Το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (APS) είναι μια συστηματική αυτοάνοση πάθηση, όπου αντιφωσφολιπιδικά αυτο-αντισώματα (aPLs) προκαλούν επαναλαμβανόμενες θρομβώσεις σε όλα τα είδη των αγγείων (αρτηρίες, φλέβες και μικρά αγγεία)   και επίσης επιπλοκές της εγκυμοσύνης, όπως αυτόματες αποβολές, προεκλαμψία κλπ.

Αυτό παρατηρείται περίπου σε 1: 2.000 ανθρώπους, ίσως περισσότερο στις γυναίκες και είναι η συχνότερη επίκτητη Θρομβοφιλία.

[Οι Θρομβοφιλίες είναι καταστάσεις υπερπηκτικότητας του αίματος και συνεπώς δημιουργίας θρόμβων σε αγγείο, χωρίς λόγο (δηλαδή  χωρίς τραυματισμό και αιμορραγία). Αυτές χωρίζονται σε κληρονομικές Θρομβοφιλίες και επίκτητες Θρομβοφιλίες.]

Πιθανώς το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (Antiphospholipid syndrome ή APS) προκαλεί το 20% των ισχαιμικών εγκεφαλικών επεισοδίων σε ανθρώπους κάτω των 50 ετών και το 15% των αυτόματων αποβολών.

Περίπου στο 50% των περιπτώσεων συνυπάρχει και άλλη αυτοάνοση πάθηση και κυρίως συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (SEL) οπότε ονομάζεται δευτεροπαθές αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο.

(Αν δεν συνυπάρχει και άλλη αυτοάνοση πάθηση, αυτό ονομάζεται πρωτοπαθές αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο.)

>>> Ο όρος “αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα” (aPL ) δεν θεωρείται δόκιμος, γιατί αυτά τα αυτο-αντισώματα δεν στοχεύουν τα φωσφολιπίδια (λιπίδια των μεμβρανών των κυττάρων), αλλά  στοχεύουν πρωτεΐνες που συνδέονται με τα φωσφολιπίδια, με σπουδαιότερη την β2GPI.

(Η πρωτεΐνη β2GPI κυκλοφορεί στο αίμα και σχετίζεται με την πήξη, το ανοσοποιητικό σύστημα και τον καθαρισμό του αίματος από ανεπιθύμητες ουσίες.)

>>> Η παρουσία αντιφωσφολιπιδικών αυτο-αντισωμάτων (antiphospholipid antibodies ή aPLs) σε ασυμπτωματικούς είτε με SEL, είτε χωρίς SEL, δεν θέτει τη διάγνωση του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου αν δεν έχει συμβεί κλινικό επεισόδιο (θρόμβωση ή επιπλοκή στην κύηση).

Όμως και σ’ αυτή την περίπτωση (δηλαδή ύπαρξη μόνο αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων) αυξάνεται ο κίνδυνος θρομβώσεων (λιγότερο από 1% ανά έτος) και επιπλοκών της εγκυμοσύνης, ανάλογα με το προφίλ των aPLs (δες πιο κάτω) και ανάλογα με τη συνύπαρξη άλλων παραγόντων για θρομβωτικά επεισόδια, όπως ακινησία λόγω εγχείρησης, λήψη αντισυλληπτικών κλπ.

Οι επιπλοκές της εγκυμοσύνης στο αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, ίσως προκαλούνται από τη μη κανονική ανάπτυξη του πλακούντα, με διαφορετικό μηχανισμό, λόγω διέγερσης του συστήματος του συμπληρώματος από τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα, και όχι από θρομβώσεις.

Η ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

1) >> Οι επιπλοκές της εγκυμοσύνης από το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο θεωρούνται οι εξής: i) 3 τουλάχιστον αυτόματες αποβολές πριν τη 10^η εβδομάδα, ii) θάνατος του εμβρύου μετά τη 10^η εβδομάδα, iii) πρόωρος τοκετός πριν την 34^η εβδομάδα (λόγω προεκλαμψίας ή ανεπάρκειας του πλακούντα).

Πιθανώς το APS συμμετέχει σε ποσοστό 10% στις αποτυχημένες κυήσεις.

2) >> Το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο προκαλεί θρομβώσεις και αυτές εκδηλώνονται σαν διάφορες παθήσεις:

α) Η Θρόμβωση σε φλέβα προκαλεί: Εν τω βάθει Θρομβοφλεβίτιδα (πιθανώς το APS συμμετέχει σε ποσοστό 9.5% σε όσους έχουν εν τω βάθει Θρομβοφλεβίτιδα)  και θρομβοεμβολική νόσο με πνευμονική εμβολή (VTΕ).

β) Η Θρόμβωση σε αρτηρίες προκαλεί: Ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο (πιθανώς το APS συμμετέχει σε ποσοστό 13.5% σε όσους παρουσιάζουν Ισχαιμικό εγκεφαλικό ) και Έμφραγμα (πιθανώς το APS συμμετέχει σε ποσοστό 11.5% σε όσους παρουσιάζουν έμφραγμα).

γ) Η Θρόμβωση στα μικρά αγγεία αρτηρίες προκαλεί: Στο δέρμα: έλκη, κοκκίνισμα του δέρματος που μοιάζει με δίχτυ, στα νεφρά: νεφροπάθεια (aPL‐associated nephropathy ή APLN), στον εγκέφαλο: άνοια, επιληψία, ημικρανίες κλπ.

Επίσης μπορεί να συμβεί, σε λιγότερο από το 1% των περιπτώσεων, συνήθως μετά από λοίμωξη, το καταστροφικό αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (Catastrophic APS ή CAPS) από θρομβώσεις μικρών αγγείων σε πολλά (> 3) ταυτόχρονα όργανα, λόγω των αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων.

Το CAPS παρουσιάζει διάχυτη ενδαγγειακή πήξη στο 25% των περιπτώσεων και θνητότητα περίπου 50%.

Στην πιο πάνω εικόνα φαίνεται το πλέγμα του Ινώδους που είναι πολύ πυκνότερο σε άνθρωπο με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο

>> Θρομβώσεις και φλεγμονή στο ενδοθήλιο των καρδιακών βαλβίδων προκαλούν την Ενδοκαρδίτιδα Libman‐Sacks ιδίως σε όσους έχουν συστηματικό ερυθηματώδη λύκο.

(Η Ενδοκαρδίτιδα Libman‐Sacks είναι άσηπτη δημιουργία εκβλαστήσεων κυρίως στη μιτροειδή και αορτική βαλβίδα και πρόκληση αρτηριακών εμβολών των εκβλαστήσεων)

>> Σε μερικούς ανθρώπους με APS μειώνονται τα αιμοπετάλια στο αίμα (θρομβοκυτοπενία)

Η ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η διάγνωση του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου  γίνεται από την ύπαρξη κλινικής εικόνας θρόμβωσης ή επιπλοκών της κύησης και επίμονης εύρεσης στο αίμα (με μεσοδιάστημα >3 μήνες), τουλάχιστον ενός από τα 3 “αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα”.

Υπ’ όψιν ότι οι τελευταίες οδηγίες, όσον αφορά την αναίτια εν τω βάθει θρομβοφλεβίτιδα αναφέρουν ότι έλεγχος για την ύπαρξη των τριών “αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων”, θα γίνει αν σχεδιάζεται πιθανή διακοπή της αντιπηκτικής θεραπείας.

https://www.ejves.com/article/S1078-5884(20)30868-6/fulltext#secsectitle0015

Η διάγνωση του γίνεται από την επίμονη εύρεση στο αίμα, τουλάχιστον ενός από τα τρία: Αντικαρδιολιπινικά αντισώματα (aCL) IgG και IgM ή/και αντισώματα κατά της βήτα 2 γλυκοπρωτεΐνης Ι (anti–β2GPI) IgG και IgM ή/και αντιπηκτικό του λύκου (LA)

Όσοι παρουσιάζουν και τις 3 εξετάσεις θετικές, χωρίς να υπάρχει ενεργή λοίμωξη ή φλεγμονή, δηλαδή και το aCL, και το αντι-β2GPI, και το LA, έχουν μεγαλύτερα ποσοστά θρομβώσεων και αποβολών (5.3% θρομβοεμβολικά επεισόδια ανά έτος).

Η θετική εξέταση του αντιπηκτικού του Λύκου σχετίζεται περισσότερο με θρομβωτικά και μαιευτικά κλινικά επεισόδια, συγκριτικά με την ύπαρξη θετικών aCL ή αντι-β2GPI.

Τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα (aPL ) εμφανίζονται παροδικά περίπου στο 3% του πληθυσμού, χωρίς να υπάρχει αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, ιδίως σε λοιμώξεις, καρκίνο, χρόνια φλεγμονή, μεγάλη ηλικία κλπ.

Αρκετές φορές δεν ανευρίσκεται θετική καμία από τις 3 εξετάσεις, οπότε το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο ονομάζεται οροαρνητικό. Γι’ αυτό το λόγο πιθανόν στα κριτήρια του Σίδνεϊ και του Sapporo να προστεθούν και τα αντισώματα που στοχοποιούν το σύμπλεγμα Phosphatidylserine/Prothrombin (aPS/PT).

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Για τη θεραπεία ή πρόληψη του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου λαμβάνονται υπ’ όψιν το προφίλ των aPLs, η ύπαρξη προηγούμενου ιστορικού θρομβώσεων ή μαιευτικών επιπλοκών, η ύπαρξη ή όχι συστηματικού ερυθηματώδους λύκου, η συνύπαρξη άλλων παραγόντων για θρομβωτικά επεισόδια (ακινησία λόγω εγχείρησης, λήψη αντισυλληπτικών κλπ.) και η συνύπαρξη κλασικών παραγόντων κινδύνου π.χ. καπνίσματος κλπ.

https://ard.bmj.com/content/78/10/1296.long

Η ΠΡΟΛΗΠΤΙΚΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΑΣΠΙΡΙΝΗΣ

Ασπιρίνη 100 mg/ημέρα χορηγείται σε όλους με ψηλό προφίλ aPL (LA θετικό ή θετικά και τα δυο από τα άλλα 2 αντισώματα ή ψηλοί και επίμονοι τίτλοι ενός από τα άλλα 2 αντισώματα) σε:

α) ασυμπτωματική ύπαρξη aPL,

β) σε ύπαρξη SEL (χωρίς προηγούμενο επεισόδιο θρομβωτικό ή επιπλοκές εγκυμοσύνης),

γ) σε ΜΗ εγκυμονούσες αν είχε συμβεί παλιότερα επιπλοκή της εγκυμοσύνης και

δ) σε εγκυμονούσες με ψηλό προφίλ aPL ακόμη και χωρίς κάποιο προηγούμενο επεισόδιο.

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΘΡΟΜΒΩΣΗ ΣΕ ΦΛΕΒΑ

Χορηγείται Ανταγωνιστής της βιταμίνης Κ (π.χ. Sintrom) με στόχο το INR να είναι 2-3, και διάρκεια ανάλογη με το αν ήταν απρόκλητη ή όχι η θρόμβωση.

Τα νεώτερα αντιπηκτικά (NOACs ή DOACs) ίσως μπορούσαν να δοθούν σε φλεβική θρόμβωση χωρίς ψηλό προφίλ aPL, ιδίως αν υπάρχει αντένδειξη στο Sintrom.

[Τα νεώτερα αντιπηκτικά (NOACs ή DOACs)  δεν συστήνονται για φλεβική θρόμβωση και τριπλή θετικότητα (και τα 3 “αντισώματα” θετικά).]

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΘΡΟΜΒΩΣΗ (π.χ. ΕΜΦΡΑΓΜΑ, ΙΣΧΑΙΜΙΚΟ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟ)

Χορηγείται Ανταγωνιστής της βιταμίνης Κ (π.χ. Sintrom) με στόχο INR 2.5 – 3.5, ανάλογα και με τον κίνδυνο του ανθρώπου για αιμορραγία.

Τα νεώτερα αντιπηκτικά (NOACs ή DOACs) μέχρι στιγμής δεν συστήνονται για APS και αρτηριακές θρομβώσεις.

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΝ ΕΠΑΝΑΛΗΦΘΕΙ ΘΡΟΜΒΩΣΗ (ΦΛΕΒΙΚΗ ή ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ), ΠΑΡΑ ΤΗΝ ΚΑΛΗ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΤΟ SINTROM

Συνεχίζει το Sintrom μαζί με Ασπιρίνη 100 mg με στόχο INR 2-3, ή χορηγείται ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH).

Η ΠΡΟΛΗΨΗ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ ΑΝ ΕΧΕΙ ΠΡΟΗΓΗΘΕΙ ΜΑΙΕΥΤΙΚΟ ΑΝΤΙΦΩΣΦΟΛΙΠΙΔΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ

Αν υπάρχουν 3 ή περισσότερες αυτόματες αποβολές πριν την 10^η εβδομάδα ή απώλεια εμβρύου μετά τη 10^η εβδομάδα, χορηγείται συνδυασμός Ασπιρίνης 100 mg και προφυλακτικής δόσης LMWH και συνεχίζει η LMWH για 6 – 12 εβδομάδες μετά τον τοκετό.

Η ΠΡΟΛΗΨΗ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ ΑΝ ΕΧΕΙ ΠΡΟΗΓΗΘΕΙ ΘΡΟΜΒΩΤΙΚΟ ΑΝΤΙΦΩΣΦΟΛΙΠΙΔΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ

Χορηγείται συνδυασμός Ασπιρίνης 100 mg και θεραπευτικής δόσης LMWH και συνεχίζει η LMWH για 6 – 12 εβδομάδες μετά τον τοκετό.

[Ίσως στο μέλλον να χρησιμοποιούνται φάρμακα που σταματούν τη δράση του συστήματος του συμπληρώματος όπως το Eculizumab  (Soliris).

