Ενημερώθηκε στις 25/12/2024

Το μέλλον έχει φτάσει. Τα τελευταία χρόνια γίνεται μια επανάσταση με “γονιδιακά” φάρμακα. Με αυτά ο άνθρωπος μπορεί να παρεμβαίνει στη φύση, θεραπεύοντας ασθένειες που μέχρι πριν λίγο θεωρούνταν ανίατες.

Με τα “γονιδιακά” φάρμακα μπορούμε να παρεμβαίνουμε σε συγκεκριμένους στόχους και μελλοντικά θα θεραπεύονται με αυτά πολλές νόσοι γονιδιακές και μη (π.χ. καρκίνοι, καρδιαγγειακές παθήσεις, ιώσεις κλπ.) στοχευμένα – εξειδικευμένα και με λιγότερες παρενέργειες.

Τα άλλα φάρμακα παρεμβαίνουν σε υποδοχείς, πρωτεΐνες και ένζυμα-πρωτεΐνες (π.χ. μικρομοριακά φάρμακα και μονοκλωνικά αντισώματα).

>>> Μια κατηγορία “γονιδιακών” φαρμάκων είναι αυτά που έχουν στόχο το αγγελιοφόρο RNA (messenger RNAή mRNA) συνήθως σταματώντας εξειδικευμένα τη δημιουργία ορισμένων ανεπιθύμητων πρωτεϊνών (Gene silencing). Αυτά είναι τα φάρμακα ASO και τα φάρμακα siRNA.

>> Επιπλέον αναδύεται μια νέα κατηγορία ολιγονουκλεοτιδίων (DNA ή RNA μονής έλικας) που λέγονται απταμερή.

(Τα απταμερή δρουν σαν τα μονοκλονικά αντισώματα και ενώνονται με κάποιο στόχο, π.χ. πρωτεΐνες, υδατάνθρακες, μικρά μόρια, τοξίνες, βαρέα μέταλλα, πεπτίδια, καρκινικά κύτταρα, ιούς, βακτήρια κλπ.)

>>> Μια άλλη κατηγορία γονιδιακών φαρμάκων  χρησιμοποιεί ένα νέο γονιδιακό εργαλείο το CRISPR-Cas9 που επεμβαίνει και επεξεργάζεται απευθείας το DNA στον πυρήνα των κυττάρων. Η μεταβολή του DNA είναι μόνιμη με αυτή τη μέθοδο. (Δες πιο κάτω)

Τα φάρμακα ASO και τα φάρμακα siRNA

Οι γονιδιακές θεραπείες που αφορούν τη χορήγηση συγκεκριμένων τμημάτων DNA ή RNA (Δες στο τέλος) που έχουν στόχο το αγγελιοφόρο RNA και είναι κυρίως 2 κατηγοριών: Τα φάρμακα ASO και τα φάρμακα siRNA

Συγκεκριμένα τα φάρμακα ASO αποτελούνται από μονή έλικα DNA και τα φάρμακα siRNA αποτελούνται από διπλή έλικα RNA (Δες μετά)

dsRNA

Πιο πάνω φαίνεται ASO με μονή έλικα DNA  και siRNA με διπλή έλικα RNA

Πιο πάνω φαίνεται η κατασκευή του RNA και του DNA

Για να δράσουν τα φάρμακα που έχουν στόχο το αγγελιοφόρο RNA πρέπει να υπερνικηθούν ορισμένα εμπόδια: Η είσοδος τους στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων, η σταθερότητα τους και να αποφευχθεί η απάντηση της εγγενούς ανοσίας.

https://www.nature.com/articles/nbt.3802

Προς το παρόν υπάρχει η τεχνολογία των φαρμάκων που παρεμβαίνουν στο mRNA με δράση στο ήπαρ [μέσω N-Ακετυλογαλακτοζαμίνης (GalNAc) ή λιπο-νανοσωματιδίων (LNPs)] και τα ASO (δες πιο κάτω) με τοπική χορήγηση στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα, τώρα όμως η έρευνα επικεντρώνεται στην είσοδο – δράση τους και σε άλλα όργανα.

[Η GalNAc είναι απαραίτητη για την επικοινωνία μεταξύ των κυττάρων. Στη φαρμακευτική των φαρμάκων που μπλοκάρουν το mRNA, αυτή ενώνεται με τους ασιαλογλυκοπρωτεϊνικούς (asialoglycoprotein) υποδοχείς (ASGPR) των ηπατοκυττάρων]

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0169409X23003885

https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016

>> Μέχρι τώρα έχουν εγκριθεί ορισμένα “γονιδιακά” φάρμακα που επεμβαίνουν στο mRNA, δυο κατηγοριών,της κατηγορίας των Συμπληρωματικών Ολιγονουκλεοτιδίων (anti-sense oligonucleotide ή ASO) και των μικρών παρεμβαινόντων RNA (small-interfering RNA ή siRNA)

Αυτά μειώνουν ή καταστρέφουν το mRNA εμποδίζοντας τη μετάφραση (translation) του στην ανεπιθύμητη πρωτεΐνη. (δες στο τέλος)

Με την ευρεία έννοια και τα mRNA εμβόλια για τον κορωνοϊό SARS-CoV-2  είναι γονιδιακά φάρμακα – εμβόλια.

[Το εμβόλιο της Pfizer – BioNTech και το εμβόλιο της MODERNA περιέχουν messenger-RNA (mRNA), που χορηγείται στο σώμα, ώστε να κατασκευαστεί από τα κύτταρα μας η spike πρωτεΐνη αγκίστρωσης του SARS-CoV-2 στα κύτταρα μας.

Έτσι  παράγονται αντισώματα από το ανοσοποιητικό μας σύστημα, έτοιμα για να μπλοκάρουν τη spike πρωτεΐνη του SARS-CoV-2 ώστε να μην μπορεί ο ιός να διεισδύσει στα κύτταρα μας αν  μολυνθούμε από αυτόν μελλοντικά]

ΤΑ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΚΑ ΟΛΙΓΟΝΟΥΚΛΕΟΤΙΔΙΑ (ASO)

Τα φάρμακα συμπληρωματικά ολιγονουκλεοτίδια ή ASO (ΑntiSense Oligonucleotide), μειώνουν την παραγωγή πρωτεΐνης από ένα γονίδιο [μειώνουν την έκφραση (μετάφραση) του γονιδίου στην αντίστοιχη πρωτεΐνη του]. Αυτά έχουν κατάληξη σε rsen.

Θεωρούνται ιδανικά φάρμακα για θεραπείες ακριβείας, με ελάχιστες παρενέργειες και μακρά διάρκεια δράσεως.

[Όμως τα φάρμακα ASO μπορεί να σχεδιαστούν να αυξάνουν κάποια πρωτεΐνη στόχο αν ενωθούν με miRNA που τη μειώνει (δες πιο κάτω).

Για παράδειγμα  το miR-21 μειώνει τη δράση γονιδίων που καταπιέζουν τη δημιουργία όγκων, έτσι αυξάνει την ογκογένεση, οπότε ένα φάρμακο ASO που θα μπλοκάρει το miR-21, θα μειώνει την ογκογένεση]

Τα φάρμακα συμπληρωματικά ολιγονουκλεοτίδια αποτελούνται από μια μονή έλικα συνθετικού DNA (δεοξυριβονουκλεϊκό οξύ) που ενώνεται με το αγγελιοφόρο RNA (messenger ή mRNA) στόχο του και σταματά την μετάφραση- παραγωγή της αντίστοιχης πρωτεΐνης από τα ριβοσώματα των κυττάρων του ήπατος και του κεντρικού νευρικού συστήματος (με τοπική έγχυση) προς το παρόν.

Αυτά έχουν συνήθως 12 με 25 βάσεις DNA και ενώνονται στο αντίστοιχο mRNA, μέσω των συμπληρωματικών βάσεων.

Οι ενώσεις μεταξύ των απέναντι βάσεων είναι πάντα G με C , C με G , A με U , Τ με Α. (Το mRNA αντί για Τ έχει  U, οπότε η Α ενώνεται με U) Δες στο τέλος

Όταν συμβεί η ένωση του συμπληρωματικού ολιγονουκλεοτιδίου (ASO) με το mRNA, σταματά η παραγωγή της αντίστοιχης πρωτεΐνης στόχου, με διάφορους μηχανισμούς και κυριότερο την καταστροφή του mRNA από το ένζυμο Ριβονουκλεάση Η1.

Τα εγκεκριμένα φάρμακα ASO, από το FDA, μέχρι στιγμής είναι 11:

# Το Mipomersen (Kynamro) που μειώνει την παραγωγή της πρωτεΐνης Apo B 100 και ενδείκνυται για την ομόζυγη οικογενή Υπερχοληστεριναιμία  (HoFH).

 # Το Volanesorsen (Waylivra) που μειώνει την παραγωγή της απολιποπρωτεΐνης C-III (apoC-III) και χορηγείται σε ανθρώπους με Σύνδρομο οικογενούς Χυλομικροαιμίας (Familial Chylomicronemia Syndrome ή FCS), αλλά και σε ανθρώπους με ψηλή apoC–III ή/και ψηλά Τριγλυκερίδια νηστείας > 500 mg/dL, που είναι ταυτόχρονα ψηλού κινδύνου για Καρδιαγγειακά επεισόδια παρά τις υγιεινοδιαιτητικές αλλαγές και τη χρήση Στατίνης ή/και Φιμπράτης.

# Το Inotersen (Tegsedi), που μειώνει την παραγωγή της Τρανσθυρετίνης (TTR) και χορηγείται σε όσους έχουν πολυνευροπάθεια από Κληρονομική Αμυλοείδωση από Τρανσθυρετίνη (ATTRh amyloidosis). (Αυτή οφείλεται σε μετάλλαξη του γονιδίου της Τρανσθυρετίνης)

# Το Nusinersen (Spinraza) που χρησιμοποιείται στη Νωτιαία Μυϊκή Ατροφία (spinal muscular atrophy). [Αυτό στοχεύει τον intronic splicing silencer N1 (ISS-N1) ώστε τελικά το εξώνιο 7 συμπεριλαμβάνεται στο mRNA της SMN2,  οπότε αυξάνεται η παραγωγή της λειτουργικής πρωτεΐνης SMN (Survival of Motor Neuron)]

https://ir.lib.uth.gr/xmlui/bitstream/handle/11615/58042/23714.pdf

# Tofersen (Qalsody)  για τη θεραπεία της πλάγιας (πλευρικής) Αμυοτροφικής σκλήρυνσης (Amyotrophic Lateral Sclerosis ή ALS). Αυτό εξουδετερώνει το mRNA του μεταλλαγμένου γονιδίου SOD1, οπότε σταματά η παραγωγή των τοξικών πρωτεϊνών SOD1 που προκαλούν την πάθηση.

# Για τη θεραπεία της Μυϊκής Δυστροφίας Duchenne (Duchenne muscular dystrophy ή DMD) έχουν εγκριθεί 4 φάρμακα ASOs, που δρουν σε διάφορες μεταλλάξεις του γονιδίου της πρωτεΐνης Δυστροφίνης (απαραίτητη για τη λειτουργικότητα και ακεραιότητα των μυϊκών ινών) ώστε αυτή να παράγεται λειτουργική.

>> Το Eteplirsen (Exondys 51) που προκαλεί παράκαμψη του εξωνίου 51.

>> Το Golodirsen (Vyondys 53) και το Viltolarsen (Viltepso) που προκαλούν παράκαμψη του εξωνίου 53.

>> Το Casimersen (Amondys 45) που προκαλεί παράκαμψη του εξωνίου 45

# Το Formivirsen (Vitravene) είναι το πρώτο ASO που εγκρίθηκε το 1998. Αυτό χορηγείτο σε αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό ή CMV (ιός με διπλή έλικα DNA ή dsDNA), αλλά λόγω ανακάλυψης άλλων αντι-ιικών φαρμάκων σταμάτησε να παράγεται.

(Ενώνεται με mRNA του ιού και σταματά την παραγωγή της πρωτεΐνης IE2, που χρειάζεται για τον πολλαπλασιασμό του)

# Το Olezarsen (Tryngolza) χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του Συνδρόμου της Οικογενούς Χυλομικροναιμίας (FCS) και στρέφεται κατά της απολιποπρωτεΐνης C.

[Το Imetelstat (Rytelo) δεν είναι ASO, μοιάζει όμως με αυτό και χρησιμοποιείται για τη θεραπεία των ασθενών με Μυελοδυσπλαστικό Σύνδρομο που χρειάζονται συχνές μεταγγίσεις αίματος.

Αυτό συνδέεται στέρεα με το τμήμα RNA της τελομεράσης, οπότε μπλοκάρει τη δράση της κατευθείαν. Έτσι μειώνεται το μήκος των τελομερών και τελικά προκαλείται ο θάνατος των καρκινικών κυττάρων]

# Πολλά άλλα ASO φάρμακα εξελίσσονται για διάφορες παθήσεις, π.χ για όσους έχουν αυξημένη Λιποπρωτεΐνη α ή Lp(a) εξελίσσεται το Pelacarsen (TQJ230)

https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04023552

ΤΑ siRNA ΦΑΡΜΑΚΑ

Τα siRNA (silencing RNA ή short interfering RNA) είναι μικρά ολιγονουκλεοτίδια RNA διπλής έλικας (double-stranded RNA) που παράγονται από το σώμα για άμυνα κατά ξένου εισβολέα που παρουσιάζει RNA και για μείωση της παραγωγής κάποιας πρωτεΐνης (όπως και τα mi RNA).

Αυτά έχουν κατάληξη σε siran.

Τα siRNA φάρμακα αποτελούνται από μικρό αριθμό βάσεων, συσσωρεύονται στο ήπαρ και κερματίζουν το mRNA της ανεπιθύμητης πρωτεΐνης που παράγεται σ’ αυτό. Υπ’ όψιν ότι γίνεται προσπάθεια να αναπτυχθούν και siRNA φάρμακα που να δρουν και σε άλλα όργανα.

Το siRNA φάρμακο, αφού μπει στο κυτταρόπλασμα, ενώνεται με το σύμπλεγμα της πρωτεΐνης TRBP  (transactivation RNA-binding protein) και Dicer (RNase III ενδοριβονεκλουάση ΙΙΙ) όπου διασπάται σε μικρότερα τμήματα διπλής έλικας των 19-23 ζευγών βάσεων.

Στη συνέχεια τα μικρότερα siRNA τμήματα μαζί με το σύμπλεγμα της πρωτεΐνης TRBP και Dicer, και με άλλες πρωτεΐνες – ένζυμα, όπως την  Argonaute 2 (Ago-2) σχηματίζουν το σύμπλεγμα RISC (RNA Induced Silencing Complex).

Το σύμπλεγμα RISC αργότερα διασπά τα μικρότερα siRNA τμήματα διπλής έλικας σε 2 μονές έλικες. Η οδηγός έλικα (λέγεται anti sense), με το σύμπλεγμα RISC, ψάχνει, βρίσκει και ενώνεται με τον συμπληρωματικό mRNA στόχο της, ενώ η άλλη έλικα (μεταφορέας ή sense) καταστρέφεται.

Όταν το σύμπλεγμα RISC ενωθεί με τον mRNA στόχο, η πρωτεΐνη Ago-2 του συμπλέγματος τον κερματίζει οπότε δεν παράγεται η αντίστοιχη ανεπιθύμητη πρωτεΐνη στόχος.

[Η οδηγός έλικα είναι συμπληρωματική του mRNA στόχου, ενώ η άλλη έλικα που καταστρέφεται έχει την ίδια αλληλουχία βάσεων με τον mRNA στόχο]

Το siRNA ενώνεται ολόκληρο και εξειδικευμένα με το mRNA στόχο, οπότε δημιουργείται πλήρης αποδόμηση του mRNA στόχου της ανεπιθύμητης πρωτεΐνης.

Οπότε τα siRNA φάρμακα μπορούν να σχεδιαστούν να δρουν εναντίον οποιουδήποτε στόχου με απόλυτη εξειδίκευση (100% ειδικότητα).

[Αντίθετα το miRNA (δες πιο κάτω) ΔΕΝ δρα εξειδικευμένα μόνο σε ένα τμήμα mRNA, επειδή ενώνεται μόνο ένα μέρος του (λίγες βάσεις) στο mRNA, οπότε δρα σε διάφορα παρόμοια mRNAs, και έτσι σταματά την παραγωγή πολλών πρωτεϊνών, με αποτέλεσμα πέρα από το στόχο του να παρουσιάζει διάφορες παρενέργειες]

Μέχρι σήμερα έχουν εγκριθεί πέντε siRNA φάρμακα:

# Το Patisiran (Onpattro) και το Vutrisiran (Αmvuttra) είναι siRNA θεραπευτικοί παράγοντες που δρουν στο mRNA ώστε να μη δημιουργείται η πρωτεΐνη Τρανσθυρετίνη, σε πολυνευροπάθεια από κληρονομική Αμυλοείδωση από Τρανσθυρετίνη (ATTRh amyloidosis).

