Μια πρόσφατη μελέτη από τη Δανία και Νορβηγία έδειξε ότι τα θρομβοεμβολικά επεισόδια από το εμβόλιο της AstraZeneca (Vaxzevria) για την Covid 19, ήταν 1: 9.090 στις ηλικίες 18-65 ετών (κυρίως στις ηλικίες 18-44 ετών και ιδίως στις γυναίκες).

Οι δε θρομβώσεις σε εγκεφαλική φλέβα (CVST) και θρομβοκυτταροπενία από το ίδιο εμβόλιο ήταν 1: 40.000.

https://www.bmj.com/content/373/bmj.n1114

Συνεπώς όσες γυναίκες είναι κάτω των 45 ετών καλύτερα να προτιμούν άλλο εμβόλιο αντί της AstraZeneca.

>> Όσον αφορά το εμβόλιο της Johnson & Johnson’s (Janssen), αυτό παρουσιάζει πιθανότητα θρομβώσεως 1: 143.000 στις γυναίκες ηλικίας < 50 ετών (κυρίως στις ηλικίες 30-39 όπου ήταν 1: 83.000). Στις ηλικίες 50 ως 64 ετών η πιθανότητα θρόμβωσης είναι 1: 1.000.000.

Κυρίως οι θρομβώσεις εμφανίστηκαν σε υπέρβαρες και σε όσες  ελάμβαναν αντισυλληπτικά.

>> Το Ρώσικο εμβόλιο Sputnik V δεν γνωρίζουμε αν προκαλεί θρομβώσεις, αλλά επειδή και αυτό έχει φορέα Αδενοϊό όπως τα δυο προηγούμενα, είναι πιθανόν ότι και αυτό προκαλεί θρομβώσεις.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7852454/

[Από τα πιο πάνω εμβόλια χρησιμοποιείται Αδενοϊός (ο ιός του απλού κρυολογήματος) που μεταφέρει DNA της πρωτεΐνης αγκίστρωσης του κορωνοϊού SARS-CoV-2, ώστε να την παράγουν τα κύτταρα του ανθρώπου και να αντιδράσει στη συνέχεια το ανοσοποιητικό σύστημα, παράγοντας αντισώματα εναντίον της.

Το εμβόλιο της AstraZeneca χρησιμοποιεί Αδενοϊό από Χιμπαντζή, το  εμβόλιο της Johnson & Johnson’s περιέχει Αδενοϊό από άνθρωπο και το εμβόλιο Sputnik V περιέχει 2 ανασυνδυασμένους  Αδενοϊούς.]

>> Τα εμβόλια mRNA, όπως της Pfizer και της Moderna, δεν παρουσίασαν Θρομβωτική θρομβοπενία (δες πιο κάτω)

https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2021-04-23/03-COVID-Shimabukuro-508.pdf

ΛΙΓΑ ΓΙΑ ΤΗ ΘΡΟΜΒΩΤΙΚΗ ΘΡΟΜΒΟΠΕΝΙΑ ΑΠΟ ΕΜΒΟΛΙΟ (VITT) 

Οι θρόμβοι δημιουργούνται ιδίως σε γυναίκες κάτω των 50 ετών, περίπου 6 ως 21 μέρες μετά τον εμβολιασμό, κυρίως σε ασυνήθιστες θέσεις όπως στην εγκεφαλική φλέβα (CVST) και σε σπλαχνικές φλέβες. Η θρόμβωση συνοδεύεται από μειωμένα αιμοπετάλια και μερικές φορές από αιμορραγία. (Η θρόμβωση μπορεί να συμβεί και σε αρτηρίες)

Η σπάνια αυτή οντότητα ονομάζεται Θρομβωτική θρομβοπενία από εμβόλιο (vaccine-induced thrombotic thrombocytopenia (VITT) και είναι αυτοάνοσο σύνδρομο κυρίως από αντισώματα κατά του παράγοντα 4 των αιμοπεταλίων (ή θρομβοκυττάρων) (PF4).

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2106383

Υπ’ όψιν ότι δεν αναγνωρίστηκε κανένας παράγοντας που να προκαλεί θρόμβωση σε όσους παρουσιάστηκε η VITT (ούτε και θρομβοφιλία). Σε μερικές γυναίκες υπήρχε παχυσαρκία ή λήψη αντισυλληπτικών.

Τα συμπτώματα από τον εγκέφαλο περιλαμβάνουν επίμονους πονοκεφάλους, θολή όραση, δυσχέρεια ομιλίας, σπασμούς κλπ. Από την κοιλιά περιλαμβάνουν επίμονο κοιλιακό πόνο κλπ. Από πνευμονική εμβολή περιλαμβάνουν δύσπνοια, πόνο στο θώρακα, φλεγμονή και πρήξιμο στο πόδι κλπ.

Τα συμπτώματα από τα μειωμένα αιμοπετάλια (< 150.000/ κυβικό χιλιοστό ή μL) είναι αιμορραγίες και πετέχειες στο δέρμα.

Η δημιουργία θρόμβου σε αγγείο συμβαίνει σε καταστάσεις υπερπηκτικότητας του αίματος, σε καταστάσεις βραδείας ή στροβιλώδους ροής  (στάσης) του αίματος και σε τραυματισμό ή φλεγμονή του ενδοθηλίου του αγγείου (τριάδα Virchow).

Οι Θρομβοφιλίες είναι καταστάσεις υπερπηκτικότητας του αίματος και συνεπώς δημιουργίας θρόμβων στα αγγεία, χωρίς να υπάρχει αιτία (χωρίς να υπάρχει  αιμορραγία από τραυματισμό τους).

Αυτές εκτρέπουν τη συνεχή λεπτή ισορροπία μεταξύ της πρόκλησης θρόμβων και του περιορισμού τους, προς την πλευρά της θρομβογένεσης και των θρομβοεμβολικών επεισοδίων (VTE).

Οι Θρομβοφιλίες είναι είτε κληρονομικές είτε εμφανίζονται αργότερα οπότε λέγονται επίκτητες.

Οι Θρομβοφιλίες  δημιουργούν θρομβώσεις κυρίως σε φλέβες ποδιών ή χεριών (αν συμβεί εν τω βάθει θρομβοφλεβίδα, πιθανώς ακολουθεί πνευμονική εμβολή), αλλά και στον εγκέφαλο, στα μάτια, στο ήπαρ (σύνδρομο Budd-Chiari), στις μεσεντέριες φλέβες κλπ.

Επιπλέον βοηθούν μαζί με άλλους παράγοντες κινδύνου για θρομβώσεις στις αρτηρίες (ισχαιμικό εγκεφαλικό, έμφραγμα κλπ.)

Επίσης αυξάνουν τον κίνδυνο απώλειας του εμβρύου σε εγκυμοσύνη.

Όμως υπάρχουν και άλλοι παράγοντες – καταστάσεις (περιβαλλοντικές ή γονιδιακές) που ευνοούν τις θρομβώσεις, και αν συνδυαστούν με κάποια θρομβοφιλία αυξάνεται πολύ ο κίνδυνος θρόμβωσης.

Αυτοί οι παράγοντες ευνοούν τις θρομβώσεις σε μεγαλύτερο ή μικρότερο βαθμό και διαχωρίζονται σε ισχυρής, μέτριας και ελαφράς πιθανότητας για θρόμβωση. (Δες πιο κάτω)

Επίσης μερικές φορές μπορεί να συνυπάρχει ένα είδος θρομβοφιλίας με ακόμη μια θρομβοφιλία είτε από γονιδιακή μετάλλαξη μακρινού προγόνου είτε από επίκτητη θρομβοφιλία, οπότε αυξάνεται κατά πολύ ο κίνδυνος θρομβώσεων.

[Οι επίκτητες θρομβοφιλίες έχουν χαρακτηριστικό παράδειγμα το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (antiphospholipid syndrome ή APS).]

ΟΙ ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΕΣ ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΕΣ

Οι κληρονομικές θρομβοφιλίες οφείλονται σε μετάλλαξη γονιδίου που σχετίζεται με κάποια από τις πρωτεΐνες της πήξεως, και συνέβηκε σε έναν πρόγονο, στο παρελθόν. Αυτές ανιχνεύονται σήμερα περίπου στο 50% όσων παρουσιάσουν απρόκλητη θρόμβωση.

Οι μεταλλάξεις μπορεί να είναι δυο ειδών: Είτε μετάλλαξη που προκαλεί απώλεια της λειτουργίας ή της ποσότητας των πρωτεϊνών – φυσικών αναστολέων της πήξεως, είτε μετάλλαξη που προκαλεί αύξηση της λειτουργίας παράγοντα της πήξεως, όπως του παράγοντα της πήξεως V (Leiden), της Προθρομβίνης (παράγοντας πήξεως ΙΙ) και του παράγοντα VIII.

[Η Υπερομοκυστεΐναιμία θεωρείται ασθενής δείκτης αυξημένου κινδύνου για θρομβοεμβολικά επεισόδια (π.χ. πνευμονική εμβολή).

Υπ’ όψιν ότι αυξημένο (2πλάσιο) κίνδυνο θρομβώσεων παρουσιάζουν όσοι δεν έχουν ομάδα αίματος 0.]

Πάντως ακόμη και σήμερα, μεγάλο ποσοστό (περίπου 50%) των γονιδιακών αιτίων που προκαλούν τις κληρονομικές οικογενειακές θρομβοφιλίες, δεν είναι γνωστό.

Οι πιο επικίνδυνες μορφές θρομβοφιλίας με ψηλό κίνδυνο για θρομβοεμβολικό επεισόδιο, είναι κυρίως οι ομόζυγοι με μετάλλαξη Leiden στον παράγοντα της πήξεως V (70πλάσιος κίνδυνος*), οι ομόζυγοι με μετάλλαξη G20210A στην Προθρομβίνη ή FII G20210A (20πλάσιος κίνδυνος*), όσοι έχουν συνδυασμό θρομβοφιλιών (π.χ. ετερόζυγος παράγων V Leiden και ετερόζυγος μετάλλαξη G20210A της προθρομβίνης. Ο κίνδυνος είναι 20πλάσιος*) και όσοι έχουν  ετερόζυγο μείωση της Αντιθρομβίνης ΙΙΙ (20πλάσιος κίνδυνος*).

Μικρότερη επικινδυνότητα παρουσιάζουν όσοι έχουν ετερόζυγο μείωση της πρωτεΐνης C (8πλάσιος κίνδυνος*) ή της πρωτεΐνης S (7πλάσιος κίνδυνος*).

Ακόμη μικρότερο κίνδυνο θρομβώσεως έχουν οι ετερόζυγοι με μετάλλαξη Leiden στον παράγοντα της πήξεως V (5πλάσιος κίνδυνος*) και οι ετερόζυγοι με μετάλλαξη G20210A στην Προθρομβίνη (4πλάσιος κίνδυνος*), η σπάνια αύξηση του παράγοντα VIII (2πλάσιος κίνδυνος*) κλπ.

[*Η πιθανότητα για πρώτη θρόμβωση σε φλέβα και θρομβοεμβολή (VTE) συγκριτικά με τον γενικό πληθυσμό που έχει πιθανότητα 1-1.5/1000/έτος.]

ΟΙ ΓΟΝΙΔΙΑΚΕΣ ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΕΣ ΚΑΙ Η ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΤΟΥΣ ΣΤΟΝ ΠΛΗΘΥΣΜΟ

ΚΑΙ ΣΕ ΘΡΟΜΒΟΕΒΟΛΙΚΗ ΝΟΣΟ

>>> Η ετερόζυγος μείωση της πρωτεΐνης C εμφανίζεται περίπου σε 1:300 ανθρώπους και αυξάνει τον κίνδυνο για 1^η φλεβική θρόμβωση κατά 8 φορές.

(Περίπου το 3% όσων παρουσιάζουν θρομβοεμβολική (VTE) νόσο έχουν αυτή τη μετάλλαξη)

Η ομόζυγος μείωση της πρωτεΐνης C είναι σπάνια, εμφανίζεται ίσως σε 1:750.000 ανθρώπους και εκδηλώνεται με βαρειά μορφή στο νεογνό (πορφύρα fulminans ή NPF)

>>> Η ετερόζυγος μείωση της πρωτεΐνης S εμφανίζεται περίπου σε 1:300 ανθρώπους στην Ευρώπη και αυξάνει τον κίνδυνο για 1^η φλεβική θρόμβωση κατά 7 φορές.

(Περίπου το 3% όσων παρουσιάζουν θρομβοεμβολική (VTE) νόσο έχουν αυτή τη μετάλλαξη)

Η ομόζυγος μείωση της πρωτεΐνης S είναι σπάνια, εμφανίζεται ίσως σε 1:4.000.000 ανθρώπους και εκδηλώνεται με βαρειά μορφή στο νεογνό (πορφύρα fulminans ή NPF)

>>> Η ετερόζυγος μείωση της Αντιθρομβίνης ΙΙΙ εμφανίζεται περίπου σε 1:2.000 ανθρώπους και αυξάνει τον κίνδυνο για 1^η φλεβική θρόμβωση κατά 20 φορές.

(Περίπου το 2% όσων παρουσιάζουν θρομβοεμβολική (VTE) νόσο έχουν αυτή τη μετάλλαξη)

(Η ομόζυγος μορφή συνήθως είναι ασύμβατη με τη ζωή)

>>> Ο συνδυασμός θρομβοφιλιών (π.χ. ετερόζυγος παράγων V Leiden και ετερόζυγος μετάλλαξη G20210A της προθρομβίνης είναι σπάνιος και  αυξάνει τον κίνδυνο για 1^η φλεβική θρόμβωση κατά 20 φορές.

>>> Η ετερόζυγος μετάλλαξη στο γονίδιο G20210A της Προθρομβίνης (FII G20210A) εμφανίζεται περίπου σε 1:30 Έλληνες και αυξάνει τον κίνδυνο για 1^η φλεβική θρόμβωση κατά 5 φορές.

(Περίπου το 4% όσων παρουσιάζουν θρομβοεμβολική (VTE) νόσο έχουν αυτή τη μετάλλαξη)

Η ομόζυγος μετάλλαξη της Προθρομβίνης εμφανίζεται περίπου σε 1:1000 Ευρωπαίους και αυξάνει τον κίνδυνο για 1^η φλεβική θρόμβωση κατά 20 φορές.

>>> Η ετερόζυγος μετάλλαξη του παράγοντα V Leiden είναι πολύ συχνή στους Ευρωπαίους, περίπου σε 1:12 και ο κίνδυνος για 1^η φλεβική θρόμβωση είναι 6πλάσιος από το γενικό πληθυσμό.

(Περίπου το 15-20% όσων παρουσιάζουν θρομβοεμβολική (VTE) νόσο έχουν αυτή τη μετάλλαξη)

Η ομόζυγος μετάλλαξη του παράγοντα V Leiden εμφανίζεται περίπου σε 1: 650 Ευρωπαίους και ο κίνδυνος για 1^η φλεβική θρόμβωση είναι 70πλάσιος από το γενικό πληθυσμό.

>>> Η φρομβοφιλία από αύξηση του παράγοντα VIII (> 150%) παρατηρείται πολύ συχνά, στο 9% του πληθυσμού και ο κίνδυνος για 1^η φλεβική θρόμβωση από αυτήν είναι 2πλάσιος από το γενικό πληθυσμό.

Επιπλέον από αυτήν αυξάνεται ο κίνδυνος για ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο στο 2πλάσιο.

(Περίπου το 25% όσων παρουσιάζουν θρομβοεμβολική (VTE) νόσο έχουν αυτή τη μετάλλαξη)

https://ejnpn.springeropen.com/articles/10.1186/s41983-021-00275-7

[*Η πιθανότητα για πρώτη θρόμβωση σε φλέβα και θρομβοεμβολή (VTE) συγκριτικά με τον γενικό πληθυσμό.