Αυτό είναι μονοκλωνικό αντίσωμα που εμποδίζει την τελική  διέγερση του συστήματος του συμπληρώματος (C5) και δοκιμάζεται για θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια ή για το καταστροφικό αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (CAPS)]

Περισσότερες πληροφορίες υπάρχουν στις οδηγίες της Ευρωπαϊκής Ρευματολογικής “Εταιρίας” (EULAR).

https://ard.bmj.com/content/78/10/1296.long

Η ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

Η επικρατούσα άποψη είναι ότι τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα έχουν κύριο στόχο (αυτοαντιγόνο) τη βήτα 2 γλυκοπρωτεΐνη Ι (β2GPI). Αυτή είναι μια πρωτεΐνη του αίματος που ενώνεται έντονα με τα φωσφολιπίδια στις μεμβράνες των κυττάρων.

Η βήτα 2 γλυκοπρωτεΐνη Ι (παλιότερα ονομαζόταν απολιποπρωτεΐνη H), παράγεται κυρίως από τα ηπατοκύτταρα, από ενδοθηλιακά κύτταρα, από κύτταρα του πλακούντα κλπ. και παίζει σπουδαίο ρόλο στην πήξη (και την προκαλεί και την αποτρέπει αναλόγως του περιβάλλοντος), στο ανοσοποιητικό σύστημα (ειδικότερα ρυθμίζει το συμπλήρωμα), στον καθαρισμό του αίματος από ανεπιθύμητες ουσίες (π.χ. βακτήρια, νεκρά κύτταρα, διάφορες ουσίες κλπ.

Τα αντισώματα κατά της βήτα 2 γλυκοπρωτεΐνης Ι, εκτρέπουν την ισορροπία προς τη δημιουργία θρομβώσεων.

Η βήτα 2 γλυκοπρωτεΐνη κυκλοφορεί στο αίμα σχεδόν μόνο σε κλειστή, στρόγγυλη μορφή και φαίνεται ότι σε περιπτώσεις που αυτή ανοίγει, εμφανίζονται κρυπτο-αντιγόνα που προκαλούν τη δημιουργία αυτο-αντισωμάτων.]

Με τη ένωση των αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων με τη βήτα 2 γλυκοπρωτεΐνη Ι (β2GPI), α) διεγείρεται το σύστημα του συμπληρώματος και β) διεγείρονται κύτταρα όπως τα αιμοπετάλια (αυξάνεται η συγκόλληση τους λόγω αύξησης των υποδοχέων IIb/IIIa και της θρομβοξάνης Α2), τα ενδοθηλιακά κύτταρα (αυξάνεται ο ιστικός παράγοντας της πήξεως), τα μονοκύτταρα (αυξάνεται ο ιστικός παράγοντας της πήξεως), τα ουδετερόφιλα (αυξάνεται ο ιστικός παράγοντας της πήξεως και οι παγίδες έξω από αυτά ή NETs) κλπ.

Επίσης το σύμπλεγμα αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων με την β2GPI, μειώνει τη δραστικότητα φυσικών αναστολέων της πήξεως όπως του αναστολέα του ιστικού παράγοντα της πήξεως ή TFPI και της πρωτεΐνης C και επιπλέον μειώνει τη δραστικότητα των ινωδολυτικών μηχανισμών.

Το τελικό αποτέλεσμα είναι ότι στο αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (APS) αυξάνεται η πηκτικότητα του αίματος και το τρισδιάστατο πλέγμα του ινώδους είναι πολύ πυκνότερο, έτσι ο ερυθρός θρόμβος είναι πιο δύσκολο να διαλυθεί από τους ινοδωλυτικούς μηχανισμούς.

>> Όσον αφορά της επιπλοκές στην εγκυμοσύνη, αυτές προκαλούνται από τη μη κανονική ανάπτυξη του πλακούντα, πιθανώς λόγω διέγερσης του συστήματος του συμπληρώματος από τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα, και όχι από θρομβώσεις.

ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΙΕΣ ΓΙΑ ΤΑ ΑΝΤΙΦΩΣΦΟΛΙΠΙΔΙΚΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ (aPL)

Τα 3 αντιφωσφολιπιδικά “αντισώματα” (aPL) είναι:

α) Αντισώματα (αντι-β2GPI) IgG ή IgM κατά της βήτα 2 γλυκοπρωτεΐνης Ι (β2GPI) [σε ποσοστό πάνω από την 99^η θέση του πληθυσμού, >20 chemiluminescence units (CU) με τη νεώτερη μέθοδο CLIA]

β) Αντικαρδιολιπινικά αντισώματα (aCL) IgG ή IgM

Αυτά θεωρούνται παθολογικά αν η τιμή τους ξεπερνά την 99^η θέση του φυσιολογικού πληθυσμού, συνήθως >40 antiphospholipid units/mL.

[Η Καρδιολιπίνη είναι φωσφολιπίδιο κυρίως στο εσωτερικό των μιτοχονδρίων (τα σωματίδια παραγωγής ενέργειας των κυττάρων)]

γ) Αντιπηκτικό του λύκου (LA)

Το Αντιπηκτικό του λύκου  είναι λειτουργική εργαστηριακή δοκιμασία της πήξεως, που δεν βασίζεται σε συγκεκριμένο αυτοαντίσωμα, πιθανώς όμως συμμετέχουν αντισώματα κατά της β2GPI και αντισώματα εναντίον της Προθρομβίνης ή εναντίον του συμπλέγματος Phosphatidylserine/Prothrombin (αντι-PS/PT).

Σε περίπτωση που ο χρόνος πήξεως του εξεταζομένου είναι μεγαλύτερος του φυσιολογικού λόγω μείωσης της δημιουργίας του πλέγματος του ινώδους από τα ανωτέρω αντισώματα, προστίθενται φωσφολιπίδια που ενώνονται με το σύμπλεγμα αντισώματος – πρωτεΐνης, και έτσι αυτός επανέρχεται στο φυσιολογικό.

Οι εξετάσεις που χρησιμοποιούνται γι’ αυτό είναι η activated partial thromboplastin time (aPTT) και η dilute Russell Viper Venom Time (dRVVT)

Υπ’ όψιν ότι δεν πρέπει να διενεργείται το Αντιπηκτικό του λύκου, αν λαμβάνεται οποιοδήποτε αντιπηκτικό.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0268960X19300268

https://ard.bmj.com/content/78/10/1296.long

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMra1705454

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(10)60709-X/fulltext

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.13022

https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/1358863X17737374

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16420554/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33567576/

https://www.ejves.com/article/S1078-5884(20)30868-6/fulltext#secsectitle0015

https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11239-015-1197-3

https://www.reumatologiaclinica.org/en-recommendations-spanish-rheumatology-society-for-articulo-S2173574319301765

Ενημερώθηκε στις 24/6/2024

Τα αντιθρομβωτικά φάρμακα χρειάζονται για την αποφυγή ανεπιθύμητων θρομβώσεων ή θρομβοεμβολών σε περιπτώσεις όπως είναι: Η Κολπική μαρμαρυγή, τα Οξέα Στεφανιαία Σύνδρομα (έμφραγμα STEMI και N-STEMI), η θρομβοφλεβίτιδα, η πνευμονική εμβολή, οι Θρομβοφιλίες.

Επιπλέον τα αντιθρομβωτικά φάρμακα χρειάζονται σε ύπαρξη τεχνητής μηχανικής βαλβίδας στην καρδιά (π.χ. σε αντικατάσταση στενωμένης αορτικής βαλβίδας), σε ανεύρυσμα αρτηρίας (π.χ. της κοιλιακής αορτής), σε ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο (ή παροδικό ισχαιμικό), σε σταθερή (χρόνια) στεφανιαία νόσο, σε αποφρακτική αρτηριοπάθεια των κάτω άκρων, σε στένωση των καρωτίδων κλπ.

Τα αντιθρομβωτικά φάρμακα χωρίζονται σε αντιπηκτικά και αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα αναλόγως του τρόπου που δρουν για να μην δημιουργηθεί ο θρόμβος.

Τα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα δρουν εναντίον της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων και της δημιουργίας του αρχικού μαλακού αιμοπεταλιακού θρόμβου.

Τα αντιπηκτικά φάρμακα δρουν στους παράγοντες της πήξεως με τελικό αποτέλεσμα να μην σχηματιστεί το πλέγμα του ινώδους και ο τελικός στέρεος θρόμβος.

## Το άρθρο καλό είναι να διαβαστεί μαζί με το άρθρο Η ΠΗΞΗ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ – Η ΑΙΜΟΣΤΑΣΗ – Η ΘΡΟΜΒΩΣΗ.

ΤΑ ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

ΔΡΟΥΝ ΕΝΑΝΤΙΟΝ ΤΗΣ ΣΥΣΣΩΡΕΥΣΗΣ ΤΩΝ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ ΚΑΙ ΤΗΣ ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑΣ ΤΟΥ ΑΡΧΙΚΟΥ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΟΥ ΘΡΟΜΒΟΥ

Τα Αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα  χρησιμοποιούνται πολύ συχνά σε ανθρώπους με σταθερή (χρόνια) στεφανιαία νόσο, με Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο (έμφραγμα STEMI και N-STEMI), με ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο (ή παροδικό ισχαιμικό), με αποφρακτική αρτηριοπάθεια των κάτω άκρων, με στένωση των καρωτίδων, μετά από αγγειοπλαστική με τοποθέτηση stent, μετά από Εγχείρηση Bypass κλπ.

Τα Αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα είναι κυρίως η Ασπιρίνη και οι αποκλειστές των P2Y₁₂ υποδοχέων των αιμοπεταλίων (η Κλοπιδογρέλη, η Τικαγκρελόρη, η Πρασουγρέλη, η Κανγκρελόρη και η Τικλοπιδίνη).

Επίσης Αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα  είναι η Cilostazol, το Vorapaxar (Zontivity) και οι ενέσιμοι αναστολείς των υποδοχέων GP IIb/IIIa (η Abciximab, η Eptifibatide και η Tirofiban)

>> ΓΙΑ προγραμματισμένη ΕΓΧΕΙΡΗΣΗ και ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ: Δες στο άρθρο  για τον προεγχειρητικό έλεγχο.

ΤΑ ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΟΙ ΔΡΑΣΕΙΣ ΤΟΥΣ

Η ΑΣΠΙΡΙΝΗ

Η Ασπιρίνη αποκλείει μόνιμα το ένζυμο COX-1, οπότε δεν παράγεται Θρομβοξάνη Α2 (TXA2) για την ενεργοποίηση του αντίστοιχου υποδοχέα στην επιφάνεια των αιμοπεταλίων, έτσι μειώνει τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων.

Μετά την προσκόλληση των αιμοπεταλίων ενεργοποιείται απελευθέρωση Αραχιδονικού Οξέως (ΑΑ) από μεμβράνες του αιμοπεταλίου στο εσωτερικό του και από αυτό παράγεται TXA2 με τη βοήθεια του ενζύμου COX 1.

[Το Trifluzal (Aflen), που χρησιμοποιείται σε μερικές χώρες, έχει παρόμοιο τρόπο δράσης με την Ασπιρίνη]

[Υπ’ όψιν ότι η Ναπροξένη, που είναι το ασφαλέστερο μη ασπιρινούχο μη κορτικοειδές αντιφλεγμονώδες, δρα προσωρινά στο ίδιο ένζυμο, το COX-1, οπότε και μειώνει προσωρινά τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων.

Για να μην ανταγωνίζεται τη δράση της Ασπιρίνης καλύτερα η Ναπροξένη να χορηγείται 2+ ώρες μετά την Ασπιρίνη.]

Η Ασπιρίνη είναι το βασικότερο αντιαιμοπεταλιακό φάρμακο και χορηγείται σε δόση 100 mg για δευτερογενή πρόληψη κυρίως σε ασθενείς με: Σταθερή Στεφανιαία Νόσο ή μετά από Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο (έμφραγμα STEMI ή NSTEMI) ή μετά από αγγειοπλαστική με τοποθέτηση stent ή μετά από Εγχείρηση Bypass ή μετά από ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο ή σε αποφρακτική αρτηριοπάθεια των κάτω άκρων ή σε στένωση καρωτίδας.

Προληπτική χορήγηση (πρωτογενής πρόληψη) σε υγιείς με τα μέχρι στιγμής δεδομένα δεν συστήνεται, ούτε σε μη διαβητικούς, ούτε σε διαβητικούς.

[Στους Διαβητικούς μετά από 7.4 χρόνια μειώνει τα σοβαρά καρδιαγγειακά επεισόδια (έμφραγμα, εγκεφαλικό, θάνατος από αυτά) κατά 1.1%  (απόλυτη μείωση) αλλά αυξάνει τις σοβαρές αιμορραγίες κατά 0.9% (απόλυτη αύξηση).]

Επιλεγμένα η Ασπιρίνη (75-100 mg) μπορεί να χορηγηθεί για πρωτογενή πρόληψη σε ορισμένους ανθρώπους που έχουν πάνω από 10%* κίνδυνο καρδιαγγειακών επεισοδίων στη 10ετία και είναι μεταξύ 40 και 60 (70 κατά άλλους) ετών, εφ’ όσον δεν έχουν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας**.

>> Υπ’ όψιν ότι σε όσους ήδη λαμβάνουν Ασπιρίνη, αυτή ΔΕΝ σταματά να χορηγείται, εκτός και αν είναι αυξημένος ο κίνδυνος τους για αιμορραγία.

