Περίπου το 25% των ανθρώπων άνω των 40 ετών λαμβάνει Στατίνες. Οι Στατίνες είναι τα σπουδαιότερα φάρμακα που έχουμε για τη μείωση της αυξημένης LDL Χοληστερίνης.

Η αυξημένη LDL Χοληστερίνη δημιουργεί αθηρωματικές πλάκες (στενώσεις) στις αρτηρίες μας, που προκαλούν στεφανιαία νόσο,  έμφραγμα, ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο, στένωση καρωτίδων, περιφερική αρτηριοπάθεια κλπ.

Βρέθηκε ότι για κάθε μείωση της LDL χοληστερίνης στο αίμα κατά 39 mg/dL, μειώνονται στα 5 χρόνια, οι θάνατοι από στεφανιαία νόσο κατά 20%, τα εγκεφαλικά κατά 17% και τα μεγάλα καρδιαγγειακά επεισόδια (έμφραγμα, εγκεφαλικό, επέμβαση επαναιμάτωσης στεφανιαίων, θάνατοι από στεφανιαία) κατά 22%.

Τα πιο πάνω οφέλη από τη μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων αφορούν και όσους είναι μεγαλύτεροι των 75 ετών.

Βέβαια ο θεμέλιος λίθος για την μείωση-θεραπεία της αυξημένης LDL χοληστερίνης είναι οι Υγιεινο- διαιτητικές αλλαγές που είναι οι αλλαγές στην διατροφή, η άσκηση και η μείωση του σωματικού βάρους.

Αν οι υγιεινο- διαιτητικές αλλαγές δεν είναι επαρκείς τότε προστίθεται και φαρμακευτική θεραπεία.

[Η φαρμακευτική θεραπεία της αυξημένης LDL Χοληστερίνης γίνεται κυρίως με την χορήγηση Στατινών. Αν αυτές δεν επαρκούν, προστίθεται και Εζετιμίμπη. Αν ο συνδυασμός  δεν επαρκεί, προστίθενται και νεότερα φάρμακα, όπως οι αναστολείς του ενζύμου PCSK9.

Υπάρχουν και άλλα, ακόμη πιο νέα φάρμακα για τη μείωση της αυξημένης LDL χοληστερίνης, όπως το Bempedoic acid και το Inclisiran.]

Οι Στατίνες μειώνουν τη σύνθεση χοληστερίνης στα ηπατοκύτταρα επειδή εμποδίζουν την δράση του ενζύμου HMG-CoA reductase. Η μείωση της σύνθεσης χοληστερίνης στα ηπατοκύτταρα, προκαλεί αυξημένη πρόσληψη της από το αίμα και συνεπακόλουθα μείωση της σ’ αυτό.

Πέρα από τη μείωση της LDL Χοληστερίνης στο αίμα, οι Στατίνες έχουν και άλλες δράσεις στον οργανισμό (πλειοτροπικές δράσεις), π.χ. αντιφλεγμονώδεις, αντιοξειδωτικές και αντιθρομβωτικές δράσεις.

ΤΑ ΕΙΔΗ ΤΩΝ ΣΤΑΤΙΝΩΝ

Οι Στατίνες είναι δύο ειδών, οι μεγάλης ισχύος (μειώνουν τη χοληστερίνη κατά 50% -60%) και οι μέτριας ισχύος (μειώνουν τη χοληστερίνη κατά 30-50%).

> Μεγάλης ισχύος είναι η Ατορβαστατίνη – Atorvastatin (π.χ. Lipitor) σε δόση 40-80mg και η Ροσουβαστατίνη – Rosuvastatin (π.χ. Crestor) σε δόση 20-40 mg.

> Μέτριας ισχύος είναι η Σιμβαστατίνη – Simvastatin (π.χ. Zocor) 20–40 mg, η Πραβαστατίνη – Pravastatin (π.χ. Pravachol) 40 mg, η Λοβαστατίνη – Lovastatin (π.χ. Mevacor) 40 mg, η Φλουβαστατίνη – Fluvastatin (π.χ. Lescol) XL 80 mg και η Πιταβαστατίνη – Pitavastatin (π.χ. Livazo) 2–4 mg.

>> Υπ’ όψιν ότι αν η βιταμίνη D είναι μειωμένη, η αποτελεσματικότητα των Στατινών και ιδίως της Ατορβαστατίνης είναι μειωμένη.

ΟΙ ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΤΩΝ ΣΤΑΤΙΝΩΝ

Οι Στατίνες είναι από τα πιο σπουδαία φάρμακα της ιατρικής, όμως όπως όλα τα φάρμακα μπορεί να προκαλέσουν και παρενέργειες.

Οι Στατίνες μπορεί να προκαλέσουν κυρίως συμπτώματα από τους μυς, αύξηση των ηπατικών ενζύμων και σπάνια Σ. Διαβήτη.

Αυτές πιθανώς αυξάνουν τον κίνδυνο αιμορραγίας στον εγκέφαλο, όμως επειδή μειώνουν πολύ τον κίνδυνο ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου, τα συνολικά εγκεφαλικά είναι πολύ μειωμένα.

Οι Στατίνες ΔΕΝ επηρεάζουν τις γνωστικές λειτουργίες (ίσως και να προστατεύουν από τη νόσο του Alzheimer), δεν επηρεάζουν τη νεφρική λειτουργία, δεν προκαλούν καταρράκτη, δεν προκαλούν βλάβη των τενόντων, δεν αυξάνουν τον κίνδυνο καρκίνου.

[Παρά την αναγγελία του FDA του 2012 για πιθανό κίνδυνο μείωσης των νοητικών- γνωστικών λειτουργιών σε ανθρώπους που λαμβάνουν Στατίνη, οι τελευταίες μελέτες για το θέμα αναφέρουν ότι παρά την ύπαρξη μερικών σπάνιων περιπτώσεων (case reports), οι Στατίνες συγκρινόμενες με ψευδοφάρμακο, ΔΕΝ προκαλούν αυτήν την παρενέργεια.

https://www.jacc.org/doi/full/10.1016/j.jacc.2021.04.075

https://www.nature.com/articles/s41514-021-00071-w]

Α) ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ Σ. ΔΙΑΒΗΤΗΣ

Οι Στατίνες προκαλούν εμφάνιση νέου Σ. Διαβήτη σε 1 ως 2 ανά 1000 ανθρώπους ανά έτος (σε μεγαλύτερο ποσοστό αν υπάρχει προδιαβήτης ή μεταβολικό σύνδρομο).

Σε μεγάλες ηλικίες και σε πολύ μεγάλες δόσεις (π.χ. Atorvastatin ή Simvastatin 80 mg) μπορεί να εμφανιστεί Σ. Διαβήτης (Σ.Δ.)  σε 1 άτομο/500/έτος.

Η Πραβαστατίνη εμφανίζει τον μικρότερο κίνδυνο και η Ροσουβασττίνη τον μεγαλύτερο κίνδυνο Σ. Διαβήτη.

Χορηγούμε όμως τη Στατίνη, γιατί το όφελος που προκαλεί από την μείωση των καρδιαγγειακών επεισοδίων, είναι πολύ μεγαλύτερο από τον κίνδυνο δημιουργίας Σ. Διαβήτη από αυτήν.

Β) ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΜΥΪΚΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ

Σοβαρή μυϊκή βλάβη, συμπεριλαμβανομένης και της Ραβδομυόλυσης, συμβαίνει σε λιγότερους από 1 ανά 1.000 ανθρώπους που λαμβάνουν μέγιστη δόση Στατίνης και ιδίως αν λαμβάνονται ορισμένα άλλα φάρμακα μαζί με τη Στατίνη.

Η επιβλαβής δράση των Στατινών στους μυς συνήθως εξαρτάται από τη χορηγούμενη δόση τους, από τη συγχορήγηση με άλλα φάρμακα, αλλά και από τα γονίδια του κάθε ανθρώπου που σχετίζονται με τα ένζυμα μεταβολισμού και εξουδετέρωσης της κάθε Στατίνης.

(Δες στο τέλος: Οι Στατίνες και άλλα φάρμακα)

>> ΤΑ ΜΥΪΚΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΚΑΙ Η CΡK ΚΑΤΑ ΤΗ ΛΗΨΗ ΤΗΣ ΣΤΑΤΙΝΗΣ μπορεί να εκδηλωθούν κυρίως με 5 τρόπους:

1) Με Ασυμπτωματική αύξηση της Κρεατίνης Κινάσης ή CK (λέγεται και CΡK = Κρεατίνη Φωσφοκινάση).

[Η CΡK είναι ένζυμο που υπάρχει κυρίως σε ιστούς που καταναλώνουν πολλή ενέργεια, όπως οι σκελετικοί μυς (ισοένζυμο CK-ΜΜ), η καρδιά (ισοένζυμο CK-ΜΒ) και ο εγκέφαλος (ισοένζυμο CK-ΒΒ).

Όταν υπάρξει βλάβη αυτών των ιστών η CΡK διαρρέει στο αίμα. Η ανώτερη φυσιολογική τιμή της στο αίμα αφορά την CK-ΜΜ των σκελετικών μυών, και είναι περίπου τα 300 U/L για άντρες και τα 200 U/L για γυναίκες, μετά από 7ήμερη αποχή από άσκηση.

(Σε ανθρώπους με Αφρικανικά γονίδια μπορεί να είναι πολύ ψηλότερη)]

2) Με συμπτώματα από τους μυς (μυαλγία, κράμπες, αδυναμία, εξάντληση κλπ.) που συμβαίνουν κατά τη διάρκεια της λήψης της Στατίνης, αλλά δεν είναι σίγουρο ότι οφείλονται στη Στατίνη (αυτά λέγονται SAMS – Statin Associated Muscle Symptoms) και εμφανίζονται περίπου στο 10% -20% όσων λαμβάνουν Στατίνη.

Τα SAMS εμφανίζονται σε μεγάλους μυς, είναι συνήθως αμφοτερόπλευρα, μπορεί να συνυπάρχει μικρή αύξηση της CK και πιθανολογείται ότι αυτά προκαλούνται με την ιδέα ότι θα συμβούν (nocebo effect).

Δυστυχώς δεν υπάρχει κάποια διαγνωστική δοκιμασία για την διάγνωση των SAMS. Αν μπορούσαμε στην καθημερινή μας πρακτική να χορηγήσουμε ψευδοφάρμακο ίδιας μορφής με τη λαμβανόμενη Στατίνη, ίσως θα μπορούσε να διευκρινιστεί η αιτία των SAMS.

Πάντως τα SAMS από Στατίνη είναι μόνο 0.5% ως 1% περισσότερα συγκριτικά με αυτά από ψευδοφάρμακο.

Αν η βιταμίνη D είναι χαμηλή (< 20 ng/mL) στο αίμα, αυξάνεται η πιθανότητα εμφάνισης SAMS.

3) Μυαλγίες (πόνοι στους μυς) με αύξηση της CK, αλλά < 5πλάσιο του ανώτερου φυσιολογικού ορίου. Αυτές εμφανίζονται περίπου σε 1 ανά 666 ανά έτος.

4) Μυοπάθεια (ανεξήγητοι πόνοι ή/και αδυναμία στους μυς) και αύξηση της CK > 10πλάσιο του ανώτερου φυσιολογικού ορίου. Αυτή εμφανίζεται περίπου σε 1 ανά 7.500 ανά έτος.

Παράγοντες που αυξάνουν τον κίνδυνο για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση, είναι ο υποθυρεοειδισμός χωρίς θεραπεία, η νεφρική ανεπάρκεια, η προϋπάρχουσα μυϊκή νόσος,  η χαμηλή Βιταμίνη D κλπ.

Ο μικρότερος κίνδυνος για μυοπάθεια υπάρχει με τη χορήγηση Φλουβαστατίνης και Πραβαστατίνης.

5) Ραβδομυόλυση. Αυτή είναι βαρειά μυοπάθεια με αύξηση της CK > 40πλάσιο του ανώτερου φυσιολογικού ορίου. Αυτή εμφανίζεται περίπου σε 1 ανά 50.000 ανά έτος και προκαλεί μυοσφαιρινουρία, οξεία νεφρική βλάβη (ΑΚΙ) και θάνατο.

Γ) ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΗΠΑΤΙΚΗ ΒΛΑΒΗ

Οι Στατίνες αυξάνουν ελαφρώς (κάτω από 120 U/L) τα ηπατικά ένζυμα (Τρανσαμινάσες SGPT, SGOT και γGT) σε ποσοστό περίπου 1.2%, χωρίς καμιά κλινική σημασία.

Σοβαρή ηπατοτοξικότητα συμβαίνει περίπου σε 1 ανά 100.000 ανθρώπους που λαμβάνουν Στατίνη.

>> Η Ιδιοσυγκρασιακή βλάβη του ήπατος (Idiosyncratic drug-induced liver injury ή IDILI) από τις Στατίνες είναι εξαιρετικά σπάνια, συμβαίνει σε 1/80.000 ως 1/500.000 ανά έτος σύμφωνα με διάφορες μελέτες και τότε εννοείται ότι  διακόπτουμε τη Στατίνη.

Πάντως μόνο η Ατορβαστατίνη έχει κάποια πιθανότητα Ιδιοσυγκρασιακής βλάβης (Most-DILI-Concern) ενώ οι άλλες Στατίνες έχουν ασήμαντη πιθανότητα (Less-DILI-Concern ή Ambiguous DILI-concern).

https://www.fda.gov/science-research/liver-toxicity-knowledge-base-ltkb/drug-induced-liver-injury-rank-dilirank-dataset

[Η IDILI είναι η καταστροφή ηπατικών κυττάρων από ανοσοαλλεργική αντίδραση φαρμάκου και πρωτεϊνών.

Η IDILI είναι άσχετη με τη δόση του φαρμάκου και εμφανίζεται ή όχι ανάλογα με τα γονίδια των ενζύμων που εξουδετερώνουν το συγκεκριμένο φάρμακο στο ήπαρ και τα γονίδια του συμπλέγματος μείζονος ιστοσυμβατότητας.

Υπ’ όψιν ότι το αντιβιοτικό Αμοξυκιλλίνη+ Κλαβουναλικό οξύ (π.χ. Augmentin) είναι το συχνότερο φάρμακο που μπορεί να προκαλέσει οξεία ηπατική βλάβη, περίπου 1/2.500 συνταγές.]

# Γενικά οι θάνατοι από οξεία ηπατική βλάβη σε ανθρώπους που λαμβάνουν Στατίνη, δεν διαφέρουν συγκριτικά με τους ανθρώπους που δεν λαμβάνουν Στατίνη.

ΗΠΑΤΙΚΑ ΕΝΖΥΜΑ ΚΑΙ ΗΠΑΤΙΚΗ ΒΛΑΒΗ

>> Η Τρανσαμινάση SGPT (λέγεται και ALT) είναι η πιο αξιόπιστη Τρανσαμινάση που είναι ειδική για τα ηπατικά κύτταρα. Αυτή αυξάνεται στο αίμα αν η μεμβράνη του ηπατικού κυττάρου παρουσιάζει αυξημένη διαπερατότητα ή νέκρωση, ενώ η γGT αυξάνεται σε βλάβη  κυρίως των χοληφόρων.

Οι Φυσιολογικές τιμές της SGPT (ALT) είναι για τους Άνδρες περίπου <45 IU/L, και για τις Γυναίκες περίπου <35 IU/L.

## Μετά την έναρξη της Στατίνης (συνήθως στο πρώτο 4μηνο) παρουσιάζεται αύξηση της SGPΤ, κάτω όμως από το 3πλάσιο της ανώτερης τιμής της (κάτω από 120 U/L περίπου για τους άντρες, κάτω από 100 U/L περίπου για τις γυναίκες) σε λιγότερο από το 2.5% των ανθρώπων.

Όσο αυξάνεται η δόση της Στατίνης, τόσο πιθανότερη είναι η αύξηση της SGPΤ.

>> Αυτή η μικρή αύξηση της SGPT από τη χορήγηση Στατίνης ΔΕΝ σημαίνει βλάβη των ηπατικών κυττάρων, γιατί δεν συνυπάρχουν ιστοπαθολογικές αλλοιώσεις στο ήπαρ, ούτε και αύξηση άλλων δεικτών ηπατικής βλάβης.

Η αύξηση της SGPT (<120 U/L για τους άντρες, <100 U/L για τις γυναίκες) είναι συνήθως παροδική στο 70% των περιπτώσεων, χωρίς να διακοπεί η Στατίνη.

Πιθανώς αυτή η αύξηση οφείλεται σε αυξημένη διαπερατότητα της μεμβράνης του ηπατοκυττάρου από αλλαγή της σύνθεσης των λιπιδίων της και επακόλουθη διαρροή ηπατικών ενζύμων (και SGPT) στο αίμα.