# Το Givosiran (Givlaari) για την οξεία ηπατική πορφυρία [σπάνιες γενετικές μεταβολικές παθήσεις που προκαλούν συσσώρευση πρόδρομων νευροτοξικών ουσιών της αίμης (συστατικό μόριο της αιμοσφαιρίνης)]

# Το Lumasiran (Oxlumo) για την πρωτογενή υπεροξαλουρία τύπου 1 (αυξημένη συσσώρευση οξαλικών αλάτων στα ούρα που μαζί με Ασβέστιο προκαλούν Νεφρολιθίαση και Νεφρική Ανεπάρκεια)

# Το Inclisiran (Leqvio) έχει εγκριθεί από το FDA για χορήγηση σε αθηρωματική καρδιαγγειακή νόσο (που προκαλεί έμφραγμα ή ισχαιμικό εγκεφαλικό) και σε ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστεριναιμία, αν η δίαιτα και η μέγιστη ανεκτή δόση Στατίνης δεν είναι αρκετά για τη μείωση LDL της χοληστερίνης στο επιδιωκόμενο.

# Το Nedosiran (Rivfloza) χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της Πρωτοπαθούς Υπεροξαλουρίας τύπου 1.

# Πολλά άλλα siRNA φάρμακα εξελίσσονται για διάφορες παθήσεις, π.χ για όσους έχουν αυξημένη Λιποπρωτεΐνη α ή Lp(a) εξελίσσονται το Olpasiran (AMG 890) και το Zerlasiran (SLN360)

NCT04270760, NCT03626662, https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05537571

Επίσης εξελίσσεται το Zilebesiran (ALN‐AGT01) που σταματά τη σύνθεση του Αγγειοτενσινογόνου στο ήπαρ μειώνοντας την Υπέρταση.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208391

ΤΑ ΑΠΤΑΜΕΡΗ

Μια νέα κατηγορία ολιγονουκλεοτιδίων (DNA ή RNA μονής έλικας) αναδύεται που λέγονται απταμερή.

Τα απταμερή δρουν σαν τα μονοκλονικά αντισώματα και ενώνονται με κάποιο στόχο, π.χ. πρωτεΐνες, υδατάνθρακες, μικρά μόρια, τοξίνες, βαρέα μέταλλα, πεπτίδια, καρκινικά κύτταρα, ιούς, βακτήρια κλπ.

Όμως είναι φθηνότερα και έχουν λιγότερη αντιγονικότητα από τα μονοκλονικά αντισώματα.

Μέχρι σήμερα έχει εγκριθεί το RNA απταμερές Avacincaptad pegol (IZERVAY) που σταματά την παραγωγή του συμπληρώματος C5 και έτσι μειώνει την φλεγμονή, ώστε να μειωθεί ο ρυθμός εκφύλισης της ωχράς κηλίδας που σχετίζεται με την μεγάλη ηλικία.

ΤΑ miRNAs

*Τα miRNAs (υπάρχουν σχεδόν 2.500 στο σώμα μας) είναι μικρά, με συνήθως 22 (18-25) νουκλεοτίδια (βάσεις) RNAs. Αυτά δεν δημιουργούν πρωτεΐνες (noncoding  RNAs), όμως μειώνουν ή εμποδίζουν την παραγωγή πρωτεϊνών (μετάφραση).

Υπ’ όψιν ότι περισσότερα από το 50% των γονιδίων που οδηγούν σε παραγωγή πρωτεΐνης (coding genes) επηρεάζονται από ένα ή περισσότερα miRNAs.

Το επιτυγχάνουν με ένωση τους στο mRNA πολλών γονιδίων (μέσω του συμπλέγματος RISC) το κάθε ένα, εμποδίζοντας ή “καταστρέφοντας” το mRNA των γονιδίων αυτών.

Ο λόγος που δεν υπάρχει ακόμη φάρμακο με τεχνητό miRNA είναι αυτή η δράση τους σε πολλά γονίδια ταυτόχρονα, οπότε δεν υπάρχει εξειδίκευση μόνο σε ένα στόχο και έτσι υπάρχουν παρενέργειες από την ανεπιθύμητη μείωση των πρωτεϊνών άλλων γονιδίων.

Ο λόγος της δράσης τους σε πολλά διαφορετικά γονίδια (ίσως και σε 100ντάδες γονίδια) είναι ότι αυτά ενώνονται με το mRNA τους, μόνο με 6-8 βάσεις από τις 21-23 που έχουν.

Γίνεται προσπάθεια να αναπτυχθούν φάρμακα που να αυξάνουν ή να μειώνουν τη δράση κάποιου  miRNA.

Παραδείγματα δράσης των miRNAs: Η πρωτεΐνη p53 είναι βασική στην πρόληψη του καρκίνου. Ορισμένα miRNAs μειώνουν τη δράση της (π.χ. MiR-125b, miR-141) ευνοώντας τη δημιουργία καρκίνου και άλλα την αυξάνουν (π.χ. miR-34a) εμποδίζοντας τη δημιουργία καρκίνου.

Η επεξεργασία του DNA από το CRISPR-Cas9

>> Το CRISPR-Cas9 (Clustered Regularly Interspaced Palindromic Repeats) είναι ένα νέο “εργαλείο” γενετικής μηχανικής για επεξεργασία του DNA μας, κυρίως για τη διόρθωση γονιδιακών μεταλλάξεων σε γονιδιακές παθήσεις αλλά μπορεί να χρησιμοποιηθεί και σε καρκίνους ή Σ.Διαβήτη τύπου 1 ή κατά ιώσεων κλπ.

Η ιδέα βασίζεται σε παρεμφερές αντι-ιικό αμυντικό σύστημα των μικροβίων.

Με τη χρησιμοποίηση συνθετικού οδηγού RNA μονής έλικας (sg RNA), που είναι συμπληρωματικό σε ένα γονίδιο, καθοδηγείται το ένζυμο νουκλεάση Cas9 σ’ αυτό το γονίδιο το οποίο και τροποποιεί με κόψιμο της διπλής έλικας του και είτε αφαιρεί γονίδιο είτε διορθώνει (αφαιρεί και προσθέτει) γονίδιο είτε προσθέτει γονίδιο που λείπει.

Επίσης αυτό μπορεί να σχεδιαστεί να δρα για ενεργοποίηση ή απενεργοποίηση γονιδίου (επιγενετικά), χωρίς να μεταβάλλεται το DNA.

Για την εισαγωγή στα κύτταρα του CRISPR-Cas9 χρησιμοποιείται συνήθως κάποιος ιός.

Πρόσφατα έχουν εγκριθεί:

>> Το Delandistrogene moxeparvovec (Elevidys), για τη θεραπεία της Μυϊκής Δυστροφίας Duchenne σε παιδιά 4-5 ετών που έχουν μετάλλαξη στο γονίδιο της πρωτεΐνης Δυστροφίνης.

>> Το Beremagene geperpavec (Vyjuvek), για τη θεραπεία πληγών σε ανθρώπους με Δυστροφική Πομφολυγώδη Επιδερμόλυση για χορήγηση φυσιολογικού γονιδίου COL7A1 του κολλαγόνου σε όσους έχουν μετάλλαξη σ’ αυτό.

>> Το Valoctocogene roxaparvovec (Roctavian), το οποίο εισάγει το γονίδιο του παράγοντα της πήξεως VIII, που απουσιάζει σε ανθρώπους με συγγενή έλλειψη του παράγοντα της πήξεως VIII (αιμορροφιλία Α)

>> Το CRISPR-Cas9 έχει χρησιμοποιηθεί επιπλέον  σε μια ασθενή για αλλαγή βάσεως, χωρίς κόψιμο της διπλής έλικας του DNA, π.χ. δημιουργήθηκαν αλλογενή CAR–T κύτταρα για τη θεραπεία Οξείας Λεμφοβλαστικής Λευχαιμίας.

https://www.mdpi.com/1422-0067/24/15/12317

>> Έχει εγκριθεί το φάρμακο Exagamglogene autotemcel  (Exa–cel, Casgevy) που έχει δείξει ενθαρρυντικά αποτελέσματα στη δρεπανοκυτταρική αναιμία και τη β Μεσογειακή αναιμία (ή β Θαλασσαιμία) που χρειάζεται μεταγγίσεις.

Αυτό αυξάνει την παραγωγή της εμβρυικής αιμοσφαιρίνης (HbF) που φυσιολογικά μειώνεται στους πρώτους μήνες της ζωής. [Το επιτυγχάνει μειώνοντας το γονίδιο BCL11A που εμποδίζει την έκφραση του γονιδίου της εμβρυικής αιμοσφαιρίνης]

>> Επίσης έχει εγκριθεί το φάρμακο lovotibeglogene autotemcel (Lyfgenia) για τη δρεπανοκυτταρική αναιμία, ώστε να παράγεται η Αιμοσφαιρίνη HbA T87Q, που δρα σαν την φυσιολογική Αιμοσφαιρίνη HbA.

>> Επιπλέον αναμένεται η έγκριση του φαρμάκου Fidanacogene elaparvovec, το οποίο εισάγει το γονίδιο του παράγοντα της πήξεως ΙΧ, σε ανθρώπους με αιμορροφιλία Β.

>> Για τη θεραπεία του Σ. Διαβήτη τύπου 1 υπάρχουν ενθαρρυντικά αποτελέσματα στη μελέτη VCTX210 με τη χρήση βλαστοκυττάρων που τροποποιήθηκαν να παράγουν ινσουλίνη και ταυτόχρονα να μην καταστρέφονται από το ανοσοποιητικό σύστημα.

[Στον Σ. Διαβήτη τύπου 1 τα κύτταρα του παγκρέατος που παράγουν ινσουλίνη έχουν καταστραφεί από το ανοσοποιητικό σύστημα (αυτοάνοση πάθηση)]

[Υπ’ όψιν ότι έχει εγκριθεί πρόσφατα η πρώτη κυτταρική θεραπεία με το Lantidra που είναι η χορήγηση αλλογενών β κυττάρων του παγκρέατος για τον Σ. Διαβήτη τύπου 1]

>> Επίσης δοκιμάζονται θεραπείες κατά ιών (π.χ. τον HIV) που θα εξοντώνουν τον ιό με μια μόνο χορήγηση (όπως τα μικρόβια εξοντώνουν τους ιούς).

>> Επιπλέον η εταιρία Intellia δοκιμάζει φάρμακα CRISPR-Cas9 για την ATTR αμυλοείδωση και το κληρονομικό αγγειοίδημα.

ΛΙΓΑ ΓΙΑ ΤΟ DNA και το RNA

Το  DNA  (δεοξυριβονουκλεϊκό οξύ) απαντάται σε όλες τις μορφές ζωής (εκτός μερικών ιών) και βρίσκεται στον πυρήνα των κυττάρων, στα 23 ζεύγη χρωματοσωμάτων. Αυτό αποτελείται από ένα μακρομόριο διπλής έλικας με διαδοχικά νουκλεοτίδια που τα απαρτίζουν βάσεις σε σειρά.

Οι οδηγίες για τη κατασκευή και λειτουργία του σώματος περιέχονται στα γονίδια που υπάρχουν στο DNA, που περιέχει τον γενετικό μας κώδικα ή ανθρώπινο γονιδίωμα.

Η ζωή βασίζεται στο DNA, τόσο για την παραγωγή πρωτεϊνών που εκτελούν τις λειτουργίες των κυττάρων και του σώματος, όσο και για την αντικατάσταση των φθαρμένων κυττάρων, με νέα ακριβώς ίδια με τα αρχικά (μίτωση).

Έτσι το DNA μας, περιέχει τις πληροφορίες που χρειάζονται για την ανάπτυξη μας, την επιβίωση μας και την δημιουργία απογόνων.

Κάθε γονίδιο, που μεταφέρει την κληρονομική πληροφορία για την κατασκευή και λειτουργία μας έχει από 100δες ως πάνω από 1.000.000 διαδοχικά νουκλεοτίδια – βάσεις.

Συνολικά το ανθρώπινο DNA έχει 20.000 ως 25.000 γονίδια. Το ανθρώπινο γονιδίωμα έχει περίπου 3.2 δισεκατομμύρια ζεύγη νουκλοτιδικών βάσεων.

Οι βάσεις είναι 4, οι πουρίνες Αdenine-Α και Guanine-G και οι πυριμιδίνες Thymine-T και Cytosine-C. Οι ενώσεις μεταξύ των απέναντι βάσεων των δυο ελίκων του DNA είναι πάντα G με C και A με T.

(Το mRNA αντί για Τ έχει  U, οπότε η Α ενώνεται με U)

Όλες οι πληροφορίες για τη δημιουργία και τη λειτουργία του σώματος υπάρχουν στους αμέτρητους συνδυασμούς των 4 βάσεων.

Κάθε γονίδιο έχει την αλληλουχία των διαδοχικών νουκλεοτιδίων-βάσεων που χρειάζονται για την κατασκευή και συνένωση των διαδοχικών αμινοξέων που απαρτίζουν μια ειδική πρωτεΐνη.

Γνωρίζουμε ότι η παραγωγή πρωτεϊνών στο ανθρώπινο σώμα ξεκινά από την αντιγραφή (transcription) του DNA σε mRNA και στη συνέχεια τη μετάφραση (translation) του mRNA σε Πρωτεΐνη.

Το mRNA [αγγελιοφόρο (messenger) RNA (RiboΝucleic Αcid – Ριβονουκλεϊκό οξύ)] μεταφέρει τη γενετική πληροφορία, σε μονή έλικα, αφού την αντιγράψει από το DNA του πυρήνα του κυττάρου, στα ριβοσώματα ώστε να παραχθούν τα αμινοξέα και στη συνέχεια οι πρωτεΐνες από αυτά.

Οι οδηγίες του DNA δημιουργούν την κάθε πρωτεΐνη μέσω δυο βημάτων:

α) Της αντιγραφής της μιας έλικας του DNA σε mRNA, στον πυρήνα του κυττάρου (transcription).

transcription

β) Της μετάφρασης του mRNA (στο κυτταρόπλασμα) σε αλυσίδα αμινοξέων (πρωτεΐνες), που συμβαίνει στα ριβοσώματα (translation).

translation

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208391

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/JAHA.122.027694

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9957002/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4289821/

https://link.springer.com/article/10.1007/s40259-022-00549-3

https://www.nature.com/articles/s41392-020-0207-x

https://www.nature.com/articles/s12276-023-00998-y

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8946086/

https://synbio-tech.com/sirna-drugs/

https://www.biochempeg.com/article/339.html

Antisense Oligonucleotides Targeting Lipoprotein(a)

https://www.mdpi.com/1424-8247/15/5/575

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9285911/

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2022.1006304/full

https://www.nature.com/articles/s12276-023-01050-9

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10129852/

https://www.jacc.org/doi/full/10.1016/j.jacc.2020.05.070

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fbioe.2023.1208547/full

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10129852/

https://www.biochempeg.com/article/339.html

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9966809/

https://www.pharmaceutical-technology.com/features/crispr-gene-therapies-is-2023-a-milestone-year-in-the-making/?cf-view

https://innovativegenomics.org/news/crispr-clinical-trials-2023/

https://www.chemistryworld.com/news/crispr-moves-into-the-clinic/4016694.article

https://www.thejdca.org/publications/report-library/archived-reports/2023-reports/will-vertex-finish-first-in-the-race-for-a-practical-cure.html

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1056872723001228?via%3Dihub

https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016%2821%2900195-7

>> Πιο κάτω φαίνονται φάρμακα που εξελίσσονται κατά του mRNA (ASO και si RNA) για δράση σε άλλα όργανα, πέρα από το ήπαρ

Η μελέτη REDUCE-IT που ανακοινώθηκε πρόσφατα έδειξε ότι με μεγάλες δόσεις, 4 γραμμαρίων/ημέρα, του Ω-3 λιπαρού οξέος EPA, με εμπορικό όνομα Vascepa, μειώθηκαν (σχετική μείωση) στην 5ετία τα μείζονα καρδιαγγειακά επεισόδια (κυρίως εμφράγματα και εγκεφαλικά) κατά 25%  σε όσους είχαν LDL Χοληστερίνη < 100 mg/dL (ελάμβαναν ήδη Στατίνη) και ταυτόχρονα είχαν Τριγλυκερίδια από 135 ως 500 mg/dL.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1812792

Οι συμμετέχοντες στη μελέτη, κατά 70% είχαν ήδη 1^ο καρδιαγγειακό επεισόδιο και κατά 30% είχαν Διαβήτη και ακόμη έναν παράγοντα κινδύνου (π.χ. Υπέρταση).

Η διαφορά του Vascepa από τα άλλα συμπληρώματα Ω-3 λιπαρών οξέων είναι ότι δεν περιέχει DHA (εικοσιδύο-εξανοϊκό οξύ), το οποίο δυστυχώς αυξάνει ελαφρά την LDL Χοληστερίνη (κατά 3.3%).

https://academic.oup.com/jcem/article-abstract/103/8/2909/5003412?redirectedFrom=fulltext

Το κόστος μηνιαίας θεραπείας όμως είναι περίπου 260 ευρώ. Τα συμπληρώματα Ω-3 έχουν και τις δυο ουσίες, ΕΡΑ (εικοσι-πεντανοϊκό οξύ) και DHA. Ένα από αυτά ισχυρίζεται ότι έχει πολύ περισσότερο ΕΡΑ και καθόλου DHA, συγκριτικά με άλλα παρεμφερή σκευάσματα (Dr Tolonen’ s E-EPA).

Το Vascepa είναι εγκεκριμένο τώρα από το FDA για χορήγηση σε Τριγλυκερίδια >500 mg/dL.

Το EPA μειώνει την φλεγμονή στην αθηρωματική  πλάκα, μειώνει τη συγκόλληση των αιμοπεταλίων, μειώνει τα Τριγλυκερίδια, μειώνει την LDL Χοληστερίνη κλπ.