Στο γενικό πληθυσμό η πιθανότητα παθολογικής θρομβοεμβολής (VTE) είναι περίπου 1-1.5/1.000 ανά έτος.

# Τα στοιχεία ποικίλουν στη βιβλιογραφία.]

ΛΙΓΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΚΛΗΡΟΜΙΚΟΤΗΤΑ

Η γενετική πληροφορία, τα γονίδια στο DNA μας, έχουν κληρονομηθεί σε 23 ζεύγη χρωμοσωμάτων, το ένα του ζεύγους από τον πατέρα μας και το άλλο του ζεύγους από τη μητέρα μας.

Τα 22 ζεύγη χρωμοσωμάτων λέγονται αυτοσωματικά (ομόλογα) χρωμοσώματα και επιπλέον υπάρχει ένα ζεύγος χρωμοσωμάτων του φύλου (ΧΥ στον άντρα, ΧΧ στη γυναίκα).

Οι γονιδιακές θρομβοφιλίες κληρονομούνται με αυτοσωματική επικρατούσα κληρονομικότητα. Αυτοσωματική γιατί η μετάλλαξη βρίσκεται στα αυτοσωματικά χρωμοσώματα και επικρατούσα γιατί αν το παιδί πάρει ένα μόνο ελαττωματικό γονίδιο (ετερόζυγος μορφή), είτε τη μητέρα είτε από τον πατέρας, θα παρουσιάσει τη “νόσο”.

Αν τύχει όμως να το έχουν και οι δύο γονείς και το παιδί δυστυχώς πέσει στο 25% και πάρει και τα δύο ελαττωματικά γονίδια (ομόζυγος μορφή), η νόσος θα είναι πολύ βαρύτερη.

Αν το ελαττωματικό γονίδιο το έχει ο ένας μόνο γονέας υπάρχει 50% πιθανότητα να το παρουσιάσει το κάθε παιδί (ετερόζυγος μορφή) και 50% πιθανότητα να μην υπάρχει καθόλου η μετάλλαξη στο παιδί.

Αν το ελαττωματικό γονίδιο το έχουν και οι δυο γονείς (εξαιρετικά σπάνια περίπτωση), υπάρχει 50% πιθανότητα το παιδί να πάρει το ένα μόνο ελαττωματικό γονίδιο (ετερόζυγος μορφή), 25% πιθανότητα να μην υπάρχει καθόλου η μετάλλαξη στο παιδί και 25% πιθανότητα το παιδί να πάρει και τα δύο ελαττωματικά γονίδια (ομόζυγος μορφή).

ΠΟΤΕ ΕΞΕΤΑΖΟΥΜΕ ΓΙΑ ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΕΣ ?

Οι περισσότεροι ασθενείς με θρομβοεμβολή  δεν χρειάζεται να ελεγχθούν για γενετική θρομβοφιλία λόγω του ότι το αποτέλεσμα δεν επηρεάζει τη θεραπεία.

>>>  Πριν να αρχίσει έλεγχος πρέπει να αποκλειστούν το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, ο καρκίνος, τα αυτοάνοσα νοσήματα, η σπάνια παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία, η λήψη αντισυλληπτικών ή οιστρογόνων, η λήψη τεστοστερόνης, κοκαΐνης, ερυθροποιητίνης κλπ.

>>> Έλεγχος διενεργείται κυρίως αν υπάρχει θρόμβωση σε φλέβα, χωρίς αιτιολογικό παράγοντα (δες πιο κάτω) σε ηλικία κάτω των 40 ετών ή χωρίς ή ήπιο αιτιολογικό παράγοντα ιδίως σε άντρα, ηλικίας κάτω των 50 ετών.

>>> Η πιθανότητα υπάρξεως γενετικής θρομβοφιλίας ενισχύεται αν: α) Η θρόμβωση έγινε σε ασυνήθιστη θέση π.χ. εγκεφαλική φλέβα (CVST), σπλαχνική φλέβα κλπ., β) αν υπάρχει ιστορικό θρομβο-εμβολικών επεισοδίων  σε 1^ου βαθμού συγγενή < 50 ετών και γ) αν έχει υπάρξει προηγούμενη θρόμβωση σε φλέβα.

>> Επίσης διενεργείται έλεγχος σε γυναίκες που είχαν θρομβοεμβολή στην εγκυμοσύνη ή μέχρι 2 μήνες μετά.

> Έλεγχος ίσως γίνεται επίσης σε γυναίκες με 3 τουλάχιστον ανεξήγητες αποβολές, ιδίως αν υπάρχει ιστορικό θρομβο-εμβολικών επεισοδίων  σε 1^ου βαθμού συγγενή < 50 ετών.

Επίσης καλό είναι να ελέγχονται για θρομβοφιλία (και για το αντιφοσφωλιπιδικό σύνδρομο) νέα άτομα που έχουν Ανοικτό Ωοειδές Τρήμα (PFO) και παρουσίασαν εγκεφαλικό επεισόδιο από θρόμβο.

Επιπλέον ίσως πρέπει να ελέγχονται για θρομβοφιλία (και για το αντιφοσφωλιπιδικό σύνδρομο) νέα άτομα με έμφραγμα μυοκαρδίου, χωρίς στενώσεις στις στεφανιαίες αρτηρίες (MINOCA).

Για να ελεγχθεί το αίμα για θρομβοφιλία, χρειάζεται να γίνει διακοπή του Sintrom για τουλάχιστον 15-30 μέρες και των νέων αντιπηκτικών (NOACS) για τουλάχιστον 3-5 μέρες.

Επιπλέον τα επίπεδα της πρωτεΐνης C, της πρωτεΐνης S και της αντιθρομβίνης ΙΙΙ μειώνονται στην οξεία φάση της θρόμβωσης, συνεπώς δεν πρέπει να μετρούνται σ’ αυτή τη φάση.

Στους πρώτους μήνες μετά την θρομβοφλεβίτιδα, μόνο γονιδιακές εξετάσεις μπορούν να γίνουν.

>> Έλεγχος για θρομβοφιλία μπορεί να είναι χρήσιμος σε γυναίκες που είναι 1^ου βαθμού συγγενείς όσων έχουν γνωστή επικίνδυνη θρομβοφιλία και σκοπεύουν να τεκνοποιήσουν.

Η ΠΑΡΑΤΕΤΑΜΕΝΗ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕΤΑ ΑΠΟ VTE

Ο στόχος της χορήγησης θεραπείας μετά από 1^η θρόμβωση σε φλέβα είναι η πρόληψη πνευμονικής εμβολής.

Η χορήγηση παρατεταμένης αντιπηκτικής θεραπεία σε θρομβοφιλία εξαρτάται κυρίως από την ύπαρξη ή όχι απρόκλητης εν τω βάθει θρομβοφλεβίτιδας, από το αν έχει υπάρξει και άλλη θρομβοφλεβίτιδα στο παρελθόν, από τη θέση της θρόμβωσης, από την ύπαρξη ή όχι οικογενειακού ιστορικού θρομβοεμβολής, από τον κίνδυνο αιμορραγίας (score HAS-BLED), από τον τύπο της θρομβοφιλίας και από τις προτιμήσεις του ασθενούς.

Βάσει των οδηγιών, σε θρομβοεμβολική νόσο (VTE) η αντιπηκτική θεραπεία χορηγείται για απεριόριστη διάρκεια, χωρίς προγραμματισμένη ημερομηνία διακοπής αν  η αιτία που την προκάλεσε, δεν μπορεί να βρεθεί, αν η αιτία επιμένει, αν είναι σε ασυνήθιστη θέση, αν έχει επαναληφθεί κλπ.

>> Η παρουσία μιας από τις επικίνδυνες θρομβοφιλίες, ιδίως αν ΔΕΝ υπήρξε μείζων αναστρέψιμος παράγοντας, δικαιολογεί την παρατεταμένη αντιπηκτική θεραπεία, παρ’ όλο που γνωρίζουμε ότι ο κίνδυνος δεύτερης θρομβοεμβολής δεν είναι τόσο μεγάλος όσο της πρώτης.

>>> Έτσι σε όσους έχουν εν τω βάθει θρομβοφλεβίτιδα και είναι ομόζυγοι με V Leiden ή με FII G20210A, ή έχουν συνδυασμό θρομβοφιλιών ή έχουν μείωση της Αντιθρομβίνης ΙΙΙ ή της πρωτεΐνης C ή της πρωτεΐνης S, χορηγείται ΠΑΡΑΤΕΤΑΜΕΝΗ δόση αντιπηκτικών με περιοδική επαναξιολόγηση.

Η παρατεταμένη χορήγηση αντιπηκτικών μειώνει την πιθανότητα επαναθρόμβωσης κατά 90% περίπου, αλλά αυξάνει τον κίνδυνο αιμορραγίας.

https://www.ejves.com/article/S1078-5884(20)30868-6/fulltext#secsectitle0705

Το αντιπηκτικό θα είναι είτε το  Sintrom (ή Warfarin) είτε τα νέα αντιπηκτικά NOACs (ή DOACs) π.χ. Rivaroxaban (Xarelto), Apixaban (Eliquis), Dabigatran (Pradaxa) είτε οι Ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH).

Μετά τους 6 μήνες μειώνεται η δόση του Eliquis στα 2.5 mg x 2 και του Xarelto στα 10 mg x 1 (Για τα άλλα 2 δεν υπάρχουν μελέτες)

>>> Στη μειωμένη δραστικότητα της Αντιθρομβίνης ΙΙΙ,  σαν αντιπηκτική θεραπεία χορηγείται μόνο το Sintrom με στόχο το INR να είναι στο 2-2.5.

Υπ’ όψιν ότι στην αρχή της χορήγησης Sintrom, αν υπάρχει μείωση της πρωτεΐνης C ή της πρωτεΐνης S, μπορεί να προκληθεί νέκρωση στο δέρμα (warfarin–induced skin necrosis), λόγω προσωρινής υπερπηκτικότητας του αίματος (οι παράγοντες της πήξεως που εξαρτώνται από τη βιταμίνη Κ, αργούν περισσότερο να εξουδετερωθούν, συγκριτικά με την πρωτεΐνη C και S).

Η χορήγηση των NOACs βρέθηκε αποτελεσματική, όμως αυξήθηκαν οι μηνομητρορραγίες από αυτά, εκτός και αν λαμβανόταν η Dabigatran (Pradaxa).

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/JAHA.120.018917

Για όσους έχουν νεφρική νόσο πρέπει να ελέγχεται προσεκτικά η δόση και το είδος του αντιπηκτικού.

Η δόση των ηπαρινών χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH) εξαρτάται και από σωματικό βάρος.

Η ΘΡΟΜΒΟΠΡΟΦΥΛΑΞΗ 

Η ύπαρξη θρομβοφιλίας και το είδος της είναι μια μόνο από τις πολλές παραμέτρους που καθορίζει τον κίνδυνο θρομβοεμβολής.

Έτσι  όποιος έχει θρομβοφιλία (ή έχει έντονο οικογενειακό ιστορικό) προληπτικά πρέπει να αποφεύγει την ακινησία, να πίνει πολλά υγρά, να μην καπνίζει, να χάσει κιλά, να μην παίρνει αντισυλληπτικά (ούτε ερυθροποιητίνη, τεστοστερόνη, κοκαΐνη) κλπ.

Α) Σε περιπτώσεις υψηλού κινδύνου για θρόμβωση, π.χ. ακινησία λόγω εγχείρησης, τραύματος, νόσου, σε αεροπορικό ταξίδι > 4 ωρών κλπ. συνιστάται η προληπτική χορήγηση είτε Ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH) είτε ενός νέου αντιπηκτικό (NOAC), είτε fondaparinux (Arixtra).

[Στην ανεπάρκεια της Αντιθρομβίνης ΙΙΙ η αποτελεσματικότητα των LMWH είναι μειωμένη, οπότε πρέπει να χορηγηθεί NOAC (ή Sintrom).]

Β) Προληπτική μακροχρόνια χορήγηση αντιπηκτικού σε άνθρωπο με γνωστή θρομβοφιλία, χωρίς να υπάρχει επεισόδιο θρομβοεμβολής και χωρίς να υπάρχει περίπτωση υψηλού κινδύνου για θρόμβωση, δεν συστήνεται γιατί ο κίνδυνος αιμορραγίας από τα υπάρχοντα αντιπηκτικά είναι μεγαλύτερος από 1%/έτος, ενώ ο κίνδυνος θρομβοεμβολής είναι μικρότερος από 1%/έτος.

[Ο μεγαλύτερος κίνδυνος θρομβοεμβολής χωρίς τις ανωτέρω προϋποθέσεις προέρχεται από την ομόζυγο V Leiden και είναι περίπου 0.85%/έτος]

Γ) Σε εγκυμοσύνη

i) αν έχει υπάρξει προσωπικό ιστορικό θρομβοεμβολής χορηγείται σε όλες προφυλακτικά, στη διάρκεια της εγκυμοσύνης και για 6 εβδομάδες μετά, LMWH.

ii) ακόμη και αν δεν υπάρχει προσωπικό ιστορικό θρομβοεμβολής χορηγείται προφυλακτικά, στη διάρκεια και για 6 εβδομάδες μετά, LMWH, στις εξής περιπτώσεις:

Σε ομόζυγο V Leiden, σε ομόζυγο μετάλλαξη G20210A της προθρομβίνης, σε συνδυασμό θρομβοφιλίας (π.χ. ετερόζυγος παράγων V Leiden και ετερόζυγος μετάλλαξη G20210A της προθρομβίνης) ακόμη και αν δεν υπάρχει ιστορικό θρομβοεμβολής και σε ανεπάρκεια της Αντιθρομβίνης ΙΙΙ με ιστορικό θρόμβωσης σε 1^ου βαθμού συγγενή < 50 ετών.

iii) Στην ανεπάρκεια της πρωτεΐνης C και της πρωτεΐνης S χορηγείται LMWH για 6 εβδομάδες μόνο μετά τον τοκετό (ο κίνδυνος θρομβοεμβολής είναι πολύ αυξημένος),  αν υπάρχουν και άλλοι παράγοντες κινδύνου για θρομβοεμβολή ή ιστορικό θρόμβωσης σε 1^ου βαθμού συγγενή < 50 ετών.

iv) σε ανεπάρκεια της Αντιθρομβίνης ΙΙΙ πολλές επιστημονικές εταιρίες συνιστούν να χορηγείται LMWH και πριν τον τοκετό και μετά από αυτόν για 6 εβδομάδες, ακόμη και χωρίς ιστορικό θρόμβωσης σε 1^ου βαθμού συγγενή < 50 ετών.

v) Δεν θα δοθεί θρομβοπροφύλαξη ούτε στη διάρκεια ούτε μετά: Σε ετερόζυγο V Leiden και σε ετερόζυγο μετάλλαξη G20210A της προθρομβίνης, ακόμη και αν υπάρχει ιστορικό θρόμβωσης σε 1^ου βαθμού συγγενή < 50 ετών.

Αν θα δοθεί προληπτική χορήγηση LMWH, καλύτερα αυτή να ξεκινά από πριν την εγκυμοσύνη όταν αυτή αποφασιστεί.

ΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΓΙΑ 1^ο ΕΠΕΙΣΟΔΙΟ ΘΡΟΜΒΟΦΛΕΒΙΤΙΔΑΣ

α) Iσχυροί παράγοντες κινδύνου, όπως κάταγμα ποδιού, μεγάλο τραύμα, αντικατάσταση του ισχίου ή του γόνατος, τραυματισμός σπονδυλικής στήλης, νοσηλεία (το προηγούμενο 3μηνο) για καρδιακή ανεπάρκεια ή έμφραγμα ή κολπική μαρμαρυγή και ιστορικό προηγούμενης θρομβοεμβολικής νόσου (VTE).