Στην περίπτωση που επιμένει η αύξηση της SGPT (και αν δεν υπάρχει ταυτόχρονα αύξηση της ολικής χολερυθρίνης, ούτε και της γGT), ίσως θα μειώσουμε τη δόση της Στατίνης στο μισό ή θα χορηγήσουμε άλλη ηπιότερη Στατίνη και θα ξανα-ελέγξουμε σε μερικές μέρες.

## Λιγότερο από το 0.7% των ανθρώπων που λαμβάνουν Στατίνη εμφανίζουν αύξηση της SGPT που φτάνει το 3πλάσιο ως 5πλάσιο (>120 U/L για τους άντρες, >100 U/L για τις γυναίκες), οπότε πρέπει να διακόψουμε τη Στατίνη.

Η έντονη ηπατική βλάβη διαγιγνώσκεται αν: i) Η SGPT ξεπεράσει το 5πλάσιο (συνήθως > 200 U/L) ή ii) αν με την αύξηση της SGPT στο 3πλάσιο ως 5πλάσιο (συνήθως 120-200 U/L), αυξηθεί ταυτόχρονα η ολική χολερυθρίνη >2πλάσιο (>2.5 mg/dL) ή η γGT >2πλάσιο (>60 -100 U/L)

ΘΑ ΧΟΡΗΓΗΣΟΥΜΕ ΣΤΑΤΙΝΗ ΣΕ ΑΝΘΡΩΠΟΥΣ ΜΕ ΗΠΑΤΙΚΗ ΠΑΘΗΣΗ ?

# Σε οξεία ηπατική βλάβη (π.χ. ιογενή ή αλκοολική) απαγορεύεται η χορήγηση Στατίνης.

# Σε ανθρώπους που έχουν οπωσδήποτε ανάγκη τη Στατίνη και έχουν αντιρροπούμενη κίρρωση μπορεί να χορηγηθεί, με συχνή όμως παρακολούθηση.

# Σε ανθρώπους με ΜΗ αλκοολική λιπώδη διήθηση του ήπατος (non-alcoholic fatty liver disease – NAFLD) ή με μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα (nonalcoholic steatohepatitis – NASH) οι Στατίνες ίσως και να ωφελούν.

ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΑΛΛΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

Όταν συγχορηγείται Στατίνη με άλλα φάρμακα χρειάζεται προσοχή, γιατί αυξάνεται ο κίνδυνος παρενεργειών από αυτήν.

[Από την αλληλεπιδράση ενός φαρμάκου με ένα άλλο (drug-drug interaction ή DDI) μπορεί προκληθεί αύξηση ή μείωση της δραστικότητας ή τοξικότητα του ενός ή του άλλου ή και των δυο φαρμάκων.

Πέρα από το είδος, τη δόση, τη διάρκεια χορήγησης του κάθε φαρμάκου, η DDI εξαρτάται και από τα γονίδια, την ηλικία > 65 ετών, τις τυχόν συνυπάρχουσες παθήσεις του κάθε ανθρώπου (π.χ. ηπατική ή νεφρική βλάβη, καρδιακή ανεπάρκεια κλπ.)]

Α) Η συγχορήγηση Στατίνης και Φιμπράτης, π.χ. για όποιον έχει Στεφανιαία νόσο και ταυτόχρονα Τριγλυκερίδια > 500 mg/dL, παρουσιάζει αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας (και τα δυο είδη φαρμάκων μπορεί να την προκαλέσουν από μόνα τους).

Αν χρειάζεται οπωσδήποτε* η συγχορήγηση Στατίνης και Φιμπράτης, χορηγείται η Φενοφιμπράτη –  Fenofibrate (Lipidil) μαζί με μικρότερη δόση μιας από τις Στατίνες, τη Φλουβαστατίνη, ή την Ατορβαστατίνη, ή τη Ροσουβαστατίνη, ή την Πιταβαστατίνη, ή τη Σιμβαστατίνη, ώστε να είναι μικρότερος ο κίνδυνος μυοπάθειας.

(Η Γεμφιμπροζίλη –Gemfibrozil πρέπει να αποφεύγεται)

(*Κυρίως σε όσους έχουν Σ. Διαβήτη ή Καρδιαγγειακή νόσο + Τριγλυκερίδια > 500 mg/dL)

Β) Τα φάρμακα και οι Στατίνες όπως και διάφορες τοξικές ουσίες εισέρχονται – μεταβολίζονται – αποβάλλονται – εξουδετερώνονται κυρίως στο ήπαρ (επίσης στα νεφρά, στον γαστρεντερικό σωλήνα κλπ.):

α) από ορισμένα ένζυμα του κυτοχρώματος CYP450, όπως το CYP3A4, το CYP2C9, το CYP2C19  κλπ., β) από το ένζυμο Permeability glycoprotein ή P–gp (της οικογένειας των ενεργητικών μεταφορέων έξω από τη μεμβράνη), γ) από τα ένζυμα μεταφορείς φαρμάκων OATP (Organic Anion-Transporting Polyprotein) στα ηπατικά κύτταρα, το OATP1B1  και το OATP1B3.

>> Όταν λαμβάνονται ταυτόχρονα με ορισμένες Στατίνες και άλλα συγκεκριμένα φάρμακα, (διαφορετικά για κάθε Στατίνη) που αναστέλλουν αυτά τα ένζυμα, αυξάνεται η συγκέντρωση, η δράση και οι παρενέργειες των συγκεκριμένων Στατινών.

α1) Το ένζυμο 3A4 (CYP3A4) στο κυτοχρώμα  P450 εξουδετερώνει τις Στατίνες Σιμβαστατίνη, Λοβαστατίνη και Ατορβαστατίνη κυρίως στα ηπατικά κύτταρα.

Έτσι όταν λαμβάνονται ταυτόχρονα με αυτές τις Στατίνες και ορισμένα άλλα φάρμακα (π.χ. το αντιβιοτικό Κλαριθρομυκίνη, ορισμένα αντιμυκητιασικά, ορισμένα αντι-ιικά κλπ.) που αναστέλλουν το ένζυμο CYP3A4, κυρίως μέσω άμεσου ανταγωνισμού, αυξάνεται η συγκέντρωση και η δράση των πιο πάνω Στατινών.

(Λεπτομέρειες για τα φάρμακα υπάρχουν πιο κάτω)

α2) Το ένζυμο 2C9 (CYP2C9) στο κυτοχρώμα  P450 εξουδετερώνει τις Στατίνες Ροσουβαστατίνη, Φλουβαστατίνη, Πιταβαστατίνη κυρίως στα ηπατικά κύτταρα.

Έτσι όταν λαμβάνονται ταυτόχρονα με αυτές τις Στατίνες και ορισμένα άλλα φάρμακα π.χ. Αμιοδαρόνη, το αντιβιοτικό Bactrimel ή Septrin, ορισμένα αντιμυκητιασικά όπως η metronidazole (Flagyl) και ότι τελειώνει σε azole, που αναστέλλουν το ένζυμο CYP2C9, κυρίως μέσω άμεσου ανταγωνισμού, αυξάνεται η συγκέντρωση και η δράση των πιο πάνω Στατινών.

β) Το ένζυμο Permeability glycoprotein ή P–gp σχετίζεται με την εξουδετέρωση κυρίως των Στατινών Σιμβαστατίνη, Λοβαστατίνη, Ατορβαστατίνη και Πιταβαστατίνη.

Έτσι όταν λαμβάνονται ταυτόχρονα με αυτές τις Στατίνες και ορισμένα άλλα φάρμακα (π.χ. τα καρδιολογικά Dipyridamole (π.χ. Plavix), Carvedilol (π.χ. Carvepen) και πολλά άλλα που αναστέλλουν το ένζυμο P–gp κυρίως μέσω άμεσου ανταγωνισμού, αυξάνεται η συγκέντρωση και η δράση των πιο πάνω Στατινών, αλλά ΚΑΙ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΑΥΤΩΝ.

(Λεπτομέρειες για τα φάρμακα υπάρχουν στο τέλος)

γ) Τα ένζυμα μεταφορείς OATP (Organic Anion-Transporting Polyprotein) φαρμάκων στα ηπατικά κύτταρα:

γ1) Το OATP1B1  σχετίζεται με την εξουδετέρωση κυρίως των Στατινών Σιμβαστατίνη, Ατορβαστατίνη, Πιταβαστατίνη, Πραβαστατίνη, Ροσουβαστατίνη.

Έτσι όταν λαμβάνονται ταυτόχρονα με αυτές τις Στατίνες και ορισμένα άλλα φάρμακα, αυξάνεται η συγκέντρωση και η δράση των πιο πάνω Στατινών:

Gemfibrozil (π.χ. Lopid), Sildenafil (π.χ. Viagra), Sacubitril (Entresto), Carbamazepine (π.χ. Tegretol), Κλαριθρομυκίνη (π.χ. Klaricid), Erythromycin (π.χ. Erythrocin), Τελιθρομυκίνη (KETEK), Roxithromycin (π.χ. Rulid), Rifampin (π.χ. Rifampicin), ορισμένα αντι-ιικά αναστολείς πρωτεάσης, Cyclosporine κλπ.

γ2) Το OATP1B3 σχετίζεται με την εξουδετέρωση κυρίως των Στατινών Πραβαστατίνη, Ροσουβαστατίνη, Φλουβαστατίνη.

Έτσι όταν λαμβάνονται ταυτόχρονα με αυτές τις Στατίνες και ορισμένα άλλα φάρμακα, αυξάνεται η συγκέντρωση και η δράση των πιο πάνω Στατινών: Sacubitril (Entresto), Κλαριθρομυκίνη (π.χ. Klaricid), Erythromycin (π.χ. Erythrocin), Τελιθρομυκίνη (KETEK), Roxithromycin (π.χ. Rulid), Rifampin (π.χ. Rifampicin), Κυκλοσπορίνη κλπ.

ΤΟ ΕΝΖΥΜΟ CYP3A4 ΚΑΙ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

Το ένζυμο 3A4 (CYP3A4) στο κυτοχρώμα  P450 εξουδετερώνει τις Στατίνες Σιμβαστατίνη, Λοβαστατίνη και Ατορβαστατίνη.

Τα άλλα  φάρμακα που αναστέλλουν το ένζυμο CYP3A4 είναι οι έντονοι αναστολείς και μέτριοι αναστολείς.

>> Έντονοι αναστολείς του CYP3A4 είναι: Τα αντιβιοτικά Κλαριθρομυκίνη (π.χ. Klaricid) και Τελιθρομυκίνη, τα αντιμυκητιασικά Ιτρακοναζόλη και Κετοκοναζόλη, τα αντι-ιικά αναστολείς της πρωτεάσης Atazanavir, Darunavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Tipranavir και το αντικαταθλιπτικό Nefazodone.

>> Μέτριοι αναστολείς του CYP3A4 είναι: Το αντιβιοτικό Ερυθρομυκίνη (π.χ. Erythrocin), τα αντιμυκητιασικά Φλουκοναζόλη και Μικοναζόλη, το αντιαρρυθμικό Αμιοδαρόνη (Angoron), οι αναστολείς του Ασβεστίου Διλτιαζέμη (π.χ. Tildiem) και Βεραπαμίλη (Isoptin), τα αντ-ιικά Delavirdine, Amprenavir, Fosamprenavir  και φυτικά, όπως το Γκρέιπφρουτ, η Εχινάτσεα, η Αγριοκερασιά, το Χαμομήλι, η Γλυκόριζα, Το Κράνμπερι κλπ.

ΤΟ ΕΝΖΥΜΟ P–gp ΚΑΙ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

Το ένζυμο Permeability glycoprotein ή P–gp σχετίζεται με την εξουδετέρωση κυρίως των Στατινών: Σιμβαστατίνη, Λοβαστατίνη, Ατορβαστατίνη και Πιταβαστατίνη.

Χρειάζεται προσοχή όταν λαμβάνονται ταυτόχρονα με αυτές τις Στατίνες και ορισμένα άλλα φάρμακα που αναστέλλουν το ένζυμο P–gp κυρίως μέσω άμεσου ανταγωνισμού γιατί αυξάνεται η συγκέντρωση και η δράση των πιο πάνω Στατινών, αλλά ΚΑΙ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΑΥΤΩΝ:

> Τα καρδιολογικά: Dipyridamole (π.χ. Plavix), Carvedilol (π.χ. Carvepen), οι αναστολείς του Ασβεστίου Felodipine (π.χ. Plendil), Nicardipine (π.χ. Cardene), Διλτιαζέμη (π.χ. Tildiem) και Βεραπαμίλη (Isoptin), Amiodarone (Angoron), Quinidine, Ranolazine (Ranexa) Captopril (π.χ. Capoten), Reserpine κλπ.

> Τα άλλα: η Κολχικίνη, η Σιμετιδίνη (π.χ. Tagamet) και η Ομεπραζόλη (π.χ. Losec), η Sertraline (π.χ. Zoloft), η Clarithromycin (π.χ. Κlaricid), η Azithromycin (π.χ. Zithromax), η Erythromycin (π.χ. Erythrocin), ορισμένα αντιμυκητιασικά, ορισμένα αντι-ιικά αναστολείς της πρωτεάσης κλπ.

Αυτό το ένζυμο αφαιρεί φάρμακα από τα εντερικά, ηπατικά, νεφρικά και άλλα κύτταρα  μέσω της μεμβράνης τους.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/ATV.0000000000000073

https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIR.0000000000000456

https://academic.oup.com/eurheartj/article/39/27/2526/4987130

http://www.onlinejacc.org/content/74/21/2554

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4483758/
https://alzres.biomedcentral.com/…/10.1186/s13195-017-0237-y
http://www.acc.org/…/sun-445pmet-hope-3-the-effect-of-bp-an…
https://www.aafp.org/afp/2017/0201/p151.html

https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCRESAHA.118.312782

https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacc.2021.07.025

https://www.fda.gov/science-research/liver-toxicity-knowledge-base-ltkb/drug-induced-liver-injury-rank-dilirank-dataset

https://gut.bmj.com/content/66/6/1154

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5644425/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7572163/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8392689/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4766774/

https://www.ebmconsult.com/articles/medications-inhibitors-cyp3a4-enzyme

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.112.136101?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed

https://academic.oup.com/eurheartj/article/36/17/1012/2465952

https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2018/12/12/07/23/statin-safety-and-adverse-events

https://thrombosisjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12959-021-00299-2

https://www.bmj.com/content/372/bmj.n135

https://www.bmj.com/content/374/bmj.n1537

https://www.acc.org/latest-in-cardiology/journal-scans/2021/09/13/18/57/side-effect-patterns-in-a-crossover

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33895864/

Όταν εισβάλει ένας ιός, όπως ο SARS-CoV-2 (που προκαλεί την COVID-19) στα κύτταρα του σώματος, ξεκινούν να ενεργοποιούνται μηχανισμοί άμυνας από το ανοσοποιητικό σύστημα, για την εξόντωση του.

Όταν ένας ιός εισέλθει σε ένα κύτταρο το εξαναγκάζει, χρησιμοποιώντας τα υλικά του, να κατασκευάσει χιλιάδες αντίγραφα του, τα οποία στη συνέχεια μολύνουν άλλα κύτταρα.

(Δες το άρθρο: Η άμυνα απέναντι στους ιούς)

>> Η άμυνα απέναντι στους ιούς ξεκινά αρχικά από το εγγενές ανοσοποιητικό σύστημα με τις Ιντερφερόνες,  το σύστημα του συμπληρώματος και επιπλέον από τα φυσικά φονικά κύτταρα (NK cells) και τα Δενδριτικά κύτταρα.

[Οι Ιντερφερόνες (IFN) είναι είδος κυτταροκινών που σταματούν, με μη εξειδικευμένο τρόπο, τον πολλαπλασιασμό των ιών.]

>>> Στη συνέχεια, μετά από μερικές μέρες, αρχίζει να δρα το επίκτητο ανοσοποιητικό σύστημα με τα Τ λεμφοκύτταρα και τα Β λεμφοκύτταρα.

## Ο ιός SARS-CoV-2 καταφέρνει να μειώσει την παραγωγής κυρίως της Ιντερφερόνης Ιβ (IFN Ιβ), αλλά και της Ιντερφερόνης Ια και της IFN ΙΙΙ (IFN λ), οπότε καταφέρνει να αντιγράφεται- πολλαπλασιάζεται ανεξέλεγκτα.

[Ο SARS-CoV-2 το καταφέρνει αυτό κυρίως μέσω της βοηθητικής πρωτεΐνης του Orf6, που αυξάνει τη δράση της RNA πολυμεράσης, οπότε αυξάνεται ο πολλαπλασιασμός του ιού.]

Αυτή η μείωση των Ινερφερονών προκαλεί καταστροφή των κυττάρων μας από τον ιό, και αναγκάζει το εγγενές ανοσοποιητικό σύστημα να δράσει ισχυρότερα για να επιβιώσουν τα κύτταρα μας και για να απορροφηθούν τα νεκρά κύτταρα.