 Το EPA (μαζί με DHA) υπάρχει κυρίως στα λιπαρά ψάρια (π.χ. Σαρδέλες, Σκουμπρί,  Σολωμό, Ρέγγα,  Γαύρο) τα οποία συστήνεται να καταναλώνονται οπωσδήποτε 2 φορές την βδομάδα.

Ενημερώθηκε στις 13/7/2020

Ο θεμέλιος λίθος για την μείωση-θεραπεία της αυξημένης LDL χοληστερίνης είναι οι αλλαγές στην διατροφή, στην άσκηση και στην μείωση του σωματικού βάρους (Υγιεινο- διαιτητικές αλλαγές).

Ανάλογα με τον τον Κίνδυνο που διατρέχει ο άνθρωπος στην επόμενη 10ετία για έμφραγμα μυοκαρδίου και για έμφρακτο στον εγκέφαλο θα προστεθεί αργότερα (αν δεν φτάσουν οι υγιεινο- διαιτητικές αλλαγές) ή θα αρχίσει άμεσα (επιπλέον των υγιεινο- διαιτητικών αλλαγών)  και Φαρμακευτική θεραπεία.

 Η θεραπεία της αυξημένης χοληστερίνης στους Διαβητικούς αναφέρεται σε άλλη ενημέρωση της ιστοσελίδας.

ΠΟΣΟ ΧΑΜΗΛΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΒΕΙ Η LDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΙΝΗ ?

Πριν να αποφασίσει ο γιατρός για τον κάθε άνθρωπο, πόσο πρέπει να κατέβει η LDL χοληστερίνη στο αίμα του πρέπει να υπολογίσει τον κίνδυνο που διατρέχει, για έμφραγμα μυοκαρδίου ή για αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.

Σε έναν υγιή άνθρωπο ο υπολογισμός του κινδύνου εμφράγματος ή εγκεφαλικού στην επόμενη 10ετία, γίνεται συνυπολογίζοντας όλους τους παράγοντες κινδύνου.

Η Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρία έχει δημιουργήσει ένα score on line, το HeartScore. Αυτό  υπολογίζει μόνο τα θανατηφόρα καρδιαγγειακά επεισόδια της επόμενης 10ετίας και χρησιμοποιείται μόνο για ηλικίες 40 ως 65 ετών.

Αν όμως σε κάποιον ήδη υπάρχει Στεφανιαία νόσος ή έχει πάθει έμφραγμα ή θρομβωτικό εγκεφαλικό επεισόδιο (μόνιμο ή παροδικό) ή στένωση καρωτίδων ή περιφερική αρτηριοπάθεια ή ανεύρυσμα αορτής ή Σ. Διαβήτης (τύπου 1 ή 2), ή βαρειά Νεφρική ανεπάρκεια ή έχει οικογενή υπερχοληστεριναιμία, τότε δεν χρειάζεται να υπολογίσουμε τον καρδιαγγειακό κίνδυνο, γιατί ήδη αυτός είναι πάρα πολύ ψηλός.

Ο πιο κάτω πίνακας  της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρίας κατατάσσει σε κατηγορίες κινδύνου τους ανθρώπους.

Οι τελευταίες Ευρωπαϊκές οδηγίες, του 2019 αναφέρουν για το στόχο μείωσης της LDL:

α1) Σε πολύ ψηλό κίνδυνο (είτε αν υπάρχει κάποια από τις καταστάσεις που αναφέρθηκαν πιο πάνω είτε σε κίνδυνο > 10% με το HeartScore) πρέπει να μειωθεί κάτω από 55 mg/dL

(ή  πρέπει να μειωθεί  περισσότερο από 50% η LDL χοληστερίνη, αν ο στόχος των 55 mg/ dL δεν μπορεί να επιτευχθεί).

α2) Αν ο κίνδυνος είναι >10% και επιπλέον συμβεί δεύτερο αγγειακό επεισόδιο (οποιοδήποτε) στα επόμενα 2 χρόνια, ενώ παίρνει τη μέγιστη ανεκτή δόση Στατίνης, η LDL πρέπει να μειωθεί κάτω από 40 mg/dL.

β) Σε ψηλό κίνδυνο (κίνδυνος από 5% ως 10% με το HeartScore ή πολύ αυξημένο έναν παράγοντα κινδύνου) πρέπει να μειωθεί κάτω από 70 mg/dL.

γ) Σε μέτριο κίνδυνο (κίνδυνος από 1% ως 5% με το HeartScore) πρέπει να μειωθεί κάτω από 100 mg/dL.

δ) Σε χαμηλό κίνδυνο (κίνδυνος < 1% με το HeartScore) πρέπει να μειωθεί  κάτω από 116 mg/dL !!

Η ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η φαρμακευτική θεραπεία γίνεται με την χορήγηση Στατινών. Αν αυτές δεν επαρκούν στην μέγιστη τους δόση, προστίθεται και Εζετιμίμπη. Επίσης έχουμε τα παλιότερα φάρμακα δεσμευτές χολικών αλάτων (BAS), τη Νιασίνη και τα νεότερα φάρμακα, τους αναστολείς του ενζύμου PCSK9.

ΟΙ ΣΤΑΤΙΝΕΣ

Οι Στατίνες είναι φάρμακα που εμποδίζουν την δράση του ενζύμου HMG-CoA reductase, έτσι εμποδίζεται η παραγωγή ενδοκυττάριας χοληστερίνης στο ήπαρ.

Οι Στατίνες είναι δύο ειδών, οι μεγάλης ισχύος και οι μέτριας ισχύος.

Μεγάλης ισχύος είναι η Atorvastatin (π.χ. Lipitor) σε δόση 40-80mg και η Rosuvastatin (π.χ. Crestor) σε δόση 20-40 mg.

Μέτριας ισχύος είναι η Simvastatin (π.χ. Zocor) 20–40 mg, η Pravastatin (π.χ. Pravachol) 40 mg, η Lovastatin (π.χ. Mevacor) 40 mg, η Fluvastatin (π.χ. Lescol) XL 80 mg και η Pitavastatin (π.χ. Livazo) 2–4 mg.

ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΣΤΑΤΙΝΩΝ

Η Αμερικανική Καρδιολογική Εταιρία (ΑΗΑ), εξέδωσε τον Δεκέμβριο του 2018 μια δήλωση για τις παρενέργειες των Στατινών:

https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/ATV.0000000000000073

Οι Στατίνες μπορεί να προκαλέσουν μυαλγίες, αύξηση των ηπατικών ενζύμων, αύξηση της CPK από πρόκληση βλάβης στους μυς, όπως και σπάνια Σ. Διαβήτη.

Προκαλούν εμφάνιση νέου διαβήτη σε 1/1000/έτος (σε μεγαλύτερο ποσοστό αν υπάρχει προδιαβήτης ή μεταβολικό σύνδρομο).

Δεν σταματούμε όμως την Στατίνη, γιατί το όφελος που προκαλεί από την μείωση των καρδιαγγειακών επεισοδίων, είναι πολύ μεγαλύτερο από τον κίνδυνο δημιουργίας Σ.Δ. από αυτήν.

[ Άλλη μετα-ανάλυση έδειξε ότι 1 άτομο/500/έτος πρωτοεμφανίζει Σ.Δ. ιδίως σε μεγάλες ηλικίες και σε πολύ μεγάλες δόσεις (π.χ. Atorvastatin ή Simvastatin 80 mg). ]

https://academic.oup.com/eurheartj/article/39/27/2526/4987130 (2018)

Δεν επηρεάζουν τις γνωστικές λειτουργίες, την νεφρική λειτουργία, δεν προκαλούν καταρράκτη.

Σε ασθενείς με Εγκεφαλο-αγγειακή βλάβη πιθανώς αυξάνουν την αιμορραγία στον εγκέφαλο, όμως επειδή μειώνουν πολύ τον κίνδυνο αθηροθρομβωτικού εγκεφαλικού, τα συνολικά εγκεφαλικά είναι πολύ μειωμένα.

# Παρά την αναγγελία του FDA του 2012 για πιθανό κίνδυνο μείωσης των νοητικών- γνωστικών λειτουργιών σε ανθρώπους που λαμβάνουν Στατίνη, οι τελευταίες μελέτες για το θέμα αναφέρουν ότι παρά την ύπαρξη μερικών σπάνιων περιπτώσεων (case reports), οι Στατίνες συγκρινόμενες με ψευδοφάρμακο, ΔΕΝ προκαλούν αυτήν την παρενέργεια. (Υπ’ όψιν ότι ίσως οι Στατίνες προστατεύουν από τη νόσο του Alzheimer.)

Μια νέα μελέτη σε ανθρώπους 70-90 ετών, επιβεβαιώνει ότι οι Στατίνες δεν μειώνουν τις νοητικές λειτουργίες, στα 6 χρόνια παρακολούθησης.

http://www.onlinejacc.org/content/74/21/2554

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4483758/
https://alzres.biomedcentral.com/…/10.1186/s13195-017-0237-y
http://www.acc.org/…/sun-445pmet-hope-3-the-effect-of-bp-an…
https://www.aafp.org/afp/2017/0201/p151.html

# Αυξάνουν τα ηπατικά ένζυμα σε ποσοστό περίπου 1.2%, χωρίς καμιά κλινική σημασία. Η Ιδιοσυγκρασιακή βλάβη του ήπατος είναι εξαιρετικά σπάνια (1:100.000) και δεν γνωρίζουμε αν ευθύνονται οι Στατίνες γι’ αυτήν.

https://academic.oup.com/eurheartj/article/39/27/2526/4987130

Για περισσότερες πληροφορίες για το ήπαρ και τις Στατίνες, πατήστε εδώ.

Προσοχή χρειάζεται όταν συγχορηγείται Στατίνη (εκτός της Πραβαστατίνης, Ροσουβαστατίνης και Πιταβαστατίνης) με ορισμένα άλλα φάρμακα (που δρουν στο κυτόχρωμα P450 3A4) γιατί αυξάνεται ο κίνδυνος παρενεργειών από αυτήν.

Ο πιο κάτω πίνακας δείχνει τα φάρμακα που μαζί με Στατίνη αυξάνουν τον κίνδυνο μυοπάθειας.

Μυοπάθεια από Στατίνες (με αύξηση της CK > 10πλάσιο του ανώτερου φυσιολογικού ορίου) εμφανίζεται σε 1/1.000-10.000/έτος.

Οι μυαλγίες (SAMS– Statin Associated Muscle Symptoms) εμφανίζονται σε 5% με τη μέγιστη δόση της Ατορβαστατίνης (80 mg) στους 6 μήνες σε διπλές τυφλές μελέτες (χωρίς να επηρεάζεται η μυϊκή δύναμη) και με μικρή αύξηση της CK, κατά 20 μονάδες.

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.112.136101?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed

https://academic.oup.com/eurheartj/article/36/17/1012/2465952

Δεν διακόπτουμε τη Στατίνη παρά μόνο αν τα ηπατικά ένζυμα ξεπεράσουν το τριπλάσιο της ανώτερης φυσιολογικής τιμής ή η CPK ξεπεράσει το 5πλάσιο (?) της ανώτερης φυσιολογικής τιμής. Σε μυαλγίες μπορεί να μειώσουμε τη δόση ή να δοκιμάσουμε άλλη Στατίνη.

Η EZETIMIBE

Η Εzetimibe (Ezetrol) έχει ήπια δράση, εμποδίζοντας την είσοδο χοληστερίνης από το έντερο στο αίμα.

Μια μελέτη, η IMPROVE-IT έδειξε ότι σε ασθενείς μετά από έμφραγμα, η προσθήκη εζετιμίμπης, στην Simvastatin των 40 mg, μειώνει επιπλέον την LDL, κατά 17 mg/dL και τα καρδιαγγειακά επεισόδια κατά 2%, χωρίς όμως κανένα όφελος στην συνολική θνητότητα.

ΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΟΥ ΕΝΖΥΜΟΥ PCSK9 

Πρόσφατα κατασκευάστηκαν 2 φάρμακα μονοκλωνικά αντισώματα – αναστολείς του ενζύμου PCSK9, η Alirocumab (Praluent της εταιρίας Sanofi) και η Evolocumab (Repatha της εταιρίας Amgen).

Αυτά τα φάρμακα αυξάνουν τους διαθέσιμους υποδοχείς LDL χοληστερίνης (που ανακυκλώνονται) στην επιφάνεια των ηπατοκυττάρων, οπότε απομακρύνεται περισσότερη LDL χοληστερίνης από το αίμα.

Το επιτυγχάνουν μέσω αναστολής του ενζύμου PCSK9 (που καταστρέφει  τους υποδοχείς LDL χοληστερίνης).

Περισσότερα για τους αναστολείς του ενζύμου PCSK9 μπορείτε να δείτε σε άλλο άρθρο της ιστοσελίδας.

ΟΙ ΑΜΕΡΙΚΑΝΙΚΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΟ ΠΟΣΟ ΙΣΧΥΡΗ ΣΤΑΤΙΝΗ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΔΟΘΕΙ, ΑΝΑΛΟΓΑ ΜΕ ΤΗΝ ΚΑΘΕ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ 

Οι Αμερικανικές οδηγίες δεν χρησιμοποιούν τιμές στόχους για τη Χοληστερίνη, αλλά αναφέρουν την ισχύ της Στατίνης που πρέπει να δοθεί, ανάλογα με την περίπτωση.

Έτσι βάσει των Αμερικανικών οδηγιών, πριν να αποφασίσει ο γιατρός για τον κάθε άνθρωπο, αν πρέπει να χορηγήσει και ποιας ισχύος Στατίνη, πρέπει να υπολογίσει- εκτιμήσει τον κίνδυνο που διατρέχει για έμφραγμα μυοκαρδίου ή για αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.

Το 2016 η Αμερικανική Καρδιολογική Εταιρία (AHA) εξέδωσε έναν επικαιροποιημένο υπολογιστή κινδύνου, τον ASCVD Risk Calculator.

Το εργαλείο αυτό του υπολογισμού του κινδύνου υπολογίζει τα Καρδιαγγειακά επεισόδια (θανατηφόρα και μη) στην επόμενη 10ετία, ισχύει για ηλικίες 40 ως 79 ετών και εξαρτάται πολύ από την ηλικία.

Το 2018 εκδόθηκαν νέες Οδηγίες από την Αμερική. Αυτές φαίνονται σε άλλο άρθρο της ιστοσελίδας.

Τα κυριότερα σημεία τους:

# Ο θεμέλιος λίθος για την μείωση της αυξημένης LDL χοληστερίνης είναι οι αλλαγές στην διατροφή, στην άσκηση και στην μείωση του σωματικού βάρους (Υγιεινο- διαιτητικές αλλαγές).

Ο πιο πάνω πίνακας στηρίζεται στον Αμερικανικό Υπολογιστή Κινδύνου. 

Α) ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΗΣ ΠΡΟΛΗΨΗ

Δευτεροπαθής πρόληψη σημαίνει ότι αν υπάρχει ήδη κλινική Αθηρωματική νόσος, να μειώσουμε τον κίνδυνο για (νέο) εγκεφαλικό ή έμφραγμα ή θάνατο από αυτά.

Υπάρχουσα κλινική αθηρωματική νόσος είναι:

Η Στεφανιαία νόσος (οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, παλιό έμφραγμα, στηθάγχη, τοποθέτηση stent, εγχείρηση bypass) ή θρομβωτικό εγκεφαλικό επεισόδιο (μόνιμο ή παροδικό) ή στένωση καρωτίδων ή περιφερική αρτηριοπάθεια ή ανεύρυσμα αορτής :

# Σε όλους με κλινική Αθηρωματική νόσο, χορηγείται Ισχυρή Στατίνη. (Αν υπάρξουν παρενέργειες αλλάζουμε σε μέτριας ισχύος. Αν > 75 ετών μέτρια ή ισχυρήΣτατίνη)

# Σε όσους παραμένει η LDL > 70 mg/dL, παρά το ότι λαμβάνουν τη μέγιστη ανεκτή δόση Στατίνης, προσθέτουμε Εζετιμίμπη (π.χ. Ezetrol).

# Σε όσους είναι πολύ υψηλού κινδύνου*, αν με τη διπλή θεραπεία (Στατίνη +Εζετιμίμπη) δεν μειωθεί η LDL < 70 mg/dL, προσθέτουμε επιπλέον και αναστολέα του ενζύμου PCSK9 (τριπλή θεραπεία).

Β) ΠΡΩΤΟΓΕΝΗΣ ΠΡΟΛΗΨΗ

Χορηγείται Στατίνη:

1) Σε LDL ≥190 mg/dL (Σε ηλικίες > 20-75 ετών/ Χορήγηση της μέγιστης ανεκτής δόσης Στατίνης. Αν με αυτήν δεν επιτευχθεί μείωση της LDL, μεγαλύτερη από 50%, προσθέτουμε Εζετιμίμπη).

2) Σε ηλικίες 40 to 75 ετών που έχουν LDL >70 !! mg/dL, και υπάρχει:

i) Σ. Διαβήτης άσχετα από τον 10ετή κίνδυνο.

(Αν συνυπάρχουν επιπλέον παράγοντες κινδύνου, χορηγείται ισχυρή Στατίνη / Αν ο 10ετής κίνδυνος είναι > 20% και η μείωση της LDL είναι μικρότερη από 50% με την μέγιστη ανεκτή δόση Στατίνης, προσθέτουμε και Εζετιμίμπη.)

ii) Υψηλός 10ετή Καρδιαγγειακός Κίνδυνος

(αφορά ηλικίες 40 ως 79 ετών και υπολογίζεται στην ακόλουθη διεύθυνση:

http://static.heart.org/riskcalc/app/index.html#!/baseline-risk)

α) Αν ο 10ετής κίνδυνος είναι >20%

β) Αν ο 10ετής κίνδυνος είναι 7.5-20% (μέσος κίνδυνος) και συνυπάρχουν ενισχυτικοί παράγοντες κινδύνου**.  

