωση του βάρους κατά 7.5% έχει σαν αποτέλεσμα την μείωση των Τριγλυκεριδίων κατά 20% (επίσης τη μείωση της LDL χοληστερίνης κατά 15% και την αύξηση της ΗDL χοληστερίνης κατά 8%). Το όφελος προέρχεται από τη βελτίωση της ευαισθησίας των κυττάρων στην Ινσουλίνη.

2) τη μείωση της κατανάλωσης οινοπνευματωδών.

Για παράδειγμα, επιτρέπεται η κατανάλωση μόνο μέχρι 2 ποτηράκια κρασί για τον άντρα και μέχρι 1 για την γυναίκα.

3) αύξηση της σωματικής δραστηριότητας.

Αυτή θα γίνει με αερόβια κυρίως άσκηση, ιδίως βάδισμα 180 λεπτών ανά εβδομάδα ή τουλάχιστον 15-20 χιλιομέτρων την εβδομάδα, με ταχύτητα περίπου 5 χιλιόμετρα/ώρα, μοιρασμένη σε 3 με 5 μέρες.

4) μείωσης της συνολικής πρόσληψης υδατανθράκων.

Οι θερμίδες από αυτούς πρέπει να είναι κάτω από το 50-55% των συνολικά προσλαμβανόμενων θερμίδων.

5) μείωση της λήψης μονο-σακχαριτών (γλυκόζης, φρουκτόζης, γαλακτόζης) και δι- σακχαριτών (π.χ η επιτραπέζια ζάχαρη) όπως και μείωση της κατανάλωσης τροφίμων με ψηλό γλυκαιμικό δείκτη.

7) τη λήψη συμπληρωμάτων Ω-3 πολυακόρεστων λιπών.

Λήψη μέχρι 3 γραμμάρια/ημέρα. Πάντως δεν υπάρχει απόδειξη μειώσεως του καρδιαγγειακού κινδύνου από τη λήψη τους.

Μικρότερη μείωση τους επιτυγχάνεται:

8) με αντικατάσταση των κεκορεσμένων λιπαρών με μονοακόρεστα και πολυακόρεστα λιπαρά.

Όμως πέρα από τα προαναφερθέντα, πρέπει

9) να αυξηθεί η κατανάλωση λιπαρών ψαριών (σχάρας ή βραστών),

10) να μειωθεί η πρόσληψη χοληστερίνης και

11) να μηδενιστεί η πρόσληψη trans λιπαρών ( υδρογονωμένα λάδια).

Επιπλέον χρειάζεται

12) αύξηση της πρόσληψης φυτικών ινών (άπεπτοι υδατάνθρακες) σε τουλάχιστον 40 γραμμάρια ημερησίως, από τις οποίες οι μισές πρέπει να είναι διαλυτές.

Β) Φαρμακευτική θεραπεία

Ο στόχος είναι να μειωθεί η LDL Χοληστερίνη στα επίπεδα που συνιστά η Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρία, ανάλογα με το επίπεδο κινδύνου για καρδιαγγειακά επεισόδια του κάθε ανθρώπου.

Μάλλον όμως, καλύτερος στόχος να είναι η μείωση της μη HDL Χοληστερίνης, σε λήψη αίματος, χωρίς να είναι νηστικός ο άνθρωπος, στα προαναφερθέντα επίπεδα συν 30 mg/dL.

Αν στους ανωτέρω ανθρώπους, παρά τη χορήγηση Στατίνης εξακολουθούν τα Τριγλυκερίδια να είναι περισσότερα από 200 mg/dL, προσθέτουμε και Φιμπράτη (Lipidil), ελέγχοντας για πιθανή μυοπάθεια ανά διαστήματα (οδηγία τύπου ΙΙβ στις Ευρωπαϊκές οδηγίες του 2016- το όφελος είναι σχεδόν ίδιο με τη ζημιά).

Αν υπάρξει συγχορήγηση τους, αυξάνεται η πιθανότητα μυοπάθειας, έτσι πρέπει να έχουμε το νου μας για μυαλγίες. Σε συγχορήγηση είναι καλύτερα η Φιμπράτη να λαμβάνεται το πρωί και η Στατίνη το βράδυ.