Η αυξημένη δράση προκαλεί τελικά μια μεγάλη συσσώρευση κυττάρων της εγγενούς ανοσίας (όπως μονοκυττάρων,  μακροφάγων και δενδριτικών κυττάρων) και έκλυση μεγάλων ποσοτήτων κυτταροκινών (όπως η  Ιντερλευκίνη 6, η C αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) (> 10 mg/dL), η Ιντερλευκίνη Ιβ και 18, ο TNFα κλπ.).

[Η μεγάλη αύξηση των κυτταροκινών διεγείρει κυρίως τα ηπατοκύτταρα και τα μακροφάγα να εκκρίνουν φερριτίνη στο αίμα, οπότε η τιμή της στο αίμα είναι > 600 ng/ml.

H Ιντερλευκίνη 6  (IL-6) ξεπερνά τα 40 pg/mL στους βαρειά ασθενείς από Covid 19, οπότε έχουμε το φάρμακο Tocilizumab (TCZ) που σταματά την υπέρμετρη δράση της. Επίσης για την υπέρμετρη δράση της Ιντερλευκίνης 1β έχουμε το φάρμακο Canakinumab]

Η μεγάλη συσσώρευση κυττάρων της εγγενούς ανοσίας και η έκλυση μεγάλων ποσοτήτων κυτταροκινών δημιουργούν υπέρμετρη φλεγμονή και το σύνδρομο καταιγιστικής απελευθέρωσης (cytokine storm syndrome ή CRS).

 Έτσι προκαλείται και από αυτά (πέρα από τον ιό) ο θάνατος των κυττάρων του πνεύμονα (από συνεχιζόμενη φλεγμονή – βλάβη στους πνεύμονες). 

Οι μηχανισμοί αυτοί προκαλούν υπέρμετρη βλάβη στα κύτταρα των πνευμόνων (οπότε αυξάνεται το ένζυμο LDH > 300 U/L από καταστροφή των κυττάρων του πνεύμονα).

Η υπέρμετρη βλάβη στους πνεύμονες (με νέκρωση ενδοθηλιακών και επιθηλιακών κυττάρων) από τη φλεγμονή και τον ιό, οδηγεί στο σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (acute respiratory distress syndrome ή ARDS), σε μειωμένη Οξυγόνωση του αίματος, σε οξύ πνευμονικό οίδημα, και το σύνδρομο καταιγιστικής απελευθέρωσης κυτταροκινών (cytokine storm syndrome ή CRS) οδηγεί σε αυξημένη πηκτικότητα του αίματος (με d dimer >1000 ng/mL), σε βλάβη πολλών οργάνων και τελικά το θάνατο.

Το ποσοστό θανάτων σε όλους όσους εισάγονται σε νοσοκομείο (εντός ή εκτός MEΘ) με Covid 19 είναι περίπου 12%, και ανάλογα με την ηλικία είναι:

18-49 ετών: 2.0%

50-64 ετών: 9.8%

≥65 ετών: 28.1%

Τελικά τo σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS) από Covid 19 οφείλεται:

α) Σε μειωμένη αντίδραση μέρους της εγγενούς ανοσίας και ειδικότερα των φυσικών φονικών κυττάρων ή NK cells (πιθανώς λόγω μεγάλης ηλικίας ή/και μείωσης τους από τον ιό/ή και εξάντλησης τους) και στη μείωση της παραγωγής των Ιντερφερονών (IFN)

β) Σε μειωμένη αντίδραση της επίκτητης ανοσίας με μειωμένα Τ λεμφοκύτταρα CD4+ and CD8+, (τα λεμφοκύτταρα στο αίμα είναι < 1000/ανά κυβικό χιλιοστό) πιθανώς λόγω μεγάλης ηλικίας ή/και μείωσης τους από τον ιό και

γ) Σε συνεπακόλουθα αυξημένη αντίδραση μέρους της εγγενούς ανοσίας, με μεγάλη συσσώρευση μονοκυττάρων και μακροφάγων στους πνεύμονες και με υπέρμετρα αυξημένη την κυτταροκίνη Ιντερλευκίνη 6 (IL-6), που είναι > 40 pg/mL στους βαριά ασθενείς, την Ιντερλευκίνη 1 κλπ.

Η Covid 19, ίσως είναι βαρύτερη στους μεγαλύτερους ανθρώπους, λόγω υποστροφής του Θύμου αδένα (που διαφοροποιεί τα Τ Λεμφοκύτταρα) με την ηλικία.

Άλλη παράμετρος βαρύτητας της ίωσης πιθανώς είναι η μη ύπαρξη παλιότερης λοίμωξης από τους 4 άλλους κορωνοϊούς του κοινού κρυολογήματος.

[Έχει βρεθεί ότι ιδίως σε παιδιά και νέους ενήλικες προϋπάρχουν αντισώματα IgG από προηγούμενο κοινό κρυολόγημα (από κορωνοϊό) που εξουδετερώνουν και τον Sars-Cov-2 (!!)]

>>> Πρόσφατα ανακοινώθηκαν τα ευρήματα μελέτης από τον Καναδά που δείχνει ότι η χορήγηση Κολχικίνης άμεσα, με την εύρεση θετικού του τεστ PCR για την Covid 19, μειώνει το  σύνδρομο καταιγιστικής απελευθέρωσης κυτταροκινών (cytokine storm syndrome ή CRS). Έτσι μειώνονται οι εισαγωγές σε νοσοκομείο κατά 25%, η ανάγκη για διασωλήνωση κατά 50% και οι θάνατοι κατά 44%.

https://montreal.ctvnews.ca/quebec-researchers-say-they-have-found-an-effective-drug-to-fight-covid-19-1.5279310

Μελέτη για την Κολχικίνη διεξάγεται και στην Ελλάδα, αλλά δεν έχουν ανακοινωθεί αποτελέσματα ακόμη.

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04326790

https://www.reumatologiaclinica.org/es-colchicine-a-potential-therapeutic-tool-avance-S1699258X20301078

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://www.nature.com/articles/s41591-020-01202-8

https://science.sciencemag.org/content/early/2021/01/06/science.abf4063

https://science.sciencemag.org/content/369/6504/626.summary

https://www.immunology.org/public-information/bitesized-immunology/pathogens-and-disease/immune-responses-viruses

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jcla.23618

https://www.thno.org/v11p0316.htm

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2774572

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.02132/full

Επιτέλους ένα φτηνό φάρμακο, η Κολχικίνη (σε δόση 0.5 mg/ημέρα), για όσους παρουσιάσουν έμφραγμα μυοκαρδίου τύπου 1 (STEMI / N-STEMI), έρχεται να προστεθεί στη γνωστή 5άδα των διαθέσιμων ήδη φαρμάκων.

(Η γνωστή 5άδα είναι: Ασπιρίνη, Κλοπιδογρέλη (ή Τικαγρελόρη), β-Αναστολέας, Στατίνη και α-ΜΕΑ).

Η Κολχικίνη στη μελέτη COLCOT που ανακοινώθηκε χθες σε συνέδριο της Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρίας (ΑΗΑ) βρέθηκε να μειώνει (σε διάστημα 22 μηνών) κυρίως την ανάγκη της επείγουσας νέας αγγειοπλαστικής κατά 50% και τα ισχαιμικά εγκεφαλικά κατά 74%.

Παρενέργειες συγκριτικά με ψευδοφάρμακο ήταν ναυτία και πνευμονία (0.9% vs 0.4%)

Υπ’ όψιν ότι η μελέτη χρηματοδοτήθηκε από την Καναδική κυβέρνηση και όχι από εταιρία.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1912388?query=RP

Μετά τη μελέτη COLCOT περιμένουμε να υπάρξει οδηγία για τη χρησιμοποίηση της μετά από έμφραγμα.

Υπ’ όψιν ότι η Κολχικίνη χρησιμοποιείται ήδη στην ιατρική για ουρική αρθρίτιδα (6μηνη προφύλαξη με 0.5–1 mg/ημέρα), για οξεία περικαρδίτιδα (3μηνη θεραπεία με 0.5–1 mg/ημέρα), για υποτροπή περικαρδίτιδας (> 6μηνη θεραπεία με 0.5–1 mg/ημέρα)

H ΚΟΛΧΙΚΙΝΗ

Η Κολχικίνη είναι ένα αρχαίο φάρμακο που προέρχεται από το φυτό Κρόκος Φθινοπωρινός (Colchicum autumnale) και χρησιμοποιείται στην ουρική αρθρίτιδα, στην οξεία και υποτροπιάζουσα περικαρδίτιδα, στον οικογενή Μεσογειακό πυρετό, σε ορισμένες αυτοάνοσες παθήσεις όπως η νόσος του Behcet’s και αλλού.

Αυτή δρα εμποδίζοντας τις αλλαγές του σχήματος και της κίνησης των κυττάρων. [Εμποδίζει τη δημιουργία των μικροσωληνίσκων του κυτταροσκελετού μέσω ένωσης της, με τις πρωτεΐνες α και β tubulin (dimmers). Επίσης δρα εναντίον της φλεγμονής μειώνοντας τη δημιουργία του NLRP3 inflammasome και ακολούθως της σπουδαιότερης, αρχικής Ιντερλευκίνης ΙL-Iβ.]

http://heart.bmj.com/content/102/8/590

Στη μελέτη LoDoCo (Low-Dose Colchicine) χορηγήθηκε Κολχικίνη σε μικρή δόση, 0.5 mg/ημέρα σε ανθρώπους με σταθερή στεφανιαία νόσο για 3 χρόνια. Φάνηκε να μειώνει τα εμφράγματα του μυοκαρδίου (STEMI ή NSTEMI) σε τεράστιο ποσοστό (4.6% vs 13.6%, περίπου 1:3 συγκριτικά με τη μη χορήγηση), με μόνο μειονέκτημα την αύξηση των γαστρεντερικών παρενεργειών όπως της διάρροιας (περίπου 2.5%) και των μυαλγιών (1%).

Γενικά οι σοβαρές παρενέργειες της είναι σπάνιες όπως φαίνεται σε ασθενείς με Οικογενή Μεσογειακό Πυρετό που την λαμβάνουν για χρόνια (ήπαρ, ουδετεροπενία, ραβδομυόλυση).

https://bmccardiovascdisord.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12872-015-0068-3

http://www.onlinejacc.org/content/61/4/404

http://www.cochrane.org/CD011047/VASC_effects-and-safety-long-term-use-colchicine-heart-disease

Πρόσφατα μια άλλη μελέτη έδειξε ότι η χορήγηση Κολχικίνης 0.5 mg/ημέρα για 1 χρόνο, μετά από οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, μειώνει το συνολικό αθηρωματικό φορτίο όπως φαίνεται με αξονική τομογραφία (CTA).

Ενημερώθηκε την 1η Δεκεμβρίου 2024

Ουρική αρθρίτιδα (Gout – Ποδάγρα παλιότερα) είναι η φλεγμονή μιας άρθρωσης εξ’ αιτίας εναποθέσεων κρυστάλλων ουρικού οξέως σ’ αυτήν, λόγω επίμονα αυξημένου ουρικού οξέως στο αίμα, πάνω από 6,8 mg/dL (Υπερουριχαιμίας) και γενετικής προδιάθεσης.

Αυτή αρχικά, συνήθως εμφανίζεται με διαλείπουσες φλεγμονές (πόνος, ερυθρότητα διόγκωση και θερμότητα) μιας αρθρώσεως, συνηθέστερα στη βάση του μεγάλου δακτύλου του ποδιού (ίσως λόγω καταπόνησης και χαμηλότερης θερμοκρασίας) και μακρές περιόδους υφέσεων χωρίς κανένα σύμπτωμα.

Όσο περνούν τα χρόνια τα επεισόδια φλεγμονής εμφανίζονται συχνότερα και ίσως συμβαίνουν σε περισσότερες αρθρώσεις μέχρι που τελικά γίνεται χρόνια ουρική αρθρίτιδα με τόφους.

Εκτός από το μεγάλο δάκτυλο του ποδιού (μεταταρσο-φαλαγγική άρθρωση), μπορεί να εμφανιστεί σε άλλη άρθρωση, όπως στο γόνατο, στον καρπό, στα δάκτυλα κλπ.

Η πρώτη προσβολή Ουρικής αρθρίτιδας στους άντρες συνήθως εμφανίζεται μεταξύ 40 και 60 ετών, ενώ στις γυναίκες μετά την εμμηνόπαυση.

Λόγω των επαναλαμβανόμενων φλεγμονών, αυτή θεωρείται χρόνια πάθηση που εμφανίζεται περίπου στο 4.5% των ανδρών και στο 1.5% των γυναικών (όσο αυξάνεται η ηλικία αυξάνεται και η εμφάνιση της. Σε ηλικία άνω των 80 ετών εμφανίζεται μέχρι στο 10% των ανδρών και μέχρι στο 6% των γυναικών).

Το αυξημένο ουρικό οξύ κρυσταλλοποιείται όταν η συγκέντρωση του ξεπεράσει το 6.8 mg/dL και οι κρύσταλλοι του εναποτίθενται στις αρθρώσεις, τους συνδέσμους και τους παρακείμενους ιστούς και επίσης στην πύελο του νεφρού (νεφρολιθίαση).

[Οι κρύσταλλοι ουρικού οξέως ενεργοποιούν το NLRP3 inflammasome που προκαλεί αύξηση της Ιντερλευκίνης 1β που είναι αρχική ουσία της φλεγμονής.]

Η διάγνωση της Ουρικής αρθρίτιδας επιβεβαιώνεται (μέθοδος αναφοράς) όταν βρεθούν κρύσταλλοι ουρικού οξέως στο υγρό της άρθρωσης ή στις εναποθέσεις έξω από την άρθρωση. (Υπ’ όψιν ότι κατά τη διάρκεια της κρίσης φλεγμονής, το ουρικό οξύ στο αίμα μπορεί να είναι κάτω από 6.8 mg/dL).

Μπορεί να χρησιμοποιηθούν για τη διάγνωση της ύπαρξης εναποθέσεων κρύσταλλων ουρικού οξέως και η αξονική τομογραφία διπλής ενέργειας – DECT (ευαισθησία 90-100%, ειδικότητα 80%) ή υπερηχογράφημα ή μαγνητική τομογραφία (MRI).

Στις πιο πάνω εικόνες φαίνονται με πράσινο το ουρικό οξύ και με μοβ χρώμα το Ασβέστιο. Με DECT (Dual-Energy Computed Tomography)

Η Ουρική αρθρίτιδα συχνά συνυπάρχει (δεν προκαλεί) με άλλες παθήσεις όπως το μεταβολικό σύνδρομο, τη χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, τη στεφανιαία νόσο, την καρδιακή ανεπάρκεια, την αποφρακτική αρτηριοπάθεια των κάτω άκρων, τη στένωση των καρωτίδων και επίσης συνυπάρχει με παράγοντες κινδύνου (Υπέρταση, Υπερχοληστεριναιμία, Σ. Διαβήτη, Κάπνισμα κλπ).

Το πιθανότερο είναι ότι πέρα από την κληρονομικότητα, προκαλούνται όλα από την καθιστική ζωή και την υπερκατανάλωση φαγητών.

Συνεπώς όσοι έχουν Ουρική αρθρίτιδα πρέπει να ελεγχθούν για την ύπαρξη των πιο πάνω παθήσεων και παραγόντων κινδύνου.

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΟΥΡΙΚΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑΣ

Η θεραπεία αποτελεί έναν συνδυασμό από Υγιεινοδιαιτητικά μέτρα, φάρμακα για την καταπολέμηση της φλεγμονής σε κρίση ουρικής αρθρίτιδας, φάρμακα για πρόληψη νέας κρίσης ουρικής αρθρίτιδας, φάρμακα για μείωση του ουρικού οξέως στο αίμα και καταπολέμηση των αιτίων που αυξάνουν το ουρικό οξύ στο αίμα (π.χ. αποφυγή φαρμάκων που το αυξάνουν).

ΥΓΙΕΙΝΟ-ΔΙΑΙΤΗΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Τα Υγιεινο-διαιτητικά μέτρα είναι:

# Το βάρος πρέπει να μειωθεί ανάλογα με το ύψος (ύψος, σε μέτρα, στο τετράγωνο επί 25)

# Πρέπει να γίνεται συχνή άσκηση (π.χ. βάδισμα > 150 λεπτά/ εβδομάδα, με ταχύτητα μέχρι 5 χιλιόμετρα/ ώρα).

# Όσον αφορά τα τρόφιμα που πρέπει να αποφεύγονται αυτά αναγράφονται στο άρθρο για το αυξημένο ουρικό οξύ.

# Επιπλέον συνιστάται η λήψη > 2 λίτρων νερού ημερησίως (αν δεν υπάρχει καρδιακή ανεπάρκεια)

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΟΞΕΙΑ ΚΡΙΣΗ ΤΗΣ ΟΥΡΙΚΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑΣ

Η θεραπεία θα ξεκινήσει άμεσα και το είδος της εξαρτηθεί από τις τυχόν αντενδείξεις του κάθε φαρμάκου και ενδεχομένως από την προηγούμενη εμπειρία του ασθενούς.