Στην τελευταία περίπτωση, αν εξακολουθεί να υπάρχει αμφιβολία για τη χορήγηση ή μη Στατίνης, χρησιμοποιούμε το CAC score (η ποσότητα ασβεστίου που υπάρχει στις στεφανιαίες αρτηρίες).

Σε CAC score: “0”, δεν χορηγείται Στατίνη, εκτός και αν ο άνθρωπος Καπνίζει ή έχει Σ. Διαβήτη ή έχει Οικογενειακό ιστορικό πρόωρου εμφράγματος ή εγκεφαλικού(σε 1^ου βαθμού συγγενή, για άντρα < 55, για γυναίκα < 65 ετών).

Σε CAC score: 1-99, χορηγείται Στατίνη ιδίως αν > 55 ετών.

Σε CAC score: > 100, χορηγείται Στατίνη.

ΠΡΩΤΟΓΕΝΗΣ ΠΡΟΛΗΨΗ ΣΕ ΑΝΘΡΩΠΟΥΣ > 75 ΕΤΩΝ

# Σ’ αυτούς πρέπει να ζυγίζονται το όφελος και η πιθανή ζημιά, και να λαμβάνονται υπ’ όψιν οι συνυπάρχουσες παθήσεις, όπως και οι προτιμήσεις του ενδιαφερομένου ανθρώπου.

# Σε ανθρώπους >75 ετών με LDL > 70 (!!) mg/dL η έναρξη μέτριας ισχύος Στατίνης μπορεί να είναι αιτιολογημένη (Οδηγία τύπου ΙΙβ. Το όφελος είναι λίγο μεγαλύτερο από τον κίνδυνο).

Αν όμως το CAC είναι “0” τότε δεν χορηγείται Στατίνη.

# Σε ανθρώπους >75 ετών αν συνυπάρχει Σ. Διαβήτης η έναρξη μέτριας ισχύος Στατίνης μπορεί να είναι αιτιολογημένη (Οδηγία τύπου ΙΙβ).

# Αν στην πορεία έχουμε μείωση σωματικών ή νοητικών λειτουργιών ή μειωθεί το προσδόκιμο επιβίωσης, μπορεί να είναι αιτιολογημένη η διακοπή της Στατίνης.

[Οι Αγγλικές οδηγίες αναφέρουν για το θέμα:

α) Για ηλικίες μέχρι 85 ετών Με ή χωρίς Διαβήτη: Χορηγούμε Στατίνη (π.χ. Atorvastatin 20 mg) αν ο 10ετής κίνδυνος, είναι > 10%, βάσει του Αγγλικού εργαλείου υπολογισμού κινδύνου (για ηλικίες 25- 84 ετών) https://qrisk.org/2017/index.php

β) Για ηλικίες > 85 ετών, (με ή χωρίς Διαβήτη) : Σκεφτόμαστε Στατίνη (π.χ. Atorvastatin 20 mg) αν ο 10ετής κίνδυνος, είναι > 10% (πιθανώς προσφέρεται μείωση κινδύνου του μη θανατηφόρου εμφράγματος).

https://www.nice.org.uk/guidance/cg181/chapter/1-Recommendations#lipid-modification-therapy-for-the-primary-and-secondary-prevention-of-cvd-2]

Μια πρόσφατη μελέτη παρατήρησης έδειξε μείωση των θανάτων κατά 25% με τη χορήγηση Στατίνης σε 6.8 χρόνια, σε πρωτογενή πρόληψη για ανθρώπους > 75 ετών.

https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2767861

ΠΡΩΤΟΓΕΝΗΣ ΠΡΟΛΗΨΗ ΣΕ ΝΕΟΥΣ, 20 TO 39 ΕΤΩΝ

Α) Υγιεινο- διαιτητικές αλλαγές πρωταρχικά.

Β) Στατίνη χορηγείται:

1) Σε οικογενειακό ιστορικό πρόωρου καρδιαγγειακού επεισοδίου

2) Σε LDL >160 mg/dL

3) Σε ύπαρξη Σ. Διαβήτη είτε με μεγάλη διάρκεια (> 10 χρόνια αν είναι τύπου ΙΙ / > 20 χρόνια σε τύπου Ι) είτε αν υπάρχει Νεφρική βλάβη (μικρολευκωματινουρία > 30 mg/24ωρο ή eGFR < 60 mL/min) ή Αμφιβληστροειδοπάθεια ή Νευροπάθεια ή Διαλείπουσα χωλότητα με ABI <0.9.

 Λεπτομέρειες  των νέων Οδηγιών από την Αμερική (2018) φαίνονται σε άλλο άρθρο της ιστοσελίδας.

Η ΜΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΑΥΞΗΜΕΝΗΣ ΧΟΛΗΣΤΕΡΙΝΗΣ

Ο θεμέλιος λίθος για την μείωση-θεραπεία της αυξημένης LDL χοληστερίνης είναι οι αλλαγές στην διατροφή, στην άσκηση και στην μείωση του σωματικού βάρους.

ΟΙ ΑΛΛΑΓΕΣ ΣΤΗΝ ΔΙΑΙΤΑ

Περισσότερο ένοχη από την κατανάλωση χοληστερίνης, είναι η κατανάλωση κεκορεσμένων και trans λιπαρών, από τα οποία το ήπαρ μας παράγει αυξημένη ποσότητα χοληστερίνης.

Θα πρέπει λοιπόν να μειωθεί η πρόσληψη χοληστερίνης, κεκορεσμένων λιπαρών οξέων και Trans λιπαρών.

Έτσι η ενέργεια από τα Κεκορεσμένα Λιπαρά οξέα πρέπει να αντικατασταθεί με ενέργεια από τα Πολυακόρεστα και Μονοακόρεστα λιπαρά, όπως και από Σύνθετους Υδατάνθρακες.

Τα κεκορεσμένα υπάρχουν στο μοσχάρι, αρνί, χοιρινό, κατσίκι, στην πέτσα των πουλερικών, στο τυρί και στα υπόλοιπα πλήρη γαλακτοκομικά, στο βούτυρο,την  κρέμα γάλακτος κλπ.

Επίσης το λάδι από καρύδα και φοινίκια είναι κεκορεσμένο και πρέπει να αποφεύγεται.

Οι τελευταίες Αμερικανικές οδηγίες (2013 AHA/ACC Guideline on Lifestyle Management to Reduce Cardiovascular Risk) συνιστούν μείωση των θερμίδων που προσλαμβάνονται με τα κεκορεσμένα λιπαρά (SFA) στο 5-6% των ολικών θερμίδων(αν πρέπει να μειωθεί η LDL Χοληστερίνη) και μηδενισμό των θερμίδων από τα ΤRANS λιπαρά.

https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/01.cir.0000437740.48606.d1

Π.χ. αν οι θερμίδες που χρειάζεται κάποιος είναι 2000/ημέρα, μόνο μέχρι 120 θερμίδες πρέπει να λαμβάνονται από τα SFA, άρα μέχρι 15 γραμμάρια SFA μπορούν να καταναλώνονται (1 γραμμάριο λίπους = 8 θερμίδες).

https://www.heart.org/en/healthy-living/healthy-eating/eat-smart/nutrition-basics/aha-diet-and-lifestyle-recommendations

[Ένα εργαλείο στο διαδίκτυο βοηθά να υπολογιστούν οι ανάγκες σε θερμίδες, ανάλογα με την ηλικία το ύψος και το βάρος:

https://www.calculator.net/calorie-calculator.html# (Πατούμε το Metric Units)]

Η αντικατάσταση τους θα γίνει με Πολυακόρεστα λιπαρά οξέα (PUFA π.χ. αραβοσιτέλαιο, σησαμέλαιο, φυστικέλαιο / αυτά περιέχουν κυρίως n-6, linoleic acid) και Μονοακόρεστα λιπαρά οξέα (MUFA, π.χ. ελαιόλαδο / αυτά περιέχουν κυρίως oleic acid).

Η αντικατάσταση των κεκορεσμένων λιπαρών με PUFA μειώνει τις Καρδιαγγειακές παθήσεις κατά 30%, που είναι περίπου όσο και η μείωση από τη χορήγηση Στατινών.

Μερική αντικατάσταση της ενέργειας από τα κεκορεσμένα λιπαρά, μπορεί να γίνει και με ενέργεια από σύνθετους υδατάνθρακες (κυρίως σπόρους ΧΩΡΙΣ αφαίρεση του περιβλήματος τους όπως δημητριακά ολικής αλέσεως και το καστανό – αναποφλοίωτο ρύζι) και φυτικές ίνες.

Αν τα κεκορεσμένα λιπαρά αντικατασταθούν από χαμηλής ποιότητας υδατάνθρακες όπως λευκό ψωμί, αποφλοιωμένο ρύζι ή πατάτες δεν υπάρχει όφελος στις καρδιαγγειακές παθήσεις.

Η ΧΟΛΗΣΤΕΡΙΝΗ ΤΗΣ ΔΙΑΤΡΟΦΗΣ

Στα 2/3 των ανθρώπων η κατανάλωση φαγητών με Χοληστερίνη (διατροφική) προκαλεί μείωση της απορρόφησης χοληστερίνης από το έντερο, μείωση της παραγωγής χοληστερίνης από το ήπαρ (ενδογενής) και αύξηση της αποβολή της μέσω της χολής, οπότε δεν υπάρχει μεταβολή της ολικής χοληστερίνης, της  LDL και της HDL στο αίμα.

Στο υπόλοιπο 1/3 των ανθρώπων, αυξάνονται ελαφρά τόσο η LDL όσο και η HDL στο αίμα όμως ο  λόγος LDL/HDL (δείκτης δημιουργίας αθηρωματικών πλακών, φυσιολογικός <2.5) παραμένει σχεδόν αμετάβλητος.

Γνωρίζουμε ότι η χοληστερίνη της διατροφής δεν είναι όσο επιβλαβής θεωρούνταν παλιότερα.

Μέχρι πρόσφατα υπήρχε όριο κατανάλωσης της Χοληστερίνης για όλους στα 300 mg/ημέρα.

Ισχύει το όριο  των 300 mg/ημέρα και σήμερα, αν έχουμε Υπερχοληστεριναιμία, Στεφανιαία νόσο, Στένωση καρωτίδων, Αποφρακτική αρτηριοπάθεια κάτω άκρων και Σ. Διαβήτη (ή άλλους παράγοντες κινδύνου όπως Κάπνισμα, Υπέρταση).

Για τους υπόλοιπους υγιείς ανθρώπους, η κατανάλωση Χοληστερίνης αφέθηκε ελεύθερη, όμως είναι σπουδαίο να μην το παρακάνουμε στην κατανάλωση της

Πηγές χοληστερίνης είναι τα ζωικά τρόφιμα. Πρέπει να αποφεύγονται οι κρόκοι των αυγών, τα τυριά, τα πλήρη γαλακτοκομικά, το χοιρινό, το αρνί, τα εντόσθια και ιδίως το μυαλό, τα αλλαντικά, τα γλυκά που περιέχουν βούτυρο, κρέμα γάλακτος και άλλα. Πληροφορίες για την ύπαρξη χοληστερίνης στα φαγητά υπάρχουν στην διεύθυνση:

http://ndb.nal.usda.gov/ndb/search/list

ΤΑ TRANS ΛΙΠΑΡΑ

Τα Trans λιπαρά οξέα είναι κυρίως τα υδρογονωμένα λάδια (π.χ. στερεοποιημένη μαργαρίνη- η υγρή μαργαρίνη περιέχει λιγότερα Trans).

Αυτά πρέπει να αποφεύγονται τελείως γιατί και αυξάνουν την LDL χοληστερίνη και μειώνουν την HDL χοληστερίνη.

Να σημειωθεί ότι πολλά φαγάδικα χρησιμοποιούν, δυστυχώς, για τηγάνισμα αυτά τα λιπαρά οξέα. Επίσης πρέπει να ελέγχουμε τις ετικέτες των έτοιμων τροφίμων, και να διαλέγουμε όσα αναγράφουν ότι περιέχουν “0” trans λιπαρά οξέα και “0” υδρογονωμένα λάδια.

ΦΑΓΗΤΑ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΘΟΥΝ

Πρέπει να αυξηθεί η πρόσληψη ελαιολάδου, πλήρων δημητριακών ιδίως κριθαριού και βρόμης, φρούτων και λαχανικών, οσπρίων, άψητων και ανάλατων ξηρών καρπών, θαλασσινών και γαλακτοκομικών με “0” λιπαρά.

Συστήνεται η λήψη φυτικών στερολών, 2 γραμμαρίων/ημέρα. Αυτές υπάρχουν στους άψητους και ανάλατους ξηρούς καρπούς, στο σουσάμι, στις ελιές, στον ηλιόσπορο κλπ.

Επίσης συστήνεται η πρόσληψη φυτικών ινών, που είναι άπεπτοι υδατάνθρακες. Η πρόσληψη τους θα πρέπει να είναι μεγαλύτερη από 40 γραμμάρια ημερησίως, από τα οποία τα μισά πρέπει να προέρχονται από διαλυτές φυτικές ίνες. Οι τελευταίες βρίσκονται κυρίως στο ψύλλιο, στα φασόλια, στις φακές, τα μπιζέλια, τον αρακά, τα κρεμμύδια, τα αμύγδαλα, τα δαμάσκηνα, τα πορτοκάλια, τα μήλα, τα αχλάδια και άλλα. Οι φυτικές ίνες καθυστερούν την απορρόφηση της γλυκόζης και μειώνουν την απορρόφηση των λιπών.

Η ΑΣΚΗΣΗ

Επιβάλλεται βάδισμα τουλάχιστον 20 χιλιομέτρων την εβδομάδα με ρυθμό περίπου 5 χιλιομέτρων την ώρα, διαιρεμένων σε 3 τουλάχιστον φορές.

Η ΑΠΩΛΕΙΑ ΣΩΜΑΤΙΚΟΥ ΒΑΡΟΥΣ

Επιβάλλεται η απώλεια τουλάχιστον του 7% του βάρους, στον υπέρβαρο

Ενημερώθηκε στις 5/1/2019

Πριν μερικές μέρες το FDA και η EMA, ανακοίνωσαν ότι στη χημική ουσία Valsartan από συγκεκριμένο Κινέζικο εργοστάσιο, υπάρχει πρόσμιξη της ουσίας NDMA, που είναι πιθανό καρκινογόνο για ανθρώπους.

Για τη Φαρμακευτική Θεραπεία της Υπέρτασης υπάρχουν 4 κύριες ομάδες Αντι-υπερτασικών φαρμάκων:

1) Τα Διουρητικά

2) Οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της Αγγειοτενσίνης (Αγγειοτασίνης) (α-ΜΕΑ)

3) Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (Σαρτάνες)

4) Οι ανταγωνιστές ασβεστίου (CCB)

Επίσης χρησιμοποιούνται οι β-αποκλειστές (οι οποίοι στις τελευταίες οδηγίες αφαιρέθηκαν από τις κύριες ομάδες των αντι-υπερτασικών φαρμάκων).

Επιπλέον υπάρχουν και άλλα φάρμακα που χρησιμοποιούνται σπανιότερα (με δράση στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα ή στους α- υποδοχείς).

# Ο θεμέλιος λίθος της αντιυπερτασικής θεραπείας είναι οι ΥΓΙΕΙΝΟ-ΔΙΑΙΤΗΤΙΚΕΣ αλλαγές (απώλεια σωματικού βάρους, άσκηση, μείωση του προσλαμβανομένου Νατρίου, μείωση οινοπνευματωδών κ.λ.π.).

# ΑΝ αυτές δεν φτάνουν, για την επιθυμητή μείωση της Υπέρτασης, προσθέτουμε Φάρμακα.

# Προτιμούνται οι ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΙ με ΜΙΚΡΟΤΕΡΕΣ δόσεις από το κάθε φάρμακο. Έτσι έχουμε μεγαλύτερη μείωση της Αρτηριακής Πίεσης (Α.Π.), με λιγότερες παρενέργειες από τα φάρμακα (π.χ. βλάβη νεφρών, υποκαλιαιμία κ.λ.π.).

# Συνήθως ξεκινούμε την θεραπεία με Διουρητικό και α-ΜΕΑ (ή Σαρτάνη).

# Αν, μετά από ένα μήνα, χρειαστεί τριπλός συνδυασμός η θεραπεία είναι διουρητικό + α-ΜΕΑ (ή Σαρτάνη) + CCB. (αν δεν υπάρχει αντένδειξη για κάποιο από αυτά).

# Αν και πάλι η αρτηριακή πίεση δεν μειωθεί επαρκώς τότε προστίθεται β- αναστολέας ή α- αναστολέας ή σπιρονολακτόνη ή διουρητικό της αγκύλης (ανάλογα με τις συνυπάρχουσες παθήσεις).