Επίσης καλό είναι να έχουμε υπ’ όψιν ότι αν χορηγηθεί και κάποιο άλλο φάρμακο που δρα στο κυτόχρωμα Ρ450 (CYP3A4 and CYP3A5) του ήπατος όπου μεταβολίζονται οι Στατίνες, Ατορβαστατίνη και Σιμβαστατίνη, ο κίνδυνος μυοπάθειας αυξάνεται πολύ.

Τα ακόλουθα αυξάνουν την δραστικότητα της Ατορβαστατίνης και της Σιμβαστατίνης: Clarithromycin, Erythromycin, Telithromycin, Diltiazem, χυμός γκρέιπφρουτ, Itraconazole, Ketoconazole, Nefazodone κ.λ.π.

Επίσης πρέπει να γνωρίζουμε ότι οι Φιμπράτες αυξάνουν την Ομοκυστείνη στο αίμα. Αυτή μπορεί να μειώσει το προσδοκώμενο καρδιαγγειακό όφελος από τη χορήγηση των Φιμπρατών γιατί αυξάνει τις θρομβώσεις.

Πρόσφατα το FDA σε ανακοίνωση του αναφέρει ότι το όφελος της συγχορήγησης των δύο, δεν είναι πια μεγαλύτερο των κινδύνων.

Επίσης σύμφωνα με την Αμερικανική Διαβητολογική Εταιρία (ADA) στις οδηγίες του 2016, δεν συνιστάται η συγχορήγηση Στατίνης με Φιμπράτη.

Σύμφωνα με την ADA, επίσης δεν συνιστάται η συγχορήγηση Στατίνης με Νιασίνη.

Συμπερασματικά:

1) Τα Τριγλυκερίδια είναι πάροχος άμεσης ενέργειας για τις μυϊκές ίνες της καρδιάς και των σκελετικών μυών και επίσης αποτελούν την αποθήκη ενέργειας του οργανισμού όταν βρίσκονται στα λιποκύτταρα.

2) Όταν όμως αυτά είναι αυξημένα, αποτελούν μέρος του Μεταβολικού συνδρόμου και προδιαθέτουν σε Έμφραγμα, Ισχαιμικό Εγκεφαλικό και άλλες αθηροσκληρωτικές παθήσεις.

3) Πάντως ο κίνδυνος για Καρδιαγγειακά επεισόδια αυξάνεται κυρίως από τα σωματίδια VLDL και τα Χυλομικρά που περιέχουν apoC-ΙΙΙ και από τα απομεινάρια τους. Πολύ καλός δείκτης αθηροσκλήρωσης είναι το κλάσμα apoC-III/apoB (η ποσότητα apoC-ΙΙΙ στα σωματίδια που έχουν την apo-Β ).

4) Αν είναι αυξημένα τα Τριγλυκερίδια μας μειώνουμε την ποσότητα του φαγητού, μειώνουμε το σωματικό μας βάρος στο φυσιολογικό, ελαχιστοποιούμε την κατανάλωση οινοπνευματωδών, σταματούμε τη λήψη Ζάχαρης και οποιουδήποτε άλλου τροφίμου περιέχει Φρουκτόζη, περπατούμε περισσότερο, σταματούμε τη κατανάλωση trans λιπαρών, μειώνουμε τα κεκορεσμένα λιπαρά και αυξάνουμε την κατανάλωση ελαιολάδου, φυτικών ινών και ψαριών (σχάρας ή βραστών).

5) Αν τα Τριγλυκερίδια εξακολουθούν να είναι αυξημένα, πάνω από 200 mg/dL, παρά τα Υγιεινοδιαιτητικά μέτρα και εφ’ όσον ο κίνδυνος για Καρδιαγγειακά Επεισόδια είναι ψηλός, στοχεύουμε στη μείωση της Χοληστερίνης με Στατίνη.

6) Φιμπράτη (Lipidil) θα χορηγηθεί σχεδόν μόνο αν τα Τριγλυκερίδια είναι πάνω από 500 και ιδίως πάνω από 900 mg/dL, για αποφυγή Παγκρεατίτιδας. (Ίσως ωφελεί και σε Τριγλυκερίδια >204 mg/dL και ταυτόχρονα HDL< 34 mg/dL)

7) Επίσης αν τα Τριγλυκερίδια είναι >200 mg/dL και ιδίως > 500 mg/dL χορηγoύνται και Ω-3 συμπληρώματα (EPA) 4 γραμμάρια/ ημέρα.