## Πρώτη επιλογή είναι η άμεση χορήγηση Κολχικίνης (1 mg και μετά από μια ώρα, ακόμη 0.5 mg) και/ ή NSAID (μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη) και γαστροπροστατευτικό φάρμακο.

Το NSAID μπορεί να είναι η Naproxen – Naprosyn (500 mg δυο φορές τη μέρα, για 5 μέρες).

Αν ο ασθενής έχει προηγούμενη εμπειρία με τα ανωτέρω φάρμακα, αυτά μπορούν να χρησιμοποιηθούν άμεσα, από τον ίδιο (‘pill in the pocket’).

# Άλλη επιλογή είναι η χορήγηση κορτιζόνης από το στόμα, π.χ. Prednisolone (35 mg/ημέρα για 5 μέρες) ή αναρρόφηση υγρού από την άρθρωση και η έγχυση κορτιζόνης σ’ αυτήν, αν είναι εφικτό.

[Αν ο ασθενής λαμβάνει cyclosporine ή clarithromycin ή verapamil ή ketoconazole, δεν πρέπει να χορηγείται η Κολχικίνη.

Οι COX-2 αναστολείς από τα NSAIDs πρέπει να αποφεύγονται σε στεφανιαία νόσο ή παλιότερο εγκεφαλικό επεισόδιο ή υπέρταση.

Σε βαρειά νεφρική ανεπάρκεια (eGFR < 30 ml/min) αποφεύγεται τόσο η Κολχικίνη όσο και τα NSAIDs.]

 # Σε ασθενείς με συχνούς παροξυσμούς ουρικής αρθρίτιδας και αντένδειξη χορήγησης όλων των πιο πάνω φαρμάκων, χορηγείται η Canakinumab (Ilaris), που σταματά τη δράση της Ιντερλευκίνης IL-1β (μια δόση 150 mg, υποδορίως), εφ’ όσον δεν υπάρχει λοίμωξη.

Η Ιντερλευκίνη IL-1β  θεωρείται η μητέρα των υπόλοιπων Ιντερλευκινών που σχετίζονται με την πρόκληση φλεγμονής.

ΠΡΟΦΥΛΑΞΗ ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΟΞΕΙΑ ΚΡΙΣΗ ΤΗΣ ΟΥΡΙΚΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑΣ ΚΑΙ ΣΕ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΠΟΥ ΜΕΙΩΝΟΥΝ ΤΟ ΟΥΡΙΚΟ ΟΞΥ ΣΤΟ ΑΙΜΑ

Μετά από την κρίση της ουρικής αρθρίτιδας συνιστάται 6μηνη προφύλαξη με μικρή δόση Κολχικίνης (0.5–1 mg/ημέρα). Ο λόγος ίσως είναι ότι οι κρύσταλλοι που διαλύονται, λόγω της θεραπείας που μειώνει το ουρικό οξύ (π.χ. με Αλλοπουρινόλη), μπορεί να δημιουργήσουν νέους κρυστάλλους ουρικού οξέως και νέα κρίση ουρικής αρθρίτιδας.

Αν η Κολχικίνη αντενδείκνυται ή δεν είναι ανεκτή, χορηγείται για 6 μήνες μικρή δόση NSAID, π.χ.  Naproxen (250 mg δυο φορές τη μέρα) μαζί με γαστροπροστατευτικό.

Η ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΜΕΙΩΣΗ ΤΟΥ ΟΥΡΙΚΟΥ ΟΞΕΩΣ (ULT)

α) Σε ασυμπτωματική αύξηση του ουρικού οξέως δεν χορηγείται θεραπεία, εκτός ίσως αν αυτό είναι > 12-13 mg/dL για τον άντρα και > 10 mg/dL για την γυναίκα.

β) Πρώτη επιλογή είναι η χορήγηση Αλλοπουρινόλη (Zyloric, Zylapour) ξεκινώντας με χαμηλή δόση <100 mg/ ημέρα, κατά την κρίση της ουρικής αρθρίτιδας, με στόχο το ουρικό οξύ να μειωθεί κάτω από 6 mg/dL επ’ αόριστον (ή κάτω από 5 mg/dL για βαρύτερες περιπτώσεις).

[Η δόση της μπορεί να φτάσει σιγά, σιγά μέχρι τη δόση 600-800 mg/ημέρα, εφ’ όσον η νεφρική λειτουργία είναι ικανοποιητική, με 100 mg αύξηση ανά 2-4 εβδομάδες.]

γ) Αν η Αλλοπουρινόλη  δεν μπορεί να κατεβάσει όσο χρειάζεται το ουρικό οξύ, προστίθεται και Ουρικοζουρικό φάρμακο, αν δεν υπάρχει ιστορικό νεφρολιθίασης, όπως Benzbromarone, σύμφωνα με τις Ευρωπαικές οδηγίες ή Probenecid ή Lesinurad (Zurampic) ή Sulfinpyrazone.

Τα Ουρικοζουρικά φάρμακα δρουν αυξάνοντας την αποβολή ουρικού οξέως από τα νεφρά.  Πάντως τα ούρα  ΔΕΝ χρειάζεται να αλκαλοποιούνται , ώστε να μην δημιουργούνται κρύσταλλοι ουρικού οξέως και νεφρολιθίαση.

(Η αλκαλοποίηση γίνεται με τη λήψη Κιτρικού Καλίου (Potassium Citrate) 60 mEq/ημέρα.)

δ) Επόμενη επιλογή είναι η Febuxostat (Adenuric). Υπ’ όψιν ότι αυτή συγκρινόμενη με την Allopurinol, αυξάνει τους καρδιαγγειακούς θανάτους κατά 34%.

ε) Τελευταία επιλογή είναι η Pegloticase (Krystexxa), αν το ουρικό οξύ δεν μπορεί να κατέβει κάτω από 6 mg/dL με κανένα συνδυασμό από τα πιο πάνω φάρμακα στη μέγιστη τους δόση (εφ’ όσον οι κρίσεις είναι 2 ή περισσότερες/έτος ή/και υπάρχουν τόφοι).

[Η ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΓΙΑ ΤΗ ΜΕΙΩΣΗ ΤΟΥ ΟΥΡΙΚΟΥ ΟΞΕΩΣ ΛΕΠΤΟΜΕΡΩΣ

### Σύμφωνα με τις τελευταίες (2016) οδηγίες του EULAR (European League Against Rheumatism) φαρμακευτική θεραπεία, κυρίως με Αλλοπουρινόλη (π.χ. Zyloric, Zylapour), για τη μείωση του αυξημένου ουρικού οξέως συνιστάται:

α) Σε ύπαρξη επανάληψης κρίσης ουρικής αρθρίτιδας (πάνω από 1/ανά έτος) ή σε συνύπαρξη κρίσης ουρικής αρθρίτιδας με τόφους ή σε συνύπαρξη με νεφρολιθίαση.

β) Σε πρώτη κρίση ουρικής αρθρίτιδας αν:

Ο ασθενής είναι < 40 ετών ή το ουρικό οξύ στο αίμα του είναι > 8 mg/dL ή αν συνυπάρχει ακόμη και ελάχιστη νεφρική βλάβη (με eGFR <90 ml/min) ή αν συνυπάρχει Υπέρταση ή Στεφανιαία νόσος ή Καρδιακή Ανεπάρκεια.

γ) Σε πρώτη κρίση ουρικής αρθρίτιδας ΙΣΩΣ πρέπει να χορηγείται και χωρίς τα πιο πάνω, για να μην αυξηθεί το φορτίο των κρυστάλλων ουρικού οξέως στο σώμα και για πιθανό όφελος στο καρδιαγγειακό σύστημα και στα νεφρά.

### Όμως σύμφωνα με ορισμένους ειδικούς, ίσως πρέπει να χορηγείται θεραπεία (κυρίως Αλλοπουρινόλη) και αν το ουρικό οξύ είναι συνεχώς πάνω από 12-13 mg/dL για τον άντρα και πάνω από 10 mg/dL για τη γυναίκα ακόμη και σε ασυμπτωματικούς.

## Επίσης χορηγείται Αλλοπουρινόλη αν παράγονται αυξημένες ποσότητες ουρικού οξέως οπότε το ουρικό οξύ στα ούρα είναι > 1.1 γραμμάριο στο 24ωρο ή χορηγείται προληπτικά αν πρόκειται να παραχθούν αυξημένες ποσότητες ουρικού οξέως λόγω θεραπείας για Λευχαιμία ή Λέμφωμα κλπ.

# Η έναρξη της θεραπείας μπορεί να γίνει και κατά τη διάρκεια της κρίσης της ουρικής αρθρίτιδας (σύμφωνα με τις Αμερικανικές οδηγίες), εφ’ όσον έχει χορηγηθεί επαρκής αντιφλεγμονώδης θεραπεία, αλλά σύμφωνα με άλλες οδηγίες καλύτερα να περιμένουμε 2 εβδομάδες μετά.

## Ο στόχος της θεραπείας είναι η μόνιμη, εφ’ όρου ζωής, μείωση του Ουρικού οξέως σε τιμή κάτω των 6 mg/dL με σκοπό την διάλυση των κρυστάλλων του ουρικού οξέως.

Σε βαρειά ουρική αρθρίτιδα (συχνές προσβολές ή χρόνια αρθροπάθεια ή συνύπαρξη τόφων) ο στόχος της μείωσης του Ουρικού οξέως είναι κάτω από 5 mg/dL αρχικά, μέχρι την πλήρη διάλυση των κρυστάλλων και μετά κάτω των 6 mg/dL, εφ’ όρου ζωής,

Όταν επιτευχθεί η πλήρης διάλυση τους, δεν επαναλαμβάνονται οι κρίσεις ουρικής αρθρίτιδας και επίσης εξαφανίζονται οι τόφοι.

Δεν επιτρέπεται η μείωση του ουρικού οξέως κάτω από 3 mg/dL (για να αποφευχθούν πιθανές νευροεκφυλιστικές βλάβες στο κεντρικό νευρικό σύστημα).

# Η Αλλοπουρινόλη (αναστολέας της οξειδάσης της ξανθίνης)   ξεκινά με χαμηλή δόση, 100 mg/ ημέρα, κατά την κρίση της ουρικής αρθρίτιδας και αν το ουρικό οξύ δεν μειωθεί επαρκώς (κάτω από 6 ή κάτω από 5 mg/dL), μπορεί να φτάσει σιγά, σιγά (με 100 mg αύξηση ανά 2-4 εβδομάδες) μέχρι τη δόση 600-800 mg/ημέρα, εφ’ όσον η νεφρική λειτουργία είναι ικανοποιητική (eGFR > 60 ml/min).

Σε μειωμένη νεφρική λειτουργία με eGFR 30-60 ml/min, η μέγιστη δόση δεν πρέπει να ξεπερνά τα 400 mg/ημέρα. [Σε βαρειά νεφρική ανεπάρκεια ΄( eGFR <30 ml/min) ίσως μπορεί να χορηγηθεί σε αρχική δόση 50 mg/ ημέρα και να φτάσει τα 150 mg/ ημέρα.]

Η επιτυχία της Αλλοπουρινόλης φτάνει το 80% για διατήρηση του ουρικού οξέως κάτω από 6 mg/dL.

[Η Αλλοπουρινόλη μπορεί σπάνια, σε 1:1400 ασθενείς/έτος, να προκαλέσει βαρειές αλλεργικές αντιδράσεις καθυστερημένης υπερευαισθησίας που ονομάζονται SCARs (severe cutaneous adverse reactions) με θνητότητα 25%.

Ίσως σε περιπτώσεις μειωμένης νεφρικής λειτουργίας, θα βοηθούσε να γνωρίζουμε αν υπάρχει το αντιγόνο HLA–B*58:01, στον υποψήφιο να λάβει την Αλλοπουρινόλη, ώστε να μην χορηγηθεί αυτή.

Αυτό το αντιγόνο είναι ο κυριότερος παράγοντας κινδύνου για τις SCARs, παρόλο που στους Ευρωπαϊκούς πληθυσμούς δεν είναι συχνό (υπάρχει περίπου στο 1.5%).]

## Αν ο στόχος της μείωσης του ουρικού οξέως < 6 mg/dL ή < 5 mg/dL δεν μπορεί να επιτευχθεί με την μέγιστη δόση της Αλλοπουρινόλης, υπάρχουν 3 επιλογές:

α) Προστίθεται φάρμακο που προκαλεί αποβολή ουρικού οξέως από τα νεφρά (ουρικοζουρικό) ή

β) Σταματά η Αλλοπουρινόλη και χορηγείται μόνο του το ουρικοζουρικό φάρμακο ή

γ) Σταματά η Αλλοπουρινόλη και χορηγείται Febuxostat (Adenuric).

## Προτιμότερη επιλογή είναι η συγχορήγηση Αλλοπουρινόλης και Ουρικοζουρικού φαρμάκου.

## Τα Ουρικοζουρικά φάρμακα

Αυτά μειώνουν την σωληναριακή επαναρρόφηση του ουρικού οξέος (που φυσιολογικά είναι 90%) και είναι η Benzbromarone (σε δόση 50 αρχικά και μέχρι 200 mg/ημέρα), η Probenecid (1–2 g/ημέρα), η Sulfinpyrazone (200-800 mg/ημέρα) και η Lesinurad (Zurampic) (200 mg/ημέρα) που είναι εκλεκτικός αναστολέας. Η τελευταία δεν μπορεί να χορηγηθεί μόνη της και χορηγείται με Αλλοπουρινόλη.

# Τα Ουρικοζουρικά απαγορεύονται σε ιστορικό νεφρολιθίασης ή σε βαρειά νεφρική ανεπάρκεια (eGFR < 30 ml/min).

Τα ούρα πρέπει να αλκαλοποιούνται για να μην δημιουργηθεί νεφρολιθίαση κατά τη χρήση τους (δες πιο πάνω).

## Η τρίτη επιλογή είναι η Febuxostat (Adenuric) που είναι και αυτή αναστολέας της οξειδάσης της ξανθίνης. Λόγω του ότι αυτή μεταβολίζεται και στο ήπαρ (πέρα από την αποβολή της από τα νεφρά) μπορεί να δοθεί και σε βαρύτερη νεφρική ανεπάρκεια (όμως με eGFR > 30 ml/min).

Αυτή ξεκινά με δόση 40 mg ημερησίως και αν σε 14 μέρες δεν υποχωρήσει το ουρικό οξύ κάτω από 6 mg/dL ή κάτω από 5 mg/dL, μπορεί να αυξηθεί σε δόση 80 mg/ημερησίως (ή και ενδεχομένως στα 120 mg/ημερησίως σύμφωνα με τις Ευρωπαϊκές οδηγίες).

# Το FDA ανακοίνωσε τον Φεβρουάριο του 2019 ότι η Febuxostat (Adenuric), συγκρινόμενη με την Allopurinol, αυξάνει τους καρδιαγγειακούς θανάτους κατά 34% και σύστησε την τοποθέτηση μαύρης προειδοποίησης στο κουτί του Adenuric.

Έτσι το FDA τώρα εγκρίνει τη χρήση της, μόνο σε όσους η Allopurinol δεν μειώνει επαρκώς το ουρικό οξύ στο αίμα ή αν προκαλεί βαρείες παρενέργειες.

## Σε ασθενείς με αποδεδειγμένη 100% βαρειά χρόνια ουρική αρθρίτιδα με τόφους και χαμηλή ποιότητα ζωής, που το ουρικό οξύ δεν μπορεί να κατέβει κάτω από 6 mg/dL με κανένα συνδυασμό από τα πιο πάνω φάρμακα στη μέγιστη τους δόση, τότε θα χορηγηθεί Pegloticase (Krystexxa) που χορηγείται ανά 14 μέρες IV.

Αυτή είναι recombinant ουρικάση που μετατρέπει το ουρικό οξύ σε αλλαντοίνη, που αποβάλλεται από τα νεφρά και είναι πιο υδατοδιαλυτή από το ουρικό οξύ. (Το ένζυμο ουρικάση δεν υπάρχει στους ανθρώπους).]

ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΔΡΟΥΝ ΣΤΗΝ ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ ΤΟΥ ΟΥΡΙΚΟΥ ΟΞΕΩΣ

α) Φάρμακα που μειώνουν την απέκκριση του ουρικού οξέως από τα νεφρά, άρα το αυξάνουν στο αίμα, είναι κυρίως τα διουρητικά της αγκύλης (π.χ. Furosemide – Lasix) και τα θειαζιδικά διουρητικά (π.χ. Hydrochlorothiazide – Diuren. Αυτή σπάνια χρησιμοποιείται μόνη της, όμως χρησιμοποιείται σαν συνοδευτικό σχεδόν σε όλες τις άλλες ομάδες αντι-υπερτασικών φαρμάκων).