[Στην καρδιολογία αγαπούμε τους β- αποκλειστές και τους χορηγούμε από την αρχή, γιατί πολλοί Υπερτασικοί έχουν ταυτόχρονα Στεφανιαία νόσο ή Καρδιακή Ανεπάρκεια ή Ταχυκαρδία που προκαλείται και από τους DHPs CCBs. (δες πιο κάτω)

Με τους αγγειοδιασταλτικούς β- αποκλειστές οι παρενέργειες τους είναι ελάχιστες. (δες πιο κάτω)]

Ανθεκτική Υπέρταση λέμε ότι υπάρχει αν με 3 φάρμακα από διαφορετικές κατηγορίες δεν επιτυγχάνεται ο έλεγχος (ο στόχος) της Αρτηριακής Πίεσης (το 1 από τα 3 φάρμακα απαιτείται να είναι διουρητικό) ή αν επιτεύχθηκε ο στόχος με 4 ή περισσότερα φάρμακα.

 (Πριν τεθεί η “σφραγίδα” ότι υπάρχει Ανθεκτική Υπέρταση, πρέπει να αποκλειστεί η Υπέρταση της Άσπρης μπλούζας και να σιγουρευτούμε ότι ο Υπερτασικός παίρνει τα φάρμακα του.)

Σαν 4ο φάρμακο μπορεί να είναι β-αναστολέας (προτιμάται) είτε Σπιρονολακτόνη είτε Furosemide (π.χ. Lasix). 

# Αν και πάλι δεν κατέβει η Α.Π. όσο χρειάζεται τότε προσθέτουμε ένα αντιυπερτασικό φάρμακο που δρα στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα, π.χ. Moxonidine (π.χ. Fisiotens). (δες πιο κάτω)

# Γενικά αν η ψηλή Α.Π. δεν μειώνεται εύκολα, ελέγχουμε εντατικότερα για ύπαρξη δευτεροπαθούς υπέρτασης, π.χ. από Πρωτοπαθή Υπεραλδοστερονισμό (τελευταία υπολογίζεται ότι η συχνότητα του στους υπερτασικούς φτάνει και στο 10%, ενώ παλιότερα νομίζαμε ότι αφορά λιγότερο από το 1%).

Ιδανική εξέταση γι’ αυτόν είναι το κλάσμα της Αλδοστερόνης σε ng/dL δια τη δραστικότητα της Ρενίνης πλάσματος σε ng/mL/h.

Αν η τιμή του λόγου ξεπερνά το 30-35 ανιχνεύονται όλοι όσοι τον παρουσιάζουν (με ψευδώς θετική τιμή στο 5% περίπου)

Για έλεγχο της πιθανής ύπαρξης Φαιοχρωμοκυττώματος, ιδανικότερη εξέταση είναι η μέτρηση των μετανεφρινών σε ούρα 24ώρου.

Για εύκολο έλεγχο της ποσότητας του λευκώματος στα ούρα 24ωρου, αντί για μάζεμα ούρων 24ωρου υπολογίζεται σε δείγμα ούρων η Λευκωματίνη ούρων σε mg/dL και διαιρείται δια την Κρεατινίνη ούρων σε g/dL (κλάσμα ACR) και το αποτέλεσμα είναι περίπου η Λευκωματίνη ούρων 24ωρου σε mg/μέρα]

http://emedicine.medscape.com/article/920713-workup

# Συστήνεται, τουλάχιστον ανά 3μηνο, έλεγχος του ΜΕΣΟΥ ΟΡΟΥ των πιέσεων, κατά τη διάρκεια της θεραπείας π.χ. στην καρδιά κάθε εποχής (Καλοκαίρι, Φθινόπωρο, Χειμώνας, Άνοιξη).

# Τουλάχιστον οι μισές μετρήσεις τόσο του πρώτου μήνα (στο ξεκίνημα της θεραπείας) όσο και αργότερα σε κάθε μία από τις 4 εποχές, πρέπει να είναι κάτω από τον στόχο του μέσου όρου της Α.Π..

https://academic.oup.com/eurheartj/article/38/14/1008/3108833/Redefining-blood-pressure-targets

Στα πιο πάνω σχεδιαγράμματα φαίνεται η ακολουθούμενη σειρά φαρμάκων στη θεραπεία της Υπέρτασης (πανω) και στη θεραπεία της ανθεκτικής υπέρτασης (κάτω).

ΣΥΝΟΠΤΙΚΑ ΤΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΤΗΣ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ

Α) ΤΑ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ

Τα διουρητικά είναι κυρίως τα Θειαζιδικά (και τα παρόμοια) και τα διουρητικά της Αγκύλης. Υπάρχουν ακόμη 2 ομάδες με ελαφρύ διουρητικό αποτέλεσμα και κατακράτηση Καλίου, τα Καλιο-προστατευτικά διουρητικά και οι Ανταγωνιστές της Αλδοστερόνης.

α) Τα Θειαζιδικά (Thiazide) και παρόμοια διουρητικά.

i) Τα θειαζιδικά: Το συχνότερα χρησιμοποιούμενο είναι η Hydrochlorothiazide(π.χ. Diuren). Επίσης η bendroflumethiazide (Bendroflumethiazide – TEVA) και ότι καταλήγει σε ….thiazide

ii) Τα παρόμοια: Η Chlorthalidone(π.χ. Hygroton, Unidone), η Indapamide (π.χ. Fludex) και η Metolazone (π.χ. Zaroxolyn).

β) Τα διουρητικά της Αγκύλης (Loop diuretics): Αυτά είναι η Furosemide (Lasix), η Torsemide (Tormis), η Bumetanide και το Εthacrynic acid

γ) Τα Καλιο-προστατευτικά διουρητικά: Αυτά είναι η Amiloride και η Triamterene

Amiloride +Furosemide = Frumil // Amiloride + Hydrochlorothiazide = Moduretic

δ) Οι Ανταγωνιστές της Αλδοστερόνης: Αυτά είναι η Spironolactone (π.χ. Αldactone) η η Eplerenone (π.χ. Inspra) και η Finerenone (Kerendia / μη στεροειδής αποκλειστής).

Β) Οι αναστολείς του Συστήματος ΡΕΝΙΝΗΣ-ΑΓΓΕΙΟΤΕΝΣΙΝΗΣ-ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΗΣ (RAAS)

Σε περιπτώσεις υπότασης ή υπονατριαιμίας έπρεπε να υπάρχει ένα σύστημα διόρθωσης, ώστε να συνεχίσει η ζωή, π.χ. σε περίπτωση αιμορραγίας ή αφυδάτωσης, για να μην πέσει η αρτηριακή πίεση υπερβολικά.

Οπότε η φύση, ο Θεός έφτιαξε το σύστημα Ρενίνης-Αγγειοτενσίνης-Αλδοστερόνης (RAAS) που αυξάνει το Νάτριο και το Νερό στο αίμα (μειώνοντας την αποβολή τους στα ούρα). Επιπλέον το σύστημα προκαλεί σπασμό των αρτηριών ώστε να αυξάνεται η αρτηριακή πίεση.

Έτσι ανακαλύφθηκαν φάρμακα που δρούν μπλοκάροντας το σύστημα Ρενίνης-Αγγειοτενσίνης-Αλδοστερόνης σε διάφορα σημεία του, ώστε να μην δημιουργείται  σπασμός των αγγείων και αύξηση του Νατρίου και του Νερού (όγκου) του αίματος.

Αυτά είναι: 1) Οι Ανταγωνιστές του Μ.Ε.Α., 2) Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων ΑΤ1 της Αγγειοτενσίνης ΙΙ και 3) Οι Αναστολείς της Ρενίνης.

1) Οι Ανταγωνιστές του Μ.Ε.Α. (α-Μ.Ε.Α./ACE inhibitors) είναι: Η Captopril (π.χ. Capoten), η Ramipril (π.χ. Τriatec), η Enalapril (π.χ. Renitec), η Lisinopril (π.χ. Zestril), η Quinapril (π.χ. Accupron), η Fosinopril (π.χ. Monopril), η Perindopril (π.χ. Coversyl), η Trandolapril (π.χ. Odrik), η Benazepril (π.χ. Cibacen), η Zofenopril (Zofepril) κ.λ.π.

2) Οι Ανταγωνιστές των υποδοχέων ΑΤ1 της Αγγειοτενσίνης ΙΙ (Σαρτάνες/ARBs) είναι: Η Losartan (π.χ. Cozaar), η Valsartan (π.χ. Diovan), η Olmesartan (π.χ. Olmetec, Olartan), η Eprosartan (π.χ. Teveten), η Azilsartan (π.χ. Edarbi), η Candesartan (π.χ. Atacand), η Irbesartan (π.χ. Aprovel, Lucidel), η Telmisartan (π.χ. Micardis, Pritor) κ.λ.π.

3) Οι Αναστολείς της Ρενίνης: Η Aliskiren (π.χ. Rasilez).

Γ) ΟΙ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ

Οι ανταγωνιστές Ασβεστίου (Calcium Channel Blockers- CCBs), αποκλείουν τη δράση των διαύλων Ασβεστίου (τύπου L), εμποδίζοντας την είσοδο Ασβεστίου στις λείες μυϊκές ίνες των αγγείων.

Αυτοί είναι δυο ειδών, i) οι Διυδροπυριδίνες και ii) οι μη Διυδροπυριδίνες.

i) Οι Διυδροπυριδίνες (Dihydropyridines-DHPs) (συνήθως ταχυκαρδικοί CCBs) δρουν κυρίως στα αγγεία (αγγειοεκλεκτικές) και είναι:

η Αmlodipine (π.χ. Norvasc, Amlopen), η Νifedipine (Adalat), η Felodipine (Plendil), η Isradipine (Lomir), η Lercanidipine (Zanidip), η Nimodipine (Nimotop), η Nisoldipine (Syscor), η Nitrendipine (Baypress), η Lacidipine (π.χ. Lacipil), η Barnidipine (π.χ. Vasexten), η Manidipine (π.χ. Manyper) (αυτή είναι 3^ης γενιάς DHP και δρα στους Τ υποδοχείς Ασβεστίου), η Clevidipine, Clinidipine, Levamlodipine, Nicardipine κ.λ.π.

ii) Οι ΜΗ Διυδροπυριδίνες (non-DHPs) ή Βραδυκαρδιακοί CCBs, επιπλέον από τη δράση τους στα αγγεία δρουν και στους διαύλους Ασβεστίου σε κύτταρα της καρδιάς, οπότε προκαλούν φλεβοκομβική βραδυκαρδία και επιδείνωση της Καρδιακής Ανεπάρκειας.

Αυτοί είναι: Η Diltiazem (π.χ. Tildiem) και η Verapamil (π.χ. Isoptin).

Δ) ΟΙ Β- ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ

Οι β- Αναστολείς μειώνουν τη δράση του Συμπαθητικού Νευρικού Συστήματος, αποκλείοντας ανταγωνιστικά τους β- υποδοχείς όπου δρουν οι Κατεχολαμίνες (Αδρεναλίνη και Νορ- Αδρεναλίνη) που παράγονται στα επινεφρίδια.

Οι β- αναστολείς ταξινομούνται βάσει ορισμένων ιδιοτήτων τους:

α) Οι ΜΗ εκλεκτικοί β-αναστολείς δρουν αποκλείοντας όλους τους β- υποδοχείς και μειώνοντας όλες τις δράσεις του Συμπαθητικού Νευρικού Συστήματος. Aυτοί είναι:

i) Xωρίς ISA: Propranolol (π.χ. Inderal), Nadolol (π.χ. Corgard), Timolol (κυρίως σε οφθαλμικές σταγόνες), Tertalolol.

ii) Με ISA: Pindolol (π.χ. Visken), Oxprenolol (π.χ. Trasicor), Carteolol (κυρίως σε οφθαλμικές σταγόνες), Penbutolol, Bucindolol, Alprenolol.

β) Οι Καρδιοεκλεκτικοί ή β1-αναστολείς δρουν, σε χαμηλές δόσεις, μόνο στους β1 υποδοχείς, μειώνοντας τη δράση του Συμπαθητικού Νευρικού συστήματος μόνο στην Καρδιά και στα Νεφρά.

Αυτοί προτιμούνται σε παθήσεις των πνευμόνων και σε όσους χορηγείται ινσουλίνη (Κρύβουν σε λιγότερο βαθμό τα συμπτώματα υπογλυκαιμίας). Aυτοί είναι:

i) Xωρίς ISA  (ενδογενή συμπαθομιμική δράση) : Atenolol (π.χ. Tenormin), Metoprolol (π.χ. Lopresor), Bisoprolol (π.χ. Concor, Blocatens), Betaxolol (π.χ. Kerlone), Bevantolol, Esmolol (ενδοφλέβιο, μικρής διάρκειας ζωής).

ii) Με ISA: Celiprolol (π.χ. Selectol), Αcebutolol.

γ) Όσοι δρουν προκαλώντας επιπλέον και αγγειοδιαστολή (άρα είναι μεγαλύτερη η πτώση της αρτηριακής πίεσης),

είτε i) αποκλείοντας ταυτόχρονα και τους α1 υποδοχείς στα αγγεία και το Κεντρικό Νευρικό Σύστημα: Labetalol (π.χ. Trandate), Carventilol (π.χ. Dilatrend, Carvepen), Bucindolol

είτε ii) ευνοώντας επιπλέον την παραγωγή Μονοξειδίου του Αζώτου (ΝΟ): Nebivolol (π.χ. Lobivon). Αυτή προκαλεί και τη λιγότερη στυτική δυσλειτουργία από τους β-αναστολείς.

Ε) ΑΛΛΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΥΠΕΡΤΑΣΗ

α) Οι α1-Αναστολείς. Αυτοί μειώνουν την Α.Π. λόγω αγγειοδιαστολής, δρώντας στους α1 Αδρενεργικούς υποδοχείς των αγγείων. Συνήθως προκαλούν ορθοστατική υπόταση. Αυτοί είναι: Η Terazocin (π.χ. Hytrin), η Doxazocin (π.χ. Cardura), η Prazocin (Minipress αλλού).

β) Όσα προκαλούν άμεση αγγειοδιαστολή δρώντας στις λείες μυϊκές ίνες των αρτηριολίων. Αυτοί είναι η Hydralazine και η Minoxidil (διεγείρει την τριχοφυΐα)

γ) Όσα δρουν στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα, μειώνοντας τη δράση του Συμπαθητικού Νευρικού συστήματος. Αυτοί είναι η Moxonidine (Fisiotens, Cynt), η  Clonidine (Catapresan), η Methyldopa (Aldomet), η Guanfacine.

δ) Όσα δρουν στον προσυναπτικό νευρώνα. Εμποδίζουν την απελευθέρωση νορ-αδρεναλίνης. π.χ.  η Reserpine.

ΑΝΑΛΥΤΙΚΑ ΤΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΤΗΣ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ

Α) ΤΑ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ

Τα διουρητικά είναι κυρίως τα Θειαζιδικά (και τα παρόμοια) διουρητικά) και τα διουρητικά της Αγκύλης.

Υπάρχουν ακόμη 2 ομάδες με ελαφρύ διουρητικό αποτέλεσμα (και κατακράτηση Καλίου), τα Καλιο-προστατευτικά διουρητικά και οι Ανταγωνιστές της Αλδοστερόνης.

(Υπάρχει ακόμη μια κατηγορία πολύ ελαφρών διουρητικών, οι αναστολείς της καρβονικής ανυδράσης, όπως η Acetazolamide (π.χ.  Diamox), που χρησιμοποιούνται κυρίως στο γλαύκωμα).

α) Τα Θειαζιδικά (Thiazide) και παρόμοια διουρητικά.

Δρουν μειώνοντας την επαναρρόφηση Νατρίου και Νερού στα νεφρικά σωληνάρια, οπότε αυτά μειώνονται στο αίμα και αυξάνονται στα ούρα. Επίσης αυξάνουν την αποβολή Καλίου στα ούρα και προκαλούν αύξηση ουρικού οξέος στο αίμα.

Μπορεί να προκαλέσουν υπονατριαιμία και υποκαλιαιμία. Πριν τη χορήγηση πρέπει να ελέγχεται τυχόν αλλεργία σε Σουλφοναμίδες.

i) Τα θειαζιδικά

Το συχνότερα χρησιμοποιούμενο είναι η Hydrochlorothiazide (π.χ. Diuren) (Σπάνια χρησιμοποιείται μόνη της, όμως χρησιμοποιείται σαν συνοδευτικό σχεδόν σε όλες τις άλλες ομάδες αντι-υπερτασικών φαρμάκων)

Επίσης η bendroflumethiazide (Bendroflumethiazide – TEVA) και ότι καταλήγει σε ….thiazide

ii) Τα παρόμοια

Η Chlorthalidone (π.χ. Hygroton), η Indapamide (π.χ. Fludex) και η Metolazone (π.χ. Zaroxolyn). Αυτά συνήθως χρησιμοποιούνται σαν συνοδευτικά άλλες ομάδες αντι-υπερτασικών.

Τα Θειαζιδικά διουρητικά αυξάνουν το Σάκχαρο στο αίμα ελάχιστα, περίπου κατά 5 mg/dL, κυρίως αν υπάρχει χαμηλό Κάλιο στο σώμα.

Όμως σε Διαβητικούς με υπέρταση, μειώνουν τον Καρδιαγγειακό κίνδυνο όπως και οι α-Μ.Ε.Α. και οι Σαρτάνες. (δες πιο κάτω)

β) Τα διουρητικά της Αγκύλης (Loop diuretics)

Αυτά δρούν στην αγκύλη του Henle στα Νεφρά εμποδίζοντας την επαναπορρόφηση NaCl (Αλατιού) , οπότε αυτό αποβάλλεται μαζί με Νερό στα τελικά ούρα. Χρησιμοποιούνται κυρίως σε νεφρική ανεπάρκεια (μειωμένη σπειραματική διήθηση- GFR), σε υπερτασικές κρίσεις και σε Καρδιακή ανεπάρκεια.

Αυτά είναι: η Furosemide (Lasix), η Torsemide (Tormis), η Bumetanide και το Εthacrynic acid

Σε συνδυασμό, η Furosemide + Amiloride = Frumil

Παρενέργειες των Θειαζιδικών διουρητικών και των διουρητικών της Αγκύλης είναι η Υποκαλιαιμία, η Υπονατριαιμία, η Υπο-ογκαιμία και η αύξηση του ουρικού οξέως στο αίμα.

γ) Τα Καλιο-προστατευτικά διουρητικά (Potassium Sparing diuretics).

Eίναι ήπια διουρητικά που μειώνουν την αποβολή Καλίου από τον οργανισμό. Χρησιμοποιούνται μαζί με άλλα διουρητικά.

Αυτά είναι η Amiloride και η Triamterene

Amiloride +Furosemide = Frumil // Amiloride + Hydrochlorothiazide = Moduretic

δ) Οι Ανταγωνιστές της Αλδοστερόνης (Aldosterone antagonists ή MRAs)

Η Αλδοστερόνη (παράγεται στα επινεφρίδια) προκαλεί απορρόφηση του Νατρίου (και Νερού) από τα ούρα στο αίμα (και ταυτόχρονα αποβολή Καλίου στα ούρα).

Χρειαζόταν για τη διατήρηση της ζωής παλιά όταν οι άνθρωποι δεν είχαν αλάτι (ΝαCl) να προσθέσουν στο φαγητό αλλά ταυτόχρονα έχαναν πολύ αλάτι από τον ιδρώτα τους.

Οι ανταγωνιστές της Αλδοστερόνης δρούν ακριβώς αντίθετα, αποβάλλοντας το Νάτριο και αυξάνοντας το Κάλιο στο αίμα. Χρησιμοποιούνται κυρίως σε υπερτασικούς με χαμηλή Ρενίνη.

Ανταγωνιστές της Αλδοστερόνης είναι η Spironolactone (π.χ. Αldactone) και η Eplerenone (π.χ. Inspra). Αυτή δρα σαν την Spironolactone, χωρίς όμως να επηρεάζει τους υποδοχείς των Ανδρογόνων και της Προγεστερόνης.

Β) Οι αναστολείς του Συστήματος ΡΕΝΙΝΗΣ-ΑΓΓΕΙΟΤΕΝΣΙΝΗΣ-ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΗΣ (RAAS).

Αυτά είναι: 1) Οι Ανταγωνιστές του Μ.Ε.Α., 2) Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων ΑΤ1 της Αγγειοτενσίνης ΙΙ και 3) Οι Αναστολείς της Ρενίνης.

Και οι 3 ομάδες δρουν έχοντας σαν τελικό αποτέλεσμα την ΜΗ διέγερση των υποδοχέων ΑΤ1 της Αγγειοτενσίνης ΙΙ, οπότε έχουμε αποβολή Νατρίου (και Νερού) και διαστολή των αγγείων.

Έτσι δεν έχει νόημα η συγχορήγηση τους και επιπλέον είναι και επικίνδυνη.

Σύμφωνα με την ADA (2017) από συγχορήγηση τους μπορεί να προκληθεί Υπερκαλιαιμία, Συγκοπή και Οξεία Νεφρική Βλάβη.

http://care.diabetesjournals.org/content/diacare/suppl/2016/12/15/40.Supplement_1.DC1/DC_40_S1_final.pdf

ΛΙΓΑ ΓΙΑ ΤΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΡΕΝΙΝΗΣ-ΑΓΓΕΙΟΤΕΝΣΙΝΗΣ-ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΗΣ (RAAS)

Σε περιπτώσεις υπότασης ή υπονατριαιμίας έπρεπε να υπάρχει ένα σύστημα διόρθωσης, ώστε να συνεχίσει η ζωή. (Π.χ. σε περίπτωση αιμορραγίας ή αφυδάτωσης, για να μην πέσει η αρτηριακή πίεση υπερβολικά. Επίσης σε ορισμένες περιοχές όταν παλιά οι άνθρωποι δεν είχαν αλάτι (ΝαCl) να προσθέσουν στο φαγητό αλλά ταυτόχρονα έχαναν πολύ αλάτι από τον ιδρώτα τους.)

Έτσι η φύση, ο Θεός έφτιαξε το σύστημα Ρενίνης-Αγγειοτενσίνης-Αλδοστερόνης (RAAS) που αυξάνει το Νάτριο και το Νερό στο αίμα (μειώνοντας την αποβολή τους στα ούρα). Επιπλέον το σύστημα προκαλεί σπασμό των αρτηριών ώστε να αυξάνεται η αρτηριακή πίεση.

Όταν τα Νεφρά αντιληφθούν μείωση της ροής του αίματος σ’ αυτά, δηλαδή μείωση της σπειραματικής διήθησης (GFR) ή Υπονατριαιμία, εκκρίνουν το ένζυμο Ρενίνη στο αίμα. Αυτή κόβει ένα μέρος από το Αγγειοτενσινογόνο, που παράγεται στο ήπαρ (και εκκρίνεται στο αίμα) και δημιουργεί την Αγγειοτενσίνη Ι.

http://www.dreamstime.com/stock-photos-renin-angiotensin-system-nephron-aldosterone-physiological-image42647293

Στη συνέχεια ένα ένζυμο που βρίσκεται κυρίως στην κυκλοφορία των Πνευμόνων, το Μετατρεπτικό Ένζυμο της Αγγειοτενσίνης ή Μ.Ε.Α. (Angiotensin converting enzyme ή A.C.E.) κόβει ένα μέρος από την Αγγειοτενσίνη Ι  και την μετατρέπει σε Αγγειοτενσίνη ΙΙ.

Η Αγγειοτενσίνη ΙΙ αυξάνει την αρτηριακή πίεση μέσω δυο μηχανισμών. α) Με κατακράτηση Νατρίου και Νερού και β) με σπασμό των αγγείων.

Το νερό το κατακρατά μέσω άμεσης δράσης στα Νεφρά αλλά και μέσω δράσης στην Υπόφυση που αυξάνει την Αντιδιουρητική Ορμόνη– ΑDH που δρα στα αθροιστικά ουροφόρα σωληνάρια των στα Νεφρών.

Επίσης η Αγγειοτενσίνη ΙΙ, δρα στα επινεφρίδια προκαλώντας έκκριση Αλδοστερόνης.

Η Αλδοστερόνη ευνοεί την παραγωγή διαύλων Νατρίου και Καλίου και αυξάνει τη δράση των αντλιών Κ-Να, στα κύτταρα των αθροιστικών κυρίως ουροφόρων σωληναρίων στα Νεφρά. Έτσι προκαλεί απορρόφηση του Νατρίου (και Νερού) από τα ούρα στο αίμα (και ταυτόχρονα αποβολή Καλίου στα ούρα).

Με αυτόν τον τρόπο, με το σύστημα Ρενίνης-Αγγειοτενσίνης-Αλδοστερόνης (RAAS), μπορεί να διατηρηθεί η ζωή, σε Υπόταση ή Υπονατριαιμία.

Η φύση, ο Θεός δημιούργησαν αυτό το σύστημα για καλό. Όμως στην εποχή που ζούμε με την αυξημένη λήψη Αλατιού, την παχυσαρκία, την καθιστική ζωή και το άγχος, η Αρτηριακή Πίεση αυξάνεται από τη δράση του.

Έτσι ανακαλύφθηκαν πολλά φάρμακα που δρούν μπλοκάροντας το σύστημα Ρενίνης-Αγγειοτενσίνης-Αλδοστερόνης σε διάφορα σημεία του, ώστε να μην δημιουργείται  σπασμός των αγγείων και αύξηση του Νατρίου και του Νερού (όγκου) του αίματος.

Οι ανταγωνιστές του Μ.Ε.Α. (α-Μ.Ε.Α.) εμποδίζουν την μετατροπή της Αγγειοτενσίνης Ι, σε Αγγειοτενσίνη ΙΙ.

Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων ΑΤ1 της Αγγειοτενσίνης (ή Αγγειοτασίνης) ΙΙ (ARBs ή Σαρτάνες), αποτρέπουν τη δράση της, μπλοκάροντας τη σύνδεση της στους υποδοχείς ΑΤ1 της Αγγειοτενσίνης ΙΙ.

Τελικό αποτέλεσμα των δύο ανωτέρω φαρμακευτικών ομάδων είναι η αγγειοδιαστολή, η μείωση της έκκρισης Αντιδιουρητικής ορμόνης και η μείωση της Αλδοστερόνης.

Άλλα φάρμακα που δρουν μπλοκάροντας το σύστημα είναι οι ανταγωνιστές της Ρενίνης (συνδέονται μαζί της εμποδίζοντας την να μετατρέψει το Αγγειοτενσινογόνο σε Αγγειοτενσίνη Ι) και οι ανταγωνιστές της Αλδοστερόνης (αυτοί δρουν μόνο στο σκέλος που αφορά τη δράση της Αλδοστερόνης).

Β1) Οι Ανταγωνιστές του Μ.Ε.Α. (α-Μ.Ε.Α./ACE inhibitors) είναι: Η Captopril (π.χ. Capoten), η Ramipril (π.χ. Τriatec), η Enalapril (π.χ. Renitec), η Lisinopril (π.χ. Zestril), η Quinapril (π.χ. Accupron), η Fosinopril (π.χ. Monopril), η Perindopril (π.χ. Coversyl), η Trandolapril (π.χ. Odrik), η Benazepril (π.χ. Cibacen) κ.λ.π.

Β2) Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων ΑΤ1 της Αγγειοτενσίνης ΙΙ (Σαρτάνες/ARBs) είναι: Η Losartan (π.χ. Cozaar), η Valsartan (π.χ. Diovan), η Olmesartan (π.χ. Olmetec, π.χ. Olartan) , η Eprosartan (π.χ. Teveten), η Azilsartan (π.χ. Edarbi), η Candesartan (π.χ. Atacand), η Irbesartan (π.χ. Aprovel, Lucidel), η Telmisartan (π.χ. Micardis, π.χ. Pritor) κ.λ.π.

Οι ανταγωνιστές του Μ.Ε.Α. (α-Μ.Ε.Α.) όπως και οι Σαρτάνες (όταν δεν είναι ανεκτοί οι α-Μ.Ε.Α. λόγω ξερόβηχα), είναι η πρώτη επιλογή σε υπερτασικούς με νεφρική ανεπάρκεια και λευκωματουρία. Επίσης σε υπερτασικούς με καρδιακή ανεπάρκεια ή έμφραγμα μυοκαρδίου ή με Σ. Διαβήτη.

Β3) Οι Αναστολείς της Ρενίνης

Αναστολέας Ρενίνης είναι η Aliskiren (π.χ. Rasilez)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28379619

Γ) ΟΙ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ

Οι ανταγωνιστές Ασβεστίου (Calcium Channel Blockers- CCBs), αποκλείουν τη δράση των διαύλων Ασβεστίου (τύπου L), εμποδίζοντας την είσοδο Ασβεστίου στις λείες μυϊκές ίνες των αγγείων.

Έτσι, επειδή δεν υπάρχει αρκετό Ασβέστιο για τη “συσκευή σύσπασης”, Μυοσίνης-Ακτίνης, προκαλείται αγγειοδιαστολή και πτώση της αρτηριακής πίεσης.

Επίσης δρουν στο μυοκάρδιο μειώνοντας την είσοδο ασβεστίου στα μυοκύτταρα. Έτσι επειδή υπάρχει λιγότερο Ασβέστιο για τη “συσκευή” σύσπασης, Τροπονίνης C- Μυοσίνης- Ακτίνης προκαλείται μείωση της σύσπασης του μυοκαρδίου.

Επιπλέον ίσως δρουν μειώνοντας την παραγωγή Αλδοστερόνης.

Αυτοί είναι δυο ειδών, i) οι Διυδροπυριδίνες και ii) οι μη Διυδροπυριδίνες.

α) Οι Διυδροπυριδίνες (Dihydropyridines-DHPs) (συνήθως ταχυκαρδικοί CCBs) δρουν κυρίως στα αγγεία (αγγειοεκλεκτικές) και είναι:

η Αmlodipine (π.χ. Norvasc, Amlopen), η Νifedipine (Adalat), η Felodipine (Plendil), η Isradipine (Lomir), η Lercanidipine (Zanidip), η Nimodipine (Nimotop), η Nisoldipine (Syscor), η Nitrendipine (Baypress), η Lacidipine (π.χ. Lacipil), η Barnidipine (π.χ. Vasexten), η Manidipine (π.χ. Manyper) (αυτή είναι 3^ης γενιάς DHP και δρα στους Τ υποδοχείς Ασβεστίου), η Clevidipine, Clinidipine, Levamlodipine, Nicardipine κ.λ.π.

Αυτοί συνήθως προκαλούν αντανακλαστική ταχυκαρδία. Πρέπει δε να αποφεύγονται σε βαρειά στένωση της αορτικής βαλβίδας και σε υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια.

β) Οι ΜΗ Διυδροπυριδίνες (non-DHPs) ή Βραδυκαρδιακοί CCBs, δρουν επιπλέον από τη δράση τους στα αγγεία και στους διαύλους Ασβεστίου στα κύτταρα του κολποκοιλιακού κόμβου, οπότε υπάρχει κίνδυνος κολποκοιλιακού αποκλεισμού και επίσης στα κύτταρα του φλεβόκομβου οπότε προκαλείται φλεβοκομβική βραδυκαρδία.

Δρώντας στα κύτταρα του μυοκαρδίου προκαλούν μείωση της συσπαστικότητας και επιδείνωση της Καρδιακής Ανεπάρκειας.

Οι ΜΗ Διυδροπυριδινικοί είναι:

Η Verapamil (π.χ. Isoptin) και η Diltiazem (π.χ. Tildiem)

Αυτοί αντενδείκνυνται σε βαρειά φλεβοκομβική βραδυκαρδία, σε σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου, σε κολποκοιλιακό αποκλεισμό, σε καρδιακή ανεπάρκεια κ.λ.π.

Απαγορεύεται η συγχορήγηση τους με β- αναστολείς.

Nifedipine^ Amlodipine. Felodipine. Nicardipine. Non-DHP# Diltiazem^ Verapamil^ ^ Do not use short acting agents in treatment of HTN. # Do not combine with beta-blockers: increased risk of bradycardia. Doses provided in Dr DiDomenico’s lecture on angina. Goodman and Gilmans: The Pharmacologic Basis of Therapeutic 12th edition:

Δ) ΟΙ Β- ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ

Οι β- Αναστολείς (beta blockers) αποκλείουν ανταγωνιστικά τους β- υποδοχείς όπου δρουν οι Κατεχολαμίνες (Αδρεναλίνη και Νορ- Αδρεναλίνη) που παράγονται στα επινεφρίδια.

Έτσι οι β- Αναστολείς μειώνουν τη δράση του Συμπαθητικού Νευρικού Συστήματος.

Το Συμπαθητικό Νευρικό Σύστημα είναι υπεύθυνο για την φυσιολογική αντίδραση που συμβαίνει σε οποιαδήποτε κατάσταση αφορά απειλή για τη ζωή και μάχη.

Αυτό αυξάνει τους καρδιακούς παλμούς, αυξάνει την ενέργεια και εκτρέπει το αίμα προς τους σκελετικούς μυς.

Τα τελευταία χρόνια οι β- Αναστολείς σταμάτησαν να θεωρούνται φάρμακα πρώτης επιλογής για την Αρτηριακή Υπέρταση.

# Για τη χορήγηση τους στην Υπέρταση προτιμούνται κυρίως οι αγγειοδιασταλτικοί β- αναστολείς και οι μη καρδιοεκλεκτικοί με ISA. (δες πιο κάτω)

Οι β- υποδοχείς είναι 3 ειδών:

i) οι β1 που βρίσκονται στην καρδιά (προκαλούν ταχυκαρδία και αύξηση της δύναμης της σύσπασης της καρδιάς) και στα νεφρά (αυξάνουν την έκκριση Ρενίνης με τελικό αποτέλεσμα την κατακράτηση Νατρίου και Νερού και σπασμό των αγγείων).

ii) οι β2 που βρίσκονται στους πνεύμονες (προκαλούν βρογχοδιαστολή), στις λείες μυϊκές ίνες των αγγείων (προκαλούν χαλάρωση- αγγειοδιαστολή), στους σκελετικούς μυς [για άμεση αναερόβια (χωρίς τη χρήση οξυγόνου) προσφορά ενέργειας σ’ αυτούς, μέσω γλυκογενόλυσης], στο ήπαρ (άμεση προσφορά Γλυκόζης στο αίμα) και αλλού.

iii) οι β3 που βρίσκονται στα λιποκύτταρα, όπου προκαλούν λιπόλυση, δηλαδή διασπούν τα Τριγλυκερίδια σε γλυκερίνη και ελεύθερα λιπαρά οξέα για ενέργεια στην καρδιά και τους μυς.

Οι β- αναστολείς ταξινομούνται βάσει ορισμένων ιδιοτήτων τους,

α) σε ΜΗ εκλεκτικούς και εκλεκτικούς,

β) σε αυτούς που έχουν ενδογενή συμπαθο- μιμική δράση (intrinsic sympathomimetic activity- ISA) και σε όσους δεν την έχουν,

γ) σε όσους δρουν αγγειοδιασταλτικά, είτε αποκλείοντας και τους α1 υποδοχείς είτε προκαλώντας παραγωγή ΝΟ,

δ) σε όσους έχουν και επιπλέον αντιαρρυθμική δράση

ε) ανάλογα με το αν εξουδετερώνονται από το ήπαρ ή αποβάλλονται από τα νεφρά.

α) Οι ΜΗ εκλεκτικοί β-αναστολείς δρουν αποκλείοντας όλους τους β- υποδοχείς), μειώνοντας όλες τις δράσεις του Συμπαθητικού Νευρικού Συστήματος.

Aυτοί είναι:

i) Xωρίς ISA: Propranolol (π.χ. Inderal), Nadolol (π.χ. Corgard), Timolol (κυρίως σε οφθαλμικές σταγόνες), Tertalolol.

ii) Με ISA: Pindolol (π.χ. Visken), Oxprenolol (π.χ. Trasicor), Carteolol (κυρίως σε οφθαλμικές σταγόνες), Penbutolol, Bucindolol, Alprenolol.

Οι Καρδιοεκλεκτικοί ή β1-αναστολείς δρούν (σε χαμηλές δόσεις) μόνο στους β1 υποδοχείς, μειώνοντας τη δράση του Συμπαθητικού Νευρικού συστήματος μόνο στην Καρδιά και στα Νεφρά.

Αυτοί προτιμούνται σε παθήσεις των πνευμόνων και σε όσους χορηγείται ινσουλίνη (Κρύβουν σε λιγότερο βαθμό τα συμπτώματα υπογλυκαιμίας).

Aυτοί είναι:

i) Xωρίς ISA: Atenolol (π.χ. Tenormin), Metoprolol (π.χ. Lopresor), Bisoprolol (π.χ. Concor), Betaxolol (π.χ. Kerlone), Bevantolol, Esmolol (ενδοφλέβιο, μικρής διάρκειας ζωής).

ii) Με ISA: Celiprolol (π.χ. Selectol), Αcebutolol.

β) Όσοι έχουν ενδογενή συμπαθο- μιμική δράση (ISA), δρουν στον υποδοχέα σαν την αδρεναλίνη και τη νορ- αδρεναλίνη αλλά σε πολύ μικρότερο βαθμό και ταυτόχρονα αποκλείουν την έντονη δράση της αδρεναλίνης και της νορ- αδρεναλίνης.

Αυτοί έχουν επιπλέον αγγειοδιασταλτική δράση, όπως και η επόμενη ομάδα.

γ) Όσοι δρουν προκαλώντας επιπλέον και αγγειοδιαστολή με μεγαλύτερη πτώση της αρτηριακής πίεσης,

είτε i) αποκλείοντας ταυτόχρονα και τους α1 υποδοχείς (στα αγγεία και το Κεντρικό Νευρικό Σύστημα) όπου επίσης δρουν η Αδρεναλίνη και η Νορ- Αδρεναλίνη (έτσι σε κατάστασεις αυξημένης έκκρισης Αδρεναλίνης σταματά ο αγγειόσπασμος):

Labetalol (π.χ. Trandate), Carventilol (π.χ. Dilatrend, π.χ. Carvepen), Bucindolol

είτε ii) ευνοώντας επιπλέον την παραγωγή Μονοξιδίου του Αζώτου (ΝΟ):

Nebivolol (π.χ. Lobivon)

δ) Αντιαρρυθμική δράση:

i) Οι β- αναστολείς έχουν αντιαρρυθμική δράση. Δρουν κυρίως μειώνοντας την κλίση της διαστολικής εκπόλωσης (φάση 4) των κυττάρων των κόμβων και επίσης σαν έμμεσοι αποκλειστές των διαύλων Ασβεστίου (Μειώνουν την ταχύτητα εκπόλωσης (φάση 0) στα κύτταρα κυρίως του κολποκοιλιακού κόμβου).

Χρησιμοποιούνται (οι καρδιοκλεκτικοί) για τη μείωση των εκτάκτων κοιλιακών συστολών.

ii) H Sotalol (Sotalol) (μη εκλεκτικός β- αναστολέας) έχει και επιπλέον αντιαρρυθμική δράση. Η Sotalol δρα αποκλείοντας τους διαύλους Καλίου (IKr) στη φάση 3 της επαναπόλωσης και επιπλέον αποκλείει τους β-υποδοχείς (1 και 2) οπότε δρα και σαν μη καρδιοεκλεκτικός β-αναστολέας.

ε) Ανάλογα με το αν εξουδετερώνονται από το ήπαρ ή αποβάλλονται από τα νεφρά μπορεί να επιλεγεί ποιος β-αναστολέας θα χορηγηθεί αν υπάρχει Νεφρική ή Ηπατική Ανεπάρκεια.

Παρενέργειες β-αναστολέων: Oι κυριότερες είναι η μεγάλη βραδυκαρδία, ο κολποκοιλιακός αποκλεισμός, ο βρογχόσπασμος, τα κρύα άκρα, η αϋπνία, η κατάθλιψη, η αύξηση του σωματικού βάρους και η μικρή αύξηση της πιθανότητας πρόκλησης Σ. Διαβήτη.

Αυτές μπορεί να είναι λιγότερες ή περισσότερες, ανάλογα με την κατηγορία του β- αναστολέα.

Όσον αφορά τον Σ. Διαβήτη προτιμούνται κυρίως οι αγγειοδιασταλτικοί Carventilol και Nebivolol και ίσως η Celiprolol. (Οι υπόλοιποι αυξάνουν ελαφρώς το Σάκχαρο στο αίμα)

Επίσης λόγω του ότι οι β- αναστολείς προκαλούν βραδυκαρδία, αν συμβεί υπογλυκαιμία, αυτή δεν γίνεται εύκολα αντιληπτή από τον ασθενή.

Απαγορεύονται οι β- αναστολείς κυρίως σε: Έντονη βραδυκαρδία, ψηλού βαθμού κολποκοιλιακό αποκλεισμό, οξύ πνευμονικό οίδημα, βαρύ άσθμα ή βρογχόσπασμο, βαρειά κατάθλιψη (ιδίως η Propranolol), βαρειά διαλείπουσα χωλότητα (οι μη καρδιοκλεκτικοί).

Ε) ΑΛΛΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΥΠΕΡΤΑΣΗ

α) Οι α1-Αναστολείς. Αυτοί μειώνουν την Α.Π. λόγω αγγειοδιαστολής, δρώντας στους α1 Αδρενεργικούς υποδοχείς των αγγείων. Συνήθως προκαλούν ορθοστατική υπόταση.

Αυτοί είναι η Terazocin (π.χ. Hytrin), η Doxazocin (π.χ. Cardura), η Prazocin (Minipress αλλού).

β) Όσα προκαλούν άμεση αγγειοδιαστολή δρώντας στις λείες μυϊκές ίνες των αρτηριολίων.

Αυτοί είναι η Hydralazine και η Minoxidil (διεγείρει την τριχοφυΐα)

γ) Όσα δρουν στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα, μειώνοντας τη δράση του Συμπαθητικού Νευρικού συστήματος.

Αυτοί είναι η Moxonidine (Fisiotens, Cynt), η  Clonidine (Catapresan), η Methyldopa (Aldomet), η Guanfacine.

δ) Με δράση στον προσυναπτικό νευρώνα. Εμποδίζουν την απελευθέρωση νορ-αδρεναλίνης.

π.χ.  η Reserpine.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ:

# Προσθέτουμε Αντι-Υπερτασικά Φάρμακα, αν δεν επαρκούν οι ΥΓΙΕΙΝΟ-ΔΙΑΙΤΗΤΙΚΕΣ αλλαγές για να μειωθεί η Αρτηριακή Πίεση στο απαιτούμενο Φυσιολογικό (ανάλογα με την Ηλικία και τις Συνυπάρχουσες παθήσεις του Υπερτασικού).

# Προτιμούμε φάρμακα από πολλές ομάδες (ανάλογα και με τις Συνυπάρχουσες Παθήσεις) σε ΜΙΚΡΕΣ δόσεις, ώστε να μην έχουμε παρενέργειες από τα φάρμακα.

# Απαγορεύεται η συγχορήγηση α-ΜΕΑ με Σαρτάνη όπως και η συγχορήγηση β-αποκλειστή με βραδυκαρδικό  CCB.

# Ανά 3μηνο τουλάχιστον ξανα-υπολογίζουμε τον Μέσο Όρο των πιέσεων μιας εβδομάδας και προσαρμόζουμε τη δόση των Αντι-Υπερτασικών Φαρμάκων.

# Ελέγχουμε συχνά το Κάλιο, Νάτριο, Μαγνήσιο και την Κρεατινίνη.

Ενημερώθηκε στις 19/10/2020

Πρόσφατα εξέδωσαν οδηγίες για τις Γαστρεντερικές Ενδοσκοπήσεις και τη χρήση των Αντιπηκτικών και Αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων, τόσο η Αμερικανική Εταιρία Γαστρεντερικών Ενδοσκοπήσεων (ASGE) όσο και η Ευρωπαϊκή Εταιρία Γαστρεντερικών Ενδοσκοπήσεων (ΕSGE) μαζί με τη Βρετανική Εταιρία Γαστρεντερολόγων (ΒSG).

http://www.asge.org/uploadedFiles/Publications_(public)/Practice_guidelines/Antithrombotics.pdf

http://www.esge.com/assets/downloads/pdfs/guidelines/2016_s_0042_102652.pdf

https://www.esge.com/endoscopy-in-patients-on-antiplatelet-or-anticoagulant-therapy-including-direct-oral-anticoagulants.html

ΛΙΓΑ ΓΙΑ ΤΙΣ ΘΡΟΜΒΩΣΕΙΣ ΚΑΙ ΤΑ ΑΝΤΙΘΡΟΜΒΩΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

Για την αποφυγή ανεπιθύμητων θρομβοεμβολών ή θρομβώσεων σε περιπτώσεις όπως η κολπική Μαρμαρυγή και το οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, η Ιατρική έχει τα αντιθρομβωτικά φάρμακα που χωρίζονται σε αντιπηκτικά και αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα αναλόγως του τρόπου- σημείου που δρουν για να μην δημιουργηθεί ο θρόμβος.

Για να δημιουργηθεί ο γνωστός μας κόκκινος θρόμβος χρειάζεται να προηγηθεί ο λευκός αιμοπεταλιακός θρόμβος και μετά να ενωθούν με αυτόν το Ινώδες και ερυθροκύτταρα.

### Για την πήξη και τις θρομβώσεις επισκεφθείτε το αντίστοιχο άρθρο: Η ΠΗΞΗ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ – Η ΑΙΜΟΣΤΑΣΗ – Η ΘΡΟΜΒΩΣΗ

Τα αντιπηκτικά φάρμακα δρούν στους παράγοντες της πήξεως με τελικό αποτέλεσμα τη μειωμένη παραγωγή Ινώδους.

Τα συνήθως χρησιμοποιούμενα είναι το Sintrom, τα νεότερα αντιπηκτικά (NOACs) και οι ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH).

### Για τα αντιπηκτικά επισκεφθείτε το αντίστοιχο άρθρο: ΤΑ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

Τα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα δρουν εμποδίζοντας τη συγκόλληση των αιμοπεταλίων και έτσι τη δημιουργία του αιμοπεταλιακού θρόμβου.

Αυτά που χρησιμοποιούμε κυρίως σήμερα είναι η Ασπιρίνη και οι ανταγωνιστές των ADP υποδοχέων των αιμοπεταλίων ή υποδοχέων P2Y_12.

### Για τα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα επισκεφθείτε το αντίστοιχο άρθρο: ΤΑ ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

ΤΙ ΓΙΝΕΤΑΙ ΑΝ ΚΑΠΟΙΟΣ ΧΡΕΙΑΣΤΕΙ ΕΝΔΟΣΚΟΠΗΣΗ ΤΟΥ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ;

 Όμως τι γίνεται αν κάποιος από τους ανθρώπους αυτούς χρειαστεί να υποβληθεί σε Κολονοσκόπηση ή Γαστροσκόπηση;

Θα διακοπεί η θεραπεία για να μην υπάρξει αιμορραγία κατά τη διάρκεια της ενδοσκόπησης; Για πόσες μέρες; Πότε θα ξανα-αρχίσει η χορήγηση τους; Θα αυξηθεί ο κίνδυνος θρόμβωσης από τη διακοπή τους; Θα χρειαστεί να γίνει γεφύρωση με ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους, στη θέση των αντιπηκτικών ή αντι-αιμοπεταλιακών που θα διακοπούν για λίγες μέρες;

Για να μπορέσουν να απαντηθούν τα ερωτήματα πρέπει:

1) Να γνωρίζουμε τον κίνδυνο της δημιουργίας θρόμβου από την πάθηση του ανθρώπου και συνεπώς τον κίνδυνο θρόμβωσης από τη διακοπή του αντιπηκτικού.

Η δημιουργία θρομβώσεων εξαρτάται από την πάθηση και τα υπόλοιπα χαρακτηριστικά του ανθρώπου. Για τον υπολογισμό του κινδύνου θρομβοεμβολικού επεισοδίου σε κολπική μαρμαρυγή υπάρχει το score CHA2DS2-VASc

2) να γνωρίζουμε τον κίνδυνο αιμορραγίας κάθε διαγνωστικής ή θεραπευτικής επέμβασης (και επίσης να κρίνουμε το επείγον ή μη της επέμβασης).

Οι ενδοσκοπικές επεμβάσεις χωρίζονται σε ψηλού (π.χ. πολυπεκτομή) ή χαμηλού (π.χ. διαγνωστική ενδοσκόπηση και βιοψία ταυτόχρονα) κινδύνου για αιμορραγία. Περισσότερες πληροφορίες για τον κίνδυνο κάθε ενδοσκοπικής επέμβασης, μπορεί να δει κάποιος στους πίνακες των οδηγιών.

3) να γνωρίζουμε τον κίνδυνο του κάθε ανθρώπου για αιμορραγία (π.χ. να γνωρίζουμε τον αριθμό των αιμοπεταλίων, αν υπάρχει βλάβη του ήπατος).

Για τον υπολογισμό του κινδύνου αιμορραγίας του κάθε ανθρώπου υπάρχει το score HAS-BLED.

Τα συμπεράσματα είναι παρόμοια στις Ευρωπαϊκές και στις Αμερικανικές οδηγίες. Τα συμπεράσματα τους αναφέρονται ανάλογα με το είδος του φαρμάκου, ανάλογα με το αν η ενδοσκοπική επέμβαση είναι χαμηλού ή ψηλού κινδύνου για αιμορραγία και ανάλογα με τον κίνδυνο θρόμβωσης κάθε πάθησης.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΟΔΗΓΙΩΝ 

α) Στα Αντιαιμοπεταλιακά δεν γίνεται γεφύρωση.

β) Στα ΝΟΑCs (DΟΑCs) δεν γίνεται γεφύρωση.

Ειδικότερα στις Ευρωπαϊκές οδηγίες αναφέρεται ότι αν γίνει γεφύρωση σ’ αυτά, αυξάνεται ο κίνδυνος αιμορραγίας κατά 4 περίπου φορές, χωρίς κάποια μείωση των θρομβοεμβολικών επεισοδίων.

γ) Θεραπεία γεφύρωσης δηλαδή η χορήγηση Ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους- LMWH (π.χ. Ενοξαπαρίνη, Δελταπαρίνη), για τις μέρες της διακοπής του Sintrom, χορηγείται αν ο θρομβοεμβολικός κίνδυνος από την υποκείμενη πάθηση είναι πολύ μεγάλος.

Αυτός είναι πολύ μεγάλος στις επόμενες περιπτώσεις:

1) σε ιστορικό θρομβο-εμβολικής νόσου π.χ. ισχαιμικό εγκεφαλικό (μόνιμο ή παροδικό) ή άλλη αρτηριακή θρομβοεμβολή, του τελευταίου 6μήνου.

2) σε ιστορικό φλεβο-θρομβο- πνευμονο-εμβολικής νόσου, VTE, του προηγούμενου 3μήνου.

3) αν υπάρχει Τεχνητή μεταλλική Βαλβίδα Μιτροειδούς. 

4) για τη Μεταλλική Βαλβίδα στην Αορτή υπάρχει διχογνωμία.

4) αν υπάρχει προσθετική βαλβίδα οπουδήποτε και κολπική μαρμαρυγή ταυτόχρονα.

5) αν συνυπάρχει κολπική μαρμαρυγή με μέτρια ή βαρειά στένωση της μιτροειδούς βαλβίδας.

6) αν υπάρχει Βαρειά Θρομβοφιλία.

Η ΠΕΡΙ-ΕΠΕΜΒΑΤΙΚΗ ΠΡΑΚΤΙΚΗ ΣΕ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ ΓΕΦΥΡΩΣΗΣ

Η περι-επεμβατική τακτική στην περίπτωση λοιπόν πολύ μεγάλου θρομβοεμβολικού κινδύνου και ταυτόχρονα ενδοσκοπική επέμβαση ψηλού κινδύνου για αιμορραγία:

* Το Sintrom θα διακοπεί 5 μέρες πριν την επέμβαση.

* Η LMWH σε θεραπευτικές δόσεις (η Enoxaparin 1.5 mg/Kg/24ωρο // η Deltaparin 200 IU/Kg/24ωρο) θα ξεκινήσει 2 μέρες μετά τη διακοπή του Sintrom.

Η τελευταία δόση της θα δοθεί 24 ώρες (και ίσως περισσότερο) πριν την επέμβαση στο 50% της συνολικής ημερήσιας θεραπευτικής δόσης (αν χορηγείται σε μια ημερήσια δόση).

* Πριν την επέμβαση πρέπει να ελεγχθεί το INR και να είναι οπωσδήποτε <1.5

* Αν έχει σταματήσει η αιμορραγία, η επαναχορήγηση του Sintrom μπορεί να ξεκινήσει ακόμη και το ίδιο βράδυ, στην προηγούμενη του δόση και σε 5 μέρες να ελεγχθεί το INR. (Η θεραπευτική του στάθμη με το INR στο 2-3, δημιουργείται μετά από μέρες.)

* Η LMWH θα ξαναχορηγηθεί μόλις σταματήσει η αιμορραγία, πάντως >24 ώρες από την επέμβαση, οπότε συγχορηγείται για λίγες μέρες με το Sintrom και μέχρι το INR να φτάσει στο 2.

* Σε περιπτώσεις που υπάρχει κίνδυνος καθυστερημένης αιμορραγίας, μπορεί να καθυστερήσει η επαναχορήγηση της LMWH για 48-72 ώρες (Αμερικανικές οδηγίες) και ίσως, σε περίπτωση ακινησίας, να χορηγηθεί μικρή προφυλακτική δόση της  από την επόμενη μέρα της επέμβασης (η Enoxaparin 40 mg/24ωρο // η Deltaparin 5000 IU/24ωρο).

Βοήθεια για τις περι-επεμβατικές αντιπηκτικές πρακτικές προσφέρεται on line από ένα εργαλείο στο διαδίκτυο: http://mappp.ipro.org/

# Οι Θρομβοφιλίες χωρίζονται σε βαρειές και μη. Βαρειές είναι η έλλειψη πρωτείνης C, πρωτείνης S και Αντιθρομβίνης , όπως και το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο. Για τη διακοπή του Sintrom σ’ αυτές συνιστάται η συνεργασία με Αιματολόγο.

δ) Όσον αφορά την Ασπιρίνη, αυτή δεν θα διακοπεί εκτός ελαχίστων εξαιρέσεων που αναφέρονται πιο κάτω.

Αν αυτή χορηγείται για πρωτογενή πρόληψη (δηλαδή χωρίς να υπάρχει γνωστή βλάβη) μπορεί να διακοπεί χωρίς κανένα πρόβλημα.

 ε) Αν το Sintrom ή το ΝΟΑC  πρόκειται να χορηγηθεί για μικρό χρονικό διάστημα π.χ. για 3 μήνες σε φλεβο-θρομβο-εμβολική νόσο με πνευμονική εμβολή- VTE, αναβάλλουμε την ενδοσκοπική επέμβαση μέχρι να περάσει το 3μηνο.

Επίσης αν η διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή θα δοθεί για σύντομο χρονικό διάστημα π.χ. για 1 μήνα μετά από τοποθέτηση γυμνού μεταλλικού Stent (BMS), πάλι αναβάλλουμε την επέμβαση.

Η ΤΑΚΤΙΚΗ ΑΝΑΛΟΓΑ ΜΕ ΤΟ ΕΙΔΟΣ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΥ 

Ι) Ασθενείς που λαμβάνουν Αντιπηκτικά Φάρμακα.

Α) Sintrom

1) Για ενδοσκοπική επέμβαση χαμηλού κινδύνου για αιμορραγία, το Sintrom συνεχίζει να χορηγείται (εφ’ όσον το INR την προηγούμενη εβδομάδα ήταν εντός των θεραπευτικών ορίων).

(Προσωπικά νομίζω ότι είναι καλύτερα το πρωί της επέμβασης το INR να είναι 1.5)

2) Για ενδοσκοπική επέμβαση ψηλού κινδύνου για αιμορραγία, το Sintrom σταματά να χορηγείται 5 μέρες πριν.

Σιγουρευόμαστε όμως ότι αμέσως πριν επέμβαση το INR είναι < 1.5, χωρίς θεραπεία γεφύρωσης αν ο θρομβοεμβολικός κίνδυνος δεν είναι πολύ μεγάλος.

3) Η επαναχορήγηση του θα γίνει μέχρι και 48 ώρες μετά, αναλόγως και του κινδύνου αιμορραγίας και θρόμβωσης. Αν όμως έχει σταματήσει η αιμορραγία, η επαναχορήγηση του μπορεί να ξεκινήσει ακόμη και το ίδιο βράδυ, στην προηγούμενη του δόση και σε 5 -7 μέρες να ελεγχθεί το INR.

4) Για ενδοσκοπική επέμβαση ψηλού κινδύνου για αιμορραγία και υποκείμενη πάθηση πολύ μεγάλου θρομβοεμβολικού κινδύνου, ακολουθείται η πρακτική της γεφύρωσης, όπως αναφέρεται πιο πάνω.

Β) ΝΟΑCs (ή DOACs)

1) Για ενδοσκοπική επέμβαση χαμηλού κινδύνου για αιμορραγία, αυτά μπορεί να ληφθούν μέχρι και το προηγούμενο βράδυ.

2) Για ενδοσκοπική επέμβαση ψηλού κινδύνου για αιμορραγία, η τελευταία δόση τους πρέπει να χορηγηθεί τουλάχιστον 48 ώρες πριν.

Για την Dabigatran όμως, αν συνυπάρχει νεφρική ανεπάρκεια με eGFR 30 – 50 mL/min, την σταματούμε 72 ώρες πριν (το 80% της αποβολής της γίνεται από τα νεφρά).

3) Η επαναχορήγηση τους θα γίνει μέχρι και 48 ώρες μετά, αναλόγως και του κινδύνου αιμορραγίας και θρόμβωσης.

Επειδή αυτά ξεκινούν να δρουν “άμεσα”, πρέπει να υπάρχει πλήρης αιμόσταση πριν την επαναχορήγηση τους δεδομένου και του ότι προς το παρόν δεν υπάρχει αντίδοτο για τα 3 από αυτά, την Rivaroxaban, την Apixaban και την Edoxaban (η τελευταία δεν κυκλοφορεί στην Ελλάδα).

Σε περιπτώσεις όμως που στην ενδοσκόπηση θα γίνει υποβλεννογόνια εκτομή (ESD) ή βλεννογόνια εκτομή (EMR) που υπάρχει κίνδυνος καθυστερημένης αιμορραγίας, τότε η επαναχορήγηση τους θα γίνει αργότερα, ίσως στις 72 ώρες.

Για την Dabigatran (Pradaxa) κυκλοφόρησε πρόσφατα το αντίδοτο Idarucizumab (Praxbind).

Το ανωτέρω νομόγραμμα είναι από τις Ευρωπαϊκές οδηγίες

IΙ ) Ασθενείς που λαμβάνουν Αντιαιμοπεταλικά Φάρμακα

Α) Η ΑΣΠΙΡΙΝΗ

1) Η Ασπιρίνη των 100 mg που χορηγείται για δευτερογενή πρόληψη (αν υπάρχει ήδη νόσος) συνεχίζει να χορηγείται σε όλες τις ενδοσκοπικές επεμβάσεις, εκτός των υποβλεννογονίων εκτομών (ESD), της μεγάλης > 2 cm βλεννογόνιας εκτομής (EMR) του παχέως εντέρου, της βλεννογόνιας εκτομής στο ανώτερο γαστρεντερικό και την εκτομή του φύματος του Vater.

Στις ανωτέρω περιπτώσεις που εξαιρούνται, πάντα ελέγχουμε πρώτα αν μπορεί να αναβληθεί η ενδοσκόπηση και αν δεν είναι δυνατόν να γίνει αυτό, συγκρίνουμε τον κίνδυνο της διακοπής της Ασπιρίνης με τον κίνδυνο της μη διακοπής της.

2) Αν αυτή χορηγείται για πρωτογενή πρόληψη μπορεί να διακοπεί σε όλες τις περιπτώσεις.

Β)   ΟΙ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΤΩΝ P2Y₁₂ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΤΩΝ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ

1) Οι ανταγωνιστές των P2Y₁₂ υποδοχέων των αιμοπεταλίων (thienopyridines) συνεχίζουν να χορηγούνται αν η ενδοσκοπική επέμβαση είναι χαμηλού κινδύνου για αιμορραγία.

2)      Αν όμως η επέμβαση είναι ψηλού κινδύνου και δεν υπάρχει DEStent ή οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, τότε διακόπτουμε τη χορήγηση τους για 5 –7 μέρες πριν την επέμβαση (την Τicagrelor για 3-5 μέρες). Αν λαμβάνεται διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία συνεχίζει μόνο η χορήγηση Ασπιρίνης.

3)      Αλλιώς αν έχει τοποθετηθεί DEStent τους προηγούμενους 12 μήνες ή έχει συμβεί οξύ στεφανιαίο σύνδρομο τους προηγούμενους 12 μήνες, γίνεται συνεννόηση του γαστρεντερολόγου με τον καρδιολόγο και τον ενδιαφερόμενο ασθενή, για την πιθανή αναβολή της ενδοσκοπικής επέμβασης ανάλογα και με το πόσο επείγουσα είναι αυτή.

4)      Η επαναχορήγηση τους θα γίνει μέχρι και 48 ώρες μετά, μόνο εφ’ όσον έχει γίνει αιμόσταση και αναλόγως και του κινδύνου αιμορραγίας και θρόμβωσης.

5)      Δεν χορηγείται θεραπεία γεφύρωσης κατά τη διακοπή τους.

Το πιο πάνω νομόγραμμα προέρχεται από τις Ευρωπαϊκές οδηγίες

# Σε περίπτωση διπλής αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας πατήστε εδώ.

# Σε περιπτώσεις 3πλής θεραπείας, π.χ. αν ο άνθρωπος με κολπική μαρμαρυγή που λαμβάνει ήδη ΝΟΑC ή Sintrom πάθει οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, οπότε χρειάζεται και διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία πατήστε εδώ. Στην περίπτωση αυτή συνιστάται αναβολή της ενδοσκοπικής επέμβασης.

Αν αυτή δεν μπορεί να αναβληθεί συναποφασίζουν ο Καρδιολόγος με τον Γαστρεντερολόγο τον Αιματολόγο και τον Ασθενή, για την καλύτερη θεραπευτική απόφαση.

Περισσότερες πληροφορίες μπορεί να δει όποιος ενδιαφέρεται, στις ίδιες τις οδηγίες.

Ο ανωτέρω πίνακας προέρχεται από τις Αμερικανικές οδηγίες

Ευτυχώς βλέπουμε ότι μετά τις οδηγίες της Ευρωπαϊκής Εταιρίας Καρδιακού Ρυθμού, για το θέμα (Αύγουστος 2015), ακολούθησαν οι οδηγίες της Ευρωπαϊκής και Αμερικανικής Εταιρίας Γαστρεντερικών Ενδοσκοπήσεων όπως και της Αγγλικής Γαστρεντερολογικής Εταιρίας.

Αυτά μέχρι στιγμής. Περιμένουμε και τις οδηγίες και των Χειρουργικών Εταιριών.

Μια μετα-ανάλυση που δημοσιεύτηκε στις 28 Σεπτεμβρίου 2016 στο ιατρικό περιοδικό BMJ, έδειξε ότι η πρόσφατη (τις προηγούμενες 14 μέρες) χρησιμοποίηση αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (μη ασπιρινούχων μη στεροειδών) σχετίζεται με αυξημένες, κατά 19%, εισαγωγές στο νοσοκομείο για Καρδιακή Ανεπάρκεια.
http://www.bmj.com/content/354/bmj.i4857

Στις 13/4/2016 το FDA, απέσυρε την παλαιότερη έγκριση του για συγχορήγηση fenofibric acid, με Στατίνες.

Όπως αναφέρει, το σύνολο των επιστημονικών αποδείξεων, δεν υποστηρίζει την άποψη ότι η μείωση με φάρμακο των Τριγλυκεριδίων και/ή η αύξηση της HDL σε ανθρώπους που λαμβάνουν Στατίνη, προκαλεί μείωση των καρδιαγγειακών επεισοδίων. Το όφελος της συγχορήγησης των δύο, δεν είναι πιά μεγαλύτερο των κινδύνων. https://s3.amazonaws.com/public-inspection.federalregister.gov/2016-08887.pdf

Στην Ελλάδα υπάρχει η πρόδρομη ουσία του, το fenofibrate (Lipidil) ή fenofibrate συν Πραβαστατίνη (Pravafenix).

145 mg fenofibrate βιο-ισοδυναμούν με 105 mg fenofibric acid

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21704241

Ας μην ξεχνούμε να τρώμε ψάρια 2-3 φορές την βδομάδα (σχάρας ή βραστά), Αυτά περιέχουν Ω-3 λιπαρά οξέα, που μαζί με άλλες ουσίες που υπάρχουν σ’ αυτά μειώνουν τα τριγλυκερίδια !!

Για περισσότερα όσον αφορά τη Χοληστερίνη και τα Τριγλυκερίδια, πατήστε εδώ.

Πρόσφατα μια μελέτη έδειξε ότι η πραζόλη (αναστολέας αντλίας ιόντων πρωτονίων) Esomeprazole (Nexium) που χορηγούμε για γαστροπροστασία, σε χρονία χορήγηση της επιταχύνει τη βλάβη- γήρανση των κυττάρων του ενδοθηλίου. Η μελέτη έγινε in vitro.

http://circres.ahajournals.org/…/CIRCRESAHA.116.308807.full…

Στη μελέτη αναφέρεται ότι παρόμοιες αντλίες ιόντων πρωτονίων με αυτές που υπάρχουν στα κύτταρα του ενδοθηλίου του στομαχιού και εκκρίνουν το υδροχλωρικό οξύ, υπάρχουν στα λυσοσώματα και άλλων ενδοθηλιακών κυττάρων, π.χ. των αγγείων.

Έτσι τα φάρμακα που αναστέλλουν τις αντλίες ιόντων πρωτονίων δρούν τόσο στο στομάχι μειώνοντας την έκκριση υδροχλωρικού οξέος όσο και στα λυσοσώματα και άλλων ενδοθηλιακών κυττάρων ανατρέποντας την οξεοβασική ισορροπία προς το αλκαλικότερο.

Οπότε σύμφωνα με τη μελέτη, σε χρόνια χορήγηση της Esomeprazole και πιθανότατα και των άλλων πραζολών, μειώνεται η παραγωγή λυσοσωματικών ενζύμων και έτσι αυξάνεται η καταστροφή των τελομερών οπότε αυξάνεται η γήρανση των ενδοθηλιακών κυττάρων.

Σε μια άλλη πρόσφατη μελέτη βρέθηκε ότι πιθανώς οι Πραζόλες σχετίζονται με Εγκεφαλικά Επεισόδια (λόγω μείωσης του ΝΟ και βλάβης του ενδοθηλίου), ενώ οι ανταγωνιστές των Η2 υποδοχέων δεν είχαν παρόμοια συσχέτιση.

Βεβαίως για να γνωρίζουμε τι ακριβώς συμβαίνει, πρέπει να γίνουν μελέτες in vivo, με τις πραζόλες όπως και με τους ανταγωνιστές των Η2 υποδοχέων, όμως μέχρι τότε καλό είναι να ακολουθούμε τις ενδείξεις χορήγησης τους.

Γενικά τα φάρμακα για γαστροπροστασία πρέπει να χορηγούνται:

Α) Αν υπάρχει ιστορικό αιμορραγίας από το γαστρεντερικό ενώ εχορηγείτο διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία και

Β) Είναι λογικό να χορηγείται (οδηγία τύπου ΙΙα) σε:

1) όσους είναι μεγάλης ηλικίας

2) σε όσους παίρνουν Αντιπηκτική θεραπεία (τριπλή αντιθρομβωτική θεραπεία)

3) σε όσους παίρνουν αντιφλεγμονώδη (μη στεροειδή ή στεροειδή)

4) σε όσους έχουν ιστορικό γαστρεντερικού έλκους ή αιμορραγίας

5) σε όσους είναι πάνω από 65 ετών και έχουν γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση ή έχουν το ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού ή είναι χρόνιοι αλκοολικοί.

Απαγορεύονται σαν χορήγηση ρουτίνας σε όλους τους υπόλοιπους προληπτικά (ταυτόχρονα με μονή ή διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή).

Για περισσότερα για τις Πραζόλες και την Κλοπιδογρέλη (Plavix), πατήστε εδώ.

Με ανακοίνωση του, στις 5/7/2016,  το FDA ενέκρινε το πρώτο βιοδιασπώμενο stent Absorb GT1 BVS της ABBOTT.

Αυτό αποτελείται από το πολυμερές υλικό poly(L-lactide) και σε διάστημα 3 χρόνων διασπάται σιγά- σιγά, (όπως ορισμένα ράμματα που υπάρχουν σήμερα).

Τα stents που μπαίνουν σήμερα αποτελούνται από σύρμα πλατίνας – χρωμίου (και από πολυμερές που περιέχει αντικαρκινική ουσία που εμποδίζει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, για να μην έχουμε επαναστένωση στο σημείο τοποθέτησης τους) μένουν δε, μόνιμα στο εσωτερικό της στεφανιαίας αρτηρίας.

http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm509805.htm

Νέα επανάσταση στα stents ? Το μέλλον θα δείξει !

Όποιος θέλει να γνωρίζει σε ποιες περιπτώσεις χρόνιας σταθερής στεφανιαίας νόσου, τοποθετούνται τα stents, μπορεί να πατήσει εδώ.

Επίσης όποιος θέλει να μάθει για το πώς γίνεται η διάγνωση της στεφανιαίας νόσου (που οδηγεί σε έμφραγμα μυοκαρδίου) μπορεί να πατήσει εδώ.