β) Ενδιάμεσοι παράγοντες κινδύνου, όπως αυτοάνοσες παθήσεις, μετάγγιση αίματος, ύπαρξη κεντρικής φλεβικής γραμμής, χημειοθεραπεία, συμφορητική καρδιακή ή πνευμονική ανεπάρκεια, ερυθροποιητικοί παράγοντες, αντισυλληπτικά, ορμονική θεραπεία υποκατάστασης μετά την εμμηνόπαυση, καρκίνος (ιδίως μεταστατικός), ισχαιμικό εγκεφαλικό, αρθροσκοπική εγχείρηση γόνατος, λοίμωξη (π.χ. πνευμονία, ουρολοίμωξη), φλεγμονώδης νόσος του εντέρου, θρόμβωση επιφανειακής φλέβας, 6 εβδομάδες μετά τον τοκετό κλπ.

γ) Ήπιοι παράγοντες κινδύνου, όπως κατάκλιση πάνω από 3 μέρες, πολύωρη ακινησία σε λεωφορείο ή αεροπλάνο, μεγάλη ηλικία, λαπαροσκοπική εγχείρηση, παχυσαρκία, κύηση*, κιρσοί, κάπνισμα, Σ. Διαβήτης, υπέρταση κλπ.

ΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΥΝΟΟΥΝ ΤΙΣ ΕΠΑΝΑΘΡΟΜΒΩΣΕΙΣ

Σύμφωνα με την Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρία, οι παράγοντες κινδύνου για ΕΠΑΝΑΛΗΨΗ θρομβοεμβολικού επεισοδίου χωρίζονται σε μειωμένης πιθανότητας (< 3%/έτος), μέτριας πιθανότητας (3-8%/έτος) και αυξημένης πιθανότητας (> 8%/έτος).

https://academic.oup.com/eurheartj/article/41/4/543/5556136#211358911

α) Αυξημένη πιθανότητα, > 8%/έτος: καρκίνος (ιδίως μεταστατικός), αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, προηγούμενο επεισόδιο χωρίς αιτία, και ιδίως αν υπάρχουν οι εξής γενετικές θρομβοφιλίες: ομόζυγοι με V Leiden ή ομόζυγοι με FII G20210A, ή συνδυασμός θρομβοφιλιών ή η μείωση της Αντιθρομβίνης ΙΙΙ, της πρωτεΐνης C, της πρωτεΐνης S κλπ.

β) Μέτρια πιθανότητα, 3-8%/έτος: γενική αναισθησία < 30 λεπτά, εισαγωγή σε νοσοκομείο για < 3 μέρες, θεραπεία με αντισυλληπτικά/ οιστρογόνα, κύηση* και 6 εβδομάδες μετά, παραμονή στο κρεβάτι στο σπίτι για > 3 μέρες, τραύμα στο πόδι που εμποδίζει την κίνηση > 3 μέρες, πτήση > 4 ωρών,  φλεγμονώδης νόσος του εντέρου, ενεργή αυτοάνοση πάθηση, αν η αιτία της δεν μπορεί να βρεθεί κλπ.

γ) Μειωμένη πιθανότητα, < 3%/έτος: γενική αναισθησία > 30 λεπτά, εισαγωγή σε νοσοκομείο για > 3 μέρες, τραύμα με κάταγμα κλπ.

[* Στην εγκυμοσύνη αυξάνονται οι παράγοντες της πήξεως VIII και το Ινωδογόνο και μειώνεται η πρωτεΐνη S κλπ. Επιπλέον μειώνεται η ροή του αίματος στις φλέβες και επηρεάζεται το ενδοθήλιο από τις ορμονικές αλλαγές.]

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://www.ejves.com/article/S1078-5884(20)30868-6/fulltext

https://academic.oup.com/eurheartj/article/41/4/543/5556136#211358911

https://ashpublications.org/bloodadvances/article/5/4/927/475194/American-Society-of-Hematology-2021-guidelines-for

https://www.glowm.com/article/heading/vol-8–maternal-medical-health-and-disorders-in-pregnancy–prevention-of-thromboembolic-disease-and-thrombophilias-in-pregnancy/id/414623#

https://link.springer.com/article/10.1007/s11739-021-02656-5

https://link.springer.com/article/10.1007/s11239-020-02090-y

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/JAHA.120.018917

https://www.heighpubs.org/cjog/cjog-aid1059.php

https://academic.oup.com/eurheartj/article/41/4/543/5556136#211358723

https://medlineplus.gov/genetics/condition/protein-s-deficiency

https://rarediseases.org/rare-diseases/protein-s-deficiency/

https://emedicine.medscape.com/article/205582

https://emedicine.medscape.com/article/205470

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jth.14667

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jth.14648

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jth.15109

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.13022

https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11239-015-1197-3

https://ashpublications.org/blood/article/134/26/2346/422690/How-I-treat-patients-with-hereditary-antithrombin

https://ejnpn.springeropen.com/articles/10.1186/s41983-021-00275-7

Το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (APS) είναι μια συστηματική αυτοάνοση πάθηση, όπου αντιφωσφολιπιδικά αυτο-αντισώματα (aPLs) προκαλούν επαναλαμβανόμενες θρομβώσεις σε όλα τα είδη των αγγείων (αρτηρίες, φλέβες και μικρά αγγεία)   και επίσης επιπλοκές της εγκυμοσύνης, όπως αυτόματες αποβολές, προεκλαμψία κλπ.

Αυτό παρατηρείται περίπου σε 1: 2.000 ανθρώπους, ίσως περισσότερο στις γυναίκες και είναι η συχνότερη επίκτητη Θρομβοφιλία.

[Οι Θρομβοφιλίες είναι καταστάσεις υπερπηκτικότητας του αίματος και συνεπώς δημιουργίας θρόμβων σε αγγείο, χωρίς λόγο (δηλαδή  χωρίς τραυματισμό και αιμορραγία). Αυτές χωρίζονται σε κληρονομικές Θρομβοφιλίες και επίκτητες Θρομβοφιλίες.]

Πιθανώς το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (Antiphospholipid syndrome ή APS) προκαλεί το 20% των ισχαιμικών εγκεφαλικών επεισοδίων σε ανθρώπους κάτω των 50 ετών και το 15% των αυτόματων αποβολών.

Περίπου στο 50% των περιπτώσεων συνυπάρχει και άλλη αυτοάνοση πάθηση και κυρίως συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (SEL) οπότε ονομάζεται δευτεροπαθές αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο.

(Αν δεν συνυπάρχει και άλλη αυτοάνοση πάθηση, αυτό ονομάζεται πρωτοπαθές αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο.)

>>> Ο όρος “αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα” (aPL ) δεν θεωρείται δόκιμος, γιατί αυτά τα αυτο-αντισώματα δεν στοχεύουν τα φωσφολιπίδια (λιπίδια των μεμβρανών των κυττάρων), αλλά  στοχεύουν πρωτεΐνες που συνδέονται με τα φωσφολιπίδια, με σπουδαιότερη την β2GPI.

(Η πρωτεΐνη β2GPI κυκλοφορεί στο αίμα και σχετίζεται με την πήξη, το ανοσοποιητικό σύστημα και τον καθαρισμό του αίματος από ανεπιθύμητες ουσίες.)

>>> Η παρουσία αντιφωσφολιπιδικών αυτο-αντισωμάτων (antiphospholipid antibodies ή aPLs) σε ασυμπτωματικούς είτε με SEL, είτε χωρίς SEL, δεν θέτει τη διάγνωση του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου αν δεν έχει συμβεί κλινικό επεισόδιο (θρόμβωση ή επιπλοκή στην κύηση).

Όμως και σ’ αυτή την περίπτωση (δηλαδή ύπαρξη μόνο αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων) αυξάνεται ο κίνδυνος θρομβώσεων (λιγότερο από 1% ανά έτος) και επιπλοκών της εγκυμοσύνης, ανάλογα με το προφίλ των aPLs (δες πιο κάτω) και ανάλογα με τη συνύπαρξη άλλων παραγόντων για θρομβωτικά επεισόδια, όπως ακινησία λόγω εγχείρησης, λήψη αντισυλληπτικών κλπ.

Οι επιπλοκές της εγκυμοσύνης στο αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, ίσως προκαλούνται από τη μη κανονική ανάπτυξη του πλακούντα, με διαφορετικό μηχανισμό, λόγω διέγερσης του συστήματος του συμπληρώματος από τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα, και όχι από θρομβώσεις.

Η ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

1) >> Οι επιπλοκές της εγκυμοσύνης από το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο θεωρούνται οι εξής: i) 3 τουλάχιστον αυτόματες αποβολές πριν τη 10^η εβδομάδα, ii) θάνατος του εμβρύου μετά τη 10^η εβδομάδα, iii) πρόωρος τοκετός πριν την 34^η εβδομάδα (λόγω προεκλαμψίας ή ανεπάρκειας του πλακούντα).

Πιθανώς το APS συμμετέχει σε ποσοστό 10% στις αποτυχημένες κυήσεις.

2) >> Το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο προκαλεί θρομβώσεις και αυτές εκδηλώνονται σαν διάφορες παθήσεις:

α) Η Θρόμβωση σε φλέβα προκαλεί: Εν τω βάθει Θρομβοφλεβίτιδα (πιθανώς το APS συμμετέχει σε ποσοστό 9.5% σε όσους έχουν εν τω βάθει Θρομβοφλεβίτιδα)  και θρομβοεμβολική νόσο με πνευμονική εμβολή (VTΕ).

β) Η Θρόμβωση σε αρτηρίες προκαλεί: Ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο (πιθανώς το APS συμμετέχει σε ποσοστό 13.5% σε όσους παρουσιάζουν Ισχαιμικό εγκεφαλικό ) και Έμφραγμα (πιθανώς το APS συμμετέχει σε ποσοστό 11.5% σε όσους παρουσιάζουν έμφραγμα).

γ) Η Θρόμβωση στα μικρά αγγεία αρτηρίες προκαλεί: Στο δέρμα: έλκη, κοκκίνισμα του δέρματος που μοιάζει με δίχτυ, στα νεφρά: νεφροπάθεια (aPL‐associated nephropathy ή APLN), στον εγκέφαλο: άνοια, επιληψία, ημικρανίες κλπ.

Επίσης μπορεί να συμβεί, σε λιγότερο από το 1% των περιπτώσεων, συνήθως μετά από λοίμωξη, το καταστροφικό αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (Catastrophic APS ή CAPS) από θρομβώσεις μικρών αγγείων σε πολλά (> 3) ταυτόχρονα όργανα, λόγω των αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων.

Το CAPS παρουσιάζει διάχυτη ενδαγγειακή πήξη στο 25% των περιπτώσεων και θνητότητα περίπου 50%.

Στην πιο πάνω εικόνα φαίνεται το πλέγμα του Ινώδους που είναι πολύ πυκνότερο σε άνθρωπο με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο

>> Θρομβώσεις και φλεγμονή στο ενδοθήλιο των καρδιακών βαλβίδων προκαλούν την Ενδοκαρδίτιδα Libman‐Sacks ιδίως σε όσους έχουν συστηματικό ερυθηματώδη λύκο.

(Η Ενδοκαρδίτιδα Libman‐Sacks είναι άσηπτη δημιουργία εκβλαστήσεων κυρίως στη μιτροειδή και αορτική βαλβίδα και πρόκληση αρτηριακών εμβολών των εκβλαστήσεων)

>> Σε μερικούς ανθρώπους με APS μειώνονται τα αιμοπετάλια στο αίμα (θρομβοκυτοπενία)

Η ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η διάγνωση του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου  γίνεται από την ύπαρξη κλινικής εικόνας θρόμβωσης ή επιπλοκών της κύησης και επίμονης εύρεσης στο αίμα (με μεσοδιάστημα >3 μήνες), τουλάχιστον ενός από τα 3 “αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα”.

Υπ’ όψιν ότι οι τελευταίες οδηγίες, όσον αφορά την αναίτια εν τω βάθει θρομβοφλεβίτιδα αναφέρουν ότι έλεγχος για την ύπαρξη των τριών “αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων”, θα γίνει αν σχεδιάζεται πιθανή διακοπή της αντιπηκτικής θεραπείας.

https://www.ejves.com/article/S1078-5884(20)30868-6/fulltext#secsectitle0015

Η διάγνωση του γίνεται από την επίμονη εύρεση στο αίμα, τουλάχιστον ενός από τα τρία: Αντικαρδιολιπινικά αντισώματα (aCL) IgG και IgM ή/και αντισώματα κατά της βήτα 2 γλυκοπρωτεΐνης Ι (anti–β2GPI) IgG και IgM ή/και αντιπηκτικό του λύκου (LA)

Όσοι παρουσιάζουν και τις 3 εξετάσεις θετικές, χωρίς να υπάρχει ενεργή λοίμωξη ή φλεγμονή, δηλαδή και το aCL, και το αντι-β2GPI, και το LA, έχουν μεγαλύτερα ποσοστά θρομβώσεων και αποβολών (5.3% θρομβοεμβολικά επεισόδια ανά έτος).

Η θετική εξέταση του αντιπηκτικού του Λύκου σχετίζεται περισσότερο με θρομβωτικά και μαιευτικά κλινικά επεισόδια, συγκριτικά με την ύπαρξη θετικών aCL ή αντι-β2GPI.

Τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα (aPL ) εμφανίζονται παροδικά περίπου στο 3% του πληθυσμού, χωρίς να υπάρχει αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, ιδίως σε λοιμώξεις, καρκίνο, χρόνια φλεγμονή, μεγάλη ηλικία κλπ.

Αρκετές φορές δεν ανευρίσκεται θετική καμία από τις 3 εξετάσεις, οπότε το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο ονομάζεται οροαρνητικό. Γι’ αυτό το λόγο πιθανόν στα κριτήρια του Σίδνεϊ και του Sapporo να προστεθούν και τα αντισώματα που στοχοποιούν το σύμπλεγμα Phosphatidylserine/Prothrombin (aPS/PT).

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Για τη θεραπεία ή πρόληψη του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου λαμβάνονται υπ’ όψιν το προφίλ των aPLs, η ύπαρξη προηγούμενου ιστορικού θρομβώσεων ή μαιευτικών επιπλοκών, η ύπαρξη ή όχι συστηματικού ερυθηματώδους λύκου, η συνύπαρξη άλλων παραγόντων για θρομβωτικά επεισόδια (ακινησία λόγω εγχείρησης, λήψη αντισυλληπτικών κλπ.) και η συνύπαρξη κλασικών παραγόντων κινδύνου π.χ. καπνίσματος κλπ.

https://ard.bmj.com/content/78/10/1296.long

Η ΠΡΟΛΗΠΤΙΚΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΑΣΠΙΡΙΝΗΣ

Ασπιρίνη 100 mg/ημέρα χορηγείται σε όλους με ψηλό προφίλ aPL (LA θετικό ή θετικά και τα δυο από τα άλλα 2 αντισώματα ή ψηλοί και επίμονοι τίτλοι ενός από τα άλλα 2 αντισώματα) σε:

α) ασυμπτωματική ύπαρξη aPL,

β) σε ύπαρξη SEL (χωρίς προηγούμενο επεισόδιο θρομβωτικό ή επιπλοκές εγκυμοσύνης),

γ) σε ΜΗ εγκυμονούσες αν είχε συμβεί παλιότερα επιπλοκή της εγκυμοσύνης και

δ) σε εγκυμονούσες με ψηλό προφίλ aPL ακόμη και χωρίς κάποιο προηγούμενο επεισόδιο.

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΘΡΟΜΒΩΣΗ ΣΕ ΦΛΕΒΑ

Χορηγείται Ανταγωνιστής της βιταμίνης Κ (π.χ. Sintrom) με στόχο το INR να είναι 2-3, και διάρκεια ανάλογη με το αν ήταν απρόκλητη ή όχι η θρόμβωση.

Τα νεώτερα αντιπηκτικά (NOACs ή DOACs) ίσως μπορούσαν να δοθούν σε φλεβική θρόμβωση χωρίς ψηλό προφίλ aPL, ιδίως αν υπάρχει αντένδειξη στο Sintrom.

[Τα νεώτερα αντιπηκτικά (NOACs ή DOACs)  δεν συστήνονται για φλεβική θρόμβωση και τριπλή θετικότητα (και τα 3 “αντισώματα” θετικά).]

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΘΡΟΜΒΩΣΗ (π.χ. ΕΜΦΡΑΓΜΑ, ΙΣΧΑΙΜΙΚΟ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟ)

Χορηγείται Ανταγωνιστής της βιταμίνης Κ (π.χ. Sintrom) με στόχο INR 2.5 – 3.5, ανάλογα και με τον κίνδυνο του ανθρώπου για αιμορραγία.

Τα νεώτερα αντιπηκτικά (NOACs ή DOACs) μέχρι στιγμής δεν συστήνονται για APS και αρτηριακές θρομβώσεις.

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΝ ΕΠΑΝΑΛΗΦΘΕΙ ΘΡΟΜΒΩΣΗ (ΦΛΕΒΙΚΗ ή ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ), ΠΑΡΑ ΤΗΝ ΚΑΛΗ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΤΟ SINTROM

Συνεχίζει το Sintrom μαζί με Ασπιρίνη 100 mg με στόχο INR 2-3, ή χορηγείται ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH).

Η ΠΡΟΛΗΨΗ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ ΑΝ ΕΧΕΙ ΠΡΟΗΓΗΘΕΙ ΜΑΙΕΥΤΙΚΟ ΑΝΤΙΦΩΣΦΟΛΙΠΙΔΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ

Αν υπάρχουν 3 ή περισσότερες αυτόματες αποβολές πριν την 10^η εβδομάδα ή απώλεια εμβρύου μετά τη 10^η εβδομάδα, χορηγείται συνδυασμός Ασπιρίνης 100 mg και προφυλακτικής δόσης LMWH και συνεχίζει η LMWH για 6 – 12 εβδομάδες μετά τον τοκετό.

Η ΠΡΟΛΗΨΗ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ ΑΝ ΕΧΕΙ ΠΡΟΗΓΗΘΕΙ ΘΡΟΜΒΩΤΙΚΟ ΑΝΤΙΦΩΣΦΟΛΙΠΙΔΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ

Χορηγείται συνδυασμός Ασπιρίνης 100 mg και θεραπευτικής δόσης LMWH και συνεχίζει η LMWH για 6 – 12 εβδομάδες μετά τον τοκετό.

[Ίσως στο μέλλον να χρησιμοποιούνται φάρμακα που σταματούν τη δράση του συστήματος του συμπληρώματος όπως το Eculizumab  (Soliris).

Αυτό είναι μονοκλωνικό αντίσωμα που εμποδίζει την τελική  διέγερση του συστήματος του συμπληρώματος (C5) και δοκιμάζεται για θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια ή για το καταστροφικό αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (CAPS)]

Περισσότερες πληροφορίες υπάρχουν στις οδηγίες της Ευρωπαϊκής Ρευματολογικής “Εταιρίας” (EULAR).

https://ard.bmj.com/content/78/10/1296.long

Η ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

Η επικρατούσα άποψη είναι ότι τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα έχουν κύριο στόχο (αυτοαντιγόνο) τη βήτα 2 γλυκοπρωτεΐνη Ι (β2GPI). Αυτή είναι μια πρωτεΐνη του αίματος που ενώνεται έντονα με τα φωσφολιπίδια στις μεμβράνες των κυττάρων.

Η βήτα 2 γλυκοπρωτεΐνη Ι (παλιότερα ονομαζόταν απολιποπρωτεΐνη H), παράγεται κυρίως από τα ηπατοκύτταρα, από ενδοθηλιακά κύτταρα, από κύτταρα του πλακούντα κλπ. και παίζει σπουδαίο ρόλο στην πήξη (και την προκαλεί και την αποτρέπει αναλόγως του περιβάλλοντος), στο ανοσοποιητικό σύστημα (ειδικότερα ρυθμίζει το συμπλήρωμα), στον καθαρισμό του αίματος από ανεπιθύμητες ουσίες (π.χ. βακτήρια, νεκρά κύτταρα, διάφορες ουσίες κλπ.

Τα αντισώματα κατά της βήτα 2 γλυκοπρωτεΐνης Ι, εκτρέπουν την ισορροπία προς τη δημιουργία θρομβώσεων.

Η βήτα 2 γλυκοπρωτεΐνη κυκλοφορεί στο αίμα σχεδόν μόνο σε κλειστή, στρόγγυλη μορφή και φαίνεται ότι σε περιπτώσεις που αυτή ανοίγει, εμφανίζονται κρυπτο-αντιγόνα που προκαλούν τη δημιουργία αυτο-αντισωμάτων.]

Με τη ένωση των αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων με τη βήτα 2 γλυκοπρωτεΐνη Ι (β2GPI), α) διεγείρεται το σύστημα του συμπληρώματος και β) διεγείρονται κύτταρα όπως τα αιμοπετάλια (αυξάνεται η συγκόλληση τους λόγω αύξησης των υποδοχέων IIb/IIIa και της θρομβοξάνης Α2), τα ενδοθηλιακά κύτταρα (αυξάνεται ο ιστικός παράγοντας της πήξεως), τα μονοκύτταρα (αυξάνεται ο ιστικός παράγοντας της πήξεως), τα ουδετερόφιλα (αυξάνεται ο ιστικός παράγοντας της πήξεως και οι παγίδες έξω από αυτά ή NETs) κλπ.

Επίσης το σύμπλεγμα αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων με την β2GPI, μειώνει τη δραστικότητα φυσικών αναστολέων της πήξεως όπως του αναστολέα του ιστικού παράγοντα της πήξεως ή TFPI και της πρωτεΐνης C και επιπλέον μειώνει τη δραστικότητα των ινωδολυτικών μηχανισμών.

Το τελικό αποτέλεσμα είναι ότι στο αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (APS) αυξάνεται η πηκτικότητα του αίματος και το τρισδιάστατο πλέγμα του ινώδους είναι πολύ πυκνότερο, έτσι ο ερυθρός θρόμβος είναι πιο δύσκολο να διαλυθεί από τους ινοδωλυτικούς μηχανισμούς.

>> Όσον αφορά της επιπλοκές στην εγκυμοσύνη, αυτές προκαλούνται από τη μη κανονική ανάπτυξη του πλακούντα, πιθανώς λόγω διέγερσης του συστήματος του συμπληρώματος από τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα, και όχι από θρομβώσεις.

ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΙΕΣ ΓΙΑ ΤΑ ΑΝΤΙΦΩΣΦΟΛΙΠΙΔΙΚΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ (aPL)

Τα 3 αντιφωσφολιπιδικά “αντισώματα” (aPL) είναι:

α) Αντισώματα (αντι-β2GPI) IgG ή IgM κατά της βήτα 2 γλυκοπρωτεΐνης Ι (β2GPI) [σε ποσοστό πάνω από την 99^η θέση του πληθυσμού, >20 chemiluminescence units (CU) με τη νεώτερη μέθοδο CLIA]

β) Αντικαρδιολιπινικά αντισώματα (aCL) IgG ή IgM

Αυτά θεωρούνται παθολογικά αν η τιμή τους ξεπερνά την 99^η θέση του φυσιολογικού πληθυσμού, συνήθως >40 antiphospholipid units/mL.

[Η Καρδιολιπίνη είναι φωσφολιπίδιο κυρίως στο εσωτερικό των μιτοχονδρίων (τα σωματίδια παραγωγής ενέργειας των κυττάρων)]

γ) Αντιπηκτικό του λύκου (LA)

Το Αντιπηκτικό του λύκου  είναι λειτουργική εργαστηριακή δοκιμασία της πήξεως, που δεν βασίζεται σε συγκεκριμένο αυτοαντίσωμα, πιθανώς όμως συμμετέχουν αντισώματα κατά της β2GPI και αντισώματα εναντίον της Προθρομβίνης ή εναντίον του συμπλέγματος Phosphatidylserine/Prothrombin (αντι-PS/PT).

Σε περίπτωση που ο χρόνος πήξεως του εξεταζομένου είναι μεγαλύτερος του φυσιολογικού λόγω μείωσης της δημιουργίας του πλέγματος του ινώδους από τα ανωτέρω αντισώματα, προστίθενται φωσφολιπίδια που ενώνονται με το σύμπλεγμα αντισώματος – πρωτεΐνης, και έτσι αυτός επανέρχεται στο φυσιολογικό.

Οι εξετάσεις που χρησιμοποιούνται γι’ αυτό είναι η activated partial thromboplastin time (aPTT) και η dilute Russell Viper Venom Time (dRVVT)

Υπ’ όψιν ότι δεν πρέπει να διενεργείται το Αντιπηκτικό του λύκου, αν λαμβάνεται οποιοδήποτε αντιπηκτικό.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0268960X19300268

https://ard.bmj.com/content/78/10/1296.long

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMra1705454

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(10)60709-X/fulltext

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.13022

https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/1358863X17737374

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16420554/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33567576/

https://www.ejves.com/article/S1078-5884(20)30868-6/fulltext#secsectitle0015

https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11239-015-1197-3

https://www.reumatologiaclinica.org/en-recommendations-spanish-rheumatology-society-for-articulo-S2173574319301765

Χωρίς το αίμα δεν μπορεί να υπάρξει ζωή. Το αίμα μέσω των αγγείων μεταφέρει Οξυγόνο, θρεπτικά συστατικά, ορμόνες και άλλες ουσίες σε όλα τα κύτταρα του σώματος και παραλαμβάνει τα άχρηστα προϊόντα τους για επεξεργασία και αποβολή.

Σε περίπτωση τραυματισμού ή εσωτερικής αιμορραγίας, ο οργανισμός προστατεύεται από την έξοδο αίματος από τα αγγεία, μέσω του μηχανισμού της πήξεως. Έτσι το αίμα μετατρέπεται από υγρή σε στέρεα μορφή, τον θρόμβο, ο οποίος προκαλεί την ΑΙΜΟΣΤΑΣΗ (το σταμάτημα της αιμορραγίας).

Στην αιμόσταση ο θρόμβος που δημιουργείται δρα σαν φελλός σφραγίζοντας το σημείο που έχει τραυματιστεί το αγγείο, ώστε να σταματήσει να ρέει το αίμα έξω από αυτό π.χ. σε περίπτωση εξωτερικού τραυματισμού ή αιμορραγίας από κάποιο σύστημα, π.χ. το γαστρεντερικό, το ουροποιητικό κλπ.

Όταν υπάρξει ΒΛΑΒΗ ΤΟΥ ΕΝΔΟΘΗΛΙΟΥ (η εσωτερική επίστρωση των αγγείων) το αίμα έρχεται σε επαφή με ουσίες κάτω από αυτό.

Έτσι αμέσως ξεκινούν ορισμένες δράσεις που προκαλούν την ΑΙΜΟΣΤΑΣΗ:

# Ο σπασμός του αγγείου.

[Αυτός γίνεται από την Ενδοθηλίνη 1 (εκκρίνεται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα που έχουν βλάβη), την Θρομβοξάνη Α2 (ΤΧ-Α2) και τη Σεροτονίνη (οι δυο τελευταίες εκκρίνονται από τα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια).] (Δες πιο κάτω)

# Τα αιμοπετάλια (θρομβοκύτταρα).

Αυτά είναι τα αιμοστατικά κύτταρα του αίματος που παράγονται συνεχώς από τα μεγακαρυοτικά κύτταρα του μυελού των οστών και ζουν περίπου για 10 μέρες.

# Τα κύτταρα που παράγουν τον Ιστικό Παράγοντα (Tissue factor ή TF ή F ΙΙΙ) (Δες πιο κάτω)

# Οι υπόλοιποι παράγοντες της πήξεως. (Δες πιο κάτω)

[ΤΑ ΑΝΤΙΘΡΟΜΒΩΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ (ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ ΚΑΙ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ)

α) Τα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα δρουν εμποδίζοντας τη συγκόλληση – συσσώρευση των αιμοπεταλίων και της δημιουργίας του αρχικού μαλακού αιμοπεταλιακού θρόμβου.

### Για τα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα επισκεφθείτε το αντίστοιχο άρθρο: ΤΑ ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ 

β) Τα αντιπηκτικά φάρμακα δρουν αναστέλλοντας (άμεσα ή έμμεσα) παράγοντες της πήξεως με τελικό αποτέλεσμα να μην σχηματιστεί το πλέγμα του ινώδους και ο τελικός στέρεος θρόμβος.

### Για τα αντιπηκτικά επισκεφθείτε το αντίστοιχο άρθρο: ΤΑ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ]

Ο ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΟΣ ΘΡΟΜΒΟΣ – Η ΑΡΧΙΚΗ ΠΡΟΣΩΡΙΝΗ ΑΙΜΟΣΤΑΣΗ

Η δημιουργία του θρόμβου ξεκινά a) με την προσκόλληση αιμοπεταλίων στο κολλαγόνο κάτω από το τραυματισμένο ενδοθήλιο, b) συνεχίζεται με την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων και μετά c) με την συγκόλληση (αλληλοένωση) πολλών αιμοπεταλίων μέσω μορίων ινωδογόνου, οπότε δημιουργείται αρχικά ο λευκός μαλακός προσωρινός αιμοπεταλιακός θρόμβος. (Δες πιο κάτω)

Ο ΤΕΛΙΚΟΣ ΣΤΕΡΕΟΣ ΘΡΟΜΒΟΣ – Η ΔΕΥΤΕΡΟΓΕΝΗΣ ΑΙΜΟΣΤΑΣΗ

Ο στέρεος τελικός ερυθρός θρόμβος δημιουργείται με μια σειρά διαδοχικών ενζυματικών αντιδράσεων από τους παράγοντες της πήξεως ώστε να απλωθεί ένα τρισδιάστατο πλέγμα ινώδους μέσα στον αιμοπεταλιακό θρόμβο που θα τον ισχυροποιήσει. (Δες πιο κάτω)

Οι παράγοντες της πήξεως συντίθενται στο ήπαρ εκτός από τον παράγοντα VIII (8) και τον Ιστικό Παράγοντα που συντίθενται στα κύτταρα του ενδοθηλίου. Έτσι αν υπάρχει ανεπάρκεια του ήπατος έχουμε εύκολα αιμορραγίες.

Το πλέγμα του ινώδους μέσα στον αιμοπεταλιακό θρόμβο δημιουργείται με δυο τρόπους, ή δρόμους. Αυτοί ονομάστηκαν μονοπάτια της πήξεως και είναι το εξωτερικό μονοπάτι που είναι και το σπουδαιότερο και το εσωτερικό μονοπάτι.

# Στο ΕΞΩΤΕΡΙΚΟ ΜΟΝΟΠΑΤΙ η διαδικασία ξεκινά όταν ο παράγοντας της πήξεως VII (7) του αίματος έρχεται σε επαφή με τον Ιστικό Παράγοντα (Tissue factor ή TF) που φυσιολογικά παράγεται κυρίως από κύτταρα έξω από το αγγείο. (Δες πιο κάτω)

# Στο ΕΣΩΤΕΡΙΚΟ ΜΟΝΟΠΑΤΙ η διαδικασία ξεκινά όταν ο παράγοντας της πήξεως ΧΙΙ (12) του αίματος, λόγω εσωτερικής βλάβης του αγγείου, έρχεται σε επαφή με το κολλαγόνο που βρίσκεται κάτω από το ενδοθήλιο.