Σε μικρότερο βαθμό μειώνουν την απέκκριση του οι Σαρτάνες (όχι η Losartan), οι ανταγωνιστές του Μ.Ε.Α. (α-Μ.Ε.Α.) και οι β-αναστολείς.

β) Φάρμακα που αυξάνουν την απέκκριση του ουρικού οξέως από τα νεφρά, είναι η Losartan (π.χ. Cozaar) και οι Διυδροπυριδινικοί ανταγωνιστές Ασβεστίου (π.χ. Αμλοδιπίνη – Norvasc). Επίσης η Canagliflozin (Invokana), η fenofibrate (Lipidil), οι Στατίνες (π.χ. Ατορβαστατίνη) κλπ.

# Έτσι όπου είναι αυξημένο το ουρικό οξύ στο αίμα και συνυπάρχει Υπέρταση, θα πρέπει να χορηγείται η Losartan (Cozaar) (και καμία άλλη Σαρτάνη) και από τα άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα προτιμούνται οι ανταγωνιστές Ασβεστίου (π.χ. το Norvasc, το Manyper κλπ.).

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/ACR%20Guidelines%20for%20Management%20of%20Gout_Part%201.pdf

https://ard.bmj.com/content/76/1/29

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2090123217300450#b0005

https://www.bmj.com/content/362/bmj.k2893

https://www.bmj.com/content/363/bmj.k3951

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1710895

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmed.2018.00160/full

https://academic.oup.com/rheumatology/article/56/7/e1/3855179

https://bmjopen.bmj.com/content/7/6/e014928

Ενημερώθηκε στις 17/11/2019

Oι Αθηροσκληρωτικές Πλάκες δημιουργούνται από αυξημένη LDL χοληστερίνη στο αίμα και είσοδο της κάτω από το ενδοθήλιο μεσαίου μεγέθους αρτηριών, όπου μετατρέπεται σε οξειδωμένη χοληστερίνη (οx–LDL).

Επίσης δημιουργούνται και από βλάβη του ενδοθηλίου λόγω στροβιλώδους ροής (κυρίως σε διακλαδώσεις της αρτηρίας) και των άλλων παραγόντων κινδύνου, όπως του Καπνίσματος, της Υπέρτασης, του Σ. Διαβήτη κ.λ.π.

Η οx–LDL θεωρείται από τον οργανισμό βλαβερή ουσία που πρέπει να καταπολεμηθεί- εξουδετερωθεί.

Έτσι επιστρατεύονται μονοκύτταρα από το αίμα που μετατρέπονται σε Μακροφάγα Μ1 κύτταρα για να εξουδετερώσουν την ox-LDL “τρώγοντας” (φαγοκύτωση) την και μετατρέποντας την σε κρυστάλλους Χοληστερίνης.

Όταν τα Μακροφάγα φορτωθούν με πολύ Χοληστερίνη μετατρέπονται σε αφρώδη κύτταρα.

Οι αθηροσκληρωτικές πλάκες  δημιουργούνται αν ο μηχανισμός της αντίστροφης μεταφοράς χοληστερίνης υπολειτουργεί ή συνεχίζεται η είσοδος LDL χοληστερίνης ή συνεχίζεται η βλάβη του ενδοθηλίου ή επιμένει- αυτοδιαιωνίζεται η φλεγμονή από τα αμυντικά κύτταρα του οργανισμού.

Οι αθηροσκληρωτικές πλάκες αυξάνονται μέσω επαναλαμβανόμενων κύκλων νεκρώσεως των μακροφάγων και των αφρωδών κυττάρων.

Η ox-LDL και οι κρύσταλλοι Χοληστερίνης που είναι μέσα στα Μακροφάγα  προκαλούν την παραγωγή των φλεγμονωδών Κυτοκινών Ιντελευκίνης IL-1β και IL-18, μέσω του NLRP3 inflammasome.

Οι εντολές και οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ όλων των κυττάρων που συμμετέχουν στη φλεγμονή και της οx–LDL γίνονται μέσω των φλεγμονωδών Κυτοκινών με πιο σπουδαία την αρχική Ιντερλευκίνη IL-1β.

Στη φλεγμονή στην αθηροσκληρωτική πλάκα, συμμετέχουν από τη μια η οx–LDL, τα ενδοθηλιακά κύτταρα και οι λείες μυϊκές ίνες και από την άλλη τα Κύτταρα της εγγενούς ανοσίας (π.χ. μονοκύτταρα, μακροφάγα) και της επίκτητης ανοσίας (π.χ. λεμφοκύτταρα  Τh1).

Η αθηροσκληρωτική πλάκα, ακόμη και μικρού μεγέθους (<50% της διαμέτρου του αυλού) μπορεί να σπάσει- ραγεί προς τον αυλό της αρτηρίας, αν είναι μαλακή με μεγάλο λιπώδη πυρήνα και λεπτή προστατευτική ινώδη κάψα και αν υπάρχει έντονη φλεγμονή σ’ αυτήν.

Ο οργανισμός δημιουργεί θρόμβο πάνω στην πλάκα για να σταματήσει την αιμορραγία, όμως έτσι σταματά τη ροή του αίματος, οπότε μπορεί να συμβεί οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου (αν η πλάκα βρίσκεται σε στεφανιαία αρτηρία) ή ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο (αν η πλάκα βρίσκεται σε αρτηρία του εγκεφάλου ή στην έσω καρωτίδα).

Τόσο η φλεγμονή του αρτηριακού τοιχώματος από την είσοδο LDL Χοληστερίνης όσο και η χρόνια γενική φλεγμονή όπως στον Σ. Διαβήτη, στο Μεταβολικό Σύνδρομο και στις Αυτοάνοσες παθήσεις (π.χ. Ρευματοειδής Αρθρίτιδα, Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος) βοηθούν στη δημιουργία, εξέλιξη και ρήξη των αθηροσκληρωτικών πλακών.

Έτσι ορισμένα αντιφλεγμονώδη φάρμακα που έχουν ήδη δοκιμαστεί σε χρόνιες φλεγμονώδεις παθήσεις με αποτέλεσμα τη μείωση των εμφραγμάτων, πιθανότατα βοηθούν και στην αποτροπή της ρήξης της αθηροσκληρωτικής πλάκας αν χορηγηθούν σε ανθρώπους με στεφανιαία νόσο.

Τέτοια φάρμακα είναι τα παλιότερα Κολχικίνη, Μεθοτρεξάτη, ΥδροξυΧλωροΚίνη, ένα μονοκλωνικό αντίσωμα, τελευταία λέξη της βιοτεχνολογίας, η Canakinumab (Ilaris) και άλλα τελευταία φαρμακευτικά προϊόντα της βιοτεχνολογίας.

Υπ’ όψιν ότι και οι Στατίνες, που μειώνουν την παραγωγή LDL Χοληστερίνης από το ήπαρ, δρουν επίσης μειώνοντας την φλεγμονή στην Αθηροσκληρωτική πλάκα μέσω διαφόρων δράσεων στις Κυτοκίνες. Το όφελος είναι μεγαλύτερο αν η Στατίνη καταφέρει να μειώσει και τον δείκτη φλεγμονής CRP, κάτω από  1 mg/L.

H ΚΟΛΧΙΚΙΝΗ

Η Κολχικίνη είναι ένα αρχαίο φάρμακο που προέρχεται από το φυτό Κρόκος Φθινοπωρινός (Colchicum autumnale) και χρησιμοποιείται στην ουρική αρθρίτιδα, στην οξεία και υποτροπιάζουσα περικαρδίτιδα, στον οικογενή Μεσογειακό πυρετό, σε ορισμένες αυτοάνοσες παθήσεις όπως η νόσος του Behcet’s και αλλού.

Αυτή δρα εμποδίζοντας τις αλλαγές του σχήματος και της κίνησης των κυττάρων. [Εμποδίζει τη δημιουργία των μικροσωληνίσκων του κυτταροσκελετού μέσω ένωσης της, με τις πρωτεΐνες α και β tubulin (dimmers). Επίσης δρα εναντίον της φλεγμονής μειώνοντας τη δημιουργία του NLRP3 inflammasome και ακολούθως της σπουδαιότερης, αρχικής Ιντερλευκίνης ΙL-Iβ.]

http://heart.bmj.com/content/102/8/590

Στη μελέτη LoDoCo (Low-Dose Colchicine) χορηγήθηκε Κολχικίνη σε μικρή δόση, 0.5 mg/ημέρα σε ανθρώπους με σταθερή στεφανιαία νόσο για 3 χρόνια. Φάνηκε να μειώνει τα εμφράγματα του μυοκαρδίου (STEMI ή NSTEMI) σε τεράστιο ποσοστό (4.6% vs 13.6%, περίπου 1:3 συγκριτικά με ψευδοφάρμακο), με μόνο μειονέκτημα την αύξηση των γαστρεντερικών παρενεργειών όπως της διάρροιας (περίπου 2.5%) και των μυαλγιών (1%).

Γενικά οι σοβαρές παρενέργειες της είναι σπάνιες όπως φαίνεται σε ασθενείς με Οικογενή Μεσογειακό Πυρετό που την λαμβάνουν για χρόνια (ήπαρ, ουδετεροπενία, ραβδομυόλυση).

Η Κολχικίνη στη μελέτη COLCOT που ανακοινώθηκε στις 16/11/2019 σε συνέδριο της Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρίας (ΑΗΑ) βρέθηκε να μειώνει (σε διάστημα 22 μηνών) κυρίως την ανάγκη της επείγουσας νέας αγγειοπλαστικής κατά 50% και τα ισχαιμικά εγκεφαλικά κατά 74%.

Παρενέργειες συγκριτικά με ψευδοφάρμακο ήταν ναυτία και πνευμονία (0.9% vs 0.4%)

Υπ’ όψιν ότι η μελέτη χρηματοδοτήθηκε από την Καναδική κυβέρνηση και όχι από εταιρία.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1912388?query=RP

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02551094

https://bmccardiovascdisord.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12872-015-0068-3

http://www.onlinejacc.org/content/61/4/404

http://www.cochrane.org/CD011047/VASC_effects-and-safety-long-term-use-colchicine-heart-disease

Πρόσφατα μια μελέτη έδειξε ότι η χορήγηση Κολχικίνης 0.5 mg/ημέρα για 1 χρόνο, μετά από οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, μειώνει το συνολικό αθηρωματικό φορτίο όπως φαίνεται με αξονική τομογραφία (CTA).

H CANAKINUMAB

Ανακοινώθηκαν (27/8/2017) τα αποτελέσματα της μελέτης CANTOS, όπου δοκιμάστηκε ένα μονοκλωνικό αντίσωμα, η canakinumab (Ilaris), που σταματά τη δράση της Ιντερλευκίνης IL-1β. Αυτή θεωρείται η μητέρα των υπόλοιπων Ιντερλευκινών που σχετίζονται με την πρόκληση φλεγμονής.

Στη μελέτη χορηγήθηκε η canakinumab για 3.7 χρόνια, με ενέσεις ανά 3μηνο, σε 10.000 ανθρώπους που είχαν παλαιότερο έμφραγμα μυοκαρδίου και ταυτόχρονα είχαν ήπια φλεγμονή (ήταν αυξημένος ο δείκτης φλεγμονής CRP πάνω από 2 mg/L).

Σ’ αυτήν βρέθηκε ότι μειώθηκαν τα καρδιαγγειακά επεισόδια κατά 14% (σχετική μείωση) ανά έτος. Αυτά μειώθηκαν από το 4.5% στο 3.86% με τη δόση των 300 mg. Η απόλυτη μείωση ήταν 0.64% ανά έτος.

Προσωπική άποψη: Πολύ μικρό το αποτέλεσμα για φάρμακο που κοστίζει 50.000 ευρώ τον χρόνο σε σημερινές τιμές.

Βέβαια αυτή πρέπει να διακόπτεται αν υπάρξει λοίμωξη, μπορεί δε να ενεργοποιήσει τον ιό της ηπατίτιδας ή το μυκοβακτηρίδιο της Φυματίωσης. Επίσης απαγορεύεται η χορήγηση ορισμένων εμβολίων όπως του πνευμονιόκοκκου και όσων αντιγριπικών περιέχουν ζωντανό ιό.

Οι θάνατοι από λοίμωξη αυξήθηκαν από το 0.18% στα 0.32% ανά έτος.

Στη μελέτη φάνηκε ότι μειώνονται οι θανατηφόροι καρκίνοι (από το 0.64% στο 0.31% ανά έτος) και ιδίως από καρκίνο του πνεύμονα !!!

Τελικά μήπως βρέθηκε ένα καινούριο φάρμακο για τον Καρκίνο ?

Βέβαια καλή η τελευταία λέξη της τεχνολογίας, όμως είναι πανάκριβη.

Προσωπική άποψη: Γιατί δεν χορηγούμε από τώρα Κολχικίνη σε όσους με έμφραγμα έχουν ταυτόχρονα και ήπια φλεγμονή (CRP πάνω από 2 mg/L) ?

Μήπως γιατί το φάρμακο είναι πολύ φτηνό και η εταιρία που το παράγει δεν θα κερδίσει παρά ελάχιστα ?

AΛΛΑ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΩΝΩΔΗ

Επίσης τρέχουν μελέτες και για άλλα αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ευρέως φάσματος), όπως η Μεθοτρεξάτη σε δόση 15-20 mg/εβδομάδα (μελέτη CIRT) και η ΥδροξυΧλωροΚίνη (Plaquenil) (μελέτη OXI).

Τελικά η μελέτη CIRT ολοκληρώθηκε και η Methotrexate (2.5 mg/ημέρα) δεν βρέθηκε να μειώνει τα καρδιαγγειακά επεισόδια ούτε τις Ιντερλευκίνες 1 και 6 ούτε και την CRP, σε ανθρώπους με σταθερή στεφανιαία νόσο και Σ. Διαβήτη (ή Μεταβολικό σύνδρομο).

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1809798?query=featured_home

http://www.ahjonline.com/article/S0002-8703(13)00224-X/fulltext

https://academic.oup.com/ehjcvp/article-abstract/3/2/92/2684493/Hydroxychloroquine-for-the-prevention-of-recurrent?redirectedFrom=fulltext

Επιπλέον τρέχουν και άλλες μελέτες με Κυτοκίνες που μειώνουν τη φλεγμονή όπως με χορήγηση IL-37 που δρα στα λεμφοκύτταρα Treg (αντί να αποκλείουν τη δράση των Κυτοκινών που προκαλούν φλεγμονή όπως η canakinumab).

https://www.nature.com/articles/s41598-017-02987-4

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ

Η σημερινή θεραπεία της Στεφανιαίας Νόσου και του ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου περιλαμβάνει τις Στατίνες (που μειώνουν την LDL χοληστερίνη στο αίμα) και την Ασπιρίνη (που μειώνει τη δημιουργία θρόμβων σε ραγείσες πλάκες δρώντας αντιαιμοπεταλιακά).

Φαίνεται όμως ότι θα αρχίσουμε σύντομα να χρησιμοποιούμε και φάρμακα για την εξάλειψη της επιμένουσας φλεγμονής.

Περιμένουμε τα αποτελέσματα της μελέτης OXI (με Υδροξυχλωροκίνη) και της μελέτης CANTOS (με canakinumab).

Όσον αφορά την Κολχικίνη ή περιμένουμε τα αποτελέσματα της μελέτης COLCOT, ή την χορηγούμε από τώρα σε όσους συνεχίζουν να εξελίσσουν αθηρωματικές πλάκες παρά τη μεγάλη μείωση της LDL χοληστερίνης στο αίμα (π.χ. 40-50 mg/dL) με Στατίνη.

Η τελευταία προσθήκη είναι προσωπική και στηρίζεται στα ευνοϊκότατα αποτελέσματα στη μελέτη LoDoCo, στις ελάχιστες- σπάνιες παρενέργειες και στη φτηνή τιμή της Κολχικίνης.   

Τα φάρμακα για την εξάλειψη της επιμένουσας φλεγμονής θα δρουν είτε εναντίον των Κυτοκινών και των κυττάρων που προκαλούν την φλεγμονή είτε θα αυξάνουν τις Κυτοκίνες και τα κύτταρα που μειώνουν τη φλεγμονή.

Αυτό πιθανόν να γίνει σε όλους, αλλά περισσότερο χρήσιμο θα είναι σε αυτούς που παρ’ όλη την μεγάλη μείωση της LDL χοληστερίνης στο αίμα (π.χ. 40-50 mg/dL) συνεχίζουν να εξελίσσουν αθηρωματικές πλάκες ή/και να έχουν αυξημένη την CRP.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://academic.oup.com/eurheartj/article-lookup/doi/10.1093/eurheartj/ehv759

http://heart.bmj.com/content/102/8/590

http://circres.ahajournals.org/content/118/1/145

http://www.mdpi.com/1422-0067/17/5/725/htm

Ενημερώθηκε στις 22/10/2024

ΣΥΝΟΠΤΙΚΑ

Σταθερή στεφανιαία νόσος ονομάζεται η ύπαρξη αθηρωματικής πλάκας σε στεφανιαία αρτηρία που δεν βρίσκεται σε φάση δημιουργίας θρόμβου πάνω της (Έμφραγμα).