[*Ο Κίνδυνος καρδιαγγειακών επεισοδίων στη 10ετία υπολογίζεται με τον Υπολογιστή κινδύνου ASCVD Risk Calculator των AHA/ACC ή τον Υπολογιστή κινδύνου   του ACC: https://tools.acc.org/ASCVD-Risk-Estimator-Plus/#!/calculate/estimate/

** Ο Κίνδυνος σοβαρής αιμορραγίας υπολογίζεται με τον Υπολογιστή κινδύνου  https://www.mdcalc.com/calc/807/has-bled-score-major-bleeding-risk]

Προληπτικά χορηγείται Ασπιρίνη 81 mg από τη 12^η εβδομάδα ως τον τοκετό, σε εγκύους με αυξημένο κίνδυνο προεκλαμψίας (π.χ. με προϋπάρχουσα υπέρταση).

# Σε ορισμένες περιπτώσεις χρειάζεται συγχορήγηση της Ασπιρίνης με άλλο αντιαιμοπεταλιακό φάρμακο, οπότε ο συνδυασμός ονομάζεται διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία. Αυτή αναφέρεται στο αντίστοιχο άρθρο της ιστοσελίδας.

# Η τριπλή αντιθρομβωτική θεραπεία (ΤΑΤ) σε όσους έχουν Κολπική Μαρμαρυγή, δηλαδή με NOAC (ή Sintrom) + Ασπιρίνη + Κλοπιδογρέλη, αναφέρεται στο αντίστοιχο άρθρο της ιστοσελίδας

ΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ P2Y₁₂ (ΑDP)

Τους υποδοχείς P2Y₁₂ (ΑDP) αποκλείουν μόνιμα τα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα Κλοπιδογρέλη, Πρασουγρέλη και Τικλοπιδίνη, ενώ η Τικαγκρελόρη και η Κανγκρελόρη (IV Kengrexal) τους αποκλείουν αναστρέψιμα.

Αυτοί χρησιμοποιούνται μαζί με την Ασπιρίνη σε περιπτώσεις όπου χρειαζόμαστε ενισχυμένη αντιθρομβωτική δράση, όπως σε οξύ στεφανιαίο σύνδρομο ή σε τοποθέτηση DE Stent κλπ.

Η CLOPIDOGREL Κλοπιδογρέλη  (π.χ. Plavix),  είναι προ-φάρμακο, δηλαδή δεν δρα στην μορφή που την δίνουμε, αλλά μετατρέπεται στο ήπαρ, μετά από διπλή οξείδωση της, κυρίως από το ένζυμο CYP2C19, του κυτοχρώματος Ρ450, στο ενεργό φάρμακο – μεταβολίτη της και είναι αυτός που αναστέλλει μόνιμα τους υποδοχείς ADP των αιμοπεταλίων.

Όμως έχει παρατηρηθεί ότι περίπου στο 25-30% των ανθρώπων η Κλοπιδογρέλη έχει μειωμένη δράση, οπότε το φαινόμενο το ονομάζουμε αντίσταση στην Κλοπιδογρέλη.

[Αυτό οφείλεται σε διάφορες μεταλλάξεις που δημιουργούν μείωση της δράσης του γονιδίου CYP2C19 (που παράγει το ένζυμο CYP2C19), με συχνότερο το γονίδιο CYP2C19*2 και το γονίδιο CYP2C19*3.

Περίπου στο 3% του πληθυσμού υπάρχει μετάλλαξη και στα 2 γονίδια (2*/2*    2*/3*     3*/3*), ένα από κάθε γονιό, οπότε τότε είναι πολύ μειωμένη η αντιαιμοπεταλιακή δράση της Κλοπιδογρέλης.

https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/ATVBAHA.118.311963

Οπότε όταν υπάρχει το γονίδιο CYP2C19*2 ή *3, υπάρχει μείωση της δράσης του ενζύμου CYP 2C19 του κυτοχρώματος, έτσι η Κλοπιδογρέλη μετατρέπεται λίγο ή πολύ λίγο στον ενεργό μεταβολίτη της.]

Στην Ελλάδα το ποσοστό του CYP2C19*2 είναι 14% και στην Κύπρο 21%

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6906321/

Επίσης φάρμακα που αποκλείουν το ένζυμο CYP 2C19, όπως τα γαστροπροστατευτικά  Ομεπραζόλη (π.χ. Losec) και Εσομεπραζόλη (π.χ. Nexium) μειώνουν τη μετατροπή της Κλοπιδογρέλης στους ενεργούς μεταβολίτες της, οπότε καλύτερα να αποφεύγονται μαζί με την Κλοπιδογρέλη (ελαττώνουν κατά 20% τη μείωση της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων).

Η Κλοπιδογρέλη χορηγείται σε δόση 75 mg/ημέρα σε ορισμένες περιπτώσεις διπλής αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας και επίσης μόνη της σε σταθερή χρόνια στεφανιαία νόσο και άλλες παθήσεις αν δεν είναι ανεκτή η Ασπιρίνη.

Πάντως παρόλο που αυτή έχει λιγότερη αντιαιμοπεταλιακή δράση από την Τικαγρελόρη, σε ασθενείς με αποφρακτική αρτηριοπάθεια των κάτω άκρων, παρουσιάζει παρόμοιο κλινικό όφελος με αυτήν.

Από τη μέρα της διακοπής της Κλοπιδογρέλης χρειάζονται 7.5 μέρες μέχρι να σταματήσει η δράση της.

Η PRASUGREL Πρασουγρέλη (Efient)  είναι και αυτή προφάρμακο, υφίσταται όμως μια μόνο οξείδωση στο κυτόχρωμα Ρ450 πριν να αποκλείσει τον υποδοχέα ADP.

Η Πρασουγρέλη χορηγείται στην περίπτωση εμφράγματος που υποβάλλεται σε αγγειοπλαστική (παρουσιάζει ταχεία και ισχυρή αντιαιμοπεταλιακή δράση), όμως προκαλεί και περισσότερες αιμορραγίες από την Κλοπιδογρέλη.

Γι’ αυτό η Πρασουγρέλη απαγορεύεται αν υπάρχει ιστορικό εγκεφαλικού ή παροδικού ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου.

Αυτή χορηγείται σε δόση 10 mg/ημέρα. Σε όσους είναι >75 ετών ή < από 60 κιλά ή δεν χορηγείται ή χορηγείται με μεγάλη προσοχή και σε δόση  5 mg/ημέρα.

Από τη μέρα της διακοπής της Πρασουγρέλης χρειάζονται 8.5 μέρες μέχρι να σταματήσει η δράση της.

Η TICAGRELOR Τικαγρελόρη (Brilique), δεν χρειάζεται καμία μετατροπή για να δράσει κατά της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων (μέσω αποκλεισμού του υποδοχέα P2Y₁₂ ή ADP).

Αυτή είναι ισχυρότερη και ταχύτερης δράσης από την Κλοπιδογρέλη, οπότε μειώνει περισσότερο από αυτήν τα ισχαιμικά επεισόδια σε οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου, άσχετα από την διενέργεια ή μη αγγειοπλαστικής.

Η δόση της είναι 90 mg χ 2 φορές τη μέρα, αν όμως αποφασιστεί παράταση της διπλής αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας χορηγείται σε μικρότερη δόση 60  mg χ 2 φορές τη μέρα.

Η Τικαγρελόρη μπορεί να προκαλέσει περισσότερες αιμορραγίες από την Κλοπιδογρέλη και μερικές φορές δύσπνοια συνήθως ήπια και μάλλον παροδική, με άγνωστο μηχανισμό.

Επίσης αυτή μπορεί να προκαλέσει βραδυαρρυθμίες λόγω μείωσης του αυτοματισμού του φλεβόκομβου και μείωση της αγωγής στον κολποκοιλιακό κόμβο. Δεν πρέπει να χορηγείται σε 2ου βαθμού κολποκοιλιακό αποκλεισμό.

Λόγω των 3 πιο πάνω παρενεργειών της (αιμορραγία, δύσπνοια, βραδυαρρυθμίες), την διακόπτει περίπου το 20% μακροχρόνια. https://www.onlinejacc.org/content/73/19/2454

Επίσης χρειάζεται προσοχή αν συγχορηγούνται φάρμακα που αναστέλλουν ή αυξάνουν ισχυρά τη δράση του ενζύμου CYP3 λόγω του ότι η Τικαγρελόρη μεταβολίζεται – εξουδετερώνεται από αυτό.

# Τη δράση της Τικαγρελόρης μειώνουν φάρμακα που αυξάνουν τη δράση του ενζύμου CYP3A4 (inducers): rifampin, dexamethasone, phenytoin, phenobarbital, carbamazepine, και το Σπαθόχορτο ή Βαλσαμόχορτο (St John’s wort)

# Τη δράση της Τικαγρελόρης αυξάνουν φάρμακα που αποκλείουν τη δράση του ενζύμου CYP3A4 (inhibitors): ketoconazole, itraconazole, voriconazole, fluconazole, clarithromycin, ritonavir, atazanavir lopinavir, nelfinavir και diltiazem. Έτσι αν παρατηρηθεί αιμορραγία πρέπει να ελεγχθεί μήπως χορηγείται κάποιο από αυτά τα φάρμακα.

# Η συγχορήγηση της Τικαγρελόρης με τις Στατίνες, Σιμβαστατίνη (π.χ. Zocor) και Λοβαστατίνη (π.χ. Mevacor) αυξάνει πολύ τη δραστικότητα τους, οπότε πρέπει να μειωθεί η δόση αυτών των 2 Στατινών.

> Δοκιμάζεται το ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα Βentracimab, που εξουδετερώνει τη δράση της σε περίπτωση τραυματισμού ή ανάγκης διενέργειας επείγουσας εγχείρησης.

Από τη μέρα της διακοπής της Τικαγρελόρης χρειάζονται 5 μέρες μέχρι να σταματήσει η δράση της.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jth.12445

# Υπ’ όψιν ότι η Τικαγρελόρη μετά από 3μηνη συγχορήγηση με Ασπιρίνη σε έμφραγμα και τοποθέτηση stent, μπορεί να χορηγηθεί και μόνη της, σύμφωνα με τις τελευταίες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρίας.

ΑΛΛΑ ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

# Η CILOSTAZOL είναι εκλεκτικός αναστρέψιμος αναστολέας της Φωσφοδιεστεράσης 3 (PDE 3), οπότε προκαλεί αύξηση του ενδοκυττάριου cAMP στα αιμοπετάλια και στις λείες μυϊκές ίνες των αγγείων, με τελικό αποτέλεσμα τη μείωση της δημιουργίας αιμοπεταλιακών θρόμβων, την αγγειοδιαστολή των αρτηριών και τη βελτίωση της λειτουργίας του ενδοθηλίου.

Η Cilostazol είναι αποτελεσματική για βελτίωση των συμπτωμάτων σε διαλείπουσα χωλότητα (οδηγία τύπου Ι). Η δόση της είναι 100 mg 2 φορές τη μέρα.

Η Cilostazol  αντενδείκνυται αν συνυπάρχει Καρδιακή Ανεπάρκεια.

Όμως λόγω παρενεργειών της (π.χ. κεφαλαλγία, διάρροια, ζάλη, αίσθημα παλμών) το 20% όσων την λαμβάνουν τη διακόπτει στο πρώτο 3μηνο.

Το γαστροπροστατευτικό  Ομεπραζόλη (π.χ. Losec) δεν πρέπει να συγχορηγείται με τη Cilostazol γιατί αυξάνει τον κίνδυνο αιμορραγίας από αυτήν.

# H Διπυραδαμόλη (Persantin) (75 mg/ημέρα) δρα κυρίως σαν αναστολέας της Φωσφοδιεστεράσης 5 (PDE 5) των αιμοπεταλίων και συνεπώς τη συσσώρευση τους.

Αυτή ίσως μπορεί να χρησιμοποιηθεί για δευτερογενή πρόληψη (να μην συμβεί ξανά) ισχαιμικoύ εγκεφαλικού μαζί με Ασπιρίνη.

# Το Vorapaxar (Zontivity) είναι αντιαιμοπεταλιακό φάρμακο ανταγωνιστής των υποδοχέων PAR-1 (ανταγωνιστής του υποδοχέα της Θρομβίνης).

Το Vorapaxar δυστυχώς έχει μελετηθεί σε συγχορήγηση με Ασπιρίνη ή/και Κλοπιδογρέλη όπου έδειξε μείωση των καρδιαγγειακών θανάτων σε ασθενείς μετά από έμφραγμα, αλλά με αύξηση των μέτριων – βαρειών αιμορραγιών.

Έτσι χρειάζονται νέες μελέτες για φανεί αν πράγματι έχει θέση στην φαρέτρα μας.

Πάντως στις τελευταίες (2020) οδηγίες της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρίας για το έμφραγμα NSTEMI, το Vorapaxar δεν αναφέρεται καθόλου.

https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2016/05/18/13/58/vorapaxar

# Η Abciximab, η Eptifibatide και η Tirofiban είναι ενέσιμοι αναστολείς των υποδοχέων GP IIb/IIIa.

Σήμερα που υπάρχουν η Τicagrelor και η Ρrasugrel (ισχυρά και με ταχύτατη δράση),  οι αναστολείς των υποδοχέων GP IIb/IIIa μπορούν να χρησιμοποιηθούν (οδηγία ΙΙα) για διάσωση κατά – μετά αγγειοπλαστική σε περιπτώσεις επαναθρόμβωσης με μείωση της ροής του αίματος.

https://academic.oup.com/eurheartj/article/41/3/407/5556137

# Eπίσης δοκιμάζεται ένας ανταγωνιστής του υποδοχέα GPVI που εμποδίζει τη προσκόλληση (adhesion) των αιμοπεταλίων στο κολλαγόνο, το Revacept. Αυτό θεωρητικά θα έχει μειωμένο κίνδυνο αιμορραγιών, αλλά ζητούμενο είναι η αποτελεσματικότητα του.

ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΚΑΙ ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΝΟΣΟΣ ΚΑΙ ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ

Σε ΣΤΑΘΕΡΗ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΝΟΣΟ (χωρίς έμφραγμα το προηγούμενο 12μηνο):

Χωρίς αγγειοπλαστική: Χορηγείται μόνο Ασπιρίνη.