Το εσωτερικό μονοπάτι (ενδογενής οδός) σχετίζεται με την πήξη του αίματος κυρίως υπό την έννοια της επέκτασης και σταθεροποίησης του θρόμβου (η μεγαλύτερη ποσότητα θρομβίνης προέρχεται από το εσωτερικό μονοπάτι). (Δες πιο κάτω)

Επίσης φαίνεται ότι το εσωτερικό μονοπάτι σχετίζεται και με το εγγενές ανοσοποιητικό σύστημα και με τη φλεγμονή.

# Λόγω της μεγάλης σημασίας του εξωτερικού μονοπατιού, υπάρχει η άποψη ότι ο διαχωρισμός σε εξωτερικό και εσωτερικό μονοπάτι μάλλον πρέπει να αντικατασταθεί από τον όρο μονοπάτι του ιστικού παράγοντα (ΤF).

ΟΙ ΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ ΠΟΥ ΔΗΜΙΟΥΡΓΟΥΝ ΘΡΟΜΒΟ

Είναι ευνόητο ότι χωρίς την δημιουργία θρόμβων δεν θα ζούσαμε, λόγω υπερβολικής αιμορραγίας από τραυματισμούς ή από εσωτερικές παθολογικές αιμορραγίες, έτσι η ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ θρόμβωση στις αρτηρίες και φλέβες προκαλεί την αιμόσταση όπου ο θρόμβος δρα σφραγίζοντας το σημείο που έχει τραυματιστεί το αγγείο.

# Η θρόμβωση ευνοείται από ορισμένες καταστάσεις όπως η στάση ή στροβιλώδης ροή του αίματος, η βλάβη του ενδοθηλίου και η υπερπηκτικότητα του αίματος (τριάδα Virchow).

Όμως δυστυχώς υπάρχουν ορισμένες καταστάσεις που η δημιουργία του θρόμβου προκαλεί σοβαρό ιατρικό πρόβλημα στον άνθρωπο.

# Η ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ θρόμβωση σε αρτηρίες και φλέβες πυροδοτείται είτε από τη “μη φυσιολογική” παραγωγή του Ιστικού παράγοντα (TF) π.χ. από τα αφρώδη μακροφάγα της αθηρωματικής πλάκας, από τα κύτταρα του ενδοθηλίου, τα μονοκύτταρα, τα αιμοπετάλια κλπ. είτε  από το εσωτερικό μονοπάτι της πήξεως. (Δες πιο κάτω)

Η παθολογική θρόμβωση δημιουργείται σε ορισμένες καταστάσεις όπως:

α) Από ΑΘΗΡΩΜΑΤΙΚΗ πλάκα σε αρτηρία.

Η δημιουργία θρόμβου που δημιουργείται λόγω αθηρωματικής πλάκας οφείλεται  σε ρήξη ή διάβρωση του ενδοθηλίου πάνω από αυτήν και είναι η αφορμή για την δημιουργία ορισμένων επικινδύνων για τη ζωή καταστάσεων όπως των Οξέων Στεφανιαίων Συνδρόμων (έμφραγμα STEMI και N-STEMI), αν η πλάκα βρίσκεται σε στεφανιαία αρτηρία ή Ισχαιμικών Εγκεφαλικών επεισοδίων, αν η πλάκα βρίσκεται σε αρτηρία του εγκεφάλου ή στην έσω καρωτίδα.

β) Από Κολπική μαρμαρυγή. Η Κολπική μαρμαρυγή δημιουργεί βραδεία κυκλοφορία και περιδίνηση του αίματος ιδίως στο ωτίο του αριστερού κόλπου.

γ) Από βραδεία κυκλοφορία του αίματος στις φλέβες οπότε δημιουργείται η θρομβοφλεβίτιδα και πνευμονική εμβολή.

Η εν τω βάθει θρομβοφλεβίτιδα και η επακόλουθη πνευμονική εμβολή μπορεί να δημιουργηθούν από προσωρινή αιτία του προηγούμενου 3μήνου όπως μεγάλη εγχείρηση με πολυήμερη ακινησία ή από χρονιότερη αιτία π.χ. από καρκίνο.

δ) Από καταστάσεις υπερπηκτικότητας του αίματος (Θρομβοφιλίες), όπως είναι η έλλειψη πρωτεΐνης C, η έλλειψη  πρωτεΐνης S, η έλλειψη  Αντιθρομβίνης, από το Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, από μετάλλαξη Leiden του παράγοντα της πήξεως V (5) κλπ. (Δες πιο κάτω)

ε) Από ύπαρξη τεχνητής μηχανικής βαλβίδας στην καρδιά π.χ. σε αντικατάσταση στενωμένης αορτικής βαλβίδας.

ζ) Από περιδίνηση του αίματος σε ανεύρυσμα αρτηρίας π.χ. της κοιλιακής αορτής.

Η ΙΣΟΡΡΟΠΙΑ ΘΡΟΜΒΟΓΕΝΕΣΗΣ ΘΡΟΜΒΟΔΙΑΛΥΣΗΣ ΣΤΟΝ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟ

Σε φυσιολογικές συνθήκες στο εσωτερικό των αγγείων υπάρχει μια λεπτή συνεχής ισορροπία μεταξύ θρομβογένεσης και θρομβοδιάλυσης  που η μεν πρώτη προκαλεί τη δημιουργία, η δε δεύτερη τη διάλυση των θρόμβων..

Έτσι ο οργανισμός πρέπει να ισορροπεί από τη μια μεταξύ επικίνδυνων αιμορραγιών (αν το αίμα δεν έχει επαρκή πηκτικότητα) και από την άλλη από αύξηση των θρομβώσεων (αν το αίμα έχει αυξημένη πηκτικότητα).

## Η θρομβογένεση και θρομβοδιάλυση του ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΟΥ θρόμβου γίνεται μέσω των αντίθετα δρώντων προσταγλανδινών, της Θρομβοξάνης Α2 και της Προστακυκλίνης Ι2.

[Η Θρομβοξάνη Α2 (ΤΧ-Α2) παράγεται από τα αιμοπετάλια, μέσω της κυκλοοξυγενάσης-1 (COX1) και προκαλεί αγγειοσυστολή και δημιουργία θρόμβων (αυξάνει τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων).

Η Προστακυκλίνη Ι2 (PG-I2) παράγεται από το υγιές ενδοθήλιο των αγγείων, μέσω της κυκλοοξυγενάσης-2 (COX2) και προκαλεί αγγειοδιαστολή και μείωση των θρομβώσεων (μέσω μείωσης της ενεργοποίησης και συσσώρευσης των αιμοπεταλίων)]. (Δες πιο κάτω)

## Στη διαδικασία της θρομβογένεσης και θρομβοδιάλυσης του ΤΕΛΙΚΟΥ ΙΣΧΥΡΟΥ θρόμβου που περιέχει το πλέγμα του ινώδους, συμμετέχει η δημιουργία του ινώδους από την Θρομβίνη από τη μία και η αυτόματη ενδογενής διάλυση του ινώδους από την Πλασμίνη από την άλλη.

[Το Ινώδες είναι το τελικό προϊόν της διαδικασίας της πήξης μέσω των δυο μονοπατιών (εσωτερικού και εξωτερικού) των παραγόντων της πήξεως . Και τα δυο μονοπάτια καταλήγουν μέσω του παράγοντα Χ, στη Θρομβίνη και τελικά στο Ινώδες.] (Δες πιο κάτω)

Ο ΑΥΤΟ-ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΣ ΤΗΣ ΠΗΞΗΣ

Επειδή η αιμόσταση πρέπει να παραμείνει τοπικά, στο σημείο της αιμορραγίας, και δεν πρέπει να επεκταθεί σε όλο το αίμα, η διαδικασία ελέγχεται στενά με αυτό-περιοριστικούς μηχανισμούς (feedback). Γι’ αυτό προβλέφθηκε να υπάρχουν φυσικοί αναστολείς της πήξεως που δρουν μειώνοντας τη δράση των παραγόντων της πήξεως.

Οι κυριότεροι φυσικοί αναστολείς της πήξεως είναι η Αντιθρομβίνη ΙΙΙ, η πρωτεΐνη C, η πρωτεΐνη S, η  πρωτεΐνη Ζ και ο αναστολέας του μονοπατιού του Ιστικού παράγοντα (tissue factor pathway inhibitor ή TFPI).

Η ΤΕΛΙΚΗ ΦΑΣΗ ΤΗΣ ΑΙΜΟΣΤΑΣΗΣ – Η ΙΝΩΔΟΛΥΣΗ

Στο τέλος της αιμόστασης, όταν το αγγείο επουλωθεί, μετά από μερικές μέρες, πρέπει να εξαφανιστεί ο θρόμβος για να αποκατασταθεί η ροή του αίματος. Αυτή η διεργασία επιτυγχάνεται με την ινοδώλυση.

Η εξαφάνιση του θρόμβου γίνεται αρχικά με τη συρρίκνωση του (λόγω σύσπασης των ινιδίων του κυτταροσκελετού των αιμοπεταλίων) και μετά με τη διάλυση του ινώδους από την πλασμίνη (ινωδόλυση).

Η ινωδόλυση ξεκινά σε λίγες ώρες από τον τραυματισμό του αγγείου και διαρκεί 2-3 μέρες.

[Η Πλασμίνη δημιουργείται από το Πλασμινογόνο με τη βοήθεια ενζύμων, των ενεργοποιητών του πλασμινογόνου και κυρίως του ιστικού ενεργοποιητή tPA (tissue Ρlasminogen Αctivator) και δευτερευόντως του uΡΑ (urokinase Ρlasminogen Αctivator).]

Η Πλασμίνη διαλύει το πλέγμα του ινώδους σε πεπτίδια, τα D-dimers. Το D-dimer είναι το μικρότερο πρωτεϊνικό θραύσμα (FDP – fibrin degradation product) από τη διάλυση του Ινώδους.

Βέβαια η Ινωδόλυση συμβαίνει επίσης και στην παθολογική θρόμβωση (π.χ. πνευμονική εμβολή). Έτσι η εύρεση αυξημένης ποσότητας D-dimers στο αίμα σημαίνει ότι γίνεται διάλυση θρόμβου – θρόμβων που έχουν ήδη δημιουργηθεί.

# Επιπλέον για την πλήρη αποκατάσταση της βλάβης στο τραυματισμένο αγγείο χρειάζεται να αποδομηθούν και οι διάφορες εξωκυτταρικές ουσίες που μαζεύτηκαν προηγουμένως για την αιμόσταση. Αυτό γίνεται από τις Μεταλλοπρωτεΐνάσες του εξωκυττάριου χώρου (ΜΜΡs).

ΜΕ ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΙΕΣ

ΟΙ ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΕΣ

Οι Θρομβοφιλίες είναι καταστάσεις υπερπηκτικότητας του αίματος. Αυτές είναι είτε κληρονομικές είτε εμφανίζονται αργότερα (επίκτητες).

Οι κληρονομικές θρομβοφιλίες οφείλονται σε μετάλλαξη γονιδίου και δημιουργούν θρομβώσεις σε φλέβες (μεγάλο ποσοστό τους δεν είναι γνωστό μέχρι σήμερα:

α) Η μετάλλαξη προκαλεί απώλεια της λειτουργίας της αντίστοιχης πρωτεΐνης, όπως της πρωτεΐνης C, της πρωτεΐνης S, της αντιθρομβίνης κλπ.

Περισσότερα γι’ αυτές υπάρχουν στο άρθρο ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΕΣ ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΕΣ – Η ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΑΝΤΙΘΡΟΜΒΙΝΗΣ ΙΙΙ, Η ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΠΡΩΤΕΪΝΗΣ C, Η ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΠΡΩΤΕΪΝΗΣ S

β) Η μετάλλαξη προκαλεί αύξηση της λειτουργίας της αντίστοιχης πρωτεΐνης, όπως του παράγοντα V Leiden και τη μετάλλαξη του γονιδίου G20210A της Προθρομβίνης.

Περισσότερα υπάρχουν στα άρθρα Η ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑ ΤΟΥ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ V LEIDEN (FVL) και Η ΜΕΤΑΛΛΑΞΗ ΤΟΥ ΓΟΝΙΔΙΟΥ ΤΗΣ ΠΡΟΘΡΟΜΒΙΝΗΣ (G20210A)

Περισσότερα για τις κληρονομικές θρομβοφιλίες υπάρχουν στο άρθρο ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑ – ΟΙ ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΕΣ ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΕΣ

Οι επίκτητες θρομβοφιλίες έχουν χαρακτηριστικό παράδειγμα το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (antiphospholipid syndrome ή APS).

Το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (APS) είναι αυτοάνοση πάθηση, παρατηρείται σε 1: 2000 περίπου άντρες και γυναίκες και προκαλεί θρομβώσεις σε όλα τα αγγεία (αρτηρίες και φλέβες) και επίσης επιπλοκές της εγκυμοσύνης όπως αυτόματες αποβολές ή προεκλαμψία, έλκη στο δέρμα κλπ.

Αυτό μπορεί να προκαλέσει θρομβοεμβολική νόσο, ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο, έμφραγμα, άνοια κλπ.

Το APS πολλές φορές συνυπάρχει με άλλη αυτοάνοση πάθηση, συχνότερα με τον ερυθηματώδη λύκο.

Στο APS το τρισδιάστατο πλέγμα του ινώδους είναι πολύ πυκνότερο και έτσι πιο δύσκολο να διαλυθεί από την ινοδώλυση.

Η διάγνωση του γίνεται από την επίμονη εύρεση στο αίμα, τουλάχιστον ενός από τα τρία : Αντικαρδιολιπινικά αντισώματα (aCL) IgG ή IgM ή/και αντισώματα IgG ή IgM κατά της βήτα 2 γλυκοπρωτεΐνης I (anti–β2GPI) ή/και αντιπηκτικό του λύκου (LA)

Υπ’ όψιν ότι τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα (aPL ) εμφανίζονται παροδικά στο 3% του πληθυσμού, χωρίς να υπάρχει αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, ιδίως σε λοιμώξεις, καρκίνο, χρόνια φλεγμονή, μεγάλη ηλικία κλπ.

>> Περισσότερα για το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο υπάρχουν στο άρθρο ΤΟ ΑΝΤΙΦΩΣΦΟΛΙΠΙΔΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ (APS)

https://www.ejves.com/article/S1078-5884(20)30868-6/fulltext

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/joim.13022

Ο ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΟΣ ΘΡΟΜΒΟΣ ΛΕΠΤΟΜΕΡΩΣ

Ο αιμοπεταλιακός θρόμβος ξεκινά με την προσκόλληση των αιμοπεταλίων (ονομάζονται και  θρομβοκύτταρα) του αίματος στην περιοχή του τραύματος και ακολούθως η ενεργοποίηση και συσσώρευση τους, οπότε δημιουργείται αρχικά ο λευκός αιμοπεταλιακός θρόμβος.

Η ΠΡΟΣΚΟΛΛΗΣΗ

Αν συμβεί βλάβη στο ενδοθήλιο τα αιμοπετάλια που κυκλοφορούν στο αίμα ΠΡΟΣΚΟΛΛΩΝΤΑΙ (adhesion) στην περιοχή κάτω από αυτό, κυρίως στον παράγοντα von Willebrand (vWF), μέσω του υποδοχέα τους Gp Ib (GPIb-IX-V) και ακολούθως στερεότερα στο κολλαγόνο μέσω του υποδοχέα κολλαγόνου GPVI (και του υποδοχέα Ιa/ΙΙa).

[Ο παράγοντα vWF εκκρίνεται από τα κοκκία των αιμοπεταλίων και από τα κύτταρα του ενδοθηλίου. Αυτός κυκλοφορεί στο αίμα σε ανενεργή μορφή και ενεργοποιείται αν έρθει σε επαφή με το κολλαγόνο που βρίσκεται κάτω από τα ενδοθηλιακά κύτταρα.