Δηλαδή δεν έχει υποστεί ρήξη το περίβλημα της ούτε έχει καταστραφεί το ενδοθήλιο πάνω από αυτήν, ώστε να υπάρχει οξύ στεφανιαίο σύνδρομο.

[Η Σταθερή στεφανιαία νόσος ονομάζεται και Χρόνιο Στεφανιαίο Σύνδρομο (Chronic Coronary Syndrome – CCS ή stable ischemic heart disease – SIHD)]

(Για τη διάγνωση της σταθερής στεφανιαίας νόσου πατήστε εδώ.)

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΣΤΑΘΕΡΗΣ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑΣ ΝΟΣΟΥ

Η θεραπεία της σταθερής στεφανιαίας νόσου είναι:

1) Οι Αλλαγές στη ζωή: Δεν καπνίζουμε, τρώμε λίγο και ποιοτικό φαγητό (μείωση λήψης κεκορεσμένων και trans λιπαρών, μείωση λήψης χοληστερίνης κλπ.) και περπατούμε πολύ.

Επίσης καταπολεμούμε τους άλλους παραγόντες κινδύνου (π.χ. υπέρταση κλπ.)

2) Η Φαρμακευτική θεραπεία (δες πιο κάτω).

3) Σε μερικές περιπτώσεις θα χρειαστεί επιπλέον της Φαρμακευτικής θεραπείας και Επαναγγείωση είτε με Εγχείρηση Bypass είτε με τοποθέτηση Stent.

Η επαναγγείωση θα γίνει μόνο αν το προσδοκώμενο όφελος είναι μεγαλύτερο από τον κίνδυνο για κάθε μέθοδο και θα συναποφασίσουμε με τον ασθενή αφού αυτός ενημερωθεί πλήρως για αυτά (και για την πιθανότητα διπλής αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας, DAPT).

Η ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΣΤΑΘΕΡΗ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΝΟΣΟ

https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacc.2020.08.078?_ga=2.94521881.446760858.1632558225-1958888151.1613891263

Αν συνεχίζει  ο σταθερός στηθαγχικός πόνος παρά την καλύτερη δυνατή φαρμακευτική θεραπεία, διενεργείται αναίμακτη στεφανιογραφία και αν βρεθεί σ’ αυτήν νόσος στελέχους ή νόσος 3 αγγείων ή υπάρχει ισχαιμική μυοκαρδιοπάθεια ακολουθεί επεμβατική αντιμετώπιση.

>> Η Αναίμακτη Στεφανιογραφία υπερτερεί προγνωστικά των μεθόδων που βρίσκουν Ισχαιμία (ακόμη και βαρειά), γιατί το έμφραγμα δημιουργείται από ασταθή πλάκα (ακόμη και αν είναι μικρή) και όχι κατ’ ανάγκην από πλάκα που δημιουργεί Ισχαιμία.

[Ισχαιμία είναι η μειωμένη προσφορά αίματος (από τις στεφανιαίες αρτηρίες), συγκριτικά με τη ζήτηση του από την καρδιά]

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.054102

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.049755

ΟΙ ΤΕΛΕΥΤΑΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ (2024) ΤΗΣ ΕΥΡΩΠΑΙΚΗΣ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΗΣ ΕΤΑΙΡΙΑΣ

https://academic.oup.com/eurheartj/article/45/36/3415/7743115

>>> Σε ανθρώπους με χρόνιο στεφανιαίο σύνδρομο (CCS) με λειτουργικά σημαντική (με ισχαιμία) πολυαγγειακή νόσο, προτιμάται η επαναγγείωση (εγχείρηση bypass ή τοποθέτηση stents) συγκριτικά με τη βέλτιστη φαρμακευτική θεραπεία μόνη της (μειώνει την καρδιακή θνητότητα μακροχρόνια).

>>> Αν η λειτουργία της αριστερής κοιλίας είναι φυσιολογική και δεν υπάρχει νόσος του στελέχους ή της αρχής του προσθίου κατιόντος (>70%), προτιμάται η βέλτιστη φαρμακευτική θεραπεία μόνη της γιατί η επαναγγείωση δεν παρατείνει τη ζωή, τη συνολική επιβίωση. [Στα Key messages]

>>> Σε όσους έχουν μειωμένη λειτουργικότητα της αριστερής κοιλίας (ισχαιμική μυοκαρδιοπάθεια) προτιμάται η εγχείρηση bypass (πολύ μακροχρόνια παρατείνει τη ζωή).

>>> Σε όσους υπάρχει πολύπλοκη πολυαγγειακή στεφανιαία νόσος, ιδίως αν συνυπάρχει Σ. Διαβήτης, προτιμάται η εγχείρηση bypass συγκριτικά με την αγγειοπλαστική.

>>> Όσοι υποβάλλονται σε αγγειοπλαστική με stents έχουν αυξημένη πιθανότητα να χρειαστούν επαναγγείωση στο μέλλον, συγκριτικά με την εγχείρηση bypass  (σε όσους μπορεί να διενεργηθεί η μία ή άλλη μέθοδος).

>>> Δεν γνωρίζουμε αν η πρώιμη επαναγγείωση είναι προτιμότερη από τη σύγχρονη φαρμακευτική θεραπεία μόνη της (Δεν γνωρίζουμε αν μειώνεται μακροχρόνια η συνολική και η καρδιαγγειακή θνητότητα). Συνεπώς χρειάζεται να διενεργηθεί μια νέα μεγάλη καλοσχεδιασμένη μελέτη για να φανεί το αποτέλεσμα. (Στα Gaps in evidence)

ΠΟΤΕ ΓΙΝΕΤΑΙ ΕΠΑΝΑΓΓΕΙΩΣΗ (ΕΓΧΕΙΡΗΣΗ ή ΑΓΓΕΙΟΠΛΑΣΤΙΚΗ)

ΟΙ ΤΕΛΕΥΤΑΙΕΣ ΑΜΕΡΙΚΑΝΙΚΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ (ΔΕΚΕΜΒΡΙΟΣ 2021)

https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacc.2021.09.006

ΕΓΧΕΙΡΗΣΗ ΓΙΑ ΠΑΡΑΤΑΣΗ ΖΩΗΣ, ΣΕ ΣΤΑΘΕΡΗ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΝΟΣΟ

Η Εγχείρηση Bypass (ανάλογα και με το προσδόκιμο ζωής, τις νοητικές λειτουργίες και τις προτιμήσεις του κάθε ανθρώπου) προτιμάται στις περιπτώσεις που βρέθηκε ότι παρατείνεται η ζωή συγκριτικά με την φαρμακευτική θεραπεία. Αυτές είναι:

Α) Οδηγία Ι ή ΙΙα (Ι = Συνιστάται / ΙΙα = Είναι λογική)

>> Σε Νόσο Στελέχους >50%.

>> Σε νόσο 3 αγγείων και είτε Ισχαιμική Μυοκαρδιοπάθεια (ιδίως αν το κλάσμα εξωθήσεως είναι < 35%) είτε Σ. Διαβήτη είτε εκτεταμένη στεφανιαία νόσο (π.χ. SYNTAX score >32).

[Η έκταση (ανατομική βαρύτητα συν πολυπλοκότητα) της στεφανιαίας νόσου υπολογίζεται με το SYNTAX score Ι και το SYNTAX score II]

>> Επιπλέον η Εγχείρηση Bypass προτιμάται σε όσους επέζησαν από καρδιακή ανακοπή ή κοιλιακή μαρμαρυγή ή πολύμορφη κοιλιακή ταχυκαρδία και έχουν σημαντική στεφανιαία νόσο, και σε όσους έχει προηγηθεί εγχείρηση CABG και παρουσιάζουν στηθαγχικό πόνο (παρά την καλύτερη δυνατή – ανεκτή φαρμακευτική θεραπεία) που οφείλεται σε στένωση του LAD, αν μπορεί να χρησιμοποιηθεί έσω μαστική αρτηρία (IMA).]

Β) Μπορεί να είναι λογική (Οδηγία ΙΙβ)

> Σε σημαντική* στένωση και των 3 επικαρδίων στεφανιαίων αρτηριών (με ή χωρίς την αρχή του LAD) και κλάσμα εξωθήσεως φυσιολογικό >50%.

> Αν γίνει επαναγγείωση σε σημαντική στένωση της αρχής του LAD, δεν είναι σίγουρο ότι υπάρχει παράταση ζωής.

[* Σημαντική στένωση = > 50% στο στέλεχος / > 70% σε επικάρδια στεφανιαία αρτηρία / 40-70% στένωση σε επικάρδια στεφανιαία αρτηρία με iFR < 0.9 ή FFR < 0.81]

>> Η εγχείρηση by-pass (όπου χρειάζεται, βάσει των πιο πάνω οδηγιών) προσφέρει μεγαλύτερη προστασία στον ασθενή γιατί 1) προσφέρει επιπλέον αίμα στο μυοκάρδιο και 2) ακόμη και αν μελλοντικά σχηματισθούν νέες ή επιδεινωθούν οι υπάρχουσες στενώσεις ή συμβεί έμφραγμα, πριν από την ένωση των παρακαμπτηρίων μοσχευμάτων, θα λειτουργούν τα μοσχεύματα, προσφέροντας αίμα μετά τις στενώσεις ή αποφράξεις, που θα επιτρέπει στην καρδιά να επιβιώσει και να λειτουργεί.

ΑΓΓΕΙΟΠΛΑΣΤΙΚΗ

Αυτή διενεργείται για ΜΕΙΩΣΗ ΤΟΥ ΣΤΗΘΑΓΧΙΚΟΥ ΠΟΝΟΥ ή ΑΝ Ο ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΑΠΟ ΤΗΝ ΕΓΧΕΙΡΗΣΗ ΕΙΝΑΙ ΜΕΓΑΛΟΣ

>> Αν δεν χρειάζεται εγχείρηση (δες πιο πάνω) και επιπλέον ΣΥΝΕΧΙΖΕΤΑΙ Η ΣΤΗΘΑΓΧΗ, παρ’ όλη τη βέλτιστη Φαρμακευτική θεραπεία.

>> Σε νόσο του στελέχους, αντί της εγχείρησης αν ο κίνδυνος χειρουργικής θνητότητας (με το  STS score) είναι > 5% και αν ΔΕΝ υπάρχουν πολύπλοκες στενώσεις (SYNTAX score <22).

>> Σε πολυαγγειακή νόσο (με ή χωρίς Σ. Διαβήτη) αν το  STS score δείχνει αυξημένο κίνδυνο θανάτου από την εγχείρηση, η αγγειοπλαστική είναι λογική επιλογή.

Το όφελος από την PCI για παράταση ζωής δεν είναι σίγουρο.

>> Η PCI, ΔΕΝ πρέπει να διενεργείται σε σταθερούς ασθενείς με στένωση < 85% και φυσιολογικό FFR (>0.80) ή φυσιολογικό iFR (>0.89).

https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacc.2021.09.006

(Δες  περισσότερα πιο κάτω)

ΕΓΧΕΙΡΗΣΗ OFF-PUMP ή ON PUMP

Σε όσους γίνεται εγχείρηση bypass  με πάλλουσα καρδιά (off-pump) παρατηρείται μεγαλύτερη θνητότητα στα 10 χρόνια (33.4% vs 29.6%) συγκριτικά με όσους χειρουργούνται με εξωσωματική κυκλοφορία (on- pump).

Ίσως η off-pump εγχείρηση bypass μπορεί να χρησιμοποιείται σε όσους έχουν πολύ εύθραυστη την αορτή (π.χ. με πολύ ασβέστωση).

Στην περίπτωση της off-pump εγχείρησης τοποθετούνται λιγότερα μοσχεύματα (ατελής επαναγγείωση) συγκριτικά με την on- pump εγχείρηση (15.7% vs. 8.8%).

http://www.onlinejacc.org/content/72/13/1478

ΤΑ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΑ ΣΕ ΕΓΧΕΙΡΗΣΗ BYPASS

Σε εγχείρηση by-pass προτιμώνται σαν παρακαμπτήρια μοσχεύματα αρτηρίες, με την εξής σειρά προτίμησης:

α) η αριστερή έσω μαστική αρτηρία (LIMA),

β) η δεξιά έσω μαστική αρτηρία (RIMA) και

γ) σαν τρίτο μόσχευμα πιθανώς η κερκιδική αρτηρία είναι καλύτερη από φλεβικό μόσχευμα.

Έχει βρεθεί ότι σε βάθος χρόνου τα φλεβικά μοσχεύματα (SVG) παραμένουν λιγότερο βατά.

Έτσι 15 χρόνια μετά την εγχείρηση εξακολουθεί να είναι βατό το 88-90% των μοσχευμάτων της αριστερής έσω μαστικής αρτηρίας και μόνο το 32% των φλεβικών μοσχευμάτων (SVG).

ΠΟΤΕ ΠΡΟΤΙΜΑΤΑΙ H ΤΟΠΟΘΕΤΗΣΗ STENT

Αγγειοπλαστική με τοποθέτηση Stent θα γίνει:

α) Όπου δεν χρειάζεται εγχείρηση (δες πιο πάνω) και επιπλέον ΣΥΝΕΧΙΖΕΤΑΙ Η ΣΤΗΘΑΓΧΗ, παρ’ όλη τη βέλτιστη Φαρμακευτική θεραπεία.

Το όφελος αφορά μόνο την εξάλειψη της στηθάγχης. Παράταση ζωής δεν υπάρχει. (Μελέτη Courage και μελέτη FAME 2).

β) Σε νόσο του στελέχους, αντί της εγχείρησης αν ο κίνδυνος χειρουργικής θνητότητας είναι > 5% και αν ΔΕΝ υπάρχουν πολύπλοκες στενώσεις (SYNTAX score <22).

Δες το άρθρο, “Σε νόσο του στελέχους: στα 5 χρόνια υπερτερεί η εγχείρηση συγκριτικά με την αγγειοπλαστική”.

γ) Σε πολυαγγειακή νόσο (με ή χωρίς Σ. Διαβήτη) αν το  STS score δείχνει αυξημένο κίνδυνο θανάτου από την εγχείρηση, η αγγειοπλαστική μπορεί είναι λογική.

δ) Όταν ο ασθενής δεν θέλει την Εγχείρηση, αλλά επιθυμεί stent, αφού του εξηγηθεί ότι ΔΕΝ υπάρχει όφελος παράτασης ζωής με τα Stents, συγκριτικά με την Φαρμακευτική θεραπεία.

ε) Αν συνεχίζεται η στηθάγχη και συνυπάρχουν άλλες παθήσεις ή/και αν υπάρχει μικρό προσδόκιμο ζωής.

[>> Σε όσους έχουν προηγούμενη εγχείρηση CABG και χρειάζεται αγγειοπλαστική, προτιμάται η αγγειοπλαστική στην αυτόχθονη στεφανιαία αρτηρία και όχι στο στενωμένο φλεβικό μόσχευμα.

>> Μετά την τοποθέτηση DES 2 (τελευταίας γενιάς Stent) τα επεισόδια (καρδιακός θάνατος + έμφραγμα + επαναγγείωση λόγω ισχαιμίας) είναι:

α) Στον πρώτο χρόνο περίπου 5%.

β) Μετά, μεταξύ μεταξύ 1^ου και 5^ου χρόνου περίπου 8% (2% ανά έτος).]

>> Φαίνεται ότι έφτασε το τέλος της επεμβατικής αντιμετώπισης για τους ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΟΥΣ (που δεν έχουν νόσο στελέχους, δεν έχουν κλάσμα εξωθήσεως < 35-50% και δεν συνεχίζεται η στηθάγχη τους) με σταθερή στεφανιαία νόσο βάσει της μελέτης ISCHEMIA (Φάρμακα μόνο ή Φάρμακα και Stent ή Φάρμακα και Εγχείρηση Bypass).

Η ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η φαρμακευτική θεραπεία περιλαμβάνει δύο σκέλη, της μειώσεως- εξαλείψεως του στηθαγχικού πόνου και της αποφυγής εμφράγματος και θανάτου.

Α) Για την εξάλειψη του στηθαγχικού πόνου, πρέπει να μειώσουμε την ισχαιμία στο μυ.

Έτσι χορηγούνται φάρμακα 1^ης επιλογής και αν η στηθάγχη δεν μειωθεί επαρκώς προστίθενται φάρμακα 2^ης επιλογής.

Τα φάρμακα 1^ης επιλογής είναι Β-Αναστολείς (ΒΒ) ή Διλτιαζέμη (CCB) (ή Βεραπαμίλη).

Αν η στηθάγχη είναι έντονη, συγχορηγούμε β-Αναστολέα με διυδροπυριδινικό ανταγωνιστή ασβεστίου – DHP-CCB (π.χ. Αμλοδιπίνη).