Που έγινε εγχείρηση bypass: Χορηγείται μόνο Ασπιρίνη.

Σε ΟΞΥ ΕΜΦΡΑΓΜΑ

Όταν υπάρχει οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, δηλαδή έμφραγμα (με ή χωρίς αγγειοπλαστική) ή όταν τοποθετηθεί Stent σε σταθερή στεφανιαία νόσο, δεν είναι αρκετή μόνο η αντιαιμοπεταλιακή δράση της Ασπιρίνης.

Έτσι χρειαζόμαστε και άλλο αντιαιμοπεταλιακό φάρμακο (διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή) που να δρα εμποδίζοντας πάλι την συγκόλληση των αιμοπεταλίων αλλά με διαφορετικό τρόπο από αυτόν της Ασπιρίνης, οπότε συγχορηγείται αναστολέας των υποδοχέων P2Y₁₂ (ΑDP).

# Η διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία στη στεφανιαία νόσο αναφέρεται στο αντίστοιχο άρθρο της ιστοσελίδας.

ΙΣΧΑΙΜΙΚΟ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟ ΚΑΙ ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ

Σε οξύ ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο συνιστάται χορήγηση Ασπιρίνης εντός 24 ως 48 ωρών. Αν έχει προηγηθεί χορήγηση θρομβολυτικής θεραπείας (tPA), αναβάλλεται η Ασπιρίνη για 24 ώρες.

Σε ασθενή με ΜΗ καρδιοεμβολικό (και χωρίς ενδοκράνια στένωση) ελαφρύ ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο (NIHSS score <4) ή υψηλού κινδύνου παροδικό εγκεφαλικό επεισόδιο – ΤΙΑ (ABCD2 score > 3) ξεκινά άμεσα διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία (ιδανικά στις πρώτες 12-24 ώρες / ανεκτά στις πρώτες 7 μέρες) για 21 ως 90 μέρες, και μετά χορηγείται μακροχρόνια μόνο Ασπιρίνη ή Κλοπιδογρέλη.

https://www.mdcalc.com/abcd2-score-tia

https://www.mdcalc.com/nih-stroke-scale-score-nihss

Η διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία αποτελείται από Ασπιρίνη 50 to 325 mg ημερησίως και Κλοπιδογρέλη 75 mg ημερησίως (ή συνδυασμός Ασπιρίνης 25 mg και Διπυριδαμόλης 200 mg, δυο φορές ημερησίως).

[Με οδηγία IIb: Χορηγείται άμεσα (εντός 24 ωρών) Ασπιρίνη και Τικαγρελόρη σε ασθενή με ΜΗ καρδιοεμβολικό ελαφρύ ή μέτριο ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο (NIHSS score <6) ή υψηλού κινδύνου παροδικό εγκεφαλικό επεισόδιο (ABCD2 score > 5) για 30 μέρες, και μετά χορηγείται μακροχρόνια μόνο Ασπιρίνη ή Κλοπιδογρέλη]

Η αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου από αθηρωμάτωση ενδοκράνιας μεγάλης αρτηρίας αναφέρεται στο άρθρο για το εγκεφαλικό επεισόδιο.

https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/STR.0000000000000375

https://www.onlinejacc.org/content/75/15/1804

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/STR.0000000000000211

# Για εμβολικό ισχαιμικό εγκεφαλικό από κολπική μαρμαρυγή, ισχύουν όσα αναφέρονται στο αντίστοιχο άρθρο.

ΑΠΟΦΡΑΚΤΙΚΗ ΑΡΤΗΡΙΟΠΑΘΕΙΑ ΤΩΝ ΚΑΤΩ ΑΚΡΩΝ (PAD) ΚΑΙ ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ

# Σε συμπτωματική αποφρακτική αρτηριοπάθεια των κάτω άκρων (ΡΑD) χορηγείται Ασπιρίνη (75 ως 325 mg) ή Κλοπιδογρέλη 75 mg (οδηγία τύπου Ι).

# Σε ασυμπτωματική ΡΑD με ΑΒΙ < 0.9 (οδηγία τύπου ΙΙα) χορηγείται Ασπιρίνη ή Κλοπιδογρέλη σύμφωνα με τις Αμερικανικές Οδηγίες.

[Στην PAD, η Ασπιρίνη χορηγείται για να μειωθεί η πιθανότητα ξαφνικής απόφραξης της αρτηρίας του κάτω άκρου και ταυτόχρονα η πιθανότητα εμφράγματος και εγκεφαλικού.]

https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/CIR.0000000000000470

Όμως στις Ευρωπαϊκές οδηγίες δεν συνιστάται η χορήγηση αντιαιμοπεταλιακού φαρμάκου σε ασυμπτωματική ΡΑD.

https://academic.oup.com/eurheartj/article/39/9/763/4095038#117576911

# Η Cilostazol είναι αποτελεσματική για βελτίωση των συμπτωμάτων σε διαλείπουσα χωλότητα (οδηγία τύπου Ι). Η δόση της είναι 100 mg 2 φορές τη μέρα.

Η διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία με Ασπιρίνη + Κλοπιδογρέλη μπορεί να είναι λογική (οδηγία τύπου ΙΙβ) μετά από επέμβαση επαναιμάτωσης του κάτω άκρου.

Το όφελος από την προσθήκη Vorapaxar σε υφιστάμενη αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία είναι αβέβαιο (οδηγία τύπου ΙΙβ)

# Αν υπήρξε έμφραγμα (< 3 έτη) μπορεί να συγχορηγηθεί μικρή δόση Ασπιρίνης με Τικαγρελόρη.

 ΣΤΕΝΩΣΗ ΚΑΡΩΤΙΔΩΝ ΚΑΙ ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ

Σε συμπτωματική ή ασυμπτωματική στένωση καρωτίδας (με στένωση > 50%) χορηγείται Ασπιρίνη. Αν υπάρχει δυσανεξία σ’ αυτήν χορηγείται Κλοπιδογρέλη. Η ίδια τακτική ακολουθείται και μετά από ενδαρτηρεκτομή (CEA) για 1 χρόνο τουλάχιστον.

Μετά από τοποθέτηση stent (CAS) χορηγείται διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία με Ασπιρίνη και Κλοπιδογρέλη για 1 μήνα και στη συνέχεια Ασπιρίνη ή Κλοπιδογρέλη για 11 τουλάχιστον μήνες.

[Αυτή μπορεί να παραταθεί σε περίπτωση ύπαρξης εμφράγματος του τελευταίου 12μήνου και χαμηλού κινδύνου αιμορραγίας]

Σε περίπτωση ελαφρού ισχαιμικού εγκεφαλικού ή παροδικού εγκεφαλικού (ΤΙΑ) μπορεί να χορηγηθεί διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία στο πρώτο 24ωρο και για 1 μήνα.

https://academic.oup.com/eurheartj/article/39/9/763/4095038#117576911

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://academic.oup.com/eurheartj/article/41/3/407/5556137#199808833

https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehaa575/5898842#207818666

https://academic.oup.com/eurheartj/article/39/2/119/4095042#107689933

https://academic.oup.com/eurheartj/article/39/9/763/4095038#117576911

https://academic.oup.com/eurheartj/article/40/2/87/5079120

https://academic.oup.com/eurheartj/article/39/3/213/4095043#108531416

Η Βιταμίνη Β3 (Νιασίνη) είναι μια υδατοδιαλυτή βιταμίνη (σε μορφή Νικοτινικού οξέως και Νικοτιναμίδης), απαραίτητη για το ανθρώπινο σώμα.

# Η Βιταμίνη Β3 (Νιασίνη), σαν Νικοτινικό οξύ, πέρα από βιταμίνη είναι και φάρμακο (π.χ. ΝIACIN Ι.Φ.Ε.Τ. 50 mg), που σε μεγάλες – φαρμακολογικές δόσεις (π.χ. 2 γραμμαρίων) αυξάνει την HDL χοληστερίνη και μειώνει την LDL Χοληστερίνη, μειώνει τα Τριγλυκερίδια και μειώνει τη Λιποπρωτείνη α ή Lp(a), ωφελώντας σε μείωση των καρδιαγγειακών επεισοδίων (έμφραγμα, εγκεφαλικό).

Δυστυχώς η Νικοτιναμίδη και η inositol hexanicotinate δεν προκαλεί ωφέλιμες δράσεις στα λιπίδια (!) παρ’ όλο που σαν βιταμίνες έχουν την ίδια αποτελεσματικότητα με το Νικοτινικό οξύ.

Πάντως η χορήγηση του Νικοτινικού οξέως μαζί με Στατίνη, δεν βρέθηκε να ωφελεί περισσότερο από τη Στατίνη μόνη της.

# Η Νιασίνη είναι πρόδρομη βιταμίνη που μετατρέπεται στο σώμα στις ενεργές μορφές της, το NAD (Νicotinamide Αdenine Dinucleotide) και το παράγωγο του, το NADP (NAD Phosphate).

Επιπλέον η Τρυπτοφάνη (απαραίτητο αμινοξύ) μετατρέπεται σε NAD (60 mg Τρυπτοφάνης δημιουργούν 1 mg NAD), συνεπώς και αυτή είναι πρόδρομη μορφή της NAD και της NADP.

# Το NAD και το NADP χρειάζονται σαν συνένζυμα* σε περισσότερα από 400 (!!) ένζυμα του μεταβολισμού μας.

[*Συνένζυμο = μη πρωτεϊνικό οργανικό μόριο που συμμετέχει μαζί με το (απο)ένζυμο στη διευκόλυνση των βιοχημικών μετατροπών]

Η Νιασίνη βοηθά στην καλή λειτουργία των νευρώνων και καθυστερεί την εκφύλιση τους στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα, βοηθά επίσης στην υγεία του γαστρεντερικού συστήματος και του δέρματος.

Το NAD χρησιμοποιείται κυρίως για τη μετατροπή (καταβολισμό) των υδατανθράκων, λιπών, πρωτεϊνών και αλκοόλ, σε ενέργεια (ΑΤΡ) και επιπλέον για την  ακεραιότητα – επιδιόρθωση του DNA (συνεπώς και στη μείωση της πιθανότητας καρκινογένεσης. Χρειάζεται για την παραγωγή της αντικαρκινικής πρωτεΐνης p53), στον κυτταρικό κύκλο, για τον έλεγχο της έκφρασης των γονιδίων και για την επικοινωνία μεταξύ των κυττάρων.

Το NADP χρησιμοποιείται κυρίως για τη σύνθεση (αναβολισμό) χοληστερίνης, λιπαρών οξέων, στεροειδών ορμονών (π.χ. κορτικοστεροειδών, οιστρογόνων, τεστοστερόνης) και άλλων μακρομορίων και επιπλέον για την αναγέννηση συστατικών του αντιοξειδωτικού συστήματος (και της αποτοξίνωσης).

# Έλλειψη της Νιασίνης παρατηρείται κυρίως σε όσους υποσιτίζονται (ιδίως σε μείωση λήψης ζωικής πρωτεΐνης), σε χρόνιο αλκολισμό, σε σύνδρομο δυσαπορρόφησης (π.χ. Νόσος Crohn), σε μειωμένη απορρόφηση Τρυπτοφάνης (π.χ. νόσος Hartnup ), σε μειωμένη μετατροπή της Τρυπτοφάνης σε NAD αν υπάρχει έλλειψη βιταμίνης Β6 ή βιταμίνης Β2 ή Σιδήρου, σε Καρκινοειδές σύνδρομο, σε παρατεταμένη λήψη Ισονιαζίδης (για φυματίωση), Αζαθειοπρίνης, ή 5-fluorouracil για καρκίνο, σε λήψη Λεβοντόπα / Καρβιντόπα (Sinemet) για νόσο Πάρκινσον, σε ανθρώπους που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση κλπ.

# Επιθυμητή τιμή της Lp (a) είναι η < 30mg/dL (ή < 62-75 nmol/l ). Άλλοι θεωρούν ότι το όριο πρέπει να είναι < 50 mg/dL (ή < 100-125 nmol/l ).

# Τα συμπτώματα από την έλλειψη της Νιασίνης, αφορούν κυρίως σε φωτοευαίσθητη δερματίτιδα, σε συμπτώματα του γαστρεντερικού (γλωσσίτιδα, εμετοί, κοιλιακός πόνος, διάρροια κλπ.) και σε νευρολογικά συμπτώματα (πονοκέφαλοι, κατάθλιψη, απάθεια, απώλεια μνήμης κλπ.), αναιμία κλπ.

Το τελικό στάδιο της έλλειψης της Νιασίνης λέγεται Πελάγρα και μπορεί να οδηγήσει σε θάνατο, αν δεν αντιμετωπιστεί.

# Η Νιασίνη του αίματος δεν αντικατοπτρίζει αξιόπιστα τη Νιασίνη του αίματος. Έτσι προτιμάται η μέτρηση των μεθυλιωμένων μεταβολιτών της στα ούρα 24ώρου (τιμή > 17.5 micromol/24ωρο δείχνει επάρκεια της βιταμίνης και τιμή < 5.8 micromol/24ωρο δείχνει ανεπάρκεια της).

Άλλη μέθοδος που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για εύρεση μειωμένης Νιασίνης στο σώμα είναι η μείωση της σχέσης του NAD προς το παράγωγο του NADP. Το NAD μειώνεται ενώ το παράγωγο του NADP παραμένει σχετικά αμετάβλητο σε μείωση της Νιασίνης στο σώμα.

# Από τα εξής κυρίως τρόφιμα προκύπτουν οι δραστικές μορφές NAD και NADP: Διατροφική Μαγιά, μοσχαρίσιο συκώτι, κοτόπουλο, γαλοπούλα (περιέχει Τρυπτοφάνη), τόνο, σολωμό, γαύρο, σκουμπρί, μοσχάρι, ψαρονέφρι, καστανό ρύζι, φιστίκια, όσπρια κλπ. Επιπλέον από τα εμπλουτισμένα προϊόντα (π.χ. δημητριακά).

Μικρότερες ποσότητες προκύπτουν από τα εξής: Πατάτες, φακές, ηλιόσποροι, κολοκυθόσποροι, μανιτάρια, αρακάς, αβοκάντο, καφές, τσάι, καστανό ρύζι, ταχίνι, ντομάτες κλπ.

# Η συνιστώμενη συνήθης ημερήσια δόση (RDI) της βιταμίνης Β3 (Νιασίνης), σε mg για υγιείς ανθρώπους > 4 ετών είναι 16 mg.

[< 1 έτους: 4 mg / 1-4 ετών: 6 mg / εγκυμονούσες και θηλάζουσες: 18 mg]

# Η μέγιστη καθημερινή επιτρεπόμενη δόση (UL) της βιταμίνης Β3 (Νιασίνης), δεν πρέπει να ξεπερνά τα 35 mg για τους > 18 ετών.

Αυτή είναι η δόση για αποτροπή δερματικής αγγειοδιαστολής με αίσθημα καψίματος ή Flushing, που όμως είναι ακίνδυνο.

Το flushing οφείλεται στο ότι το Νικοτινικό οξύ, προκαλεί παραγωγή της προσταγλανδίνης D2, και Σεροτονίνης που δημιουργεί τη διαστολή των αγγείων.

Η συγχορήγηση του Νικοτινικού οξέως με Laropiprant (ανταγωνιστής του υποδοχέα της προσταγλανδίνης D2) εμποδίζει το flushing. Επίσης η χορήγηση Ασπιρίνης μισή ώρα πριν, εμποδίζει το flushing.

Επιπλέον σκευάσματα που περιέχουν inositol hexanicotinate ή Νικοτιναμίδη δεν προκαλούν flushing (όμως αυτά δεν είναι αποτελεσματικά για δράση στα λιπίδια). 

# Η συγχορήγηση Νικοτινικού οξέως και ορισμένων φαρμάκων, όπως Στατίνης, Χολεστηραμίνης, Γεμφιμπροζίλης, αυξάνει τον κίνδυνο μυοπάθειας.

Η συγχορήγηση Νικοτινικού οξέως και Παρακεταμόλης, Αμιοδαρόνης, Καρβαμαζεπίνης, αυξάνει τον κίνδυνο ηπατοτοξικότητας.

Η χορήγηση Νικοτινικού οξέως σε μεγάλες δόσεις μπορεί να αυξήσει το ουρικό οξύ (μειώνει την αποβολή του), να προκαλέσει υπόταση, να αυξήσει τον κίνδυνο Σακχαρώδους Διαβήτη, να προκαλέσει οίδημα αμφιβληστροειδούς, έλκος στομάχου, θρομβοκυτοπενία (συνεπώς μπορεί να αυξήσει τη δράση αντιαιμοπεταλιακών και αντιπηκτικών φαρμάκων), αρρυθμίες κλπ.

Υπ’ όψιν ότι η Νιασίνη σε φαρμακολογικές δόσεις, απαγορεύεται στο πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://ods.od.nih.gov/factsheets/Niacin-HealthProfessional/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6412771/

Πρόσφατα δημοσιεύτηκε ακόμη μια μελέτη για την προληπτική χορήγηση Ασπιρίνης σε υγιείς ανθρώπους > 65 ετών.

Αυτή έδειξε ότι η λήψη Ασπιρίνης (500 mg ?), >3 φορές/εβδομάδα, μετά από 12.5 χρόνια μειώνει τους θανάτους κατά 19% (οι θάνατοι από καρκίνο μειώθηκαν κατά 15%), συγκριτικά με όσους δεν έπαιρναν Ασπιρίνη.

Οι καρκίνοι του γαστρεντερικού μειώθηκαν κατά 25% και του παχέως εντέρου κατά 29%. (Σε όσους είχαν επιπλέον σωματικό βάρος, ο Δείκτης Μάζας Σώματος ήταν 25-30 kg/m², η μείωση ήταν μεγαλύτερη, κατά 28% και κατά 34% αντίστοιχα).

Η μείωση των καρκίνων πιθανώς οφειλόταν στην αντιφλεγμονώδη δράση της Ασπιρίνης.

https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2756258

Μια άλλη μελέτη, η ASPREE, πριν ένα χρόνο έδειξε ότι καθημερινή λήψη 100 mg Ασπιρίνης (εντερο-διαλυτής) προληπτικά, σε υγιείς ανθρώπους > 70 ετών, μετά από 4.7 χρόνια, δεν μείωσε τους καρδιαγγειακούς θανάτους, αλλά αύξησε τις σοβαρές αιμορραγίες στον 1 ανά 417 ανθρώπους, συγκριτικά με τη μη λήψη Ασπιρίνης.

(Οι αιμορραγίες ήταν ενδοκρανιακές: 0.8/1000/έτος, του άνω γαστρεντερικού: 1/1000/έτος,  του κάτω γαστρεντερικού: 0.4/1000/έτος)

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1805819?query=featured_home

Συμπερασματικά η προληπτική Ασπιρίνη σε υγιείς ανθρώπους > 65 ετών:

α) σε δόση > 250 mg ημερησίως, μειώνει τους θανάτους από καρκίνο, περισσότερο του γαστρεντερικού συστήματος και ιδίως του παχέως εντέρου.

β) σε δόση 100 mg ημερησίως σε ανθρώπους > 70 ετών δεν ωφελεί στους καρδιαγγειακούς θανάτους, αλλά αυξάνει τις σοβαρές αιμορραγίες κατά περίπου 1 ανά 420 που τη λαμβάνουν.

# Για πιο σίγουρα αποτελέσματα όσον αφορά τη μείωση των καρκίνων χρειάζεται να ακολουθήσει άλλη μελέτη προ-οπτική, τυχαιοποιημένη, τυφλή, με δόση μισής Ασπιρίνης ημερησίως, συγκριτικά με ψευδοφάρμακο.

https://www.cancer.ca/en/research-horizons/3/1/3/could-aspirin-prevent-cancer/

Η ΑΣΠΙΡΙΝΗ ΠΡΟΛΗΠΤΙΚΑ ΓΙΑ ΤΑ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΑ ΕΠΕΙΣΟΔΙΑ

Για την προληπτική Ασπιρίνη σε καρδιαγγειακά επεισόδια (έμφραγμα, εγκεφαλικό, θάνατος από αυτά) γνωρίζουμε ότι:

# Σε ΜΗ Διαβητικούς, κυρίως ΜΙΚΡΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ (ετών > 55 Άντρες, > 60 Γυναίκες), μετά από 5 χρόνια ΔΕΝ παρατηρήθηκε διαφορά συγκριτικά με ψευδοφάρμακο, ενώ αυξήθηκαν στο 2πλάσιο οι γαστρεντερικές αιμορραγίες.

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(18)31924-X/fulltext

# Σε Διαβητικούς > 40 ετών (μέσος όρος 63 ετών), μετά από 7.4 χρόνια, τα σοβαρά καρδιαγγειακά επεισόδια μειώθηκαν κατά 1.1% συγκριτικά με ψευδοφάρμακο αλλά αυξήθηκαν οι σοβαρές αιμορραγίες κατά 0.9%.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1804988

Επισημάνσεις:

α) Πρέπει να περιμένουμε νέα μελέτη για να δούμε αν η προληπτική χορήγηση Ασπιρίνης σε ΜΗ Διαβητικούς ΜΕΤΡΙΟΥ ΚΑΙ ΜΕΓΑΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ μειώνει τα καρδιαγγειακά επεισόδια.

β) Δεν γνωρίζουμε αν θα είχαμε άλλα αποτελέσματα αν εχορηγείτο μεγαλύτερη δόση Ασπιρίνης σε ανθρώπους > 70 κιλών, όπως έδειξε μια άλλη μελέτη του 2018 στο περιοδικό THE LANCET.

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2818%2931133-4/fulltext

Ενημερώθηκε στις 8/10/2020

Α) H ΑΝΤΙΘΡΟΜΒΩΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΚΟΛΠΙΚΗΣ ΜΑΡΜΑΡΥΓΗΣ

Όσοι έχουν Κολπική Μαρμαρυγή (ακόμη και παροξυσμική) λαμβάνουν αντιπηκτικό φάρμακο, Sintrom ή NOAC, για πρόληψη θρόμβωσης στον αριστερό κόλπο και εμβολής (συνήθως στον εγκέφαλο) εκτός και αν ο κίνδυνος θρομβο-εμβολικού επεισοδίου είναι ανύπαρκτος  (δείκτης CHA₂DS₂-VASc: 0 για τους άντρες ή 0-1 για τις γυναίκες / δες πιο κάτω).

Γενικά σε ανθρώπους με Κολπική Μαρμαρυγή προτιμάται ένα NOAC [Dabigatran (Pradaxa) / Rivaroxaban  (Xarelto) / Apixaban (Eliquis)] αντί του Sintrom.

Το Sintrom όμως προτιμάται σε περιπτώσεις μηχανικής βαλβίδας και σε κολπική μαρμαρυγή με μέτρια ή βαρειά στένωση μιτροειδούς βαλβίδας ή βαρειά νεφρική ανεπάρκεια. (< 15-30 ml/min).

Για τον υπολογισμό του κινδύνου θρομβοεμβολικού επεισοδίου σε κολπική μαρμαρυγή υπάρχει το score CHA2DS2-VASc.

Ο κίνδυνος του ανθρώπου για αιμορραγία υπολογίζεται με το score HAS-BLED, όμως ακόμη και αν αυτός είναι ψηλός, συνήθως θα δώσουμε αντιπηκτική θεραπεία.

Ο δείκτης αιμορραγίας score HAS-BLED, χρησιμεύει περισσότερο για ανίχνευση και διόρθωση (αν είναι δυνατό) των παραγόντων που ευνοούν αιμορραγία.

Β) Η ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΤΟΠΟΘΕΤΗΣΗ STENT ΣΕ ΕΜΦΡΑΓΜΑ

Τριπλή θεραπεία (ΤΑΤ), δηλαδή NOAC (ή Sintrom) + Ασπιρίνη + Κλοπιδογρέλη, θα χορηγηθεί σε όλους, MONO μέχρι την έξοδο από το Νοσοκομείο.

[Οι ανταγωνιστές των ADP υποδοχέων των αιμοπεταλίων είναι τρεις, η Clopidogrel- Κλοπιδογρέλη  (Plavix), η Prasugrel- Πρασουγρέλη (Efient)  και η Ticagrelor- Τικαγρελόρη (Brilique).]

a1) Η συνήθης αντιθρομβωτική θεραπεία που χορηγείται στους περισσότερους:

Μετά το εξιτήριο, χορηγείται μαζί με το  αντιπηκτικό φάρμακο, μόνο ένα αντιαιμοπεταλιακό φάρμακο (DAT = Διπλή αντιθρομβωτική θεραπεία), στους περισσότερους, εκτός και αν ο κίνδυνος ισχαιμίας/θρομβώσεων είναι αυξημένος (δες πιο κάτω) για 12 μήνες και μετά συνεχίζει μόνο το αντιπηκτικό.

Από τα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα προτιμάται ένας ανταγωνιστής των ADP, P2Y₁₂ υποδοχέων των αιμοπεταλίων αντί της Ασπιρίνης και από αυτούς προτιμάται η Κλοπιδογρέλη.

[Αν ο κίνδυνος θρομβώσεως είναι ψηλός και ο αιμορραγικός κίνδυνος χαμηλός μπορεί να δοθεί η Τικαγρελόρη (όχι η Πρασουγρέλη).]

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1817083?query=featured_home

a2) Αν ο αιμορραγικός κίνδυνος ψηλός: Θα δοθεί μόνο για 6 μήνες DAT (Κλοπιδογρέλη + Αντιπηκτικό φάρμακο) και μετά αντιπηκτικό μόνο.

a3) Αν ο κίνδυνος θρομβώσεως είναι ψηλός και ο αιμορραγικός κίνδυνος χαμηλός: Θα δοθεί Τριπλή θεραπεία (Αντιπηκτικό φάρμακο + Κλοπιδογρέλη + Ασπιρίνη) για 1 μήνα (ή ίσως αντιπηκτικό φάρμακο + Τικαγρελόρη, χωρίς Ασπιρίνη), ακολούθως DAT (Κλοπιδογρέλη + Αντιπηκτικό) για 11 μήνες και μετά αντιπηκτικό μόνο.

b) Μετά τη διακοπή του αντιαιμοπεταλιακού φαρμάκου (στο 6μηνο ή στο 12μηνο) συνεχίζεται μόνο του  το αντιπηκτικό φάρμακο στην πλήρη του δόση (ανάλογα και με τη νεφρική λειτουργία).

Γ) ΚΟΛΠΙΚΗ ΜΑΡΜΑΡΥΓΗ ΧΩΡΙΣ ΚΙΝΔΥΝΟ ΕΜΒΟΛΗΣ ΚΑΙ ΤΟΠΟΘΕΤΗΣΗ STENT

Σε όσους έχουν κολπική μαρμαρυγή αλλά ο κίνδυνος θρομβο-εμβολικού επεισοδίου είναι ανύπαρκτος  (CHA₂DS₂-VASc: 0 για τους άντρες ή 0-1 για τις γυναίκες), θα χορηγηθεί διπλή αντιαιμοπεταλική θεραπεία (DAPT), χωρίς αντιπηκτικό, από την αρχή για 6 μήνες σε τοποθέτηση STENT σε χρόνια σταθερή στεφανιαία νόσο ή για 12 μήνες σε τοποθέτηση STENT μετά από οξύ έμφραγμα.

(Οι 6 και οι 12 μήνες που αναφέρονται πιο πάνω ισχύουν για περίπτωση που δεν υπάρχει μεγάλος κίνδυνος αιμορραγίας.)

Για την πιθανή παράταση της διπλής αντιαιμοπεταλικής θεραπείας μετά το 6μηνο ή το 12μηνο χρησιμοποιείται ένας δείκτης υπολογισμού θρόμβωσης και αιμορραγίας, το DAPT score.

Αν το άθροισμα των βαθμών του DAPT score είναι ίσο ή μεγαλύτερο από 2 ίσως μπορεί να παραταθεί η διπλή αγωγή.

[Διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία- αγωγή σημαίνει Ασπιρίνη, σε δόση 81 mg (75 ως 100 mg), και ταυτόχρονα ένας ανταγωνιστής των υποδοχέων ADP (P2Y₁₂) των αιμοπεταλίων.

Υπ’ όψιν ότι η Ασπιρίνη χορηγείται επ’ αόριστον στη στεφανιαία νόσο.]

Η ΓΑΣΤΡΟΠΡΟΣΤΑΣΙΑ

Σε όλες τις ανωτέρω περιπτώσεις (Τριπλής ή διπλής αντιθρομβωτική θεραπείας και διπλής αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας) θα χορηγηθεί γαστροπροστατευτικό φάρμακο είτε η Φαμοτιδίνη (π.χ. Peptan) είτε κάποια Πραζόλη π.χ. Παντοπραζόλη (Controloc, Pantium) ή Ραμπεπραζόλη (Pariet).

Η Ομεπραζόλη (π.χ. Losec) και η Εσομεπραζόλη (π.χ. Nexium) μειώνουν τη μετατροπή της Κλοπιδογρέλης στους ενεργούς μεταβολίτες της, οπότε πρέπει να αποφεύγονται στην περίπτωση που λαμβάνεται αυτή.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehaa575/5898842#207818666

https://academic.oup.com/eurheartj/article/39/3/213/4095043#108531416

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034722

https://academic.oup.com/eurheartj/article/39/16/1330/4942493

Η Ασπιρίνη πέρα από πολύ καλό Αντιφλεγμονώδες φάρμακο, είναι επιπλέον και Αντιαιμοπεταλιακό φάρμακο που μειώνει τη δημιουργία θρόμβων.

Αυτή η δράση της χρησιμοποιείται στη Σταθερή Στεφανιαία Νόσο, σε Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο, σε τοποθέτηση Stent, μετά από Εγχείρηση Bypass, μετά από Ισχαιμικό Εγκεφαλικό επεισόδιο, σε Αποφρακτική αρτηριοπάθεια των κάτω άκρων (δευτερογενής πρόληψη) κλπ..

Όμως η προληπτική αποτελεσματικότητα της Ασπιρίνης (πρωτογενής πρόληψη) για να μην γίνει 1^ο έμφραγμα ή 1^ο εγκεφαλικό ακόμη διερευνάται.

Πριν μερικές μέρες δημοσιεύτηκαν δυο μελέτες για την προληπτική χρησιμοποίηση Ασπιρίνης (100 mg), η μία σε Διαβητικούς (ASCEND) και η άλλη σε ΜΗ Διαβητικούς (ARRIVE).

Μια 3^η μελέτη (ASPREE) σε υγιείς ανθρώπους άνω των 70 ετών, έδειξε παρόμοια αποτελέσματα. Δηλαδή η προληπτική χορήγηση Ασπιρίνης, σ’ αυτούς μετά από 4.7 χρόνια, δεν πρόσφερε κανένα όφελος, ενώ αντίθετα αυξήθηκαν οι μείζονες αιμορραγίες από τα 6.2 στα 8.6 ανά 1000 ανά έτος.

# Μελέτη ASCEND: Όσον αφορά την προληπτική χορήγηση Ασπιρίνης σε Διαβητικούς > 40 ετών (μέσος όρος 63 ετών), μετά από 7.4 χρόνια τα σοβαρά καρδιαγγειακά επεισόδια (έμφραγμα, εγκεφαλικό, θάνατος από αυτά) μειώθηκαν κατά 1.1% (8.5% vs 9.6%) συγκριτικά με ψευδοφάρμακο (απόλυτη μείωση) αλλά αυξήθηκαν οι σοβαρές αιμορραγίες κατά 0.9% (4.1% vs 3.2%) συγκριτικά με ψευδοφάρμακο (απόλυτη αύξηση).

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1804988

# Μελέτη ARRIVE: Όσον αφορά την προληπτική χορήγηση Ασπιρίνης σε ΜΗ Διαβητικούς, τελικά ΚΥΡΙΩΣ ΜΙΚΡΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ (ετών > 55 Άντρες, > 60 Γυναίκες), μετά από 5 χρόνια ΔΕΝ παρατηρήθηκε διαφορά στα σοβαρά καρδιαγγειακά επεισόδια (ασταθής στηθάγχη, έμφραγμα, εγκεφαλικό, θάνατος από αυτά) συγκριτικά με ψευδοφάρμακο (περίπου 4.4%) ενώ αυξήθηκαν στο 2πλάσιο οι γαστρεντερικές αιμορραγίες (0.97% vs 0.46%).

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(18)31924-X/fulltext

Δύο παρατηρήσεις: πρέπει να περιμένουμε νέες μελέτες για να δούμε αν η προληπτική χορήγηση Ασπιρίνης σε ΜΗ Διαβητικούς ΜΕΤΡΙΟΥ ΚΑΙ ΜΕΓΑΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ μειώνει τα καρδιαγγειακά επεισόδια.

Δεν γνωρίζουμε αν θα είχαμε άλλα αποτελέσματα αν εχορηγείτο μεγαλύτερη δόση Ασπιρίνης σε ανθρώπους > 70 κιλών, όπως έδειξε μια άλλη μελέτη πριν ένα μήνα στο περιοδικό THE LANCET

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2818%2931133-4/fulltext

Μάλλον θα πρέπει να αρχίσουμε να χορηγούμε τη δόση της προληπτικής Ασπιρίνης, ανάλογα με τα κιλά (ή ύψος) του κάθε ανθρώπου στις Καρδιαγγειακές παθήσεις.

Η χορήγηση της:

α) Σε ανθρώπους κάτω των 50 κιλών, σε δόση 25 mg δυο φορές την μέρα.

β) Σε ανθρώπους 50- 69 κιλών να τη χορηγούμε 75-100 mg μια φορά την μέρα (η δόση που χορηγούμε σήμερα σε όλους).

γ) Σε ανθρώπους 70-90 κιλών  να τη χορηγούμε σε δόση 325 mg.

δ) Σε ανθρώπους > 90 κιλών, σε δόση 500 mg ημερησίως.

Τα πιο πάνω ευρήματα παρουσίασε μια πρόσφατη μελέτη που χρησιμοποίησε τυχαιοποιημένες μελέτες πρωτογενούς πρόληψης με περισσότερους από 117.000 συμμετέχοντες.

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(18)31133-4/fulltext

Η Ασπιρίνη σε δόση 100 mg ή μικρότερη ήταν ωφέλιμη στην πρωτογενή πρόληψη (για να μην συμβεί πρώτο έμφραγμα ή εγκεφαλικό) μόνο σε όσους είχαν 50- 69 κιλά βάρος.

Σε ανθρώπους πάνω από 70 κιλά δεν μείωνε καθόλου τον κίνδυνο και ιδίως σε όσους ελάμβαναν γαστροπροστατευτικό σκεύασμα Ασπιρίνης ή είχαν ηλικία > 70 ετών ή κάπνιζαν ή είχαν Σ. Διαβήτη.

Το πιο πάνω εύρημα πιθανόν οφείλεται σε μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα της Ασπιρίνης, οπότε δεν μειώνεται επαρκώς η συγκολλητικότητα των αιμοπεταλίων και η δημιουργία του αιμοπεταλιακού θρόμβου που προκαλεί έμφραγμα ή ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο.

Ψηλότερες δόσεις Ασπιρίνης ήταν αποτελεσματικές (μείωση πρώτου εγκεφαλικού ή εμφράγματος) μόνο σε ανθρώπους πάνω από 70 κιλά. (Δόση 325 mg Ασπιρίνης για 70-90 κιλά και δόση 500 mg σε όσους είναι > 90 κιλά).

Με τη μικρή δόση Ασπιρίνης οι μείζονες αιμορραγίες ήταν μειωμένες σε ανθρώπους > 90 κιλά ενώ με τη μεγάλη δόση της οι μείζονες αιμορραγίες δεν ήταν μειωμένες σε ανθρώπους > 90 κιλά.

Σε μικρόσωμους ανθρώπους, < 50 κιλά πρέπει να χορηγείται ακόμη μικρότερη δόση Ασπιρίνης, 25 mg δυο φορές την μέρα.

Τα ανωτέρω ευρήματα θα πρέπει να επιβεβαιωθούν και από άλλες μελέτες πρωτογενούς πρόληψης.

Η προσθήκη μικρής δόσης ενός από τα νέα αντιπηκτικά, της Rivaroxaban (Xarelto- 2.5 mg επί 2/ημέρα) επιπλέον της Ασπιρίνης, σε  ανθρώπους με σταθερή στεφανιαία νόσο (ή με περιφερική αποφρακτική αρτηριοπάθεια- PAD), μειώνει τα εμφράγματα, τα εγκεφαλικά και τους θανάτους από αυτά κατά 24% (σχετική μείωση). Η σύγκριση έγινε με άλλη ομάδα όπου εχορηγείτο Ασπιρίνη μόνη της.

Μελέτη COMPASS– Πανευρωπαϊκό Καρδιολογικό Συνέδριο, Αύγουστος 2017.

Η απόλυτη μείωση των ολικών θανάτων ήταν 0.35% ανά έτος, δυστυχώς όμως αυξήθηκαν οι μεγάλες αιμορραγίες (στομάχι- έντερο) κατά 0.6%, σε απόλυτη τιμή, ανά έτος. (Οι ενδοκρανιακές και οι θανατηφόρες αιμορραγίες ήταν ίδιες στις δύο ομάδες).

Η απόλυτη μείωση των καρδιαγγειακών θανάτων ήταν 0.25% ανά έτος και η απόλυτη μείωση των Ισχαιμικών Εγκεφαλικών ήταν 0.35% ανά έτος  (Ίσως λόγω κρυφής κολπικής μαρμαρυγής).

Σε ανθρώπους με σταθερή στεφανιαία νόσο χορηγούμε μικρή δόση Ασπιρίνης (συνήθως 100 mg/ημέρα) για να αποτρέπεται η δημιουργία αιμοπεταλιακών θρόμβων και έτσι μειώνεται η πιθανότητα εμφράγματος. (Στην PAD, η Ασπιρίνη χορηγείται για να μειωθεί η πιθανότητα ξαφνικής απόφραξης της αρτηρίας του κάτω άκρου και ταυτόχρονα η πιθανότητα εμφράγματος και εγκεφαλικού).

Η Rivaroxaban δρα στον παράγοντα Χa εμποδίζοντας τελικά την μετατροπή του ινωδογόνου σε ινώδες, που μαζί με τον αιμοπεταλιακό θρόμβο (και ερυθροκύτταρα) σχηματίζουν τον ερυθρό θρόμβο. Αυτή χορηγείται κυρίως σε ανθρώπους με Κολπική Μαρμαρυγή.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1709118#t=article

Σύμφωνα με τον Eugene Braunwald θα χρειαστεί να ακολουθήσει σύγκριση διπλής αντιαιμοπεταλιακής αγωγής vs πολύ μικρής δόσης αναστολέα του παράγοντα Χa της πήξεως (Rivaroxaban ή Αpixaban- Eliquis) και vs αναστολέων των υποδοχέων των αιμοπεταλίων P2Y12 (π.χ Κλοπιδογρέλης) + αναστολέα του παράγοντα Χa της πήξης.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe1710241

Η Ασπιρίνη πέρα από πολύ καλό Αντιφλεγμονώδες φάρμακο, είναι επιπλέον και Αντιαιμοπεταλιακό φάρμακο που μειώνει τη δημιουργία θρόμβων.

Αυτή η δράση της χρησιμοποιείται στη Σταθερή Στεφανιαία Νόσο, σε Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο, σε τοποθέτηση Stent, μετά από Εγχείρηση Bypass, μετά από Ισχαιμικό Εγκεφαλικό επεισόδιο, σε Αποφρακτική αρτηριοπάθεια των κάτω άκρων κ.λ.π.

Πληροφορίες για την χρησιμοποίηση της Ασπιρίνης στην πρωτογενή πρόληψη (χωρίς να υπάρχει γνωστή αθηρωματική νόσος), πατήστε εδώ.

Σε ορισμένες περιπτώσεις μαζί με την Ασπιρίνη χρειάζεται και η συγχορήγηση Κλοπιδογρέλης ή Τικαγρελόρης (διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία).

Η Ασπιρίνη σε μικρή δόση 75 ως 100 mg τη ημέρα, δρα αναστέλλοντας, μη αναστρέψιμα, τη δράση του ενζύμου COX 1 στα αιμοπετάλια, με τελικό αποτέλεσμα την μείωση της συγκόλλησης τους και αποτροπή έτσι των θρομβώσεων.

Λόγω του ότι τα αιμοπετάλια δεν έχουν πυρήνα και DNA, στις 7-10 μέρες που διαρκεί η ζωή τους δεν μπορεί να ξαναπαραχθεί νέα COX 1.

Λόγω της αναστολής της δράσης της COX 1 δεν μετατρέπεται πια το Αραχιδονικό οξύ (ΑΑ) σε Προσταγλανδίνη Η2 (PG Η2) και τελικά σε ΤΧ Α2.

Έτσι αφού σταματά η παραγωγή Θρομβοξάνης Α2 (ΤΧ Α2) στο εσωτερικό του αιμοπεταλίου, δεν ενεργοποιείται ο αντίστοιχος υποδοχέας (ΤΧ Α2) στην επιφάνεια του, για να γίνει συγκόλληση των αιμοπεταλίων (μέσω των τελικά ενεργοποιούμενων υποδοχέων GP IIb/IIIa).

Η φαρμακολογική αντίσταση στην κανονική (μη εντεροδιαλυτή) Ασπιρίνη είναι σπάνια.

Η πραγματική αντίσταση της Ασπιρίνης είναι η ανικανότητα της να ακετυλιώσει τη Σερίνη (Ser) 259 που βρίσκεται στο εσωτερικό του ενζύμου COX 1.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23212718

https://translational-medicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12967-016-0827-7

Όμως παρατηρείται εργαστηριακή αντίσταση στην εντεροδιαλυτή Ασπιρίνη που φτάνει το 17%, 8 ώρες μετά την λήψη της (οπότε επιβραδύνεται και μειώνεται η απορρόφηση της).

http://circ.ahajournals.org/content/127/3/377

Άλλη μελέτη έδειξε εργαστηριακή (με το Verify Now Aspirin Resistance) αντίσταση στην Ασπιρίνη σε ποσοστό 5.6%, όμως αυτή δεν συσχετιζόταν με κλινικά συμβάματα, οπότε πρέπει να θεωρηθεί μόνο εργαστηριακή αντίσταση- ψευδοαντίσταση.

http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=2575962

Η ΚΛΙΝΙΚΗ “ΑΠΟΤΥΧΙΑ” ΤΗΣ ΑΣΠΙΡΙΝΗΣ

Το ότι συμβαίνουν εμφράγματα ή εγκεφαλικά, ενώ χορηγείται η Ασπιρίνη, δεν σημαίνει ότι υπάρχει αποτυχία της (αντίσταση σ’ αυτήν) και οφείλεται σε διάφορες αιτίες όπως:

α) οι υπόλοιποι υποδοχείς του αιμοπεταλίου που διεγείρουν την συγκόλληση είναι κυρίαρχοι συγκριτικά με τον υποδοχέα της ΤΧ 2,

β) η ΤΧ 2 συντίθεται (παράγεται) και από άλλα κύτταρα πέραν των αιμοπεταλίων,

γ) γίνεται γρήγορη παραγωγή νέων αιμοπεταλίων (αυτό συμβαίνει ιδίως σε διαβητικούς)

δ) ο ασθενής δεν λαμβάνει την Ασπιρίνη (μη συμμόρφωση),

ε) σε συγχορήγηση της Ασπιρίνης με Αντιφλεγμονώδη,

ζ) σε μη πλήρη διάλυση του περιβλήματος της σε περίπτωση εντεροδιαλυτής Ασπιρίνης (π.χ. Salospir) κ.λ.π.

 Η ΣΥΓΧΟΡΗΓΗΣΗ ΤΗΣ ΑΣΠΙΡΙΝΗΣ ΜΕ ΑΛΛΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ

Σε συγχορήγηση Ασπιρίνης με άλλα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, π.χ. Ιβοπρουφένη, Ναπροξένη, μπορεί να μειωθεί το αντιαιμοπεταλιακό αποτέλεσμα της Ασπιρίνης.

Αυτό οφείλεται στο ότι τα άλλα αντιφλεγμονώδη ενώνονται προσωρινά (αναστρέψιμα) με το αμινοξύ Σερίνη (Serine) 529, μέσα στο ένζυμο Cox 1 και εμποδίζεται έτσι η μόνιμη δράση (ακετυλίωση της Σερίνης) της Ασπιρίνης στο ίδιο σημείο.

Έτσι δεν προκαλείται η αδρανοποίηση του ενζύμου για να μην κατασκευαστεί η προσταγλανδίνη Η2 (PG H2) από το Αραχιδονικό οξύ (ΑΑ).

Η Ναπροξένη προκαλεί προσωρινό αποκλεισμό της COX-1 και για όσο δρα αυτή, δεν μπορεί να δράσει η Ασπιρίνη που αποκλείει μόνιμα την COX-1 και την παραγωγή θρομβοξάνης Α2- TXA2.

# Γι’ αυτό καλύτερα είναι να χορηγείται πρώτα η μη εντεροδιαλυτή Ασπιρίνη και μετά από 2 ώρες η Ναπροξένη.

Η εντεροδιαλυτή Ασπιρίνη καλύτερα να αποφεύγεται τελείως σε συγχορήγηση με Ναπροξένη, γιατί καθυστερεί η απορρόφηση της και τότε θα προλάβει η Ναπροξένη να καταλάβει τη θέση δράσης της Ασπιρίνης.

Η Ιβοπρουφένη επιπλέον της θρομβογένεσης που προκαλεί (λόγω μείωσης της COX 2 των αγγείων), ανταγωνίζεται την δράση της Ασπιρίνης στην μείωση της δραστικότητας της COX 1 των αιμοπεταλίων λόγω κατάληψης της θέσης δράσης της (όπως και η Ναπροξένη).

Έτσι η Ιβοπρουφένη πρέπει να αποφεύγεται και λόγω αύξησης της θρομβογένεσης και λόγω του ότι μειώνει την αντιαιμοπεταλιακή δράση της Ασπιρίνης.

Η ΕΝΤΕΡΟΔΙΑΛΥΤΗ ΑΣΠΙΡΙΝΗ

Η εντεροδιαλυτή Ασπιρίνη απορροφάται αργότερα (3 με 4 ώρες από τη λήψη), με ακανόνιστο τρόπο και μερικές φορές δεν απορροφάται ολόκληρη η ποσότητα της.

Όπως αναφέρεται πιο πάνω, παρατηρείται εργαστηριακή αντίσταση, σε οπτικό έλεγχο της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων (optical platelet aggregation testing), που στην περίπτωση της εντεροδιαλυτής ασπιρίνης φτάνει το 17%, 8 ώρες μετά την λήψη της.

Η εντεροδιαλυτή Ασπιρίνη επιπλέον μετακινεί την πιθανή δημιουργία μικρο-ελκών και μικροαιμορραγιών από το στομάχι και το δωδεκαδάκτυλο, στο λεπτό έντερο.

Η κλινική σημασία της εργαστηριακής αντίστασης δεν είναι πλήρως ξεκαθαρισμένη. Ίσως είναι καλύτερα να χορηγούμε την απλή Ασπιρίνη μέχρι να ξεκαθαριστεί το θέμα.

Πάντως η εντεροδιαλυτή Ασπιρίνη καλύτερα να αποφεύγεται τελείως σε συγχορήγηση με Ναπροξένη όπως αναφέρεται πιο πάνω.

Προς το παρόν, δεν συστήνεται καμία μέθοδος ελέγχου της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων για να φανεί πιθανή εργαστηριακή αντίσταση των αιμοπεταλίων στην Ασπιρίνη, ούτε και κάποιος γενετικός έλεγχος για την Ασπιρίνη.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ: Βάσει των ανωτέρω και δεδομένων και των πολλών υποδοχέων που ενεργοποιούνται στα αιμοπετάλια, μπορούμε να πούμε ότι:

1) Μάλλον είναι εκπληκτικό το γεγονός ότι ωφελεί σε τόσο μεγάλο βαθμό η χορήγηση της Ασπιρίνης και

2) Πρέπει να προσέξουμε:

α) την συμμόρφωση του ασθενούς στη λήψη της

β) τη συγχορήγηση της με Αντιφλεγμονώδη

γ) να προτιμούμε την μη εντεροδιαλυτή Ασπιρίνη

δ) ίσως είναι καλύτερα να χορηγείται αυτή σε δύο δόσεις των 50 mg/ημερησίως.

 ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

• http://circres.ahajournals.org/content/112/1/174
• http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/27/6/647
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4397717/
• 

Ενημερώθηκε στις 19/10/2020

Πρόσφατα εξέδωσαν οδηγίες για τις Γαστρεντερικές Ενδοσκοπήσεις και τη χρήση των Αντιπηκτικών και Αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων, τόσο η Αμερικανική Εταιρία Γαστρεντερικών Ενδοσκοπήσεων (ASGE) όσο και η Ευρωπαϊκή Εταιρία Γαστρεντερικών Ενδοσκοπήσεων (ΕSGE) μαζί με τη Βρετανική Εταιρία Γαστρεντερολόγων (ΒSG).

http://www.asge.org/uploadedFiles/Publications_(public)/Practice_guidelines/Antithrombotics.pdf

http://www.esge.com/assets/downloads/pdfs/guidelines/2016_s_0042_102652.pdf

https://www.esge.com/endoscopy-in-patients-on-antiplatelet-or-anticoagulant-therapy-including-direct-oral-anticoagulants.html

ΛΙΓΑ ΓΙΑ ΤΙΣ ΘΡΟΜΒΩΣΕΙΣ ΚΑΙ ΤΑ ΑΝΤΙΘΡΟΜΒΩΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

Για την αποφυγή ανεπιθύμητων θρομβοεμβολών ή θρομβώσεων σε περιπτώσεις όπως η κολπική Μαρμαρυγή και το οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, η Ιατρική έχει τα αντιθρομβωτικά φάρμακα που χωρίζονται σε αντιπηκτικά και αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα αναλόγως του τρόπου- σημείου που δρουν για να μην δημιουργηθεί ο θρόμβος.

Για να δημιουργηθεί ο γνωστός μας κόκκινος θρόμβος χρειάζεται να προηγηθεί ο λευκός αιμοπεταλιακός θρόμβος και μετά να ενωθούν με αυτόν το Ινώδες και ερυθροκύτταρα.

### Για την πήξη και τις θρομβώσεις επισκεφθείτε το αντίστοιχο άρθρο: Η ΠΗΞΗ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ – Η ΑΙΜΟΣΤΑΣΗ – Η ΘΡΟΜΒΩΣΗ

Τα αντιπηκτικά φάρμακα δρούν στους παράγοντες της πήξεως με τελικό αποτέλεσμα τη μειωμένη παραγωγή Ινώδους.

Τα συνήθως χρησιμοποιούμενα είναι το Sintrom, τα νεότερα αντιπηκτικά (NOACs) και οι ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH).

### Για τα αντιπηκτικά επισκεφθείτε το αντίστοιχο άρθρο: ΤΑ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

Τα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα δρουν εμποδίζοντας τη συγκόλληση των αιμοπεταλίων και έτσι τη δημιουργία του αιμοπεταλιακού θρόμβου.

Αυτά που χρησιμοποιούμε κυρίως σήμερα είναι η Ασπιρίνη και οι ανταγωνιστές των ADP υποδοχέων των αιμοπεταλίων ή υποδοχέων P2Y_12.

### Για τα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα επισκεφθείτε το αντίστοιχο άρθρο: ΤΑ ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

ΤΙ ΓΙΝΕΤΑΙ ΑΝ ΚΑΠΟΙΟΣ ΧΡΕΙΑΣΤΕΙ ΕΝΔΟΣΚΟΠΗΣΗ ΤΟΥ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ;

 Όμως τι γίνεται αν κάποιος από τους ανθρώπους αυτούς χρειαστεί να υποβληθεί σε Κολονοσκόπηση ή Γαστροσκόπηση;

Θα διακοπεί η θεραπεία για να μην υπάρξει αιμορραγία κατά τη διάρκεια της ενδοσκόπησης; Για πόσες μέρες; Πότε θα ξανα-αρχίσει η χορήγηση τους; Θα αυξηθεί ο κίνδυνος θρόμβωσης από τη διακοπή τους; Θα χρειαστεί να γίνει γεφύρωση με ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους, στη θέση των αντιπηκτικών ή αντι-αιμοπεταλιακών που θα διακοπούν για λίγες μέρες;

Για να μπορέσουν να απαντηθούν τα ερωτήματα πρέπει:

1) Να γνωρίζουμε τον κίνδυνο της δημιουργίας θρόμβου από την πάθηση του ανθρώπου και συνεπώς τον κίνδυνο θρόμβωσης από τη διακοπή του αντιπηκτικού.

Η δημιουργία θρομβώσεων εξαρτάται από την πάθηση και τα υπόλοιπα χαρακτηριστικά του ανθρώπου. Για τον υπολογισμό του κινδύνου θρομβοεμβολικού επεισοδίου σε κολπική μαρμαρυγή υπάρχει το score CHA2DS2-VASc

2) να γνωρίζουμε τον κίνδυνο αιμορραγίας κάθε διαγνωστικής ή θεραπευτικής επέμβασης (και επίσης να κρίνουμε το επείγον ή μη της επέμβασης).

Οι ενδοσκοπικές επεμβάσεις χωρίζονται σε ψηλού (π.χ. πολυπεκτομή) ή χαμηλού (π.χ. διαγνωστική ενδοσκόπηση και βιοψία ταυτόχρονα) κινδύνου για αιμορραγία. Περισσότερες πληροφορίες για τον κίνδυνο κάθε ενδοσκοπικής επέμβασης, μπορεί να δει κάποιος στους πίνακες των οδηγιών.

3) να γνωρίζουμε τον κίνδυνο του κάθε ανθρώπου για αιμορραγία (π.χ. να γνωρίζουμε τον αριθμό των αιμοπεταλίων, αν υπάρχει βλάβη του ήπατος).

Για τον υπολογισμό του κινδύνου αιμορραγίας του κάθε ανθρώπου υπάρχει το score HAS-BLED.

Τα συμπεράσματα είναι παρόμοια στις Ευρωπαϊκές και στις Αμερικανικές οδηγίες. Τα συμπεράσματα τους αναφέρονται ανάλογα με το είδος του φαρμάκου, ανάλογα με το αν η ενδοσκοπική επέμβαση είναι χαμηλού ή ψηλού κινδύνου για αιμορραγία και ανάλογα με τον κίνδυνο θρόμβωσης κάθε πάθησης.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΟΔΗΓΙΩΝ 

α) Στα Αντιαιμοπεταλιακά δεν γίνεται γεφύρωση.

β) Στα ΝΟΑCs (DΟΑCs) δεν γίνεται γεφύρωση.

Ειδικότερα στις Ευρωπαϊκές οδηγίες αναφέρεται ότι αν γίνει γεφύρωση σ’ αυτά, αυξάνεται ο κίνδυνος αιμορραγίας κατά 4 περίπου φορές, χωρίς κάποια μείωση των θρομβοεμβολικών επεισοδίων.

γ) Θεραπεία γεφύρωσης δηλαδή η χορήγηση Ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους- LMWH (π.χ. Ενοξαπαρίνη, Δελταπαρίνη), για τις μέρες της διακοπής του Sintrom, χορηγείται αν ο θρομβοεμβολικός κίνδυνος από την υποκείμενη πάθηση είναι πολύ μεγάλος.

Αυτός είναι πολύ μεγάλος στις επόμενες περιπτώσεις:

1) σε ιστορικό θρομβο-εμβολικής νόσου π.χ. ισχαιμικό εγκεφαλικό (μόνιμο ή παροδικό) ή άλλη αρτηριακή θρομβοεμβολή, του τελευταίου 6μήνου.

2) σε ιστορικό φλεβο-θρομβο- πνευμονο-εμβολικής νόσου, VTE, του προηγούμενου 3μήνου.

3) αν υπάρχει Τεχνητή μεταλλική Βαλβίδα Μιτροειδούς. 

4) για τη Μεταλλική Βαλβίδα στην Αορτή υπάρχει διχογνωμία.

4) αν υπάρχει προσθετική βαλβίδα οπουδήποτε και κολπική μαρμαρυγή ταυτόχρονα.

5) αν συνυπάρχει κολπική μαρμαρυγή με μέτρια ή βαρειά στένωση της μιτροειδούς βαλβίδας.

6) αν υπάρχει Βαρειά Θρομβοφιλία.

Η ΠΕΡΙ-ΕΠΕΜΒΑΤΙΚΗ ΠΡΑΚΤΙΚΗ ΣΕ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ ΓΕΦΥΡΩΣΗΣ

Η περι-επεμβατική τακτική στην περίπτωση λοιπόν πολύ μεγάλου θρομβοεμβολικού κινδύνου και ταυτόχρονα ενδοσκοπική επέμβαση ψηλού κινδύνου για αιμορραγία:

* Το Sintrom θα διακοπεί 5 μέρες πριν την επέμβαση.

* Η LMWH σε θεραπευτικές δόσεις (η Enoxaparin 1.5 mg/Kg/24ωρο // η Deltaparin 200 IU/Kg/24ωρο) θα ξεκινήσει 2 μέρες μετά τη διακοπή του Sintrom.

Η τελευταία δόση της θα δοθεί 24 ώρες (και ίσως περισσότερο) πριν την επέμβαση στο 50% της συνολικής ημερήσιας θεραπευτικής δόσης (αν χορηγείται σε μια ημερήσια δόση).

* Πριν την επέμβαση πρέπει να ελεγχθεί το INR και να είναι οπωσδήποτε <1.5

* Αν έχει σταματήσει η αιμορραγία, η επαναχορήγηση του Sintrom μπορεί να ξεκινήσει ακόμη και το ίδιο βράδυ, στην προηγούμενη του δόση και σε 5 μέρες να ελεγχθεί το INR. (Η θεραπευτική του στάθμη με το INR στο 2-3, δημιουργείται μετά από μέρες.)

* Η LMWH θα ξαναχορηγηθεί μόλις σταματήσει η αιμορραγία, πάντως >24 ώρες από την επέμβαση, οπότε συγχορηγείται για λίγες μέρες με το Sintrom και μέχρι το INR να φτάσει στο 2.

* Σε περιπτώσεις που υπάρχει κίνδυνος καθυστερημένης αιμορραγίας, μπορεί να καθυστερήσει η επαναχορήγηση της LMWH για 48-72 ώρες (Αμερικανικές οδηγίες) και ίσως, σε περίπτωση ακινησίας, να χορηγηθεί μικρή προφυλακτική δόση της  από την επόμενη μέρα της επέμβασης (η Enoxaparin 40 mg/24ωρο // η Deltaparin 5000 IU/24ωρο).

Βοήθεια για τις περι-επεμβατικές αντιπηκτικές πρακτικές προσφέρεται on line από ένα εργαλείο στο διαδίκτυο: http://mappp.ipro.org/

# Οι Θρομβοφιλίες χωρίζονται σε βαρειές και μη. Βαρειές είναι η έλλειψη πρωτείνης C, πρωτείνης S και Αντιθρομβίνης , όπως και το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο. Για τη διακοπή του Sintrom σ’ αυτές συνιστάται η συνεργασία με Αιματολόγο.

δ) Όσον αφορά την Ασπιρίνη, αυτή δεν θα διακοπεί εκτός ελαχίστων εξαιρέσεων που αναφέρονται πιο κάτω.

Αν αυτή χορηγείται για πρωτογενή πρόληψη (δηλαδή χωρίς να υπάρχει γνωστή βλάβη) μπορεί να διακοπεί χωρίς κανένα πρόβλημα.

 ε) Αν το Sintrom ή το ΝΟΑC  πρόκειται να χορηγηθεί για μικρό χρονικό διάστημα π.χ. για 3 μήνες σε φλεβο-θρομβο-εμβολική νόσο με πνευμονική εμβολή- VTE, αναβάλλουμε την ενδοσκοπική επέμβαση μέχρι να περάσει το 3μηνο.

Επίσης αν η διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή θα δοθεί για σύντομο χρονικό διάστημα π.χ. για 1 μήνα μετά από τοποθέτηση γυμνού μεταλλικού Stent (BMS), πάλι αναβάλλουμε την επέμβαση.

Η ΤΑΚΤΙΚΗ ΑΝΑΛΟΓΑ ΜΕ ΤΟ ΕΙΔΟΣ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΥ 

Ι) Ασθενείς που λαμβάνουν Αντιπηκτικά Φάρμακα.

Α) Sintrom

1) Για ενδοσκοπική επέμβαση χαμηλού κινδύνου για αιμορραγία, το Sintrom συνεχίζει να χορηγείται (εφ’ όσον το INR την προηγούμενη εβδομάδα ήταν εντός των θεραπευτικών ορίων).

(Προσωπικά νομίζω ότι είναι καλύτερα το πρωί της επέμβασης το INR να είναι 1.5)

2) Για ενδοσκοπική επέμβαση ψηλού κινδύνου για αιμορραγία, το Sintrom σταματά να χορηγείται 5 μέρες πριν.

Σιγουρευόμαστε όμως ότι αμέσως πριν επέμβαση το INR είναι < 1.5, χωρίς θεραπεία γεφύρωσης αν ο θρομβοεμβολικός κίνδυνος δεν είναι πολύ μεγάλος.

3) Η επαναχορήγηση του θα γίνει μέχρι και 48 ώρες μετά, αναλόγως και του κινδύνου αιμορραγίας και θρόμβωσης. Αν όμως έχει σταματήσει η αιμορραγία, η επαναχορήγηση του μπορεί να ξεκινήσει ακόμη και το ίδιο βράδυ, στην προηγούμενη του δόση και σε 5 -7 μέρες να ελεγχθεί το INR.

4) Για ενδοσκοπική επέμβαση ψηλού κινδύνου για αιμορραγία και υποκείμενη πάθηση πολύ μεγάλου θρομβοεμβολικού κινδύνου, ακολουθείται η πρακτική της γεφύρωσης, όπως αναφέρεται πιο πάνω.

Β) ΝΟΑCs (ή DOACs)

1) Για ενδοσκοπική επέμβαση χαμηλού κινδύνου για αιμορραγία, αυτά μπορεί να ληφθούν μέχρι και το προηγούμενο βράδυ.

2) Για ενδοσκοπική επέμβαση ψηλού κινδύνου για αιμορραγία, η τελευταία δόση τους πρέπει να χορηγηθεί τουλάχιστον 48 ώρες πριν.

Για την Dabigatran όμως, αν συνυπάρχει νεφρική ανεπάρκεια με eGFR 30 – 50 mL/min, την σταματούμε 72 ώρες πριν (το 80% της αποβολής της γίνεται από τα νεφρά).

3) Η επαναχορήγηση τους θα γίνει μέχρι και 48 ώρες μετά, αναλόγως και του κινδύνου αιμορραγίας και θρόμβωσης.

Επειδή αυτά ξεκινούν να δρουν “άμεσα”, πρέπει να υπάρχει πλήρης αιμόσταση πριν την επαναχορήγηση τους δεδομένου και του ότι προς το παρόν δεν υπάρχει αντίδοτο για τα 3 από αυτά, την Rivaroxaban, την Apixaban και την Edoxaban (η τελευταία δεν κυκλοφορεί στην Ελλάδα).

Σε περιπτώσεις όμως που στην ενδοσκόπηση θα γίνει υποβλεννογόνια εκτομή (ESD) ή βλεννογόνια εκτομή (EMR) που υπάρχει κίνδυνος καθυστερημένης αιμορραγίας, τότε η επαναχορήγηση τους θα γίνει αργότερα, ίσως στις 72 ώρες.

Για την Dabigatran (Pradaxa) κυκλοφόρησε πρόσφατα το αντίδοτο Idarucizumab (Praxbind).

Το ανωτέρω νομόγραμμα είναι από τις Ευρωπαϊκές οδηγίες

IΙ ) Ασθενείς που λαμβάνουν Αντιαιμοπεταλικά Φάρμακα

Α) Η ΑΣΠΙΡΙΝΗ

1) Η Ασπιρίνη των 100 mg που χορηγείται για δευτερογενή πρόληψη (αν υπάρχει ήδη νόσος) συνεχίζει να χορηγείται σε όλες τις ενδοσκοπικές επεμβάσεις, εκτός των υποβλεννογονίων εκτομών (ESD), της μεγάλης > 2 cm βλεννογόνιας εκτομής (EMR) του παχέως εντέρου, της βλεννογόνιας εκτομής στο ανώτερο γαστρεντερικό και την εκτομή του φύματος του Vater.

Στις ανωτέρω περιπτώσεις που εξαιρούνται, πάντα ελέγχουμε πρώτα αν μπορεί να αναβληθεί η ενδοσκόπηση και αν δεν είναι δυνατόν να γίνει αυτό, συγκρίνουμε τον κίνδυνο της διακοπής της Ασπιρίνης με τον κίνδυνο της μη διακοπής της.

2) Αν αυτή χορηγείται για πρωτογενή πρόληψη μπορεί να διακοπεί σε όλες τις περιπτώσεις.

Β)   ΟΙ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΤΩΝ P2Y₁₂ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΤΩΝ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ

1) Οι ανταγωνιστές των P2Y₁₂ υποδοχέων των αιμοπεταλίων (thienopyridines) συνεχίζουν να χορηγούνται αν η ενδοσκοπική επέμβαση είναι χαμηλού κινδύνου για αιμορραγία.

2)      Αν όμως η επέμβαση είναι ψηλού κινδύνου και δεν υπάρχει DEStent ή οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, τότε διακόπτουμε τη χορήγηση τους για 5 –7 μέρες πριν την επέμβαση (την Τicagrelor για 3-5 μέρες). Αν λαμβάνεται διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία συνεχίζει μόνο η χορήγηση Ασπιρίνης.

3)      Αλλιώς αν έχει τοποθετηθεί DEStent τους προηγούμενους 12 μήνες ή έχει συμβεί οξύ στεφανιαίο σύνδρομο τους προηγούμενους 12 μήνες, γίνεται συνεννόηση του γαστρεντερολόγου με τον καρδιολόγο και τον ενδιαφερόμενο ασθενή, για την πιθανή αναβολή της ενδοσκοπικής επέμβασης ανάλογα και με το πόσο επείγουσα είναι αυτή.

4)      Η επαναχορήγηση τους θα γίνει μέχρι και 48 ώρες μετά, μόνο εφ’ όσον έχει γίνει αιμόσταση και αναλόγως και του κινδύνου αιμορραγίας και θρόμβωσης.

5)      Δεν χορηγείται θεραπεία γεφύρωσης κατά τη διακοπή τους.

Το πιο πάνω νομόγραμμα προέρχεται από τις Ευρωπαϊκές οδηγίες

# Σε περίπτωση διπλής αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας πατήστε εδώ.

# Σε περιπτώσεις 3πλής θεραπείας, π.χ. αν ο άνθρωπος με κολπική μαρμαρυγή που λαμβάνει ήδη ΝΟΑC ή Sintrom πάθει οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, οπότε χρειάζεται και διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία πατήστε εδώ. Στην περίπτωση αυτή συνιστάται αναβολή της ενδοσκοπικής επέμβασης.

Αν αυτή δεν μπορεί να αναβληθεί συναποφασίζουν ο Καρδιολόγος με τον Γαστρεντερολόγο τον Αιματολόγο και τον Ασθενή, για την καλύτερη θεραπευτική απόφαση.

Περισσότερες πληροφορίες μπορεί να δει όποιος ενδιαφέρεται, στις ίδιες τις οδηγίες.

Ο ανωτέρω πίνακας προέρχεται από τις Αμερικανικές οδηγίες

Ευτυχώς βλέπουμε ότι μετά τις οδηγίες της Ευρωπαϊκής Εταιρίας Καρδιακού Ρυθμού, για το θέμα (Αύγουστος 2015), ακολούθησαν οι οδηγίες της Ευρωπαϊκής και Αμερικανικής Εταιρίας Γαστρεντερικών Ενδοσκοπήσεων όπως και της Αγγλικής Γαστρεντερολογικής Εταιρίας.

Αυτά μέχρι στιγμής. Περιμένουμε και τις οδηγίες και των Χειρουργικών Εταιριών.