Ο παράγοντα vWF μεταφέρει επιπλέον και τον παράγοντα της πήξεως VIII (8)]

Η ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ

Με την προσκόλληση των αιμοπεταλίων στο κολλαγόνο κάτω από το ενδοθήλιο, απελευθερώνονται ουσίες που τα αιμοπετάλια έχουν ήδη αποθηκευμένες σε κοκκία.

Έτσι αρχίζει η ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ των προσκολλημένων αιμοπεταλίων και η επιστράτευση και ενεργοποίηση και άλλων αιμοπεταλίων.

Με την ενεργοποίηση: α) αλλάζει το σχήμα των αιμοπεταλίων (δημιουργούνται προεκτάσεις για να ενωθούν εύκολα μεταξύ τους) λόγω αλλαγής του κυτταροσκελετού τους, β) γίνεται η ενεργοποίηση του τελικού υποδοχέα, GP IIb/IIIa και γ) προκαλείται σύσπαση του αγγείου στην περιοχή της βλάβης.

Η ενεργοποίηση του τελικού υποδοχέα, GP IIb/IIIa, γίνεται μετά από διέγερση ορισμένων άλλων υποδοχέων στην επιφάνεια του αιμοπεταλίου με κυριότερους τους υποδοχείς Θρομβοξάνης Α2 (ΤΧΑ2), τους υποδοχείς ADP (Ρ2Υ-12) και τους υποδοχείς θρομβίνης (PAR-1).

Ορισμένες ουσίες που ελευθερώνονται στο αίμα από τα κοκκία των αιμοπεταλίων, όπως το ADP, η Θρομβοξάνη Α2 (TXA2) δρουν στους αντίστοιχους υποδοχείς στην επιφάνεια του αιμοπεταλίου (το ADP στους υποδοχείς Ρ2Υ και η ΤΧΑ2 στους υποδοχείς Θρομβοξάνης) και επίσης αυτές ενεργοποιούν και εσωτερικά βιοχημικά μονοπάτια του αιμοπεταλίου (PDE/cAMP, PI3K).

Ο υποδοχέας Ρ2Υ 1 αλλάζει το σχήμα του αιμοπεταλίου και ο υποδοχέας Ρ2Υ 12 ενεργοποιεί τον τελικό υποδοχέα, GP IIb/IIIa για να γίνει η συγκόλληση των αιμοπεταλίων.

Επιπλέον ενεργοποιείται απελευθέρωση Αραχιδονικού Οξέως (ΑΑ) από μεμβράνες του αιμοπεταλίου στο εσωτερικό του και από αυτό παράγεται TXA2 με τη βοήθεια του ενζύμου COX 1.

Η ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων μετατρέπει τη μεμβράνη τους και σε υπόστρωμα για την μετατροπή της προθρομβίνης (παράγοντας πήξεως ΙΙ) σε θρομβίνη (παράγοντας πήξεως ΙΙa). (Δες πιο κάτω)

Ταυτόχρονα ο Ιστικός παράγοντας (TF) πυροδοτεί (μέσω του εξωτερικού μονοπατιού) την παραγωγή Θρομβίνης.

Η Θρομβίνη δρα τόσο στην παραγωγή του ινώδους όσο και στα αιμοπετάλια που έχουν προσκολληθεί στο σημείο της βλάβης του αγγείου και τα ενεργοποιεί και αυτή μέσω των υποδοχέων PAR-1.

Η ΣΥΓΚΟΛΛΗΣΗ

Η ΣΥΓΚΟΛΛΗΣΗ (aggregation) των αιμοπεταλίων, για τη δημιουργία του λευκού αιμοπεταλιακού θρόμβου γίνεται μετά από ενεργοποίηση του τελικού υποδοχέα, GP IIb/IIIa στην επιφάνεια τους.

Ένα μόριο ινωδογόνου ενώνεται στους υποδοχείς GP IIb/IIIa δυο διαφορετικών αιμοπεταλίων και τα συγκολλά- ενώνει. Πολλά συγκολλημένα αιμοπετάλια δημιουργούν τον αιμοπεταλιακό θρόμβο.

Η ενεργοποίηση του τελικού υποδοχέα, GP IIb/IIIa, γίνεται από τη διέγερση ορισμένων άλλων υποδοχέων στην επιφάνεια του αιμοπεταλίου. Οι κυριότεροι είναι οι υποδοχείς Θρομβοξάνης Α2 (ΤΧΑ2), οι υποδοχείς ADP (Ρ2Υ 12) και οι υποδοχείς θρομβίνης (PAR-1).

[Επιπλέον τα αιμοπετάλια συγκολλούνται και μέσω του παράγοντα von Willebrand που ενώνει τον υποδοχέα Gp Ib ενός αιμοπεταλίου με τον ενεργοποιημένο υποδοχέα GP IIb/IIIa του άλλου αιμοπεταλίου.]

Διαταραχές δημιουργίας του αιμοπεταλικού θρόμβου δημιουργούνται κυρίως αν είναι μειωμένα τα αιμοπετάλια (θρομβοκυτοπενία) ή αν υπάρχει η νόσος του Von Willebrand.

[Στη νόσο του Von Willebrand, ο παράγοντας Von Willebrand είναι κληρονομικά μειωμένος ή μη λειτουργικός, οπότε υπάρχει μειωμένη προσκόλληση και συσσώρευση των αιμοπεταλίων.

Η νόσος του Von Willebrand μεταφέρεται σαν ελαφρά μορφή με αυτοσωματική επικρατούσα κληρονομικότητα από τον γονιό στα παιδιά και παρατηρείται περίπου στο 1% του πληθυσμού.

Όμως στο 1: 8000 πληθυσμού είναι κλινικά σημαντική νόσος και σ’ αυτούς μεταφέρεται με αυτοσωματική υπολειπόμενη κληρονομικότητα.

(Μερικές φορές, σπάνια, η νόσος του Von Willebrand παρατηρείται και χωρίς κληρονομικότητα, π.χ. σε καρκίνους, όπως του πνεύμονα και αιματολογικούς, σε αυτοάνοσες παθήσεις, όπως ερυθηματώδη λύκο και υποθυρεοειδισμό, σε μεταλλικές βαλβίδες στην καρδιά κλπ.)]

ΤΟ ΕΞΩΤΕΡΙΚΟ ΜΟΝΟΠΑΤΙ ΤΗΣ ΠΗΞΕΩΣ ΛΕΠΤΟΜΕΡΩΣ

Για να σχηματιστεί ο τελικός αιμοστατικός ερυθρός θρόμβος χρειάζεται να δημιουργηθεί τρισδιάστατο πλέγμα ινώδους για να ισχυροποιήσει τον αρχικό μαλακό αιμοπεταλιακό θρόμβο.

Στο εξωτερικό μονοπάτι η διαδικασία δημιουργίας του ινώδους, ξεκινά όταν ο παράγοντας της πήξεως VII (7) του αίματος έρχεται σε επαφή με τον Ιστικό Παράγοντα (Tissue factor ή TF) που φυσιολογικά παράγεται κυρίως από κύτταρα έξω από το αγγείο.

Ο Ιστικός Παράγοντας* (Tissue factor ή TF) ή F ΙΙΙ, που βρίσκεται κυρίως κάτω από το ενδοθήλιο και έξω από τα αγγεία (εξωτερικό μονοπάτι), ενεργοποιεί τον παράγοντα της πήξεως** F VII (7) που βρίσκεται στο αίμα και στη συνέχεια ενώνεται μαζί του και δημιουργεί το σύμπλεγμα TF + F VIIa.

Ακολούθως το σύμπλεγμα TF+F VIIa, πυροδοτεί την έναρξη της διαδικασίας που δημιουργεί τελικά το πλέγμα ινώδους.

Το πλέγμα του ινώδους ισχυροποιεί τον αρχικό μαλακό αιμοπεταλιακό θρόμβο και έτσι σχηματίζεται ο τελικός αιμοστατικός ερυθρός θρόμβος (λέγεται έτσι γιατί εγκλωβίζονται και ερυθροκύτταρα σ’ αυτόν).

Το σύμπλεγμα TF + F VIIa ενεργοποιεί τόσο τον παράγοντα F X (10) όσο και τον παράγοντα F IX (9), και τον συμπαράγοντα F VIIΙ, και τους μετατρέπει στις ενεργοποιημένες μορφές τους, F Xa, F IXa και F VIIΙa αντίστοιχα.

(Υπ’ όψιν ότι ο παράγοντας F IX (9) και ο συμπαράγοντας F VIIΙ (8) ανήκουν στο λεγόμενο εσωτερικό μονοπάτι της πήξεως, έτσι τελικά ο TF μπορεί να ενεργοποιήσει και τα δύο μονοπάτια της πήξεως)

Στη συνέχεια, στο κοινό μονοπάτι της πήξεως, ο ενεργοποιημένος παράγοντας F Xa (10) ενεργοποιεί (σε σύμπλεγμα μαζί με τον συμπαράγοντα F V)  τον παράγοντα F ΙΙ ή Προθρομβίνη σε F ΙΙa ή Θρομβίνη.

Η θρομβίνη*** είναι  προσκολλημένη πάνω σε όσα αιμοπετάλια είναι στον αιμοπεταλιακό θρόμβο, ώστε να μην επεκταθεί η πήξη σε όλο το αίμα.

Η θρομβίνη με τη σειρά της ενεργοποιεί τον παράγοντα 1 (F Ι ή Ινωδογόνο) στη δημιουργία του ινώδους (F Ιa).

Το ινώδες ισχυροποιεί τον μαλακό αιμοπεταλιακό θρόμβο, αφού μετατραπεί σε τρισδιάστατο πλέγμα ινώδους με τη βοήθεια του παράγοντα 13 (F XΙΙΙ), και τον μετατρέπει στον τελικό αιμοστατικό θρόμβο.

Η επάρκεια του εξωτερικού μονοπατιού της πήξεως, ελέγχεται με το χρόνο προθρομβίνης (ΡΤ)

[**Οι παράγοντες (F) της πήξεως είναι πρωτεΐνες που κυκλοφορούν στο αίμα σε ανενεργή μορφή και για να είναι αποτελεσματικοί χρειάζονται ιόντα Ασβεστίου (F IV) και τα φωσφολιπίδια των κυτταρικών μεμβρανών.

Οι παράγοντες της πήξεως F VIII και F ΙΙΙ (TF) κυρίως συντίθενται στα κύτταρα του ενδοθηλίου και όλοι οι υπόλοιποι συντίθενται στο ήπαρ.]

 [Η θρομβίνη*** παράγεται στην επιφάνεια των ενεργοποιημένων αιμοπεταλίων και πέρα από τη μετατροπή του ινωδογόνου σε ινώδες, επιπλέον ενεργοποιεί τους συμπαράγοντες VIII και V.

Η θρομβίνη συμμετέχει επιπλέον, μαζί την πρωτεΐνη C (που αναστέλλει την πήξη), στην αδρανοποίηση των συμπαραγόντων VIIIa και Va ώστε να μην επεκταθεί η πήξη πέρα από το τραυματισμένο σημείο του αγγείου.]

*Ο Ιστικός παράγοντας, TF παράγεται από πολλά κύτταρα: Από τα κύτταρα του ενδοθηλίου, από τα αφρώδη μακροφάγα της αθηρωματικής πλάκας, από κύτταρα έξω από τα αγγεία όπως οι ινοβλάστες και οι λείες μυϊκές ίνες, από τα κερατινοκύτταρα του δέρματος, από τα μυοκύτταρα και τους ινοβλάστες της καρδιάς κλπ.

Ο TF παράγεται και από τα αιμοπετάλια και τα μονοκύτταρα λευκοκύτταρα του αίματος, φαίνεται όμως ότι από αυτά συμμετέχει μόνο σε παθολογική θρόμβωση και όχι σε αιμόσταση.

Υπ’ όψιν ότι ιοί, όπως ο κορωνοϊός SARS-CoV-2 που προκαλεί την COVID 19, προκαλούν παραγωγή TF από πολλά κύτταρα όπως τα μονοκύτταρα και τα ενδοθηλιακά κύτταρα, προκαλώντας θρομβώσεις στα αγγεία.

Η φλεγμονή, τα μονοκύτταρα (M), ο Ιστικός παράγοντας (TF) και η πήξη.

https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/circresaha.116.306853

ΤΟ ΕΣΩΤΕΡΙΚΟ ΜΟΝΟΠΑΤΙ (Η ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΑΠΟ ΕΠΑΦΗ)

ΟΛΟΙ ΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΗΞΗ ΒΡΙΣΚΟΝΤΑΙ ΜΕΣΑ ΣΤΟ ΑΓΓΕΙΟ

Για να σχηματιστεί ο τελικός ερυθρός θρόμβος χρειάζεται να δημιουργηθεί τρισδιάστατο πλέγμα ινώδους για να ισχυροποιήσει τον αρχικό μαλακό αιμοπεταλιακό θρόμβο.

Στο εσωτερικό μονοπάτι η διαδικασία δημιουργίας του ινώδους, ξεκινά όταν ο παράγοντας F XΙΙ (12) του αίματος  ενεργοποιηθεί σε F XΙΙa,  από την επαφή του με το κολλαγόνο κάτω από το ενδοθήλιο λόγω του εσωτερικού τραύματος του αγγείου.

Το εσωτερικό μονοπάτι της πήξεως (ενδογενής οδός) φαίνεται ότι σχετίζεται με το εγγενές ανοσοποιητικό σύστημα, με φλεγμονή και με την πήξη του αίματος υπό την έννοια της επέκτασης και σταθεροποίησης του θρόμβου (η μεγαλύτερη ποσότητα θρομβίνης προέρχεται από το εσωτερικό μονοπάτι).

Γι’ αυτό υπάρχει η άποψη ότι μάλλον και τα δύο μονοπάτια πρέπει να αντικατασταθούν από τον όρο μονοπάτι του ιστικού παράγοντα (ΤF)

https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/1076029616673733

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0163725819301366

Το εσωτερικό μονοπάτι της πήξεως ξεκινά από τραύμα στο ενδοθήλιο (η εσωτερική επικάλυψη του αγγείου), με την ενεργοποίηση του παράγοντα F XΙΙ  σε F XΙΙa,  από την επαφή του με το κολλαγόνο κάτω από το ενδοθήλιο, λόγω εσωτερικού τραύματος του αγγείου. [Στην αντίδραση συμμετέχουν και ενδοθηλιακά κύτταρα, το κινινογόνο HMWK και η προκαλλικρείνη (που μετατρέπεται σε καλλικρείνη)]

[Επίσης ενεργοποίηση του F XΙΙ  πιθανώς συμβαίνει και από πολυφοσφωρικές ουσίες (polyphosphate ή polyP)  που εκκρίνονται από τα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια. [αυτές ενεργοποιούν επιπλέον και τον παράγοντα 11 της πήξεως (F XΙ)].

Επιπλέον ενεργοποίηση του F XΙΙ  φαίνεται ότι συμβαίνει και από την επαφή του με μόρια RNA και DNA και ακόμη και από τη μεμβράνη των ενεργοποιημένων αιμοπεταλίων.

https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCRESAHA.117.310939

https://ashpublications.org/blood/article/134/Supplement_1/SCI-18/425837/Regulation-of-Coagulation-by-Polyphosphate

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/ATVBAHA.118.312130

Στη συνέχεια ο ενεργοποιημένος παράγοντας F XΙΙa ενεργοποιεί τον παράγοντα F XΙ (11). Αυτός με τη σειρά του ενεργοποιεί τον παράγοντα F ΙX (9) και ακολούθως αυτός ενεργοποιεί τον συμπαράγοντα F VIIΙ (8).

Η κατάληξη είναι ότι το σύμπλεγμα του F ΙXa και του συμπαράγοντα F VIIΙa, ενεργοποιούν τον παράγοντα F Xa (10), πάνω στην επιφάνεια του αιμοπεταλίου, και ακολουθεί η πορεία του κοινού μονοπατιού (δες πιο πάνω) που θα καταλήξει τελικά στο τρισδιάστατο πλέγμα του ινώδους και τον τελικό ισχυρό αιμοστατικό ερυθρό θρόμβο.

 # Η επάρκεια του εσωτερικού μονοπατιού της πήξεως, ελέγχεται με το χρόνο ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης  (αΡΤΤ)

Οι αρχικοί παράγοντες ΧΙΙ και ΧΙ του εσωτερικού μονοπατιού σχετίζονται κυρίως με την παθολογική θρόμβωση και ελάχιστα με την αιμόσταση, οπότε γίνεται προσπάθεια για δημιουργία φαρμάκων που να αποκλείουν τη δράση τους, για να σταματούν τις παθολογικές θρομβώσεις χωρίς να δημιουργείται αιμορραγία.

ΟΙ ΑΙΜΟΡΡΟΦΙΛΙΕΣ

Η συχνότερη συγγενής (εκ γενετής) αιμορραγική διαταραχή που αφορά τους παράγοντες πήξεως είναι η αιμορροφιλία Α που οφείλεται σε μείωση του παράγοντα VIII (8) και παρατηρείται σε 1: 5.800 γεννήσεις αγοριών. Αυτές προκαλούν αυτόματες αιμορραγίες κυρίως στις αρθρώσεις και στους μυς.

Πιο σπάνια είναι η αιμορροφιλία Β που παρουσιάζεται περίπου σε 1: 25.000 γεννήσεις αγοριών και οφείλεται σε μείωση του παράγοντα ΙΧ (9).

Και οι δύο οφείλονται σε μετάλλαξη στο αντίστοιχο γονίδιο που δημιουργεί τον παράγοντα της πήξεως και το γονίδιο βρίσκεται στο χρωμόσωμα Χ. Έτσι αυτές παρατηρούνται σε οικογένειες και μεταφέρονται με φυλοσύνδετη υπολειπόμενη κληρονομικότητα, υπάρχουν όμως και περιπτώσεις που η μετάλλαξη είναι καινούργια, συνεπώς δεν υπάρχει κληρονομικό ιστορικό.

Η αιμορροφιλίες Α και Β μεταδίδονται από τη μητέρα φορέα με πιθανότητα 50% στα παιδιά τους. Στα αγόρια η πιθανότητα είναι 50% να υπάρχει η νόσος αιμορροφιλία (αυτά έχουν μόνο ένα Χ χρωμόσωμα) και στα κορίτσια η πιθανότητα είναι 50% να είναι φορείς.

Οι άντρες που έχουν τη νόσο αιμορροφιλία μεταφέρουν το ελαττωματικό γονίδιο κατά 100% στα κορίτσια τους που όμως είναι μόνο φορείς. Στα αγόρια τους δεν μεταφέρεται καθόλου (λαμβάνουν μόνο το χρωμόσωμα Υ από τον πατέρα).

(Οι αιμορροφιλίες που οφείλονται σε άλλους παράγοντες πήξεως είναι πολύ σπανιότερες με συχνότερη αυτήν που αφορά τον παράγοντα VII που παρατηρείται σε 1: 500.000 τόσο σε αγόρια, όσο και σε κορίτσια και μεταφέρονται με αυτοσωματική υπολειπόμενη κληρονομικότητα.)

https://www.haematologica.org/article/view/9274

Η δημιουργία θρόμβου είναι η αφορμή για την δημιουργία ορισμένων επικινδύνων για τη ζωή καταστάσεων όπως των Οξέων Στεφανιαίων Συνδρόμων (έμφραγμα STEMI και N-STEMI), της οξείας απόφραξης σε Stent όπως και Ισχαιμικών Εγκεφαλικών επεισοδίων.

Μια από τις σπουδαιότερες θεραπείες για τις Καρδιαγγειακές παθήσεις, είναι η αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία (μαζί με τις Στατίνες και τις Υγιεινοδιαιτητικές αλλαγές).

Η αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία εμποδίζει τη δημιουργία θρόμβων και έτσι μειώνεται ο κίνδυνος για επανεμφάνιση (ή πρώτη εμφάνιση) αθηροθρομβωτικών επεισοδίων, όπως τα εμφράγματα και τα ισχαιμικά εγκεφαλικά.

Ειδικότερα η αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία χρειάζεται σε Σταθερή Στεφανιαία Νόσο, σε Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο, σε τοποθέτηση Stent, μετά από Εγχείρηση Bypass, μετά από Ισχαιμικό Εγκεφαλικό επεισόδιο, σε Αποφρακτική αρτηριοπάθεια των κάτω άκρων κ.λ.π.

Τα αντιαιμοπεταλιακά μειώνουν τα εμφράγματα και τα εγκεφαλικά κατά 25% περίπου σε ασθενείς με αθηρωματική νόσο.

Όμως μερικές φορές δημιουργείται αθηροθρομβωτικό επεισόδιο σε ορισμένους ανθρώπους ενώ είναι υπό θεραπεία με αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα.

Περισσότερο από το 10% των ασθενών μετά από έμφραγμα (STEMI/ N-STEMI), παρ’ όλο που είναι σε διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή (Ασπιρίνη+Κλοπιδογρέλη), θα ξαναπαρουσιάσει έμφραγμα στον 1^ο χρόνο.

Η δημιουργία νέου εμφράγματος παρ’ όλη τη διπλή αιμοπεταλιακή αγωγή αναφέρεται σαν Υπολειπόμενος Κίνδυνος και σχεδόν οι μισές περιπτώσεις από αυτές, εξηγούνται εν μέρει από την μη επαρκή μείωση της συγκολλητικότητας των αιμοπεταλίων από τη αντιαιμοπεταλιακή φαρμακευτική αγωγή (κυρίως από την Κλοπιδογρέλη).

Η μη επαρκής μείωση της συγκολλητικότητας των αιμοπεταλίων ονομάζεται και αντίσταση των αιμοπεταλίων στη δράση των αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων και οφείλεται σε:

Α) Συγχορήγηση άλλων φαρμάκων που εμποδίζουν τον μεταβολισμό και τη δράση τους, π.χ. η μετατροπή της Κλοπιδογρέλης στον ενεργό μεταβολίτη της μπορεί να εμποδιστεί από φάρμακα όπως η Ομεπραζόλη- Losec) και η Εσομεπραζόλη- Nexium.

Β) Μετάλλαξη γονιδίων του ασθενούς που εμποδίζουν τη δημιουργία ενζύμων απαραιτήτων για τη δράση των αντιαιμοπεταλιακών, π.χ. το μεταλλαγμένο γονίδιο 2C19*2 οδηγεί στη δημιουργία ενός αντίστοιχου μη ενεργού ενζύμου 2C19 στο κυτόχρωμα του ήπατος, οπότε η Κλοπιδογρέλη, που είναι προφάρμακο, δεν μπορεί να μετατραπεί από το μη ενεργό ένζυμο, στη δραστική Κλοπιδογρέλη.

Γ) Επιτάχυνση της παραγωγής νέων αιμοπεταλίων

Δ) Μη λήψη των αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων από τον ασθενή.

Ε) Σε μη πλήρη διάλυση του περιβλήματος της αν χορηγείται εντεροδιαλυτή Ασπιρίνη (π.χ. Salospir) κ.λ.π.

Ζ) Σε λήψη ορισμένων αντιφλεγμονωδών φαρμάκων κ.λ.π..

Γενικά αυξημένος κίνδυνος για θρομβώσεις υπάρχει σε: Μεγάλη ηλικία, αν προϋπάρχει παλιό έμφραγμα, σε εκτεταμένη στεφανιαία νόσο, αν πέρασαν λιγότεροι από 12 μήνες από οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, σε Σ. Διαβήτη, σε Χρόνια Νεφρική Ανεπάρκεια κ.λ.π..

Αυξημένος κίνδυνος θρόμβωσης σε Stent υπάρχει επιπλέον των ανωτέρω: Αν το Κλάσμα εξωθήσεως είναι κάτω από 40% και σε θέματα που αφορούν το Stent όπως σε μικρή διάμετρο του, σε μεγάλο μήκος του, αν πέρασαν λιγότεροι από 6 μήνες από τοποθέτηση DES κ.λ.π..

Για τον κλινικό υπολογισμό του κινδύνου θρόμβωσης (και σοβαρής αιμορραγίας) αν παραταθεί η διπλή αγωγή σε ασθενείς που τοποθετήθηκε τελευταίας γενιάς DE Stents μπορεί να χρησιμοποιηθεί το DAPT score.

ΛΙΓΑ ΓΙΑ ΤΙΣ ΘΡΟΜΒΩΣΕΙΣ 

Η δημιουργία του θρόμβου ξεκινά με την προσκόλληση αιμοπεταλίων σε τραυματισμένο ενδοθήλιο στο εσωτερικό των αγγείων, συνεχίζει με την ενεργοποίηση και μετά με την συγκόλληση- αλληλοένωση πολλών αιμοπεταλίων (μέσω μορίων ινοδωγόνου) οπότε δημιουργείται αρχικά ο λευκός αιμοπεταλιακός θρόμβος.

Στη συνέχεια προστίθεται πλέγμα ινώδους και ερυθροκύτταρα οπότε δημιουργείται ο γνωστός τελικός κόκκινος θρόμβος.

Είναι ευνόητο ότι χωρίς την δημιουργία θρόμβων δεν θα ζούσαμε λόγω αιμορραγίας σε περίπτωση τραυματισμού.

Όμως δυστυχώς οι θρόμβοι δημιουργούνται και σε ρήξη ή διάβρωση του ενδοθηλίου πάνω από αθηροσκληρωτική πλάκα, οπότε αποφράσσεται τελείως ο αυλός της αρτηρίας και το αίμα σταματά να τροφοδοτεί πια την περιοχή μετά την απόφραξη (οπότε έχουμε νέκρωση με Έμφραγμα του Μυοκαρδίου ή με Ισχαιμικό Εγκεφαλικό Επεισόδιο).

Για την αποφυγή των θρομβώσεων που προκαλούν βλάβη, έχουμε τα αντιαιμοπεταλιακά και τα αντιπηκτικά φάρμακα.

Έτσι πρέπει να ισορροπούμε μεταξύ μείωσης των θρομβώσεων (για να μην γίνει Έμφραγμα του Μυοκαρδίου ή Ισχαιμικό Εγκεφαλικό Επεισόδιο) και επικίνδυνων Αιμορραγιών.

Α) Ο ΛΕΥΚΟΣ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΟΣ ΘΡΟΜΒΟΣ ΚΑΙ ΤΑ ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ

Στο εσωτερικό των αρτηριών υπάρχει μια συνεχής ισορροπία θρομβογένεσης / αντιθρόμβωσης  που η μεν πρώτη προκαλεί τη δημιουργία, η δε δεύτερη τη διάλυση των αιμοπεταλιακών θρόμβων στα αγγεία.

Η θρομβογένεση/ αντιθρόμβωση του αιμοπεταλιακού θρόμβου γίνεται μέσω των αντίθετα δρώντων προσταγλανδινών, Θρομβοξάνης Α2 και Προστακυκλίνης Ι2.

Η Θρομβοξάνη Α2 (ΤΧ-Α2) παράγεται από τα ώριμα αιμοπετάλια, μέσω της κυκλοοξυγενάσης-1 (COX1) και προκαλεί αγγειοσυστολή και δημιουργία θρόμβων (αυξάνει τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων).

Η Προστακυκλίνη Ι2 (PG-I2) παράγεται από το υγιές ενδοθήλιο των αγγείων, μέσω της κυκλοοξυγενάσης-2 (COX2) και προκαλεί αγγειοδιαστολή και μείωση των θρομβώσεων (μέσω μείωσης της ενεργοποίησης και συσσώρευσης των αιμοπεταλίων).

Η συγκόλληση των αιμοπεταλίων, για τη δημιουργία του λευκού αιμοπεταλιακού θρόμβου γίνεται μετά από ενεργοποίηση του τελικού υποδοχέα, GP IIb/IIIa στην επιφάνεια τους.

Ένα μόριο ινωδογόνου ενώνεται στους υποδοχείς GP IIb/IIIa δυο διαφορετικών αιμοπεταλίων και τα συγκολλά- ενώνει. Πολλά συγκολλημένα αιμοπετάλια δημιουργούν τον αιμοπεταλιακό θρόμβο.

Η ενεργοποίηση του τελικού υποδοχέα, GP IIb/IIIa γίνεται μετά από διέγερση ορισμένων άλλων υποδοχέων στην επιφάνεια του αιμοπεταλίου με κυριότερους τους υποδοχείς Θρομβοξάνης Α2 (ΤΧΑ2), τους υποδοχείς ADP (Ρ2Υ-12) και τους υποδοχείς θρομβίνης (PAR-1).

ΤΑ ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ

Τα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα εμποδίζουν την συγκόλληση των αιμοπεταλίων δηλαδή τον λευκό αιμοπεταλιακό θρόμβο και χρησιμοποιούνται κυρίως στην Καρδιολογία και στη Νευρολογία.

Τα αντιαιμοπεταλιακά που χρησιμοποιούμε κυρίως σήμερα είναι η Ασπιρίνη και οι ανταγωνιστές των ADP υποδοχέων των αιμοπεταλίων (ή υποδοχέων P2Y- 12).

Υπάρχουν και ανταγωνιστές του τελικά ενεργοποιούμενου υποδοχέα GP IIb/IIIa (Tirofiban, Eptifibatide, Abciximab) αλλά είναι μόνο ενδοφλέβιοι (προς το παρόν) και χρησιμοποιούνται ενδονοσοκομειακά και μόνο σε ορισμένες μόνο περιπτώσεις οξέων στεφανιαίων συνδρόμων και τοποθέτησης stent.

Το Vorapaxar είναι ανταγωνιστής του υποδοχέα της Θρομβίνης των αιμοπεταλίων και έχει βρεθεί ότι συγχορηγούμενο με Ασπιρίνη και Κλοπιδογρέλη σε ανθρώπους με προηγούμενο έμφραγμα, μειώνει κατά 0.5% νέο έμφραγμα ή εγκεφαλικό αλλά και αυξάνει τις σοβαρές αιμορραγίες κατά 1.5%, σε απόλυτες τιμές ανά έτος.

Β) Ο ΚΟΚΚΙΝΟΣ (ΕΡΥΘΡΟΣ) ΘΡΟΜΒΟΣ ΚΑΙ ΤΑ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ

Επίσης στη διαδικασία της θρομβογένεσης / διάλυσης του ΠΛΗΡΟΥΣ- κόκκινου θρόμβου (με το ινώδες και τα ερυθροκύτταρα) συμμετέχει η δημιουργία του ινώδους από την θρομβίνη/ η αυτόματη ενδογενής διάλυση του ινώδους από την πλασμίνη.

Το Ινώδες είναι το τελικό προϊόν της διαδικασίας της πήξης μέσω των δυο μονοπατιών (εσωτερικού και εξωτερικού) και των παραγόντων της πήξεως. Και τα δυο μονοπάτια καταλήγουν στον παράγοντα Χ και τελικά στο Ινώδες.

Η διαδικασία της πήξης και η δράση των αντιπηκτικών. (VKAs είναι το Sintrom)

Όταν το αίμα εκτεθεί στον Ιστικό παράγοντα που βρίσκεται έξω (εξωτερικό μονοπάτι) από το ενδοθήλιο των αγγείων, ενεργοποιείται ο παράγοντας VII.

Το εσωτερικό μονοπάτι της πήξεως ξεκινά από τραύμα στο ενδοθήλιο (η εσωτερική επικάλυψη του αγγείου), με την ενεργοποίηση του παράγοντα 12 ή F XΙΙ  σε F XΙΙa,  από την επαφή του με το κολλαγόνο κάτω από το ενδοθήλιο, λόγω εσωτερικού τραύματος του αγγείου, ώστε να παραχθεί τελικά το Ινώδες που θα σχηματίσει τον κόκκινο θρόμβο.

Τα αντιπηκτικά φάρμακα (π.χ. Sintrom, Pradaxa, Xarelto, Eliquis) εμποδίζουν τη δημιουργία του Ινώδους που μαζί με τον λευκό αιμοπεταλιακό θρόμβο σχηματίζουν τον γνωστό μας κόκκινο θρόμβο.

Αυτά χρειάζονται κυρίως σε ανθρώπους με Κολπική Μαρμαρυγή, με τεχνητές βαλβίδες και με εν τω βάθει Θρομβοφλεβίτιδα.

ΤΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΟΙ ΘΡΟΜΒΩΣΕΙΣ

Τα αντιφλεγμονώδη εμποδίζουν την δράση των ενζύμων της κυκλο-οξυγενάσης (COX1 και COX2), οπότε μειώνεται η παραγωγή της Προσταγλανδίνης Η2 (PG Η2) που είναι η πρόδρομος ουσία των τελικών προσταγλανδινών PG-E2, PG-I2, PGD2, PGF2α, και TX-A2.

Οι Προσταγλανδίνες είναι ουσίες με δράση παρόμοια των ορμονών και έχουν σχέση με την φλεγμονή αλλά και με άλλες λειτουργίες στον οργανισμό. Παράγονται σε πολλά διαφορετικά σημεία του σώματος και δρουν μόνο τοπικά και βραχυχρόνια.

Τα αντιφλεγμονώδη δρουν μειώνοντας, μέσω της COX 2, την παραγωγή της PG-E2 των λευκών αιμοσφαιρίων που σχετίζεται με πόνο και φλεγμονή.

Όσα αντιφλεγμονώδη είναι μόνο (εκλεκτικοί) αναστολείς των υποδοχέων COX2 (Κοξίμπες) ανατρέπουν την ισορροπία θρομβογένεσης / αντιθρόμβωσης προς την πλευρά της θρομβογένεσης.

Αυτό συμβαίνει γιατί μειώνουν την παραγωγή της προστατευτικής προστακυκλίνης PG-I2 από το ενδοθήλιο των αγγείων (μέσω μείωσης της COX2), ενώ αφήνουν ανεπηρέαστη την παραγωγή της βλαβερής θρομβοξάνη ΤΧΑ2 από τα αιμοπετάλια γιατί δεν δρούν στην COX1 (τα ώριμα αιμοπετάλια έχουν μόνο COX1).

Η Δικλοφενάκη και η Ιβοπρουφένη, μειώνουν την COX2 των αγγείων, αλλά ασκούν επιπλέον πολύ μικρή δράση και για πολύ λίγο στην COX1 των αιμοπεταλίων, οπότε μειώνεται ελάχιστα μόνο, η βλαβερή θρομβοξάνη ΤΧΑ2, ενώ μειώνεται πολύ η προστατευτική προστακυκλίνη PGI2 (μέσω μείωσης της COX2) οπότε και αυτά αυξάνουν την θρομβογένεση σε μικρότερο όμως βαθμό από τις Κοξίμπες.

Η Ναπροξένη είναι το ασφαλέστερο (για Καρδιαγγειακά συμβάματα) μη ασπιρινούχο μη κορτικοειδές αντιφλεγμονώδες. Αυτή δεν αυξάνει τα καρδιαγγειακά επεισόδια, γιατί δρα σαν την Ασπιρίνη στα αιμοπετάλια, μειώνοντας όμως προσωρινά την παραγωγή θρομβοξάνης ΤΧΑ2.

Έτσι μειώνει και αυτή την συγκόλληση των αιμοπεταλίων, σε πολύ μικρότερο βαθμό από την Ασπιρίνη που δρα με μη αναστρέψιμο τρόπο στην παραγωγή θρομβοξάνης ΤΧΑ2.

Για την Ασπιρίνη και την Κλοπιδογρέλη και την μη επαρκή αντιαιμοπεταλιακή δράση τους, υπάρχουν άλλα άρθρα στην ιστοσελίδα.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

• http://www.escardio.org/static_file/Escardio/Guidelines/Publications/ACS/2015_NSTE-ACS%20Gles-Web-Addenda-ehv320.pdf
• http://circ.ahajournals.org/content/129/8/907?ijkey=f27646f9c2abb29c0727ef4a6d6e7e158ccfb5e8&keytype2=tf_ipsecsha
• 

Η δημιουργία θρομβώσεως είναι η αφορμή για την δημιουργία των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων (έμφραγμα STEMI και N-STEMI) όπως και για την οξεία απόφραξη στα Stents. Σ’ αυτές τις δύο περιπτώσεις χρειάζεται να μειωθεί η δημιουργία θρομβώσεων.

Οι θρόμβοι ξεκινούν με την συγκόλληση πάρα πολλών αιμοπεταλίων μεταξύ τους, (αλληλοενώνονται μέσω μορίων ινωδογόνου), για τη δημιουργία αρχικά του λευκού αιμοπεταλιακού θρόμβου. (Ακολούθως αυτός εξελίσσεται στον γνωστό μας κόκκινο θρόμβο με την προσθήκη ινώδους και ερυθροκυττάρων).

Για την αποφυγή λοιπόν των θρομβώσεων, χρειαζόμαστε φάρμακα που να εμποδίζουν την συγκόλληση των αιμοπεταλίων, δηλαδή αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα.

Ένα φάρμακο που όλοι γνωρίζουμε, η Ασπιρίνη σε μικρή δόση 100 mg/ ημέρα, είναι ένα τέτοιο φάρμακο (αντιαιμοπεταλιακό). Αυτή δρα σταματώντας την παραγωγή θρομβοξάνης Α2 (ΤΧΑ2) από τα αιμοπετάλια. (Έτσι δεν ενεργοποιείται ο αντίστοιχος υποδοχέας στην επιφάνεια του αιμοπεταλίου).

Όμως όταν υπάρχει οξύ στεφανιαίο σύνδρομο ή όταν τοποθετηθεί Stent, δεν είναι αρκετή μόνο η αντιαιμοπεταλιακή δράση της Ασπιρίνης. Έτσι χρειαζόμαστε και άλλο αντιαιμοπεταλιακό φάρμακο (διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή) που να δρα εμποδίζοντας πάλι την συγκόλληση των αιμοπεταλίων αλλά με διαφορετικό τρόπο από αυτόν της Ασπιρίνης.

Έχουμε λοιπόν και άλλη ομάδα αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων που δρουν ανταγωνιστικά σε άλλους υποδοχείς (στους υποδοχείς ADP ή υποδοχείς P2Y12) των αιμοπεταλίων με αποτέλεσμα την επιπλέον μείωση της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων.

Στην ομάδα αυτή έχουμε την Κλοπιδογρέλη (π.χ. Plavix 75 mg) και τους νεώτερους, ισχυρότερους ανταγωνιστές των ADP υποδοχέων, την Πρασουγρέλη (Efient) και την Τικαγρελόρη (Brilique). Λόγω αυξημένης ισχύος των δυο αυτών νεώτερων φαρμάκων, έχουμε και αυξημένο κίνδυνο αιμορραγιών από αυτά.

Η Κλοπιδογρέλη κυρίως σαν πιο φτηνό από τα τρία συγχορηγείται μαζί με Ασπιρίνη (διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή) τόσο στα οξέα στεφανιαία σύνδρομα όσο και μετά από τοποθέτηση drug eluting Stent (DES), για 1 χρόνο τουλάχιστον στην τελευταία περίπτωση.

Η Κλοπιδογρέλη είναι προ-φάρμακο, δηλαδή δεν δρα στην μορφή που την δίνουμε, αλλά μετατρέπεται στο ήπαρ, μετά από οξείδωση από το ένζυμο CYP2C19, στον ενεργό μεταβολίτη της και είναι αυτός που δρα στους υποδοχείς ADP των αιμοπεταλίων.

Υπ’ όψιν ότι σε ένα ποσοστό που φτάνει ίσως και το 50% (!) των ανθρώπων, ανάλογα με τον πληθυσμό, η δράση της Κλοπιδογρέλης δεν φτάνει σε επαρκή μείωση της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων (θα αναφερθούμε σε άλλο άρθρο γι’ αυτό).

Εξυπακούεται ότι με τα φάρμακα που εμποδίζουν την δημιουργία των θρόμβων έχουμε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγιών. Έτσι δυστυχώς πρέπει να ισορροπούμε σε ένα τεντωμένο σχοινί, μειώνοντας μεν την δημιουργία θρόμβων, αλλά όχι τόσο πολύ ώστε να έχουμε αιμορραγίες.

Η διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή αυξάνει ακόμη περισσότερο τις αιμορραγίες (συγκριτικά με την μονή αγωγή), κυρίως στο ανώτερο γαστρεντερικό σύστημα. Έτσι όπου την χορηγούμε χρειαζόμαστε συχνά φάρμακα για την μείωση της έκκρισης γαστρικού οξέος ώστε να μειωθεί ο κίνδυνος γαστρορραγίας και αιμορραγίας από το δωδεκαδάκτυλο.

Τα φάρμακα που έχουμε για την μείωση της έκκρισης του γαστρικού οξέως ανήκουν σε δυο διαφορετικές ομάδες. Η μία ομάδα είναι οι αναστολείς της αντλίας πρωτονίων (PPIs) που ονομάζονται Πραζόλες και η άλλη ομάδα είναι οι ανταγωνιστές των Η2 ισταμινικών υποδοχέων. Στους δεύτερους ανήκουν η Σιμετιδίνη (π.χ. Tagamet), η Φαμοτιδίνη (π.χ. Peptan) και η Ρανιτιδίνη (π.χ. Zantac).

Οι Πραζόλες όμως μπορεί να μειώσουν την αντιαιμοπεταλιακή ισχύ της Κλοπιδογρέλης, δρώντας στο ίδιο σημείο του ήπατος (κυτόχρωμα Ρ450- CYP2C19) που την μετατρέπει στην ενεργή μορφή της.

Πάντως δεν είναι όλες ίδιες όσον αφορά τη δράση τους στην Κλοπιδογρέλη. Ορισμένες Πραζόλες, κυρίως η Ομεπραζόλη (π.χ. Losec) και η Εσομεπραζόλη (π.χ. Nexium) μειώνουν περισσότερο την μετατροπή της Κλοπιδογρέλης στους ενεργούς μεταβολίτες της, οπότε θεωρητικά μειώνουν την αντιαιμοπεταλιακή ισχύ της.

Αυτές οι δυο Πραζόλες καλύτερα να αποφεύγονται στην περίπτωση που λαμβάνεται η Κλοπιδογρέλη, μέχρι να έχουμε τελεσίδικα συμπεράσματα από νέες τυχαιοποιημένες διπλές τυφλές μελέτες όσον αφορά την κλινική επίπτωση της μείωσης της αντιαιμοπεταλιακής δράσης της.

Δυο άλλες Πραζόλες, η  Παντοπραζόλη (π.χ. Controloc) και η Ραμπεπραζόλη (π.χ. Pariet), δρουν ελάχιστα στην μετατροπή της Κλοπιδογρέλης στους ενεργούς μεταβολίτες της, οπότε δεν μειώνουν ή μειώνουν ελάχιστα την αντιαιμοπεταλιακή δράση της.

Μια πρόσφατη μελέτη, που δημοσιεύθηκε στις 12 Οκτωβρίου στο Circulation Cardiovascular Interventions, έδειξε ότι η χορήγηση Πραζολών μετά από επιτυχή τοποθέτηση DES και λήψη Κλοπιδογρέλης και Ασπιρίνης, σε 2162 ανθρώπους και για περίοδο 2 ετών, αυξάνει τα μείζονα καρδιακά συμβάματα (MACE= καρδιακός θάνατος+ έμφραγμα+ επαναγγείωση) σ’ αυτούς κατά 21%. Η μελέτη έγινε σε νοσοκομεία στις Η.Π.Α. και στη Γερμανία.

http://circinterventions.ahajournals.org/content/8/10/e001952.long

Επίσης από μια άλλη παρόμοια μελέτη σε διαβητικούς ασθενείς, είχαμε παρόμοια αποτελέσματα. Ήταν αυξημένες οι εισαγωγές στο νοσοκομείο λόγω εμφράγματος (οξέως στεφανιαίου συνδρόμου) στο 6μηνο και στο 12μηνο.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4552429/

Πριν 4 μήνες δημοσιεύτηκε μια άλλη μελέτη στο περιοδικό Plos one, από το πανεπιστήμιο του Louisville στην Αμερική, με τεράστιο αριθμό ανθρώπων χωρίς στεφανιαία νόσο (άρα χωρίς λήψη Κλοπιδογρέλης) που τους χορηγούνταν Πραζόλες λόγω γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης. Σ’ αυτούς αυξήθηκαν τα εμφράγματα κατά 16% σε σύγκριση με όσους πήραν Ρανιτιδίνη (η οποία δεν αύξησε τα εμφράγματα). Αυτή η αύξηση ίσως οφείλεται σε βλαβερή δράση των Πραζολών στα αγγεία.

http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0124653

Και μετά από αυτήν την δημοσίευση τι κάνουμε; Σταματούμε τελείως την χορήγηση των Πραζολών; Όχι βέβαια, το καλύτερο είναι να τις χρησιμοποιούμε αυστηρά όπου αυτές ενδείκνυνται και να κάνουμε υπομονή μέχρι να έχουμε τα αποτελέσματα νέων προ-οπτικών καλά σχεδιασμένων μελετών γι’ αυτές.

Σε μια άλλη τελευταία μετα-ανάλυση, οι συγγραφείς αναφέρουν ότι η όποια αύξηση των επεισοδίων μετά από χορήγηση Πραζολών σε ανθρώπους που χρειάζονται διπλή αντιαιμοπελιακή αγωγή, μάλλον οφείλεται στην συχνότερη χρησιμοποίηση των Πραζολών σε όσους είναι βαρύτερα ασθενείς.

http://openheart.bmj.com/content/2/1/e000248.full.pdf+html

*Σε ένα πρόσφατο editorial άρθρο στο περιοδικό Circulation: Cardiovascular Interventions, αναφέρεται ότι μέχρι να ξεκαθαριστεί το τοπίο που αφορά τη χορήγηση κάποιου φαρμάκου για γαστροπροστασία σε ανθρώπους που χορηγείται η Κλοπιδογρέλη, ίσως είναι σοφότερο να χορηγούμε την Ρανιτιδίνη (που δεν επηρεάζει την Κλοπιδογρέλη) ή να χορηγούμε από τις Πραζόλες,  την Παντοπραζόλη (π.χ. Controloc ή Pantium) ή την Ραμπεπραζόλη (π.χ. Pariet), που δρούν ελάχιστα στην μετατροπή της Κλοπιδογρέλης στους ενεργούς μεταβολίτες της.

Η άλλη εναλλακτική λύση είναι να χορηγούμε τα νεότερα “αδελφάκια” της Κλοπιδογρέλης, την Πρασουγρέλη (π.χ. Efient) ή την Τικαγρελόρη (π.χ. Brilique) και να χορηγούμε οποιοδήποτε γαστροπροστατευτικό φάρμακο θέλουμε, εφ’ όσον αυτό χρειάζεται.   http://circinterventions.ahajournals.org/content/8/10/e003208.full

Βλέπουμε ότι σιγά-σιγά αρχίζει να ξεκαθαρίζει το τοπίο και σ’ αυτόν τον τομέα της Καρδιολογίας.