Τα φάρμακα 2^ης επιλογής είναι πρώτα τα Νιτρώδη Μακράς Διαρκείας Δράσεως (LAN) και αργότερα η Ιβαμπραδίνη σε κλάσμα εξωθήσεως < 40% (μειώνει τους παλμούς αν υπάρχει φλεβοκομβικός ρυθμός), η Ρανολαζίνη (κυρίως για Σ. Διαβητικούς), η Νικορανδίλη, η Τριμεταζιδίνη.

Η Ρανολαζίνη  στις τελευταίες Ευρωπαϊκές οδηγίες του 2019, εξακολουθεί να θεωρείται 2ης επιλογής φάρμακο, μετά από τα Νιτρώδη μακράς διαρκείας δράσεως.

# Σε κρίση στηθάγχης χορηγείται νιτρώδες ταχείας δράσεως (υπογλώσσιο).

Β) Τα φάρμακα για την αποφυγή εμφράγματος είναι:

α) η Ασπιρίνη (100 mg ημερησίως. Σε ανθρώπους > 70 κιλών ίσως χρειάζεται μεγαλύτερη δόση). Αν υπάρχει δυσανεξία ή αντένδειξη γι’ αυτήν χορηγείται Κλοπιδογρέλη.

[Για τη συγχορήγηση Ασπιρίνης με Κλοπιδογρέλη ή με Τικαγρελόρη δες στο άρθρο η διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία.]

β) Στατίνη με σκοπό την μεγάλη μείωση της LDL χοληστερίνης ώστε να μην αυξάνονται και να σταθεροποιούνται οι αθηρωματικές πλάκες.

γ) Ανταγωνιστής μετατρεπτικού ενζύμου της Αγγειοτασίνης (α- ΜΕΑ, π.χ. Ραμιπρίλη) ιδίως σε συνύπαρξη υπέρτασης, ή Σ. Διαβήτη, ή σε κλάσμα εξωθήσεως < 40%.

[Αν ο α-ΜΕΑ δεν είναι ανεκτός, μπορεί να δοθεί Ανταγωνιστής των υποδοχέων της Αγγειοτασίνης ΙΙ (ARB ή Σαρτάνη π.χ. Iρμπερσαρτάνη.]

δ) Συνιστάται και η χορήγηση της αντιφλεγμονώδους Κολχικίνης (0.5 mg/1 φορά τη μέρα), για μείωση των εμφραγμάτων (22% σχετική μείωση), της ανάγκης επαναγγείωσης (23% σχετική μείωση) και ισχαιμικού εγκεφαλικού (46% σχετική μείωση) παρ’ όλο που η συνολική θνητότητα δεν μειώνεται.

https://academic.oup.com/eurheartj/article/42/28/2765/6188997

ΛΕΠΤΟΜΕΡΩΣ

Η ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑ ΤΗΣ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑΣ ΝΟΣΟΥ

Η στεφανιαία νόσος (Σ.Ν.), δηλαδή η δημιουργία αθηροσκληρωτικών πλακών, στις στεφανιαίες αρτηρίες οφείλεται στην φλεγμονή που προκαλεί η είσοδος LDL Χοληστερίνης αμέσως κάτω από το ενδοθήλιο και η μετατροπή της τοπικά, σε οξειδωμένη LDL (ox-LDL).

Στη δημιουργία των αθηροσκληρωτικών πλακών, εκτός από την αυξημένη LDL Χοληστερίνη, συμμετέχει και η βλάβη του ενδοθηλίου από στροβιλώδη ροή (σε διχασμούς κλπ.) και από τους άλλους παράγοντες κινδύνου όπως το Κάπνισμα, η Υπέρταση, ο Σ. Διαβήτης κ.λ.π..

 Επιπλέον παράγοντες κινδύνου της Σ.Ν. είναι η μεγάλη ηλικία και τα γονίδια από τους προγόνους.

[Η οx–LDL θεωρείται από τον οργανισμό βλαβερή ουσία που πρέπει να καταπολεμηθεί- εξουδετερωθεί.

Έτσι επιστρατεύονται μονοκύτταρα από το αίμα που μετατρέπονται σε Μακροφάγα Μ1 κύτταρα για να εξουδετερώσουν την ox-LDL “τρώγοντας” την. Όταν τα Μακροφάγα φορτωθούν με πολύ Χοληστερίνη μετατρέπονται σε αφρώδη κύτταρα.]

Το μέγεθος των αθηροσκληρωτικών πλακών αυξάνεται, αν ο μηχανισμός της αντίστροφης μεταφοράς χοληστερίνης (δηλαδή η δημιουργία της HDL χοληστερίνης) υπολειτουργεί ή αν συνεχίζεται η είσοδος LDL χοληστερίνης ή αν συνεχίζεται η βλάβη του ενδοθηλίου (π.χ. Κάπνισμα) ή αν αυτό-διαιωνίζεται η φλεγμονή από τα αμυντικά κύτταρα του οργανισμού.

ΟΙ ΣΗΜΑΝΤΙΚΕΣ ΣΤΕΝΩΣΕΙΣ ΚΑΙ ΤΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ

Αιμοδυναμικά Σημαντικές στενώσεις είναι:

α) Η μεγαλύτερη από το 70% του αυλού

β) Η στένωση από 40 ως 70% όπου είναι μειωμένη η ροή μετά τη στένωση περισσότερο από 20% συγκριτικά με τη ροή πριν την στένωση (FFR <0.8)

γ) Η μεγαλύτερη από το 50% του αυλού στο στέλεχος.

Οι Σημαντικές στενώσεις μπορεί να δημιουργούν συμπτώματα λόγω ισχαιμίας (η προσφορά αίματος και οξυγόνου μετά από τη στένωση είναι μικρότερη από τις ανάγκες του μυοκαρδίου σε αυτά).

Τα συμπτώματα μπορεί να είναι σταθερός προβλέψιμος στηθαγχικός πόνος, (συνήθως οπισθοστερνικός, που εμφανίζεται σε σωματική κόπωση ή ψυχική καταπόνηση και διαρκεί για λίγα λεπτά), ή δύσπνοια ή εξάντληση, ή αίσθημα παλμών, ή συγκοπτικό επεισόδιο, χωρίς πόνο (ισοδύναμα στηθάγχης), ή μπορεί να μην υπάρχει κανένα σύμπτωμα για αρκετό καιρό και μετά ξαφνικά, να εκδηλωθεί σαν οξύ στεφανιαίο σύνδρομο από ρήξη της πλάκας και δημιουργία θρόμβου πάνω σ’ αυτήν (έμφραγμα STEMI, ή NSTEMI, ή ασταθής στηθάγχη) ή και θάνατος.

Βέβαια ρήξη της στεφανιαίας πλάκας και η δημιουργία θρόμβου (οξύ στεφανιαίο σύνδρομο) που προκαλεί έμφραγμα μπορεί να συμβεί και χωρίς να είναι αιμοδυναμικά σημαντική η στένωση.

Με τον όρο σταθερή στεφανιαία νόσος εννοούμε όλες τις πιο πάνω περιπτώσεις, εκτός του οξέως στεφανιαίου συνδρόμου.

ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΗΣ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑΣ ΝΟΣΟΥ

Αφού βεβαιώσουμε την ύπαρξη Σ.Ν, με σιγουριά μεγαλύτερη από 85% με τις μη επεμβατικές μεθόδους (αποδεκτός βαθμός αβεβαιότητος για την Ιατρική επιστήμη):

α) ξεκινούμε φαρμακευτική θεραπεία, αλλαγή τρόπου ζωής και καταπολέμηση των παραγόντων κινδύνου (διακοπή καπνίσματος, βάδισμα, μείωση λήψης κεκορεσμένων και trans λιπαρών, μείωση λήψης χοληστερίνης κλπ).

β) Επίσης πρέπει να εκτιμήσουμε – υπολογίσουμε τον ετήσιο κίνδυνο θανάτου του ασθενούς και

γ) επιπλέον να αποφασίσουμε αν χρειάζεται να διενεργηθεί κλασική στεφανιογραφία.

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΣΤΑΘΕΡΗΣ Σ.Ν.

Η θεραπεία της σταθερής χρόνιας Σ.Ν. αποσκοπεί αφ’ ενός στην βελτίωση της πρόγνωσης – παράτασης της ζωής, μειώνοντας το έμφραγμα και τον θάνατο και αφ’ ετέρου στη μείωση του στηθαγχικού πόνου, άρα στην καλύτερη ποιότητα ζωής.

Η θεραπεία περιλαμβάνει φάρμακα και όπου χρειάζεται επαναγγείωση, δηλαδή εγχείρηση by- pass ή αγγειοπλαστική.

Η φαρμακευτική θεραπεία περιλαμβάνει δύο σκέλη, της μειώσεως- εξαλείψεως του στηθαγχικού πόνου και της αποφυγής εμφράγματος και θανάτου.

Για την εξάλειψη του στηθαγχικού πόνου, πρέπει να μειώσουμε την ισχαιμία του μυός, αφ’ ενός μειώνοντας τις ανάγκες του μυοκαρδίου σε αίμα, αφ’ ετέρου αυξάνοντας την προσφορά αίματος μετά την στένωση.

Έτσι χορηγούμε φάρμακα 1^ης επιλογής και αν η στηθάγχη δεν μειωθεί επαρκώς προσθέτουμε φάρμακα 2^ης επιλογής. Αν υπάρχουν αντενδείξεις ή παρενέργειες σε όλα τα φάρμακα 1^ης επιλογής χορηγούμε τα φάρμακα 2^ης επιλογής.

Τα φάρμακα 1^ης επιλογής είναι τα νιτρώδη ταχείας δράσεως (υπογλώσσια) συν β-Αναστολείς ή Διλτιαζέμη (ή Βεραπαμίλη).

Αν οι παλμοί είναι χαμηλοί μπορούμε να χορηγήσουμε διυδροπυριδινικούς ανταγωνιστές ασβεστίου (π.χ. αμλοδιπίνη).

Αν η στηθάγχη είναι έντονη, συγχορηγούμε β-Αναστολέα με διυδροπυριδινικό ανταγωνιστή ασβεστίου.

Τα φάρμακα 2^ης επιλογής είναι τα νιτρώδη μακράς διαρκείας δράσεως, η Ιβαμπραδίνη (μειώνει τους παλμούς αν υπάρχει φλεβοκομβικός ρυθμός), η Νικορανδίλη, η Τριμεταζιδίνη και η Ρανολαζίνη (κυρίως για Σ. Διαβητικούς).

Η Ρανολαζίνη πρόσφατα αναβαθμίστηκε από τις τελευταίες Αμερικανικές οδηγίες, αλλά στις τελευταίες Ευρωπαϊκές οδηγίες του 2019, εξακολουθεί να θεωρείται 2ης επιλογής φάρμακο, μετά από Νιτρώδη μακράς διαρκείας δράσεως ή LAN.

Τα φάρμακα για την αποφυγή εμφράγματος είναι:

α) η Ασπιρίνη (αντιαιμοπεταλιακό φάρμακο που μειώνει την πιθανότητα δημιουργίας θρόμβου και εμφράγματος σε περίπτωση που ραγεί η αθηροσληρωτική πλάκα). Αν υπάρχει δυσανεξία ή αντένδειξη γι’ αυτήν χορηγείται Κλοπιδογρέλη.

{Για τη συγχορήγηση Ασπιρίνης με Κλοπιδογρέλη ή με Τικαγρελόρη (νεώτερος, ισχυρότερος, ανταγωνιστής των ADP υποδοχέων των αιμοπεταλίων) δες στο άρθρο η διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία.}

β) Στατίνη με σκοπό την μεγάλη μείωση της LDL χοληστερίνης ώστε να μην αυξάνονται οι αθηροσκληρωτικές πλάκες και

γ) Ανταγωνιστής μετατρεπτικού ενζύμου της Αγγειοτασίνης (α- ΜΕΑ, π.χ. Ραμιπρίλη) ιδίως σε συνύπαρξη υπέρτασης, ή Σ. Διαβήτου, ή κλάσματος εξωθήσεως μικρότερου από 40%. Αν ο α-ΜΕΑ δεν είναι ανεκτός, μπορεί να δοθεί Ανταγωνιστής των υποδοχέων της Αγγειοτασίνης ΙΙ (ARB-Σαρτάνη π.χ. Iρμπερσαρτάνη), αν και δεν υπάρχουν μελέτες για το ενδεχόμενο κλινικό τους όφελος στην χρόνια σταθερή Σ.Ν..

δ) Φαίνεται όμως ότι θα αρχίσουμε σύντομα να χρησιμοποιούμε και ορισμένα αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ενδεχομένως Κολχικίνη), ιδίως σε αυτούς που παρ’ όλη την μεγάλη μείωση της LDL χοληστερίνης στο αίμα (π.χ. 40-50 mg/dL) συνεχίζουν να εξελίσσουν αθηρωματικές πλάκες και επιπλέον ο δείκτης φλεγμονής CRP,  είναι πάνω από 2 mg/L.

Ο ΥΠΟΛΟΓΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΘΑΝΑΤΟΥ –

Η ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΤΗΣ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑΣ ΝΟΣΟΥ

Η πρόγνωση της Σ.Ν., συνδέεται με τον ετήσιο κίνδυνο θανάτου από αυτήν. Αυτός μπορεί να είναι ψηλός-μεγαλύτερος από 3%, χαμηλός-μικρότερος από 1% και ενδιάμεσος μεταξύ 1 και 3%.

Ο υπολογισμός του ετησίου κινδύνου θανάτου, βοηθά κυρίως στην ανεύρεση όσων θα ωφεληθούν με παράταση ζωής, από εγχείρηση by- pass. 

Η πρόγνωση της σταθερής Σ.Ν. εξαρτάται:

α) Από κλινικούς παράγοντες, με κυριότερο τη βαρύτητα της στηθάγχης. Επίσης από τη συνύπαρξη άλλων επιβαρυντικών παραγόντων όπως σακχαρώδους διαβήτη κλπ.

β) Από τη λειτουργικότητα της αριστερής κοιλίας (Α.Κ.) της καρδιάς, δηλαδή το κλάσμα εξωθήσεως (η συσταλτικότητα της Α.Κ. / Φυσιολογικό > 50%). Όσο μικρότερο αυτό, τόσο μειώνεται η επιβίωση. Αυτό υπολογίζεται με υπερηχοκαρδιογράφημα.

γ) Από τον βαθμό-έκταση της ισχαιμίας σε εξετάσεις κοπώσεως είτε με ΗΚΓφημα, είτε με σπινθηρογράφημα μυοκαρδίου.

Η εκτεταμένη-έντονη ισχαιμία μαζί με το μειωμένο κλάσμα εξωθήσεως, είναι τα ισχυρότερα ευρήματα που προβλέπουν μειωμένη επιβίωση.

δ) Από την ανατομία των στεφανιαίων αρτηριών, (Σ.Α.) δηλαδή το βαθμό στενώσεως, το σημείο στενώσεως του αυλού και αν υπάρχει στένωση σε μία σε δύο ή και στις τρείς στεφανιαίες αρτηρίες ή στο στέλεχος (ο κοινός κορμός από όπου εκφύονται η περισπωμένη και η προσθία κατιούσα Σ.Α.).

Η ανατομία των στεφανιαίων αρτηριών θα αξιολογηθεί με αξονική στεφανιογραφία (CCTA) για τον σκοπό της εκτίμησης του ετησίου κινδύνου θανάτου και δεν θα χρειαστεί η κλασική στεφανιογραφία για αυτήν την εκτίμηση.

Ακόμη ακριβέστερη εκτίμηση της σημασίας της στένωσης (ιδίως σε στενώσεις 40-70%) προσφέρει ο συνυπολογισμός της λειτουργικής μέγιστης ροής FFR-ct μετά από τη στένωση. Αν αυτή ξεπερνά το 0.8 (80%), συγκρινόμενη με τη ροή πριν τη στένωση, η στένωση δεν θεωρείται σημαντική.

* Ο Κίνδυνος θανάτου ή εμφράγματος είναι >3%/έτος, σε:

Σε ηρεμία LVEF <35% / >10% ισχαιμία σε σπινθηρογράφημα ηρεμίας (χωρίς να υπάρχει προηγούμενο έμφραγμα) / έντονη (>2 mm)πτώση ST στο πρώτο 6λεπτο ή να επιμένει και στην ηρεμία / ισχαιμία >10% σε σπινθηρογράφημα κοπώσεως ή ισχαιμία από διαφορετικές αρτηρίες ή διάταση της αριστερής κοιλίας / Ασβέστιο >400 μονάδες Agatston / >70% στενώσεις σε πολλές στεφανιαίες ή >50% στο στέλεχος σε Αξονική στεφανιογραφία κλπ.

* Ο Κίνδυνος θανάτου ή εμφράγματος είναι 1-3%/έτος σε:

Το LVEF 35% – 49% στην ηρεμία / ισχαιμία ηρεμίας 5-10% σε σπινθηρογράφημα (χωρίς να υπάρχει προηγούμενο έμφραγμα) / σε κόπωση >1mm πτώση του SΤ μαζί με συμπτώματα / / ισχαιμία 5-10% σε σπινθηρογράφημα κοπώσεως ή ισχαιμία από 1 αρτηρία / Ασβέστιο 100-400 μονάδες Agatston / >70% στένωση σε 1 αρτηρία ή 50-70% σε πολλές στεφανιαίες αρτηρίες σε Αξονική στεφανιογραφία κλπ

ΠΟΤΕ ΘΑ ΓΙΝΕΙ ΚΛΑΣΙΚΗ ΣΤΕΦΑΝΙΟΓΡΑΦΙΑ

Κλασική στεφανιογραφία θα χρειαστεί να διενεργηθεί

α) αν ο κίνδυνος θανάτου είναι μεγαλύτερος από 3% ανά έτος (με σκοπό την επαναγγείωση όπου χρειάζεται-ταιριάζει), ή

β) αν ο ετήσιος κίνδυνος θανάτου είναι μεταξύ 1% και 3% και εξακολουθεί να επιμένει έντονη σταθερή στηθάγχη, παρά τη βέλτιστη φαρμακευτική θεραπεία.

γ) Επίσης θα διενεργηθεί κλασική στεφανιογραφία εξ’ αρχής, αν το κλάσμα εξωθήσεως είναι μικρότερο από 50% και συνυπάρχει στηθάγχη.

δ) Επιπλέον θα διενεργηθεί αυτή, αν με τα αποτελέσματα των μη επεμβατικών διαγνωστικών εξετάσεων, δεν υπάρχει σαφής διάγνωση.

ε) Επίσης είναι λογικό να διενεργηθεί σε ανθρώπους με υποψία σταθερής στεφανιαίας νόσου που τα κλινικά χαρακτηριστικά τους και τα ευρήματα της δοκιμασίας κοπώσεως δείχνουν μεγάλη πιθανότητα για βαρειά στεφανιαία νόσο και που είναι υποψήφιοι για επαναγγείωση.

ΟΛΕΣ ΟΙ ΣΤΕΝΩΣΕΙΣ ΕΧΟΥΝ ΤΗΝ ΙΔΙΑ ΣΗΜΑΣΙΑ ?

Όμως είναι καλύτερα να γνωρίζουμε την ακριβή ισχαιμία που προκαλεί κάθε στένωση, ιδίως σε ενδιάμεσες στενώσεις. Αυτή υπολογίζεται με τo FFR (Fractional flow reserve).

Υπ’ όψιν ότι το 1/3 μόνο από τις στενώσεις μεταξύ 50% και 70% έχει FFR μικρότερο από 80%.

FFR μικρότερο από 80% (< 0.81) σημαίνει ότι: Η μείωση της πίεσης (άρα ροής) μετά τη στένωση είναι μεγαλύτερη από 20%, συγκρινόμενη με τη πίεση πριν τη στένωση σε συνθήκες μέγιστης υπεραιμίας.

Αντί για το FFR που απαιτεί χορήγηση Αδενοσίνης, μπορεί να χρησιμοποιηθεί το iFR (instant wave-free ratio) (παθολογική τιμή < 0.9).

Στο πιο πάνω σχήμα φαίνεται οι ενδείξεις επαναγγείωσης για καλύτερη πρόγνωση ή για μείωση στηθαγχικών συμπτωμάτων σε σταθερή στεφανιαία νόσο ή σιωπηλή ισχαιμία. Στις οδηγίες του 2018 προστέθηκε όπου αναφέρει a: ή iFR <0.9 και το LVEF έγινε <35%.

https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehy394/5079120#120445278

Η ΒΑΡΥΤΗΤΑ ΤΩΝ ΣΤΕΝΩΣΕΩΝ ΚΑΙ Ο ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΤΗΣ ΕΓΧΕΙΡΗΣΗΣ

Μετά τη διενέργεια της κλασικής στεφανιογραφίας, θα υπολογίσουμε την έκταση (ανατομική βαρύτητα συν πολυπλοκότητα) της στεφανιαίας νόσου με το SYNTAX score Ι και το SYNTAX score II και τον εγχειρητικό κίνδυνο θανάτου με το STS score ή το νέο EuroSCORE ΙΙ.

ΠΡΟΤΙΜΟΤΕΡΗ Η ΕΓΧΕΙΡΗΣΗ ή ΤΟ STENT (για επαναγγείωση) ή τα φάρμακα;

Η απόφαση για επαναγγείωση θα ληφθεί με γνώμονα την παράταση ζωής ή/και εξάλειψη του στηθαγχικού πόνου, αν υπάρχουν σημαντικές στενώσεις που προκαλούν έντονη ισχαιμία.

Όσο αυξάνεται η έκταση-βαρύτητα της Σ.Ν. τόσο συστήνεται η διενέργεια εγχειρήσεως by-pass, λόγω της παρατάσεως ζωής και της μειώσεως των μειζόνων καρδιαγγειακών συμβαμάτων (MACCE) που προσφέρει αυτή.

Η αγγειοπλαστική μπορεί να διενεργηθεί, εφ’ όσον εξακολουθεί η στηθάγχη παρά τη βέλτιστη φαρμακευτική θεραπεία για να σταματήσει ο στηθαγχικός πόνος, (ιδίως σε αυξημένο κίνδυνο εγχειρητικού θανάτου ή σε αντένδειξη για εγχείρηση, όπως και σε ηλικιωμένους πάνω από 80 ετών).

Yπ’ όψιν ότι με την αγγειοπλαστική υπάρχει αυξημένη πιθανότητα ανάγκης νέας επαναγγείωσης (νέα αγγειοπλαστική ή εγχείρηση bypass).

Τοποθέτηση Stent θα γίνει:

α) Μόνο όπου δεν χρειάζεται εγχείρηση (δες πιο πάνω) και επιπλέον συνεχίζεται η στηθάγχη, παρ’ όλη τη βέλτιστη Φαρμακευτική θεραπεία.

Το όφελος αφορά μόνο την εξάλειψη της στηθάγχης. Παράταση ζωής δεν υπάρχει. (Μελέτη Courage).

Η μελέτη Courage έδειξε ότι σε ασθενείς με σταθερή στεφανιαία νόσο και σταθερή στηθάγχη (μετά από παρακολούθηση ακόμη και 15 ετών) ότι η αγγειοπλαστική με stent ΔΕΝ μειώνει τους θανάτους, ούτε το οξύ έμφραγμα, συγκρινόμενη με την βέλτιστη φαρμακευτική θεραπεία, σε καμιά υποομάδα (βαριά ή ελαφριά).

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1505532#t=article

https://www.youtube.com/watch?v=5DXhJfsP6dc

Μια ακόμη μελέτη η FAME 2 ανακοινώθηκε πρόσφατα (2/11/2017), όπου διενεργήθηκε αγγειοπλαστική με stents τελευταίας γενιάς (DES 2^ης γενιάς) και μόνο όπου το FFR ήταν λιγότερο από 80% (447 ασθενείς). Αυτή έδειξε ότι στα 3 χρόνια οι θάνατοι και τα εμφράγματα ΔΕΝ ήταν στατιστικά σημαντικά λιγότερα, συγκριτικά με τη Φαρμακευτική θεραπεία μόνη της (441 ασθενείς).

(FFR μικρότερο από 80% σημαίνει ότι: Η μείωση της πίεσης μετά τη στένωση είναι μεγαλύτερη από 20%, συγκρινόμενη με την πίεση πριν τη στένωση).

http://circ.ahajournals.org/content/early/2017/10/31/CIRCULATIONAHA.117.031907

Δηλαδή όσον αφορά τα εμφράγματα και τους θανάτους, επιβεβαίωσε τη μελέτη Courage.

[Πριν μερικές μέρες ήρθε μια άλλη μελέτη από το Imperial College στο Λονδίνο, η ORBITA, να ταράξει τα νερά. Αυτή έδειξε ότι η αγγειοπλαστική με stent, πιθανώς δρα με την ιδέα. Δεν προσέφερε περισσότερο όφελος στον χρόνο βαδίσματος και στη στηθάγχη, συγκριτικά με ψευδοεπέμβαση.]

β) Σε νόσο του στελέχους, αντί της εγχείρησης αν ο κίνδυνος χειρουργικής θνητότητας είναι > 5% και αν δεν υπάρχουν πολύπλοκες στενώσεις .

γ) Όταν ο ασθενής δεν θέλει την Εγχείρηση, αλλά επιθυμεί stent, αφού του εξηγηθεί ότι ΔΕΝ υπάρχει όφελος παράτασης ζωής με τα Stents, συγκριτικά με την Φαρμακευτική θεραπεία.

### Πάντως λαμβάνοντας υπ’ όψιν ότι οι περισσότερες περιπτώσεις Εμφράγματος και/ή Καρδιακού θανάτου προέρχονται από ελαφρές στενώσεις όπου δεν τοποθετείται stent, είναι αμφίβολο ότι τα 2^ης γενιάς, DES προσφέρουν περισσότερη επιβίωση συγκριτικά με τη βέλτιστη φαρμακευτική θεραπεία.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5545795/

Όμως φαίνεται ότι μάλλον έφτασε το τέλος της επεμβατικής αντιμετώπισης για τους ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΟΥΣ (που δεν έχουν νόσο στελέχους, δεν έχουν κλάσμα εξωθήσεως < 35% και δεν συνεχίζεται η στηθάγχη τους) με σταθερή στεφανιαία νόσο βάσει της μελέτης ISCHEMIA (Φάρμακα μόνο ή Φάρμακα και Stent ή Φάρμακα και Εγχείρηση Bypass).

Πάντα η εγχείρηση by-pass θα προσφέρει μεγαλύτερη προστασία στον ασθενή γιατί 1) προσφέρει επιπλέον αίμα στο μυοκάρδιο και 2) ακόμη και αν μελλοντικά σχηματισθούν νέες ή επιδεινωθούν οι υπάρχουσες στενώσεις πριν την ένωση των παρακαμπτηρίων μοσχευμάτων, θα λειτουργούν τα μοσχεύματα, προσφέροντας αίμα μετά τις στενώσεις ή αποφράξεις, που θα επιτρέπει στην καρδιά να επιβιώσει και να λειτουργεί.

ΕΓΧΕΙΡΗΣΗ OFF-PUMP ή ON PUMP

Η εγχείρηση by-pass μερικές φορές γίνεται off-pump (χωρίς εξωσωματική κυκλοφορία), με πάλλουσα καρδιά. Αυτή δεν προσφέρει όφελος στη μείωση του θανάτου περιεγχειρητικά, αυξάνει δε την ανάγκη για επαναγγείωση αργότερα, σύμφωνα με τις τυχαιοποιημένες μελέτες.

Η off-pump εγχείρηση μειώνει ελαφρώς τα εμβολικά εγκεφαλικά αλλά δυστυχώς συνήθως οι καρδιοχειρούργοι δεν τοποθετούν παρακαμπτήριο μόσχευμα σε όλες τις αρτηρίες που έχουν σημαντική στένωση, λόγω φόρτου εργασίας.

Έτσι μακροχρόνια μπορεί να συμβεί έμφραγμα (ή και θάνατος από αυτό) στην αρτηρία που δεν τοποθετήθηκε μόσχευμα, ή να χρειαστεί να τοποθετηθεί stent σ’ αυτήν.

Πάντως τα 5ετή αποτελέσματα της μελέτης CORONARY, όπου συγκρίνονται η off-pump και η on-pump εγχείρηση δεν έδειξαν καμία διαφορά μεταξύ των δυο εγχειρήσεων.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1601564#t=article

Αντίθετα στη μελέτη ROOBY-FS, τα 5ετή αποτελέσματα έδειξαν 3.3% σε απόλυτες τιμές, αύξηση των θανάτων με την off-pump εγχείρηση (συγκριτικά με την on-pump).

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1614341?query=featured_home

Μια νέα μελέτη έδειξε ότι όσοι υποβλήθηκαν σε εγχείρηση bypass  με πάλλουσα καρδιά (off-pump) είχαν μεγαλύτερη θνητότητα στα 10 χρόνια (33.4% vs 29.6%) συγκριτικά με όσους χειρουργήθηκαν με εξωσωματική κυκλοφορία (on- pump).

Στην περίπτωση της off-pump εγχείρησης είχαν τοποθετηθεί λιγότερα μοσχεύματα (ατελής επαναγγείωση) συγκριτικά με την on- pump εγχείρηση (15.7% vs. 8.8%).

(Και οι δύο διενεργήθηκαν από τους καλύτερους καρδιοχειρούργους με >100 εγχειρήσεις στο ιστορικό τους).

http://www.onlinejacc.org/content/72/13/1478

Έτσι ίσως η off-pump εγχείρηση bypass πρέπει να χρησιμοποιείται σε όσους έχουν πολύ εύθραυστη την αορτή (π.χ. με πολύ ασβέστωση) ή σε όσους είναι πολύ ηλικιωμένοι με εύθραυστη υγεία ή αν δεν υπάρχουν στενώσεις και στις τρεις στεφανιαίες αρτηρίες, από άκρως εξειδικευμένο καρδιοχειρουργό, λόγω της δυσκολίας να εργασθεί αυτός σε πάλλουσα καρδιά.

ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΑ ΣΕ ΕΓΧΕΙΡΗΣΗ BYPASS

Σε εγχείρηση by-pass προτιμώνται σαν παρακαμπτήρια μοσχεύματα αρτηρίες, με την εξής σειρά προτίμησης:

α) η αριστερή έσω μαστική αρτηρία (LIMA),

β) η δεξιά έσω μαστική αρτηρία (RIMA) και

γ) η κερκιδική αρτηρία

Οι έσω μαστικές αρτηρίες αποχωρίζονται από το οστό του στέρνου και ενώνονται στις στεφανιαίες αρτηρίες, μετά την αθηροσκληρωτική στένωση.

Έχει βρεθεί ότι σε βάθος χρόνου τα φλεβικά μοσχεύματα (SVG) παραμένουν λιγότερο βατά.

15 χρόνια μετά την εγχείρηση εξακολουθεί να είναι βατό το 88-90% των μοσχευμάτων της αριστερής έσω μαστικής αρτηρίας και μόνο το 32% των φλεβικών μοσχευμάτων (SVG).

Η RIMA παρουσιάζει ίδια ποσοστά βατότητας με τη LIMA.

Η κερκιδική αρτηρία, υπερέχει (κυρίως ως προς την ανάγκη νέας επαναγγείωσης και εμφράγματος) των SVG στην 5ετία.

Πρόσφατα, βρέθηκε ότι 1 χρόνο μετά από εγχείρηση Bypass η χορήγηση Ασπιρίνης και Ticagrelor (Brilique) είναι καλύτερη από την Ασπιρίνη μόνη της για τα φλεβικά μοσχεύματα. [Αύξηση βατότητας  κατά 12.2% (88.7% vs 76.5%). Μεγάλη αιμορραγία συνέβη σε 0.62% στο συνδυασμό, συγκριτικά με 0 στους 485 στην Ασπιρίνη μόνη της.]

EΠΙΛΟΓΟΣ

Πολλά θέματα έχουν ξεκαθαριστεί όσον αφορά τη θεραπεία της σταθερής Σ.Ν. και πολλά μένει να ξεκαθαριστούν.

Η Ιατρική επιστήμη προχωρά, νέες μέθοδοι, υλικά και φάρμακα ανακαλύπτονται, μένει όμως να δοκιμαστούν σε βάθος χρόνου, σε τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές μελέτες με μεγάλο αριθμό ασθενών για να αξιολογηθούν επακριβώς τα οφέλη και οι ζημίες κάθε μεθόδου.

Όμως φαίνεται ότι μάλλον έφτασε το τέλος της επεμβατικής αντιμετώπισης για τους ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΟΥΣ (που δεν έχουν νόσο στελέχους, δεν έχουν κλάσμα εξωθήσεως < 35% και δεν συνεχίζεται η στηθάγχη τους) με σταθερή στεφανιαία νόσο βάσει της μελέτης ISCHEMIA (Φάρμακα μόνο ή Φάρμακα και Stent ή Φάρμακα και Εγχείρηση Bypass).

Η καλύτερη θεραπεία είναι η πρόληψη, γι’ αυτό δεν καπνίζουμε, τρώμε λίγο και ποιοτικό φαγητό και περπατούμε πολύ.

Για τη διάγνωση της σταθερής στεφανιαίας νόσου πατήστε εδώ.

BIBΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehz425/5556137

https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehy394/5079120#120445278

http://www.onlinejacc.org/content/early/2017/03/09/j.jacc.2017.02.001?_ga=1.171219497.863746538.1421564178

2013 ESC guidelines on the management of stable C.A.D.

2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization