Η πρωτεΐνη ANGPTL3, που παράγεται στο ήπαρ, δημιουργήθηκε από τη φύση – το Θεό, για να μπορούμε να επιβιώνουμε σε περιόδους πείνας.

Έτσι σε περιόδους που υπάρχει τροφή, με τη βοήθεια της ANGPTL3, η τροφή αποθηκεύεται σαν λίπος – ενέργεια, για τις περιόδους που δεν θα υπάρχει τροφή.

Η αποθήκευση της τροφής γίνεται επειδή η ANGPTL3 αναστέλλει λιπολυτικά ένζυμα, τη λιποπρωτεινική λιπάση (LPL) και τη ενδοθηλιακή λιπάση (EL).

[Η Λιποπρωτεϊνική Λιπάση (LPL) αφαιρεί τα Τριγλυκερίδια από τα Χυλομικρά (και προσφέρει τα λιπαρά οξέα τους στον λιπώδη ιστό για αποθήκευση) και από τις πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες –VLDL (και προσφέρει τα λιπαρά οξέα τους στην καρδιά και τους μυς για άμεση χρήση). Αυτή παράγεται σ’ αυτούς τους ιστούς.

https://www.mdpi.com/2077-0383/13/17/5229

H Ενδοθηλιακή Λιπάση (EL) δρα με παρόμοιο τρόπο με την LPL, αλλά κυρίως και επιπλέον διασπά τα Φοσφωλιπίδια στα σωματίδια των HDL, οπότε προκαλεί μείωση της HDL στο αίμα. Αυτή παράγεται στα ενδοθηλιακά κύτταρα των αγγείων]

Έτσι με τη δράση της ANGPTL3, δεν αποδομούνται τα Τριγλυκερίδια και συνεπώς και η Χοληστερίνη, αυτά αυξάνονται στο αίμα, και είναι διαθέσιμα για αποθήκευση.

Υπ’ όψιν ότι η εκ γενετής έλλειψη της ANGPTL3 προστατεύει από Στεφανιαία Νόσο.

>> Αν μειώσουμε τη δράση της ANGPTL3 με φάρμακα, αυξάνεται η δραστικότητα των δυο λιπολυτικών ενζύμων, οπότε αυξάνεται η ταχύτητα της μετατροπής των Τριγλυκεριδίων  (VLDL και χυλομικρά), σε ΙDL και αυτής σε LDL Χοληστερίνη. Τελικά αυξάνεται η πρόσληψη της τελευταίας από το ήπαρ, οπότε μειώνονται και οι τρεις αυτές Λιποπρωτείνες στο αίμα.

Όμως μειώνεται επιπλέον ελαφρά και η ΗDL λόγω της δράσης της EL.

Όπως βλέπουμε οι δράσεις αυτές δεν εξαρτώνται από τη λειτουργία του υποδοχέα LDL στα ηπατοκύτταρα.

[Η Λιποπρωτεΐνη a (Lp a) δεν προέρχεται από τον προηγούμενο κύκλο, οπότε δεν μειώνεται όπως οι προηγούμενες 4 λιποπρωτεΐνες]

Σήμερα όμως που πολλοί υπερκαταναλώνουμε φαγητό, η πρωτεΐνη ANGPTL3 βοηθά στη δημιουργία αθηροσκληρωτικών πλακών που οδηγούν σε Έμφραγμα, Εγκεφαλικό, Αποφρακτική αρτηριοπάθεια των κάτω άκρων κλπ.

Έτσι αν αναστείλουμε τη δράση της με φάρμακα, μειώνονται στο αίμα οι Λιποπρωτείνες VLDL (πολύ χαμηλής πυκνότητας) και τα απομεινάρια τους. Αυτό οδηγεί σε μείωση των Τριγλυκεριδίων και της LDL Χοληστερίνης στο αίμα οπότε μειώνεται η δημιουργία αθηροσκληρωτικών πλακών.

Η ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΤΗΣ ΠΡΩΤΕΙΝΗΣ ANGPTL3

Η πρωτεΐνη ANGPTL3 μπορεί να ανασταλεί με διάφορες νέες ιατρικές τεχνολογίες:

α) Με μονοκλωνικά αντισώματα: Είναι ήδη εγκεκριμένο το μονοκλωνικό αντίσωμα Evinacumab (Evkeeza) για όσους έχουν Ομόζυγο Οικογενή Υπερχοληστεριναιμία – HoFH (ενδοφλέβια χορήγηση ανά 30 μέρες).

Σε διαδικασία ελέγχου βρίσκεται το ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα LY3475766 κατά του συμπλέγματος ANGPTL3/8 που αναστέλλει μόνο την LPL, οπότε δεν μειώνεται η HDL.

β) Μέσω αδρανοποίησης του mRNA της πρωτεΐνης ANGPTL3:

i) Με τεχνολογία siRNA: Τα Ζodasiran και Solbinsiran.

ii) Με τεχνολογία συμπληρωματικού ολιγονουκλεοτιδίου – ASO: Το Vupanorsen (η Pfizer το διέκοψε).

γ) Με εμβόλιο που οδηγεί το ανοσοποιητικό σύστημα να παράγει αντισώματα που ενώνονται με την πρωτεΐνη ANGPTL3 και εξουδετερώσουν τη δράση της.

δ) Με απ’ ευθείας δράση στο DNA. Αναστέλλεται μόνιμα η παραγωγή λειτουργικής πρωτεΐνης ANGPTL3 μέσω της τεχνολογίας CRISPR/Cas9 με το ενδοφλέβιο CTX310™ που χορηγείται εφ’ άπαξ και μεταβάλλει το γονίδιο ANGPTL3.

Σιγά – σιγά αναπτύσσονται νέες τεχνολογίες – νέα φάρμακα, για να μειώνεται όπου χρειάζεται η LDL Χοληστερίνη και επιπλέον τα απομεινάρια των TRL (triglyceride-rich lipoproteins) ακόμη περισσότερο.

[Τα Τριγλυκερίδια  μεταφέρονται στο πλάσμα με τις TRL (triglyceride-rich lipoproteins). Αυτές είναι κυρίως οι VLDLs (very-low-density lipoproteins) και σε μικρότερο βαθμό οι IDLs (intermediate-density lipoproteins)]

>> Πρόσφατα βρέθηκε ότι το όφελος από τη μείωση της ANGPTL3 είναι μεγαλύτερο από τη μείωση της APOC3 πρωτεΐνης.

https://www.atherosclerosis-journal.com/article/S0021-9150(25)01369-3/fulltext

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://e-jla.org/DOIx.php?id=10.12997/jla.2025.14.e35

https://www.acc.org/Latest-in-Cardiology/Articles/2025/05/27/10/55/Emerging-Gene-Therapies-For-Familial-Hypercholesterolemia

https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacc.2017.02.030

https://www.cambridge.org/core/journals/expert-reviews-in-molecular-medicine/article/advancing-crispr-genome-editing-into-gene-therapy-clinical-trials-progress-and-future-prospects/75DB28FCC5D678AF1EBE1D94639BA3C6

Στην συνέχεια της μελέτης ISCHEMIA δημοσιεύτηκαν τα αποτελέσματα της μελέτης ISCHEMIA-EXTEND που έδειξε ότι σε χρόνια στεφανιαία νόσο, στα 5.7 χρόνια εμφανίστηκε όφελος στην καρδιαγγειακή θνητότητα αλλά δεν υπήρξε όφελος στη συνολική θνητότητα από την επεμβατική θεραπεία (εγχείρηση bypass ή αγγειοπλαστική με stent) συγκριτικά με την φαρμακευτική θεραπεία μόνη της.

Ειδικότερα στο πρώτο 6μηνο η επεμβατική θεραπεία έδειξε βλάβη ενώ στα 4 χρόνια έδειξε μείωση των εμφραγμάτων. Τα αποτελέσματα ήταν ίδια ακόμη και αν υπήρχε βαριά ισχαιμία ή εκτεταμένη στεφανιαία νόσος (πολυαγγειακή νόσος). (Από τη μελέτη είχαν αποκλειστεί όσοι είχαν νόσο του στελέχους ή κλάσμα εξωθήσεως κάτω από 35%).

Η ολική θνητότητα υπολογίστηκε στα 7 χρόνια ότι ήταν 12.7% στην επεμβατική θεραπεία και 13.4% στην φαρμακευτική θεραπεία (Στατιστικά μη σημαντική διαφορά).

Ίσως υπήρξε όφελος σε όσους είχαν Καρδιακή Ανεπάρκεια (είχαν αποκλειστεί όσοι είχαν κλάσμα εξωθήσεως κάτω από 35%).

Στην επεμβατική θεραπεία στα 7 χρόνια η καρδιαγγειακή θνητότητα υπολογίστηκε στο 6.4% vs 8.6% της φαρμακευτικής (απόλυτο όφελος 2.2%), ενώ η μη καρδιαγγειακή θνητότητα υπολογίστηκε στο 5.6% vs 4.4% (απόλυτη ζημιά 1.2%).

https://academic.oup.com/eurheartjsupp/article/25/Supplement_B/B34/7135757

https://www.acc.org/Latest-in-Cardiology/Clinical-Trials/2019/11/15/17/27/ISCHEMIA

https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCULATIONAHA.122.062714

https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacc.2023.11.002?_ga=2.77262677.1349964272.1731752460-2042841095.1728998356

Η συστολική αποσύνδεση του δακτυλίου της οπισθίας γλωχίνας της μιτροειδούς από το αντίστοιχο μυοκάρδιο της αριστερής κοιλίας και η σύνδεση του στον αριστερό κόλπο ονομάζεται MAD.  (MAD = Mitral Annular Disjunction).

Πιο πάνω φαίνεται MAD (κόκκινες τελείες αριστερά) και ψευδο-MAD

[Η “συσκευή” της Μιτροειδικής βαλβίδας αποτελείται την “κυκλική” βάση (μιτροειδικός δακτύλιος) από όπου εκφύονται οι γλωχίνες, από δυο φύλλα- γλωχίνες, από δυο θηλοειδείς μυς που εκφύονται από το εσωτερικό της αριστερής κοιλίας και από τις τενόντιες χορδές που ξεκινούν από τους θηλοειδείς μυς και καταλήγουν στην ελεύθερη άκρη των γλωχίνων. Οι τενόντιες χορδές μαζί με τους θηλοειδείς μυς χρειάζονται για να μην αναστρέφονται οι δύο γλωχίνες της μιτροειδούς βαλβίδας προς τους κόλπους όταν συσπάται η αριστερή κοιλία]

Τα τελευταία χρόνια άρχισε να αναγνωρίζεται η MAD κυρίως με την καρδιακή μαγνητική τομογραφία, και μπορεί να βρεθεί στην πλειοψηφία των φυσιολογικών καρδιών, με απόσταση αποσύνδεσης του μιτροειδικού δακτυλίου από το μυοκάρδιο της αριστερής κοιλίας < 5 (?) mm, οπότε και είναι αθώο εύρημα.

MAD σε Καρδιακή Μαγνητική Τομογραφία (το κενό στον κίτρινο κύκλο)

MAD σε Cine Καρδιακή Μαγνητική Τομογραφία όπου φαίνεται αυξημένη καμπύλη κίνηση του κατωτεροπλάγιου τοιχώματος της αριστερής κοιλίας.

Η κλινική σημασία της MAD ακόμη διερευνάται γιατί μερικές καταστάσεις που συνδέονται με αυτήν σχετίζονται με αιφνίδιο καρδιακό θάνατο. Δεν γνωρίζουμε ακόμη αν η MAD υπάρχει εκ γενετής, ούτε αν εξελίσσεται με την πάροδο του χρόνου.

[H MAD συνοδεύεται από υπερτροφία του οπισθοπλαγίου τοιχώματος της αριστεράς κοιλίας και υπάρχουν δυο μορφές του, η ΨευδοMAD, που είναι το συχνότερο, και η Αληθής MAD]

Πιο πάνω φαίνεται MAD (C δεξιά), ψευδο-MAD (C κέντρο) και φυσιολογική σύνδεση του μιτροειδικού δακτυλίου (C αριστερά)

>> Μεμονωμένα η MAD παρατηρείται* σε περισσότερες από το  80% των δομικά φυσιολογικών καρδιών με απόσταση αποσύνδεσης 3-5 mm, οπότε και θεωρείται αθώο εύρημα, φυσιολογική παραλλαγή χωρίς κλινική σημασία.

*[Με καρδιακή μαγνητική τομογραφία (CMR) που είναι η μέθοδος αναφοράς ή με καρδιακή ψηφιακή τομογραφία (CCT) ή με 3σδιάστατο Υπερηχοκαρδιογράφημα]

Καρδιακή ψηφιακή τομογραφία (CCT) όπου φαίνεται MAD: Κίτρινο βέλος

Υπερηχοκαρδιογράφημα όπου φαίνεται MAD

Αριστερά MAD σε δυσδιάτατο Υπερηχοκαρδιογράφημα και δεξιά το ίδιο MAD σε τρισδιάστατο Υπερηχοκαρδιογράφημα

>> Επιπλέον η MAD παρατηρείται περίπου στο 33% των ανθρώπων με πρόπτωση της μιτροειδούς βαλβίδας – MVP (Η πρόπτωση της μιτροειδούς βαλβίδας παρατηρείται περίπου στο 2.5% των ανθρώπων).

Ειδικότερα η MAD παρατηρείται περίπου στο 51% όσων παρουσιάζουν μυξωματώδη πρόπτωση της μιτροειδούς βαλβίδας.

[Η συχνότερη μορφή της πρόπτωσης της μιτροειδούς βαλβίδας είναι αυτή με τη μείωση των ινοελαστικών στοιχείων στις τενόντιες χορδές. Αντίθετα στη μυξωματώδη εκφύλιση υπάρχει περίσσεια ιστού.

Υπ’ όψιν ότι μερικές φορές η πρόπτωση της μιτροειδούς βαλβίδας συνυπάρχει με μη ισχαιμική μυοκαρδιοπάθεια – NICM

Μερικές φορές ανιχνεύονται μεταλλαγμένα γονίδια (π.χ. τα DCHS1, DZIP1, FLNA) σε κληρονομικές μορφές της)]

Αν η MAD συνυπάρχει με μυξωματώδη πρόπτωση της μιτροειδούς βαλβίδας, μπορεί να συμμετέχει σε πρόκληση αιφνιδίου καρδιακού θανάτου και όσο μεγαλύτερη η απόσταση αποσύνδεσης και η ίνωση στον πλάγιο θηλοειδή μυ, τόσο αυξάνεται η πιθανότητα του αιφνιδίου καρδιακού θανάτου.

Υπ’ όψιν ότι και στην πρόπτωση της μιτροειδούς βαλβίδας (με ή χωρίς MAD) με βαριά ανεπάρκεια της μιτροειδούς βαλβίδας και δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας, αυξάνεται ο κίνδυνος θανάτου και διπλασιάζεται ο κίνδυνος του αιφνιδίου καρδιακού θανάτου. Η εγχείρηση στη βαλβίδα σ’ αυτή την περίπτωση ξαναμειώνει τον κίνδυνο του αιφνιδίου καρδιακού θανάτου.

>> Η MAD, ιδίως αν η απόσταση αποσύνδεσης είναι μεγάλη, θεωρείται παράγοντας κινδύνου επικίνδυνων κοιλιακών αρρυθμιών σε όσους έχουν αρρυθμογόνο μυξωματώδη πρόπτωση της μιτροειδούς βαλβίδας.

>> Σε μεμονωμένη MAD, αν η απόσταση αποσύνδεσης είναι μεγάλη, πάνω από 8.5 (?) mm, τόσο αυξάνεται με την πάροδο του χρόνου, η ίνωση στον πλάγιο θηλοειδή μυ και στο οπισθοβασικό μυοκάρδιο της αριστερής κοιλίας, οπότε πιθανόν να υπάρξουν επικίνδυνες κοιλιακές αρρυθμίες και ίσως αιφνίδιος θάνατος.

[Φαίνεται ότι οι επικίνδυνες κοιλιακές αρρυθμίες και ο αιφνίδιος θάνατος αυξάνονται με την πάροδο των ετών.

Στην πρώτη 5-10ετία μετά τη διάγνωση δεν είναι αυξημένη η θνητότητα, αλλά αν παρουσιαστούν επικίνδυνες κοιλιακές αρρυθμίες πιθανόν αυτή να αυξηθεί μετά την 5-10ετία, λόγω αύξησης της ίνωσης.

>> Προς το παρόν δεν έχουμε δεδομένα για προληπτική τοποθέτηση ICD σε μεμονωμένη MAD που υπάρχει μεγάλη απόσταση αποσύνδεσης και ίνωση στους θηλοειδείς μυς.

Σαν επικίνδυνες καταστάσεις για αιφνίδιο καρδιακό θάνατο, η μεγάλη απόσταση αποσύνδεσης και η ίνωση ισχύουν και στη συνύπαρξη της MAD με μυξωματώδη πρόπτωση της μιτροειδούς βαλβίδας.

[Η ίνωση είναι υπόστρωμα για κοιλιακές αρρυθμίες, από επανεισόδο και από πρώιμες μετεκπολώσεις.

Της ίνωσης προηγείται φλεγμονή από τις εντονότερες μηχανικές δυνάμεις που ασκούνται στους θηλοειδείς μυς, λόγω της μεγαλύτερης έλξης από τη μετακίνηση του μιτροειδικού δακτυλίου στον αριστερό κόλπο (MAD). Έτσι αν διενεργηθεί τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET) αυτή δείχνει ύπαρξη φλεγμονής αρχικά και αργότερα και συνύπαρξη της με ίνωση.

Η ίνωση στο μυοκάρδιο φαίνεται αν στην CMR υπάρχει καθυστερημένη ενίσχυση του Γαδολινίου (LGE+)]

Πιο πάνω φαίνεται σε καρδιακή μαγνητική τομογραφία ίνωση (LGE+) στον θηλοειδή μυ

ΠΟΙΟΣ ΚΙΝΔΥΝΕΥΕΙ ΑΠΟ ΑΙΦΝΙΔΙΟΥ ΚΑΡΔΙΑΚΟ ΘΑΝΑΤΟ ΣΕ MAD ΚΑΙ ΜΥΞΩΜΑΤΩΔΗ ΠΡΟΠΤΩΣΗ ΤΗΣ ΜΙΤΡΟΕΙΔΟΥΣ ΒΑΛΒΙΔΑΣ ?

Αν υπάρχει ιστορικό μη αιτιολογημένης αιφνίδιας απώλειας συνειδήσεως ή/και αν φανεί σε ΗΚΓφημα ή σε Holter (ή σε εμφυτεύσιμο καταγραφικό ΗΚΓφήματος – ILR) επιμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία ή μη επιμένουσα που είτε έχει συχνότητα μεγαλύτερη από 180 παλμούς/λεπτό είτε είναι πολυμορφική, θεωρείται ότι υπάρχει αυξημένη πιθανότητα αιφνιδίου καρδιακού θανάτου.

Στις πιο πάνω περιπτώσεις πιθανώς θα χρειαστεί η προληπτική τοποθέτηση ICD (δες πιο κάτω).

Έλεγχος με ηλεκτροφυσιολογική μελέτη προς το παρόν δεν συστήνεται.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΦΑΡΜΑΚΑ: Όσον αφορά τις επικίνδυνες κοιλιακές αρρυθμίες αρχικά χορηγείται β – αναστολέας (π.χ. Lopresor). Αν δεν έχουμε επαρκή μείωση τους, ίσως βοηθά και η συγχορήγηση Φλεκαϊνίδης.

# Αν η MAD συνυπάρχει με βαριά ανεπάρκεια της μιτροειδούς βαλβίδας (με κλάσμα εξωθήσεως της αριστερής κοιλίας < 50%) θα γίνει εγχείρηση της, που μειώνει και τον κίνδυνο αιφνίδιου καρδιακού θανάτου.

# Ίσως να υπάρχει όφελος σε μεγάλη MAD, χωρίς ένδειξη εγχείρησης ανεπάρκειας της μιτροειδούς βαλβίδας, από την τοποθέτηση προσθετικού δακτυλίου για επανασύνδεση του μιτροειδικού δακτυλίου στο μυοκάρδιο της αριστερής κοιλίας.

ΚΑΤΑΛΥΣΗ (ABLATION) με καθετήρα των εστιών των επικίνδυνων κοιλιακών αρρυθμιών:

Δυστυχώς δεν είναι γνωστό ακόμη αν υπάρχει όφελος από την κατάλυση όσον αφορά τον αιφνίδιο καρδιακό θάνατο και επιπλέον αν η εστία είναι στον θηλοειδή μυ αυτή είναι δύσκολη και επικίνδυνη.

Η κατάλυση (σε εξειδικευμένο κέντρο) της εστίας ίσως μπορεί να συμβουλευθεί σε περίπτωση που οι πολλές έκτακτες κοιλιακές συστολές (> 10.000/24ωρο ?) δεν μπορούν να αντιμετωπιστούν με τα φάρμακα ή αν τα φάρμακα δεν είναι ανεκτά, για την αποτροπή δημιουργίας μυοκαρδιοπάθειας από έκτακτες κοιλιακές συστολές.

Επιπλέον η κατάλυση ίσως ωφελήσει σε περίπτωση που έχει ήδη τοποθετηθεί ICD, αλλά αυτός αναγκάζεται να προκαλεί συχνά απινιδώσεις.

ΤΟΠΟΘΕΤΗΣΗ ΑΥΤΟΜΑΤΟΥ ΕΜΦΥΤΕΥΣΙΜΟΥ ΑΠΙΝΙΔΩΤΗ ΣΕ ΠΡΟΠΤΩΣΗ ΤΗΣ ΜΙΤΡΟΕΙΔΟΥΣ

# Σε ανθρώπους με πρόπτωση της μιτροειδούς βαλβίδας και κλάσμα εξωθήσεως < 35% και συμπτωματική Καρδιακή Ανεπάρκεια παρά την 3μηνη χορήγηση βέλτιστης φαρμακευτικής θεραπείας θα χρειαστεί προληπτική τοποθέτηση ICD.

# Σε ανθρώπους με αρρυθμιογόνο πρόπτωση της μιτροειδούς βαλβίδας, για να μην συμβεί αιφνίδιος καρδιακός θάνατος, θα χρειαστεί προληπτική τοποθέτηση ICD:

α) Σε καταγραμμένη κοιλιακή μαρμαρυγή ή κοιλιακή ταχυκαρδία μη ανεκτή αιμοδυναμικά (εφ’ όσον δεν υπάρχει κάποιος αναστρέψιμος παράγοντας πρόκλησης τους).

β) Σε ύπαρξη ανεξήγητης συγκοπής και επιμένουσας κοιλιακής ταχυκαρδίας που πιθανότατα προέρχεται από τη συσκευή της μιτροειδούς βαλβίδας.

γ) Αν η κοιλιακή ταχυκαρδία είναι ΜΗ επιμένουσα και είτε έχει συχνότητα μεγαλύτερη από 180 παλμούς/λεπτό είτε είναι πολυμορφική, η τοποθέτηση ICD μπορεί να είναι λογική.

δ) Η τοποθέτηση ICD πιθανώς μπορεί να είναι λογική σε 1 μείζονα* παράγοντα κινδύνου και 2 ελάσσονες** παράγοντες κινδύνου.

*Επιμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία, ΜΗ επιμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία, Ανεξήγητο συγκοπτικό επεισόδιο

** Ύπαρξη MAD, Ύπαρξη ίνωσης στη συσκευή της Μιτροειδούς βαλβίδας (LGE+), Αρνητικά Τ στις κατώτερες απαγωγές, πολυμορφικές έκτακτες κοιλιακές συστολές, κλάσμα εξωθήσεως < 50% κλπ.

ΕΠΙΛΟΓΟΣ

Τελικά η MAD μπορεί να δημιουργήσει αχρείαστο άγχος στον καρδιολόγο και στον άνθρωπο που την παρουσιάζει και να αυξήσει τις αχρείαστες διαγνωστικές εξετάσεις και τις αχρείαστες θεραπείες.

Για να μην συμβούν αυτά χρειάζονται νέες προοπτικές μελέτες για τη MAD, που δυστυχώς θα δώσουν τα αποτελέσματα τους μετά από χρόνια. Μέχρι τότε θα κινούμαστε σε θολό τοπίο.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://www.acc.org/Latest-in-Cardiology/Articles/2024/06/18/13/02/Have-We-All-Gone-MAD

https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jcmg.2024.03.006

https://pubs.rsna.org/doi/full/10.1148/ryct.230131

https://www.escardio.org/Councils/Council-for-Cardiology-Practice-(CCP)/Cardiopractice/identifying-mitral-valve-prolapse-at-risk-for-ventricular-arrhythmia-and-sudden

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0894731721007057

https://www.youtube.com/watch?v=1oVG1-5QXc0

https://academic.oup.com/europace/article/24/12/1981/6661340

Το PSA (Prostate Specific Antigen) είναι ένα ένζυμο (γλυκοπρωτεΐνη) που εκκρίνεται από τα επιθηλιακά κύτταρα του προστάτη και χρησιμεύει στη ρευστοποίηση του σπέρματος ώστε να κινούνται ευκολότερα τα σπερματοζωάρια στον κόλπο και τη μήτρα.

Το PSA παράγεται και από τα φυσιολογικά κύτταρα του προστάτη αλλά και από καρκινικά κύτταρα του προστάτη.

Το PSA διαφεύγει σε ελάχιστες ποσότητες και στο αίμα, οπότε αν βρεθεί επίμονα αυξημένη η ποσότητα του σ’ αυτό, σημαίνει ότι ο προστάτης δεν είναι φυσιολογικός και ότι πιθανόν να υπάρχει καρκίνος σ’ αυτόν.

Το PSA είναι ατελής δείκτης για τον εντοπισμό νέου καρκίνου του προστάτη. 

>> Το αυξημένο PSA  ΔΕΝ ενημερώνει με σιγουριά αν υπάρχει ή δεν υπάρχει καρκίνος στον προστάτη, όπως και το χαμηλό PSA δεν αποκλείει την ύπαρξη καρκίνου του προστάτη.

>> Όμως στη σημερινή εποχή ξεπερνούμε την αβεβαιότητα της ερμηνείας του αυξημένου PSA, χρησιμοποιώντας την πολυπαραμετρική μαγνητική τομογραφία (mpMRI) του προστάτη, με τομογράφο 3 Tesla. (Δες στο τέλος)

>> Η αιματολογική εξέταση του PSA χρησιμοποιήθηκε αρχικά για να ελέγχεται η πορεία ανθρώπων με ήδη γνωστό καρκίνο του προστάτη.

[Για το άρθρο καρκίνος του προστάτη πατήστε: ΕΔΩ]

>> Αργότερα, στη δεκαετία του 90, η εξέταση του PSA άρχισε να χρησιμοποιείται για προληπτικό έλεγχο στους άντρες και από τότε έχει βοηθήσει να ανιχνεύεται νωρίς ο καρκίνος του προστάτη, πριν να προλάβει να επεκταθεί.

>> Η θνητότητα από τον καρκίνο του προστάτη έχει μειωθεί κατά 40-70% από την εποχή της χρήσης του PSA, συγκριτικά με την εποχή πριν από τη χρησιμοποίηση του, έχουν αυξηθεί όμως οι αχρείαστες θεραπείες του καρκίνου του προστάτη, α) σε ανθρώπους με ΜΗ κλινικά σημαντικό* καρκίνο του προστάτη και β) σε ανθρώπους μεγάλης ηλικίας που δεν αναμένεται να έχουν όφελος από τη θεραπεία του. (Δες πιο κάτω)

Mη κλινικά σημαντικός* καρκίνος του προστάτη είναι αυτός που δεν θα προκαλέσει πρόωρο θάνατο ή επέκταση ή μετάσταση του.

[Στις περισσότερες περιπτώσεις ο πολλαπλασιασμός των καρκινικών κυττάρων είναι πολύ αργός, σε διάστημα δεκαετιών στον καρκίνο του προστάτη με αποτέλεσμα αυτός να μην είναι επιθετικός και να μην γίνεται κλινικά αντιληπτός από τον ασθενή]

ΠΟΤΕ ΑΥΞΑΝΕΤΑΙ ΤΟ PSA ?

Πέρα από τον καρκίνο του προστάτη, άλλες περιπτώσεις που αυξάνουν το PSA είναι η καλοήθης υπερτροφία του προστάτη (ΒΡΗ), που συμβαίνει με την αύξηση της ηλικίας. Επιπλέον παροδική αύξηση του PSA παρατηρείται σε φλεγμονή του προστάτη (προστατίτιδα) και σε διέγερση του προστάτη π.χ. από δακτυλική εξέταση, μετά από εκσπερμάτωση, μετά από τοποθέτηση ουροκαθετήρα ή κυστεοσκόπηση, μετά από ποδηλασία, σε ουρολοίμωξη, μετά από βιοψία του προστάτη κλπ.

Όσο πιο αυξημένο είναι το PSA, τόσο μεγαλύτερη είναι η πιθανότητα να υπάρχει καρκίνος στον προστάτη. Το PSA είναι πιο ψηλό στους άντρες της μαύρης φυλής, ίσως λόγω μεγαλύτερου μεγέθους του προστάτη τους.

Υπ’ όψιν ότι ο έλεγχος του PSA πρέπει να επαναληφθεί σε ένα μήνα αν η τιμή του βρεθεί πάνω από 3-4 ng/mL.

Σε όσους λαμβάνουν ορισμένα φάρμακα για καλοήθη υπερτροφία του προστάτη, η τιμή του μπορεί να μειωθεί μέχρι και στο μισό, οπότε πρέπει να εκτιμηθεί ανάλογα και η τιμή του PSA σ’ αυτή την περίπτωση.

Τα φάρμακα που λαμβάνονται για την καλοήθη υπερτροφία του προστάτη και μειώνουν το PSA είναι τα αντιανδρογόνα αναστολείς της 5-άλφα-ρεδουκτάσης όπως η Finasteride (Proscar) και η Dutasteride (Avodart).

Δυστυχώς σήμερα δεν υπάρχει μια τέλεια αιματολογική εξέταση που να διαχωρίζει με απόλυτη σιγουριά την ύπαρξη ή μη, καρκίνου στον προστάτη, έτσι αρκούμαστε στην ατελή εξέταση του PSA. (Δες πιο κάτω)

ΠΙΑ ΕΙΝΑΙ Η ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ ΤΙΜΗ ΤΟΥ PSA ?

>> Δεν υπάρχει όριο τιμής του PSA που να διαχωρίζει την ύπαρξη ή μη καρκίνου του προστάτη. Όσο επίμονα ψηλότερη είναι η τιμή του, τόσο πιθανότερη είναι η ύπαρξη καρκίνου του προστάτη (αφού αποκλειστούν οι άλλες αιτίες που αυξάνουν το PSA).

>> Από πολλούς χρησιμοποιείται σαν όριο τιμής του PSA τα 4 ng/mL για έλεγχο ύπαρξης καρκίνου στον προστάτη.

Όμως ακόμη και αν το PSA είναι κάτω από τα 4 ng/mL, υπάρχει πιθανότητα 15.1% να υπάρχει  σημαντικός καρκίνου του προστάτη (ISUP grade 2 ή περισσότερο) ενώ η πιθανότητα καρκίνου του προστάτη (σημαντικού και μη σημαντικού) είναι 84.5% ! (Ευρωπαϊκή Ουρολογική Εταιρία – EAU, 2023), γι’ αυτό πολλοί χρησιμοποιούν σαν όριο, για περαιτέρω διερεύνηση τα 3 ng/mL.

>> Σε τιμή PSA 4-10 ng/mL, η πιθανότητα σημαντικού καρκίνου είναι περίπου 25-30% και σε τιμή του πάνω από 10 ng/mL, η πιθανότητα σημαντικού καρκίνου είναι περίπου 65%.

[Σε τιμή PSA 3.1–4 ng/mL, η πιθανότητα σημαντικού καρκίνου είναι 6.7%.

Σε τιμή PSA 2.1–3 ng/ mL η πιθανότητα είναι 4.6%.

Σε τιμή PSA 1.1–2 ng/ mL η πιθανότητα είναι 2%.

Σε τιμή PSA 0.6–1 ng/ mL η πιθανότητα είναι 1%.

Σε τιμή PSA 0–0.5 ng/ mL η πιθανότητα είναι 0.8%. (Ευρωπαϊκή Ουρολογική Εταιρία – EAU, 2023)]

>> Ο μέσος όρος της τιμής του PSA ανάλογα με την ηλικία είναι:

Σε ηλικία 40-50 ετών: 0.72 ng/mL

Σε ηλικία 50-60 ετών: 1.1 ng/mL

Σε ηλικία 60-70 ετών: 1.5 ng/mL

Σε ηλικία 70-79 ετών: 2 ng/mL

>> Με βάση τα πιο πάνω ίσως είναι καλύτερα το όριο της “φυσιολογικής” τιμής του PSA να είναι τα 2.5-3 ng/mL για τους κάτω των 60 ετών και τα 4 ng/mL για τους άνω των 60 ετών.

>> Πέρα από την τιμή του PSA έχει σημασία και αν αυτό αυξάνεται με γρήγορο ρυθμό, π.χ. αν αυξάνεται περισσότερο από 0.75 ng/mL ανά έτος, είναι μεγαλύτερη η πιθανότητα να υπάρχει καρκίνος του προστάτη. (Δες πιο κάτω)

ΕΙΝΑΙ ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΗΜΑΝΤΙΚΟΣ Ο ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ?

Αν αποκλειστούν οι άλλες αιτίες του αυξημένου PSA, και έχουμε σαν μόνη διάγνωση τον καρκίνο του προστάτη, στη συνέχεια πρέπει να διαχωριστεί αν ο καρκίνος είναι σημαντικός ή μη.

>> Επειδή το PSA ανιχνεύει και ΜΗ σημαντικό καρκίνο του προστάτη, δυστυχώς υπάρχει υπερ-διάγνωση αυτού του καρκίνου και θεραπεία χωρίς λόγο του κλινικά ΜΗ σημαντικού καρκίνου.

Ο καρκίνος του προστάτη διαχωρίζεται σε κλινικά ΜΗ σημαντικό (κυρίως ISUP grade 1 και μερικές περιπτώσεις ISUP grade 2) και σε κλινικά σημαντικό που προκαλεί μεταστάσεις και θάνατο (κυρίως με ISUP grade 3 και περισσότερο και μερικές περιπτώσεις ISUP grade 2).

Παρ’ όλο που με τη χρησιμοποίηση του PSA, υπάρχει διάγνωση και ΜΗ σημαντικού καρκίνου του προστάτη (εφ’ όσον αποκλειστούν άλλες παθολογικές καταστάσεις), η χρησιμοποίηση του σε συνδυασμό με την πολυπαραμετρική μαγνητική τομογραφία του προστάτη (mpMRI), είναι μονόδρομος για την έγκαιρη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη και τη θεραπεία του, πριν αυτός προλάβει να επεκταθεί.

(Δες στο τέλος του άρθρου)

Ο ΠΡΟΛΗΠΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΓΙΑ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ

Ο προληπτικός έλεγχος για καρκίνο στον προστάτη σε ασυμπτωματικό άντρα ξεκινά με την εύρεση αυξημένου PSA > 3 ng/ml σε αιματολογικό έλεγχο και ακολουθεί έλεγχος με δακτυλική εξέταση του προστάτη (DRE).

>> Αν η δακτυλική εξέταση του προστάτη είναι φυσιολογική και η τιμή του PSA είναι μεταξύ 3 και 10 ng/ml, διενεργείται πολυπαραμετρική μαγνητική τομογραφία του προστάτη (mpMRI), για να αποφασιστεί αν θα διενεργηθεί βιοψία του.

ΠΟΤΕ ΞΕΚΙΝΑ Ο ΠΡΟΛΗΠΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΟΥ PSA ΑΝΑΛΟΓΑ ΜΕ ΤΗΝ ΗΛΙΚΙΑ ?

>> Ο έλεγχος του PSA ξεκινά συνήθως από την ηλικία των 50 ετών και διενεργείται ανά διαστήματα ανάλογα με την τιμή του PSA. Όμως σε ορισμένες περιπτώσεις ξεκινά νωρίτερα: Αν υπάρχει μετάλλαξη του γονιδίου BRCA2 (ή του BRCA1), ξεκινά από τα 40, αν υπάρχει οικογενειακό ιστορικό* καρκίνου του προστάτη ή αν υπάρχει καταγωγή από Αφρική, ξεκινά από τα 45 έτη.

[*Η ύπαρξη πρώτου βαθμού συγγενή (πατέρας ή αδελφός) ή τουλάχιστον 2 αντρών στην ευρύτερη οικογένεια με καρκίνο του προστάτη]

Ο έλεγχος του PSA σταματά αν το προσδόκιμο ζωής του άντρα είναι λιγότερο από 10-15 χρόνια.

>> Ο γιατρός πριν να συστήσει έλεγχο του PSA σε άντρες άνω των 70 ετών, πρέπει να τους συμβουλεύει για το όφελος και τους πιθανούς κινδύνους από τη θεραπεία αν βρεθεί καρκίνος του προστάτη στους.

Πάντως σύμφωνα με την Ευρωπαϊκή Ουρολογική Εταιρία (οδηγίες 2023), αν ένας έχει προσδόκιμο ζωής μικρότερο από 15 χρόνια, είναι αμφίβολο αν θα ωφεληθεί από την ανίχνευση καρκίνου του προστάτη, δηλαδή από την ανεύρεση αυξημένου PSA.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5832880/

https://www.urotoday.com/conference-highlights/aua-2023/aua-2023-prostate-cancer/144091-aua-2023-psa-screening-proactive-or-counterproductive.html

ΑΛΛΟΙ ΚΑΛΥΤΕΡΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΑΠΟ ΤΟ PSA

Λόγω της ατέλειας του PSA, γίνεται προσπάθεια να βρεθεί κάποιος δείκτης, σχετικός με το PSA, που να διαχωρίζει καλύτερα την ύπαρξη ή όχι σημαντικού καρκίνου του προστάτη σε τιμές PSA 3 ως 10 ng/mL σε άντρες με φυσιολογική δακτυλική εξέταση. (Δηλαδή να έχει μεγαλύτερη ευαισθησία και ειδικότητα από το PSA για ανεύρεση κλινικά σημαντικού καρκίνου του προστάτη)

>> Όμως στην σημερινή εποχή της πολυπαραμετρικής μαγνητικής τομογραφίας (mpMRI) του προστάτη (ιδίως σε τομογράφο 3 Tesla) ίσως δεν έχει νόημα ο έλεγχος άλλων δεικτών που σχετίζονται με το PSA.

ΤΟ PSA DENSITY

>> Έχουν προταθεί διάφοροι δείκτες, όμως ίσως ο καλύτερος από τους ατελείς δείκτες, που σχετίζονται με το PSA, είναι ο υπολογισμός της πυκνότητας του, ή PSA Density (PSA D), που υπολογίζεται διαιρώντας το PSA με τον όγκο του προστάτη σε κυβικά εκατοστά (από υπερηχογράφημα ή μαγνητική τομογραφία).

Αν η τιμή του PSA density είναι μεγαλύτερη από 0.15 ng/mL/cc, τότε υπάρχει μεγαλύτερη πιθανότητα κλινικά σημαντικού καρκίνου. Αν αυτή είναι κάτω από 0.09 ng/mL/cc, υπάρχει ελάχιστη πιθανότητα να βρεθεί κλινικά σημαντικός καρκίνος.

Το PSA D είναι χρήσιμο κυρίως σε εύρεση PI–RADS ίσου με 3 στην πολυπαραμετρική μαγνητική τομογραφία του προστάτη.

ΤΟ ΚΛΑΣΜΑ ΤΟΥ ΕΛΕΥΘΕΡΟΥ ΠΡΟΣ ΤΟ ΟΛΙΚΟ PSA

>> Το PSA κυκλοφορεί στο αίμα κυρίως συνδεδεμένο με άλλες πρωτεΐνες, ένα μικρό ποσοστό όμως, κυκλοφορεί ασύνδετο και λέγεται ελεύθερο PSA.

Το ποσοστό (κλάσμα) του ελεύθερου προς το ολικό PSA είναι χρήσιμο για τη διάκριση κλινικά σημαντικού καρκίνου αν οι τιμές του PSA βρεθούν μεταξύ 4 και 10 ng/mL.

Αν το κλάσμα είναι μεγαλύτερο από 25% είναι πιθανότερο ότι δεν υπάρχει κλινικά σημαντικός καρκίνος. Αν αυτό είναι κάτω από 10%, υπάρχει μεγάλη πιθανότητα να υπάρχει κλινικά σημαντικός καρκίνος (με ειδικότητα 92%).

[Για μικρό μέγεθος προστάτη, κάτω από 40 cm³ τιμή του κλάσματος μικρότερη από 14% ανιχνεύει το 90% των καρκίνων. Για μέγεθος προστάτη, πάνω από 40 cm³ τιμή του κλάσματος μικρότερη από 20% ανιχνεύει το 90% των καρκίνων]

Το κλάσμα όμως έχει διάφορα μειονεκτήματα, όπως είναι η αστάθεια του ελεύθερου PSA στη θερμοκρασία του εργαστηρίου, έτσι στην εποχή της πολυπαραμετρικής μαγνητικής τομογραφίας του προστάτη μάλλον δεν έχει νόημα ο έλεγχος του ελεύθερου PSA.

Η ΤΑΧΥΤΗΤΑ ΑΥΞΗΣΗΣ ΤΟΥ PSA ΣΤΟ ΧΡΟΝΟ

Ανάλογα με το πόσο γρήγορα αυξάνεται η τιμή του PSA μπορεί να εκτιμηθεί αν υπάρχει καρκίνος στον προστάτη.

Έχει βρεθεί ότι αν η ταχύτητα αύξησης του PSA (PSA Velocity) ξεπερνά τα 0.75 ng/mL ανά έτος υπάρχει 72% πιθανότητα να υπάρχει καρκίνος και σιγουριά 95% ότι είναι καρκίνος και όχι άλλη πάθηση του προστάτη.

https://www.mskcc.org/nomograms/prostate/psa_doubling_time

>> Για άλλους νεότερους δείκτες του PSA, δες πιο κάτω

ΗΛΙΚΙΑ ΚΑΙ ΤΙΜΗ PSA

>> Έχει προταθεί αντί του ορίου τιμής του PSA 3 ή 4 ng/mL, η “φυσιολογική” τιμή του να είναι ανάλογη της ηλικίας:

Ηλικία 40-49: ως 2.5 ng/mL

Ηλικία 50-59: ως 3.5 ng/mL

Ηλικία 60-69: ως 4.5 ng/mL

Ηλικία 70-79: ως 6.5 ng/mL

Δυστυχώς όμως η αύξηση του ορίου του “φυσιολογικού ορίου” PSA στους άνω των 60 ετών αυξάνει τη σιγουριά ότι όντως το αυξημένο PSA οφείλεται σε καρκίνο (αύξηση ειδικότητας) συμβαδίζει όμως με ανίχνευση μικρότερου ποσοστού των καρκίνων από όσους πραγματικά υπάρχουν (μείωση της ευαισθησίας).

Στους μικρότερους των 60 ετών η μείωση του ορίου του “φυσιολογικού” PSA αυξάνει την ευαισθησία (δηλαδή ανιχνεύεται μεγαλύτερο ποσοστό από τους καρκίνους που υπάρχουν), αλλά μειώνει την ειδικότητα (δηλαδή πολλές φορές δεν υπάρχει καρκίνος αλλά άλλη πάθηση του προστάτη).

Η ΕΠΑΝΕΜΦΑΝΙΣΗ ΤΟΥ PSA META AΠΟ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

>> Περίπου το 35% των ασθενών παρουσιάζουν επανεμφάνιση του PSA (βιοχημική επανεμφάνιση) μετά από τη θεραπεία του καρκίνου του προστάτη.

>> Κλινικές μεταστάσεις δημιουργούνται περίπου 7-8 χρόνια μετά από βιοχημική επανεμφάνιση.

Σαν βιοχημική επανεμφάνιση ορίζεται:

a) Mετά από εγχείρηση η επίμονη* αύξηση του PSA πάνω από το 0.2 ng/mL αφού είχε μηδενιστεί πριν.

https://www.auajournals.org/doi/10.1097/JU.0000000000003892

b) Mετά από ακτινοθεραπεία η επίμονη* αύξηση του PSA πάνω από 2 ng/mL από το χαμηλότερο επίπεδο (ναδίρ) που έφτασε.

[Το μέσο PSA 6 μήνες μετά από ακτινοθεραπεία EBRT και 6μηνη θεραπεία στέρησης Ανδρογόνων (ADT) είναι 0.1 ng/ml (από 0-19).  Στους περισσότερους αυτό βρέθηκε κάτω από 0.1 ng/ml και αυτοί είχαν καλύτερη πρόγνωση.

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0360301616328784]

* Επίμονη είναι αν τουλάχιστον 3 τιμές του PSA με μεσοδιαστήματα > 1 μήνα βρεθούν αυξημένες.

O έλεγχος του PSA αρχικά γίνεται τον 3^ο και 6^ο μήνα, μετά ανά 6μηνο μέχρι τον 3^ο χρόνο και μετά ανά έτος.

>> Για να διευκρινιστεί που εντοπίζονται τα καρκινικά κύτταρα θα διενεργηθεί PSMA PET/CT και mp MRI σε όσους μπορούν να αντέξουν νέα θεραπεία, με προσδόκιμο επιβίωσης πάνω από 10 χρόνια, ώστε να φανεί αν αυτά βρίσκονται σε μετάσταση ή στον προστάτη.

>> Όμως δεν έχουν όλοι με βιοχημική επανεμφάνιση αυξημένο κίνδυνο θανάτου, αλλά ορισμένες υποκατηγορίες.

### Μετά από εγχείρηση, αυξημένος κίνδυνος θανάτου παρατηρείται σε όσους έχουν ISUP grade 4–5 ή το PSA έχει διπλασιαστεί σε λιγότερο από 1 χρόνο (PSA–DT).

>> Σ’ αυτή την περίπτωση προσφέρεται ακτινοθεραπεία διάσωσης, αν το προσδόκιμο επιβίωσης είναι πάνω από 10 χρόνια.

Το PSA–DT υπολογίζεται στην διεύθυνση:

https://www.mdcalc.com/calc/10198/psa-doubling-time-psadt-calculator

### Μετά από ακτινοθεραπείες, αυξημένος κίνδυνος θανάτου παρατηρείται σε όσους έχουν ISUP grade 4–5 ή αν το διάστημα μέχρι να υπάρξει επίμονη* αύξηση του PSA πάνω από 2 ng/mL από το χαμηλότερο επίπεδο (ναδίρ) που έφτασε, ήταν λιγότερο από 18 μήνες.

(Επιπλέον αυξημένο κίνδυνο έχουν όσοι είναι μεγάλης ηλικίας και αν το PSA ήταν ψηλό πριν τις ακτινοθεραπείες).

>> Σ’ αυτή την περίπτωση γίνεται ριζική εγχείρηση διάσωσης ή βραχυθεραπεία ή στερεοτακτική ακτινοθεραπεία σε τοπική επανεμφάνιση (μετά από βιοψία) στα πλαίσια μελέτης σε εξειδικευμένο κέντρο, αν το προσδόκιμο επιβίωσης είναι πάνω από 10 χρόνια.

>> Στους άλλους με μειωμένο κίνδυνο, προσφέρεται παρακολούθηση.

ΑΛΛΟΙ ΝΕΟΤΕΡΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ

>> Άλλοι νεότεροι δείκτες που χρησιμοποιούνται για να ληφθεί απόφαση αν κάποιος που έχει PSA 4 ως 10 ng/mL, χρειάζεται να υποβληθεί σε βιοψία προστάτη είναι το “prostate health index” (χρησιμοποιεί Pro-PSA (p2PSA), PSA και free PSA) και το four kallikrein (4K) score test. Και τα 2 χρησιμοποιούν τη συγκέντρωση ισομορφών του PSA, είναι ισοδύναμα μεταξύ τους και είναι καλύτερα από το ποσοστό του ελεύθερου προς το ολικό PSA.

>> Δύο νέα διαγνωστικά τεστ που είναι επίσης καλύτερα από το PSA για το διαχωρισμό κλινικά σημαντικού καρκίνου είναι το IsoPSA που ανιχνεύει δομικές διαφορές του PSA και το Proclarix® test. Αυτό είναι χρήσιμο κυρίως αν βρεθεί στην mpMRI η “οριακή” τιμή PI-RADS = 3.

ΑΛΛΟΙ ΝΕΩΤΕΡΟΙ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΣΤΑ ΟΥΡΑ ΓΙΑ ΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ

Έχουν εξελιχθεί διάφοροι πειραματικοί δείκτες που ανιχνεύουν αυξημένο mRNA στα ούρα από γονίδια που σχετίζονται με καρκίνο στον προστάτη. Αυτά είναι το PCA3 (ανιχνεύει το γονίδιο PCA3), το SelectMDX (ανιχνεύει τα γονίδια HOXC6 και DLX1) και o Mi Prostate score ή MiPS (ανιχνεύει τα γονίδια TMPRSS2 και ERG μαζί με το γονίδιο PCA3)

Το ExoDx Prostate IntelliScore (ή EPI test) ανιχνεύει στα ούρα εξωκυττάρια σφαιρίδια (που περιέχουν mRNA και miRNA σχετιζόμενα με γονίδια σχετικά με καρκίνο) και εκκρίνονται από καρκινικά κύτταρα.

ΣΕ ΙΣΤΟ ΑΠΟ ΑΡΝΗΤΙΚΗ ΒΙΟΨΙΑ

Το ConfirmMDX test μετρά επιγενετικούς δείκτες της μεθυλίωσης του DNA, άρα τη μείωση της έκφρασης (μείωση του αντίστοιχου mRNA) των γονιδίων GSTP1, APC και RASSF1, που καταπιέζουν τους όγκους. Αν υπάρχει μεθυλίωση ίσως χρειάζεται νέα βιοψία.

ΣΕ ΙΣΤΟ ΑΠΟ ΘΕΤΙΚΗ ΒΙΟΨΙΑ

Το Prolaris test βοηθά στο διαχωρισμό των λιγότερο επιθετικών (πιο ακίνδυνων καρκίνων) ώστε να εφαρμοστεί ή μη η ενεργή παρακολούθηση.

Χρησιμοποιεί τα γονίδια πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων του προστάτη (Cell Cycle Progression ή CCP) ώστε να υπολογιστεί ο ρυθμός του πολλαπλασιασμού τους.

ΤΕΛΙΚΟ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ

Τελικά, στη σημερινή εποχή που χρησιμοποιούμε την πολυπαραμετρική μαγνητική τομογραφία (mpMRI) του προστάτη (ιδίως με τομογράφο 3 Tesla), φαίνεται ότι δεν έχει νόημα ο έλεγχος άλλων δεικτών που σχετίζονται με το PSA (εκτός και αν μελλοντικά βρεθεί κάποιος δείκτης, στο αίμα ή στα ούρα, που να ενημερώνει με σχεδόν απόλυτη σιγουριά αν υπάρχει ή δεν υπάρχει καρκίνος στον προστάτη).

Η ΠΟΛΥΠΑΡΑΜΕΤΡΙΚΗ ΜΑΓΝΗΤΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ (mpMRI)

Η πολυπαραμετρική μαγνητική τομογραφία (mpMRI) του προστάτη, με τομογράφο 3 Tesla, έχει μεγάλη ευαισθησία στην ανίχνευση καρκίνου  ISUP grade 3, περίπου 95% όμως δεν ανιχνεύει μόνο τον καρκίνο, ανιχνεύει και άλλες παθολογίες του προστάτη, π.χ. προστατίτιδα. Αυτή δυστυχώς έχει μικρή ειδικότητα περίπου 40% (δηλαδή στο 60% των περιπτώσεων που δείχνει ότι υπάρχει καρκίνος, αυτός ΔΕΝ υπάρχει). (EAU, 2023)

Η πιθανότητα κλινικά σημαντικού καρκίνου στην mpMRI είναι ανάλογη της τιμής PI-RADS (Prostate Imaging Reporting and Data System).

Αν η mpMRI δείξει αλλοιώσεις PI–RADS > 2, διενεργείται στοχευμένη βιοψία του προστάτη (fusion βιοψία), καθοδηγούμενη από τα ευρήματα της mpMRI (και επιπλέον συστηματική βιοψία)

Το βέλος δείχνει PI–RADS = 3

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://d56bochluxqnz.cloudfront.net/documents/full-guideline/EAU-EANM-ESTRO-ESUR-ISUP-SIOG-Guidelines-on-Prostate-Cancer-2023_2023-06-13-141145.pdf

O καρκίνος του προστάτη (Ρca) χαρακτηρίζεται από αχρείαστο πολλαπλασιασμό παθολογικών κυττάρων που μπορεί να εξαπλωθούν και να καταστρέψουν γειτονικούς και απομακρυσμένους φυσιολογικούς ιστούς. Αυτός αποτελεί το 15% των συνολικών καρκίνων στον άντρα.

[Ο προστάτης είναι αδένας που παράγει το σπερματικό υγρό το οποίο απελευθερώνεται κατά την εκσπερμάτωση. Αυτό αναμιγνύεται με το σπέρμα ώστε να το διατηρήσει λεπτόρρευστο και να το κάνει αλκαλικό ώστε τα σπερματοζωάρια να διατηρηθούν υγιή και κινητικά επαρκή στο όξινο περιβάλλον του κόλπου.

Είναι μέρος του αναπαραγωγικού συστήματος του άντρα, έχει μέγεθος καρυδιού, είναι κάτω από την ουροδόχο κύστη και περιβάλλει την ουρήθρα στο αρχικό της μέρος.]

>> Ευτυχώς όμως στις περισσότερες περιπτώσεις ο πολλαπλασιασμός των παθολογικών κυττάρων είναι αργός  στον καρκίνο του προστάτη με αποτέλεσμα αυτός να μην είναι επιθετικός, να μην γίνεται κλινικά αντιληπτός από τον ασθενή και να προκαλεί μικρή μόνο μείωση του προσδόκιμου επιβίωσης του ασθενούς. (Δες πιο κάτω)

[Το πρώτο καρκινικό κύτταρο του προστάτη χρειάζεται περισσότερα από 30 χρόνια (!) για να δημιουργήσει όγκο περίπου 1 κυβικού εκατοστού.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4086477/]

>> Περισσότεροι άντρες πεθαίνουν έχοντας καρκίνο του προστάτη, παρά από αυτόν.

Η θνητότητα από τον καρκίνο του προστάτη είναι πολύ μικρότερη συγκριτικά με την επίπτωση του ανά έτος. (Στη νότια Ευρώπη είναι περίπου 6.5 φορές μικρότερη)

https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.3322/caac.21262

ΟΙ ΠΡΟΛΗΠΤΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΓΙΑ ΕΥΡΕΣΗ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΣΤΟΝ ΠΡΟΣΤΑΤΗ

>> Ο προληπτικός έλεγχος για καρκίνο στον προστάτη σε ασυμπτωματικό άντρα ξεκινά με την εύρεση αυξημένου PSA > 3 ng/ml σε αιματολογικό έλεγχο και ακολουθεί έλεγχος με δακτυλική εξέταση του προστάτη (DRE).

[Δες το άρθρο, το PSA, πατώντας ΕΔΩ]

[Στο μέλλον ίσως χρησιμοποιούνται και πολυγονιδικά άθροισματα κινδύνου (PRS) για την εύρεση καρκίνου του προστάτη στον γενικό πληθυσμό, π.χ. Μελέτη BARCODE 1

https://ascopubs.org/doi/pdfdirect/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.10500]

>> Αν η δακτυλική εξέταση του προστάτη είναι φυσιολογική και η τιμή του PSA είναι μεταξύ 3 και 10 ng/ml διενεργείται πολυπαραμετρική μαγνητική τομογραφία του προστάτη (mpMRI)  [ή/και χρησιμοποιείται υπολογιστής κινδύνου (δες πιο κάτω)] για να αποφασιστεί αν θα διενεργηθεί βιοψία.

[Αν βρεθεί στην πολυπαραμετρική μαγνητική τομογραφία του προστάτη αλλοίωση PI-RADS 4-5, χρειάζεται βιοψία άσχετα από την τιμή του PSA-D (πυκνότητα PSA – Δες πιο κάτω).

Σε PI-RADS 3 και PSA-D < 0.09 ng/mL/cc, ΔΕΝ χρειάζεται βιοψία. (Δες πιο κάτω)]

>> Πάντως σύμφωνα με την Ευρωπαϊκή Ουρολογική Εταιρία (EAU – οδηγίες 2023), όσοι είναι ασυμπτωματικοί και έχουν προσδόκιμο επιβίωσης μικρότερο από 15 χρόνια, είναι αμφίβολο ότι θα ωφεληθούν από την έγκαιρη ανίχνευση του καρκίνου του προστάτη με προληπτικό έλεγχο !!

Η ΕΠΙΚΙΝΔΥΝΟΤΗΤΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ

Ο εντοπισμένος καρκίνος του προστάτη για λόγους πρόγνωσης και θεραπείας κατατάσσεται (βάσει του κλινικού σταδίου, της τιμής του PSA και του Gleason score) σε χαμηλού κινδύνου, μέτριου κινδύνου και υψηλού κινδύνου. (Δες πιο κάτω)

Ο μετρίου κινδύνου υποδιαιρείται σε ευνοϊκό (Gleason score 3+4 ή ISUP 2) και σε ΜΗ ευνοϊκό (Gleason score 4+3 ή ISUP 3). (Δες πιο κάτω)

Η μακροχρόνια πρόγνωση του καρκίνου του προστάτη είναι άριστη αν κατά τη διάγνωση  αυτός περιορίζεται μόνο μέσα στον προστάτη (είναι εντοπισμένος) και δεν υπάγεται στην κατηγορία υψηλού και μη ευνοϊκού μέτριου κινδύνου. (Δες πιο κάτω)

Ειδικότερα σε εντοπισμένο καρκίνο του προστάτη, ο χαμηλού κινδύνου αποτελεί το 29.7% των περιπτώσεων και η 10ετής θνητότητα από αυτόν είναι 1.6%, ο μετρίου (ενδιαμέσου) κινδύνου αποτελεί το 48% των περιπτώσεων και η 10ετής θνητότητα από αυτόν είναι 4% και ο υψηλού κινδύνου αποτελεί το 22.3% των περιπτώσεων και η 10ετής θνητότητα από αυτόν είναι 16.8%.

>> Οι άντρες κάτω των 40 ετών σπάνια εμφανίζουν καρκίνο του προστάτη. Όσο μεγαλώνει ένας άντρας, τόσο αυξάνεται η πιθανότητα του να εμφανίσει καρκίνο του προστάτη.

> Επιδημιολογικά και νεκροτομικά ευρήματα δείχνουν ότι ο ασυμπτωματικός εντοπισμένος καρκίνος του προστάτη χαμηλού κινδύνου και μικρό ποσοστό των άλλων μορφών του, παραμένουν αδιάγνωστα στη διάρκεια της ζωής του άντρα.

> Ειδικότερα, από νεκροτομικά ευρήματα ανδρών που απεβίωσαν από άλλες παθήσεις, καρκίνος του προστάτη εντοπίζεται στους μισούς περίπου σε ηλικίες άνω των 65 ετών, ενώ στην ηλικία των 80 ετών αυτός βρίσκεται σε ποσοστό περίπου 60%.

[Σύμφωνα με την Ευρωπαϊκή Ουρολογική Εταιρία (EAU, οδηγίες 2023) νεκροτομικά ευρήματα δείχνουν ότι, στις ηλικίες <30 ετών αυτός παρατηρείται στο 5%, ενώ σε ηλικίες >79 ετών αυτός παρατηρείται στο 48-71%.]

Υψηλού βαθμού προστατική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία (πρόδρομη του καρκίνου) σε νεκροτομές αναλόγως της ηλικίας.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8875194/

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2468294220300605

Ο κίνδυνος επέκτασης του εντοπισμένου καρκίνου του προστάτη, δηλαδή η επιθετικότητα του, εξακριβώνονται κυρίως από την τιμή του PSA, το ιστολογικό αποτέλεσμα μετά από τη βιοψία του και το κλινικό του στάδιο. (Δες πιο κάτω)

Όσο λιγότερο φυσιολογικά (πιο παραμορφωμένα) είναι τα κύτταρα του καρκίνου στην ιστολογική εξέταση τόσο πιθανότερο είναι να δημιουργηθεί μετάσταση του.

[Ο βαθμός της παραμόρφωσης των κυττάρων και της αρχιτεκτονικής διάταξης, εκφράζεται με το Gleason score.

Με Gleason score κάτω από 7 ο καρκίνος θεωρείται μη επιθετικός, με πάνω από 7 θεωρείται επιθετικός (υψηλού κινδύνου) και με τιμή 7 είναι μέτριας επιθετικότητας. (Δες πιο κάτω)]

>> Η θεραπεία του ωφελεί κυρίως όσους έχουν εντοπισμένο καρκίνο του προστάτη υψηλού κινδύνου και όσους έχουν μη ευνοϊκό μετρίου κινδύνου καρκίνο (νόσος ISUP 3), αν πρόκειται να ζήσουν περισσότερο από 10 χρόνια. (Δες πιο κάτω)

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ είναι η χειρουργική προστατεκτομή ή η ακτινοθεραπεία (εξωτερική ή/και εσωτερική), και σε αρκετές περιπτώσεις και η χορήγηση αντι-ανδρογόνων. (Δες πιο κάτω)

[Η λαπαροσκοπική, με ρομποτικό βραχίονα, ριζική προστατεκτομή διενεργείται σε κέντρο με όγκο 150 τουλάχιστον επεμβάσεων το χρόνο]

Οι τελευταίες οδηγίες (2023) της Ευρωπαϊκής Ουρολογικής Εταιρίας αναφέρουν: Σε εντοπισμένο κλινικά καρκίνο χαμηλού  και μετρίου κινδύνου όποια από τις 2 θεραπείες και αν εφαρμοστεί ή ακόμη και αν αναβληθεί η θεραπεία, δεν διαφέρει η θνητότητα από τον καρκίνο του προστάτη, ούτε η θνητότητα από όλες τις αιτίες.

>> Όσοι ασυμπτωματικοί έχουν προσδόκιμο ζωής λιγότερο από 10 χρόνια, ασχέτως σταδίου, λαμβάνουν μόνο παρηγορητική θεραπεία όταν χρειαστεί, για να αποφευχθούν τοξικές παρενέργειες από τη θεραπεία. Η πρακτική αυτή ονομάζεται Προσεκτική Αναμονή.

ΧΑΜΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΣ: Σχεδόν όλοι χρειάζονται μόνο ενεργή παρακολούθηση, εφ’ όσον το προσδόκιμο επιβίωσης είναι μεγαλύτερο από 10 χρόνια, ώστε αν αυξηθεί η επιθετικότητα του καρκίνου, να ξεκινήσει η θεραπεία του.

[Η ενεργή παρακολούθηση περιλαμβάνει ελέγχους  του PSA τουλάχιστον ανά 6μηνο, δακτυλική εξέταση,  πολυπαραμετρική μαγνητική τομογραφία του προστάτη (mpMRI) σε διπλασιασμό του PSA σε λιγότερο από 3 χρόνια (PSA-DT) και βιοψίες (κάθε 2-3 χρόνια) μέχρι το προσδόκιμο ζωής του ασθενή να μειωθεί στα λιγότερα από 10 χρόνια ζωής.

Αν η mpMRI δείξει επιδείνωση διενεργείται άμεση βιοψία. Μόνο μετά από βιοψία μπορεί να αρχίσει ή να αλλάξει η θεραπεία]

ΜΕΤΡΙΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΕΥΝΟΙΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ: Η θεραπευτική επιλογή περιέχει την ενεργή παρακολούθηση (αν το ποσοστό με Gleason score 4 είναι μικρό, < 10%) ή τη ριζική προστατεκτομή ή ακτινοθεραπείες, με ή χωρίς χορήγηση αντι-ανδρογόνων (ADΤ) για 4 ως 6 μήνες. (Δες πιο κάτω)

[Η χορήγηση των αντι-ανδρογόνων (ADΤ) γίνεται πριν ή ταυτόχρονα ή μετά τις

ακτινοθεραπείες]

ΜΕΤΡΙΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΜΗ ΕΥΝΟΙΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ: Η θεραπευτική επιλογή περιέχει μόνο τη ριζική προστατεκτομή ή τις ακτινοθεραπείες, και την ταυτόχρονη χορήγηση αντι-ανδρογόνων (ADΤ) για 4 ως 6 μήνες. (Δες πιο κάτω)

ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΣ: Η θεραπευτική επιλογή είναι ριζική προστατεκτομή ή ακτινοθεραπείες με ταυτόχρονη χορήγηση αντι-ανδρογόνων (ADΤ) για 2-3 χρόνια. (Δες πιο κάτω)

Δυστυχώς πολλές φορές οι μη επιθετικοί καρκίνοι ΥΠΕΡ-θεραπεύονται με αποτέλεσμα να έχουμε παρενέργειες από τη θεραπεία χωρίς να υπάρχει όφελος στη συνολική επιβίωση του ασθενούς.

* Rule of thumb: Life expectancy 10 years. ** Recommendation based on clinical staging using digital rectal examination, ΝΟΤ imaging. *** Recommendation based on staging using combination of bone scan and CT

Το πιο πάνω σχεδιάγραμμα δείχνει τις οδηγίες της Ευρωπαϊκής Ουρολογικής Εταιρίας (2023).

>> Ο ορισμός του καρκίνου σαν σημαντικού ή ΜΗ σημαντικού εξαρτάται από τα χαρακτηριστικά του καρκίνου και το προσδόκιμο επιβίωσης του ασθενούς.

>> Όσοι έχουν υπόλοιπο ζωής λιγότερο από 10 χρόνια και εντοπισμένο καρκίνο του προστάτη, ασχέτως σταδίου, είναι δύσκολο να έχουν όφελος στην επιβίωση από τον συγκεκριμένο καρκίνο (cancer-specific survival) με τη ριζική θεραπεία (εγχείρηση ή ακτινοθεραπεία). (Ευρωπαϊκή Ουρολογική Εταιρία – EAU, 2023)

Έτσι όσοι είναι άνω των 70 ετών κατά τη διάγνωση του καρκίνου και έχουν και άλλες παθήσεις ή εύθραυστη υγεία πρέπει να ελέγχονται και με γηριατρικές μεθόδους ώστε να υπολογίζεται το πιθανό υπόλοιπο της ζωής τους.

[Ένας καλός δείκτης προσδόκιμου επιβίωσης είναι η ταχύτητα με την οποία κινείται ο άνθρωπος σε 6 μέτρα απόσταση. Έτσι ένας άνδρας 75 ετών αν κινείται με ταχύτητα < 0.4 m/s η πιθανότητα του να ζήσει 10 χρόνια είναι 19%, ενώ αν κινείται με ταχύτητα >1.4 m/s η πιθανότητα του να ζήσει 10 χρόνια είναι 87%.]    >> Ο γιατρός πρέπει να ενημερώνει τον ασθενή όχι μόνο για το όφελος της θεραπείας αλλά και τον κίνδυνο παρενεργειών από αυτές.

Οι ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ κατά την προστατεκτομή** και οι μετέπειτα πιθανές βλάβες στη λειτουργία του ουροποιητικού, του εντέρου, τη στυτική δυσλειτουργία από την προστατεκτομή ή την ακτινοθεραπεία πρέπει να γνωστοποιούνται στον ασθενή ώστε να συναποφασίζει και αυτός για την ακολουθούμενη θεραπεία. Εξ’ άλλου η ζωή είναι δική του.

Γενικά η προστατεκτομή προκαλεί μακροχρόνια συχνότερη απώλεια ούρων (περίπου 20% vs 6%) και συχνότερη απώλεια στύσης (82% vs 73%), ενώ η ακτινοθεραπεία μαζί με τη χορήγηση αντιανδρογόνων,  παρουσιάζει μακροχρόνια μεγαλύτερη πιθανότητα απώλειας κοπράνων (περίπου 8% vs 4%). (Δες πιο κάτω)

** Με τη λαπαροσκοπική ρομποτικά υποβοηθούμενη προστατεκτομή (55866), η πιθανότητα σοβαρών παρενεργειών είναι περίπου 5.3%, και ο κίνδυνος θανάτου 0.1% (ο μέσος κίνδυνος για άντρα 72 ετών με ΔΜΣ 30.45, χωρίς προβλήματα υγείας), όπως δείχνει ο υπολογιστής κινδύνου του Αμερικανικού Κολλεγίου Χειρουργών που βρίσκεται στη διεύθυνση του διαδικτύου:

http://riskcalculator.facs.org/RiskCalculator/

ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ

Δυστυχώς τα συμπτώματα δεν υπάρχουν τα πρώτα χρόνια, και αν υπάρξουν δεν είναι ειδικά και μοιάζουν με της υπερτροφίας του προστάτη, π.χ. συχνουρία, δυσκολία στην ούρηση, αίσθημα καύσου κατά την ούρηση κλπ.

Επιπλέον μπορεί να εμφανιστεί αίμα στα ούρα ή στο σπέρμα.

ΜΕ ΜΕΓΑΛΥΤΕΡΗ ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΙΑ

Η ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΣΤΟΝ ΠΛΗΘΥΣΜΟ

Ο καρκίνος του προστάτη είναι ο συχνότερος καρκίνος στους άντρες μετά τον καρκίνο του δέρματος και του πνεύμονα.

Εντοπίζεται 1 νέα περίπτωση καρκίνου του προστάτη ανά 800 περίπου άντρες, ανά έτος στην Ευρώπη.

Η μέση ηλικία κατά τη διάγνωση είναι τα 67 έτη και η πλειοψηφία των καρκίνων του προστάτη εντοπίζεται σε άντρες άνω των 65 ετών.

Κατά τη διάρκεια της ζωής του ένας στους 7-8 άντρες θα εμφανίσει καρκίνο του προστάτη.

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ

Η αιτία της δημιουργίας του καρκίνου του προστάτη είναι παρόμοια με των άλλων καρκίνων.

Οι Καρκίνοι προκαλούνται από διάφορες αιτίες που έχουν σαν αποτέλεσμα  μεταλλάξεις σε συγκεκριμένα γονίδια που ευνοούν τον καρκίνο ή/και επιγενετικές αλλαγές (περιβαλλοντικές αλλαγές) σ’ αυτά τα γονίδια.

Η συσσώρευση μεταλλάξεων ή/και επιγενετικών αλλαγών διαρκεί συνήθως χρόνια ή δεκαετίες ώστε να δημιουργηθεί το πρώτο καρκινικό κύτταρο. (Δες πιο κάτω)

Οι επιγενετικές αλλαγές που σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου στον προστάτη είναι η συχνή κατανάλωση κόκκινου κρέατος, επεξεργασμένου κρέατος, γαλακτοκομικών, η αυξημένη λήψη αλκοόλ, το κάπνισμα, η χαμηλή (και η πολύ ψηλή) βιταμίνη D στο αίμα. Άλλες αιτίες θεωρούνται η φλεγμονή του προστάτη από χλαμύδια ή γονόκοκκο ή HPV 16, η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου, το εντομοκτόνο Chlordecone (Kepone) κλπ.

Αντίθετα το Λυκοπένιο από μαγειρεμένες ντομάτες και τα προϊόντα Σόγιας σχετίζονται με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου στον προστάτη.

Η Υπέρταση και η μεγαλύτερη από 102 cm περιφέρεια μέσης, σχετίζονται με μεγαλύτερη πιθανότητα ύπαρξης κλινικά σημαντικού καρκίνου στον προστάτη.

ΓΟΝΙΔΙΑ ΚΑΙ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ

Σε μερικούς άντρες με καρκίνο του προστάτη μπορεί να υπάρχουν κληρονομικά μεταφερόμενα μεταλλαγμένα γονίδια με συχνότερο και σημαντικότερο το BRCA2, που μπορεί να προέλθει από τον πατέρα ή και από τη μητέρα με καρκίνο του μαστού. Αυτά σχετίζονται με επιθετικούς καρκίνους.

Μέχρι 12 % όσων έχουν μετάσταση παρουσιάζουν μετάλλαξη σε 16 γονίδια με συχνότερο και κυριότερο το BRCA2 (5.3%). Ακολουθούν τα γονίδια CHEK2 (2.2%), ATM (1.8%), BRCA1 (1.1%) και άλλα.

Αν έχει συμβεί μετάλλαξη σε κάποιον πρόγονο που μειώνει τη δράση του γονιδίου BRCA2, η αντίστοιχη πρωτεΐνη BRCA2, δεν καταπιέζει τη δημιουργία όγκων μέσω του μηχανισμού επιδιόρθωσης βλαβών DNA κατά τις κυτταρικές διαιρέσεις.

Η μετάλλαξη στο γονίδιο BRCA2 αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για μεταστάσεις και αύξηση της πιθανότητας θανάτου από τον καρκίνο.

Προς το παρόν η μετάλλαξη στο γονίδιο BRCA2, δεν αποτρέπει την συχνή ενεργή παρακολούθηση όπου αυτή μπορεί να εφαρμοστεί.

Όπως αναφέρθηκε πιο πάνω σημαντικό ποσοστό του καρκίνου του προστάτη οφείλεται σε κληρονομικά μεταφερόμενα μεταλλαγμένα γονίδια με συχνότερο και σημαντικότερο το BRCA2. >> Όμως υπάρχει και σημαντικό ποσοστό του καρκίνου του προστάτη που οφείλεται στην αθροιστική δράση (π.χ. μελέτη BARCODE 1) μεταλλαγμένων γονιδίων (SNP) που από μόνα τους προκαλούν μικρή μόνο αύξηση της πιθανότητας καρκίνου του προστάτη (πολυγονιδιακό άθροισμα κινδύνου ήPRS).

https://ascopubs.org/doi/pdfdirect/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.10500

Γονιδιακός έλεγχος θα γίνει αν υπήρξαν άντρες στην οικογένεια με καρκίνο του προστάτη κάτω των 60 ετών, ή αν κάποιος άντρας στην οικογένεια πέθανε από αυτόν τον καρκίνο ή σε οικογενειακό ιστορικό διαφόρων καρκίνων στην ίδια πλευρά της οικογένειας π.χ. του παχέως εντέρου, της ουροδόχου κύστεως, του παγκρέατος και από την μητέρα κυρίως καρκίνος μαστού ή ωοθηκών.

ΟΙ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ

>> Σήμερα η διάγνωση του καρκίνου του προστάτη σε ασυμπτωματικό άντρα ξεκινά με την εύρεση αυξημένου PSA > 3 ng/ml σε προληπτικό αιματολογικό έλεγχο και ακολουθεί έλεγχος με δακτυλική εξέταση του προστάτη (DRE).

>> Αν η δακτυλική εξέταση του προστάτη είναι αρνητική και η τιμή του PSA είναι από 3 ως 10 ng/ml, είτε διενεργείται πολυπαραμετρική μαγνητική τομογραφία του προστάτη (mpMRI) είτε χρησιμοποιείται υπολογιστής κινδύνου (δες πιο κάτω) για να αποφασιστεί αν θα διενεργηθεί βιοψία. 

Αν η mpMRI δείξει αλλοιώσεις PI-RADS (Prostate Imaging Reporting and Data System) > 2, διενεργείται στοχευμένη βιοψία του προστάτη (fusion βιοψία), καθοδηγούμενη από τα ευρήματα της mpMRI και επιπλέον συστηματική βιοψία. Τα δείγματα της βιοψίας πρέπει να είναι περισσότερα από 12.

Η βιοψία μπορεί να γίνει μέσω του ορθού, όμως λόγω αυξημένης πιθανότητας επιπλοκών (π.χ. από είσοδο μικροβίων από το παχύ έντερο) θεωρείται καλύτερη η βιοψία μέσω του περινέου.

Ακολουθεί ιστολογική εξέταση των δειγμάτων όπου εφαρμόζεται η μέθοδος Gleason. (Δες πιο κάτω)

** Αν γίνει στοχευμένη fusion βιοψία μετά από πολυπαραμετρική MRI (η συνήθης πρακτική σήμερα), ο αριθμός των θετικών δειγμάτων (cores) δεν αποτελεί ένδειξη του όγκου του καρκίνου ή της έκτασης της νόσου, οπότε πολλές θετικές λήψεις από τον ίδιο όγκο, θεωρούνται σαν μία (AUA/ASTRO 2022 και EAU 2023).

Επιπλέον, αν διαγνωστεί καρκίνος κατηγορίας ISUP > 2, αυτός θεωρείται καλύτερης πρόγνωσης αν διαγνώστηκε με στοχευμένη βιοψία (EAU 2023).

Συστηματική και Στοχευμένη βιοψία προστάτη

https://europepmc.org/article/pmc/pmc7382533

>> Η πολυπαραμετρική μαγνητική τομογραφία (mpMRI) του προστάτη, με τομογράφο 3 Tesla, έχει μεγάλη ευαισθησία στην ανίχνευση καρκίνου  ISUP grade 3 και πάνω, περίπου 95%, όμως δεν ανιχνεύει μόνο τον καρκίνο, ανιχνεύει και άλλες παθολογίες του προστάτη, π.χ. προστατίτιδα. Αυτή δυστυχώς έχει μικρή ειδικότητα περίπου 40% (δηλαδή στο 60% των περιπτώσεων που δείχνει ότι υπάρχει καρκίνος, αυτός ΔΕΝ υπάρχει). (EAU 2023)

>> Υπ’ όψιν ότι χρειάζεται μεγάλη εξειδίκευση στην πολυπαραμετρική μαγνητική τομογραφία του προστάτη από τον ακτινολόγο.

Η πιθανότητα κλινικά σημαντικού καρκίνου στην mpMRI είναι ανάλογη της τιμής PI-RADS (Prostate Imaging Reporting and Data System).

Αν η mpMRI δείξει αλλοιώσεις PI–RADS > 2, διενεργείται στοχευμένη βιοψία του προστάτη (fusion βιοψία), καθοδηγούμενη από τα ευρήματα της mpMRI (και επιπλέον συστηματική βιοψία)

Με το συνεχόμενο βέλος φαίνεται μορφολογία PI-RADS 4 και με το διακεκομμένο βέλος ψευδώς PI-RADS 4.

Σε τιμή PI-RADS 1-2 η πιθανότητα καρκίνου είναι 7%, σε τιμή 3 η πιθανότητα είναι 11%, σε τιμή 4 η πιθανότητα είναι 37% και σε τιμή 5 η πιθανότητα είναι 70%.

ΤΙΜΕΣ PI-RADS ΚΑΙ PSA-D

>> Σε PI-RADS 4-5 χρειάζεται βιοψία άσχετα από την τιμή του PSA-D (πυκνότητα PSA – Δες πιο κάτω).

>> Σε PI-RADS 1–2 και PSA-D > 0.2 ng/mL/cc, πιθανώς χρειάζεται βιοψία.

>> Σε PI-RADS 3 και PSA-D < 0.1 ng/mL/cc, ΔΕΝ χρειάζεται βιοψία. (Δες πιο κάτω).

(Υπ’ όψιν ότι όπου δεν συνιστάται βιοψία η πιθανότητα να υπάρχει κλινικά σημαντικός καρκίνος κυμαίνεται από 0-10%, όμως θεωρείται κίνδυνος αποδεκτός ιατρικά)

>> Πριν τη διενέργεια βιοψίας μπορεί να χρησιμοποιηθούν προγνωστικοί υπολογιστές για την εύρεση της πιθανότητας του καρκίνου.

Προγνωστικός υπολογιστής υπάρχει στη διεύθυνση του διαδικτύου:

http://www.prostatecancer-riskcalculator.com/seven-prostate-cancer-risk-calculators

Ο υπολογιστής 3-4 στην πιο πάνω διεύθυνση υπολογίζει την πιθανότητα ύπαρξης καρκίνου του προστάτη. Σ’ αυτόν λαμβάνονται υπ’ όψιν το PSA, η δακτυλική εξέταση από τον ουρολόγο, ο όγκος του προστάτη, η ηλικία και η τιμή PI-RADS. Αν ο υπολογιστής δείξει πιθανότητα μικρότερη από 12.5%, ίσως μπορεί να αποφευχθεί η βιοψία.

>> Η δακτυλική εξέταση του προστάτη (DRE) δυστυχώς έχει χαμηλή ευαισθησία, περίπου 55% (ανιχνεύονται μόνο οι 55 από τους 100 που έχουν καρκίνο). Η ειδικότητα της είναι περίπου 63%, δηλαδή οι 37 δεν έχουν καρκίνο από τους 100 που υποθέτει ο ουρολόγος ότι υπάρχει καρκίνος.

>> Ο έλεγχος του PSA ξεκινά συνήθως από την ηλικία των 50 ετών. Όμως σε ορισμένες περιπτώσεις ξεκινά νωρίτερα: Αν υπάρχει μετάλλαξη του γονιδίου BRCA2, ξεκινά από τα 40, αν υπάρχει οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του προστάτη ή αν υπάρχει καταγωγή από Αφρική, ξεκινά από τα 45 έτη.

>> Αντί του PSA, ο καλύτερος από τους δείκτες (που σχετίζονται με το PSA) θεωρείται ο υπολογισμός της πυκνότητας του, ή PSA density, που υπολογίζεται διαιρώντας το PSA με τον όγκο του προστάτη, σε κυβικά εκατοστά. Αν η τιμή του PSA density είναι μεγαλύτερη από 0.15 ng/mL/cc, τότε υπάρχει μεγαλύτερη πιθανότητα κλινικά σημαντικού καρκίνου. Αν αυτή είναι κάτω από 0.09 ng/mL/cc υπάρχει ελάχιστη πιθανότητα να βρεθεί κλινικά σημαντικός καρκίνος.

>> Μετά την εύρεση καρκίνου στον προστάτη ακολουθούν αξονικές τομογραφίες και σπινθηρογράφημα οστών για να φανεί αν υπάρχουν μεταστάσεις.

>> Το PSMA PET/CT (με Gallium 68 PSMA-11 ή Piflufolastat F-18 PSMA) είναι ακριβέστερο για σταδιοποίηση από τις αξονικές τομογραφίες και το σπινθηρογράφημα των οστών, για όσους έχουν υψηλού κινδύνου καρκίνο και θα προτιμάται στο μέλλον, αν προκύψει βελτίωση της θεραπείας με τη χρήση του.

Πάντως σε υψηλού κινδύνου καρκίνο μπορεί να χρησιμοποιηθεί το PSMA PET/CT αν η αξονικές τομογραφίες και το σπινθηρογράφημα των οστών είναι φυσιολογικά. (ΑUA 2022)

ΤΟ GLEASON SCORE

Η επιθετικότητα του αδενοκαρκινώματος (αυτό υπάρχει στο 95% των περιπτώσεων καρκίνου) του προστάτη ιστολογικά, βάσει των αποτελεσμάτων της βιοψίας έχει επικρατήσει να εκφράζεται με το Gleason score.

Σ’ αυτό βαθμολογείται το πόσο διαφέρουν (και η αρχιτεκτονική τους διάταξη) τα καρκινικά κύτταρα από τα φυσιολογικά κύτταρα του προστάτη. Όσο περισσότερο διαφέρουν τόσο επιθετικότερος είναι ο καρκίνος.

Η μέγιστη διαφορά βαθμολογείται με 5 και η μικρότερη με 1 Gleason score. Η τελική βαθμολογία προκύπτει από το άθροισμα της επικρατούσας μορφολογίας (που αναφέρεται πρώτη) και της δεύτερης συχνότερης μορφολογίας (αν υπάρχουν δύο μορφολογίες).

Αν δεν υπάρχουν δυο μορφολογίες διπλασιάζεται ο βαθμός της υπάρχουσας μορφολογίας.

Έτσι το Gleason score έχει τιμή από 2 ως 10, με το 10 να έχει τη χειρότερη πρόγνωση.

Για παράδειγμα το άθροισμα Gleason 7 (μέτριας επικινδυνότητας) μπορεί να προκύψει είτε από 3+4 οπότε ο καρκίνος θεωρείται ευνοϊκός μετρίου κινδύνου (βαθμός ISUP 2) είτε από 4+3 (βαθμός ISUP 3) οπότε ο καρκίνος θεωρείται ΜΗ ευνοϊκός μετρίου κινδύνου (Σημασία έχει και το ποσοστό της μορφολογίας 4).

ΜΕ ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΕΣ ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΙΕΣ

ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΣΕ ΟΜΑΔΕΣ ΓΙΑ ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Ο εντοπισμένος καρκίνος του προστάτη για λόγους πρόγνωσης και θεραπείας κατατάσσεται από την Ευρωπαϊκή Ουρολογική Εταιρία (οδηγίες 2023) βάσει του κλινικού σταδίου (Tumour, Node, Metastasis ή TNM), της τιμής του PSA και του Gleason score σε χαμηλού κινδύνου, μέτριου κινδύνου και υψηλού κινδύνου.

Η κατάταξη αφορά κυρίως τη βιοχημική επανεμφάνιση (αύξηση PSA) μετά από ριζική προστατεκτομή ή εξωτερική ακτινοθεραπεία (EBRT).

# Ο ΧΑΜΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ εντοπισμένος καρκίνος του προστάτη έχει PSA < 10 ng/ml και Gleason score < 7 (βαθμού ISUP 1) και είναι κλινικού σταδίου cΤ1-2a*.

intraductal or cribriform histology, should be excluded.

## 0 ΜΕΤΡΙΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ εντοπισμένος καρκίνος του προστάτη έχει PSA 10-20 ng/ml ή Gleason score 7 [βαθμού ISUP 2 (3+4) ή ISUP 3 (4+3)] ή είναι κλινικού σταδίου cΤ2b*.

[Οι Αγγλικές και Αμερικανικές οδηγίες, τον μετρίου κινδύνου καρκίνο τον διαχωρίζουν σε ευνοϊκό και ΜΗ ευνοϊκό.

Οι προγνωστικές ομάδες σύμφωνα με το πανεπιστήμιο του Cambridge για τον καρκίνο μέτριου κινδύνου είναι η ομάδα 2 (favourable intermediate risk) με Gleason score 3 + 4 = 7 ή PSA 10-20 ng/ml και κλινικό στάδιο T1–T2, και η ομάδα 3 (unfavourable intermediate risk) με Gleason score 3 + 4 = 7 και PSA 10-20 ng/ml και κλινικό στάδιο T1–T2 ή με Gleason score 4 + 3 = 7 και κλινικό στάδιο T1–T2]

Οι Αμερικανικές οδηγίες (AUA) για τη σταδιοποίηση λαμβάνουν επιπλέον υπ’ όψιν και τον όγκο του καρκίνου στη βιοψία.

Έτσι ο μετρίου κινδύνου καρκίνος διαιρείται: α) Σε ευνοϊκό, με Gleason score 3+4 και ποσοστό θετικών δειγμάτων βιοψιών (από τα συνολικά ληφθέντα δείγματα) < 50%, και β) σε ΜΗ ευνοϊκό με Gleason score 4+3 και ποσοστό θετικών** δειγμάτων βιοψιών > 50%.

### 0 υψηλού κινδύνου εντοπισμένος καρκίνος του προστάτη έχει PSA >20 ng/ml ή έχει Gleason score >7 (βαθμού ISUP 4 ή 5) ή είναι κλινικού σταδίου cΤ2c*. Υψηλού κινδύνου θεωρείται και όποιος καρκίνος έχει επεκταθεί έξω από την προστατική καψούλα, ανεξάρτητα από την τιμή του PSA και του Gleason score.

ISUP = International Society for Urological Pathology.

ISUP grade 1 = score Gleason 2-6 / ISUP grade 2 = score Gleason 3+4

ISUP grade 3 = score Gleason 4+3 / ISUP grade 4 = score Gleason 8

ISUP grade 5 = score Gleason 9-10.

*Βάσει της Δακτυλικής εξέτασης ΜΟΝΟ.

>> Κλινικό στάδιο cT1 στάδιο σημαίνει ότι ο όγκος ΔΕΝ είναι ψηλαφητός με τη δακτυλική εξέταση.

Κλινικό στάδιο cT2 σημαίνει ότι ο όγκος ψηλαφείται με τη δακτυλική εξέταση μόνο, και ΔΕΝ επεκτείνεται εκτός του προστάτη.

Ο χαμηλού κινδύνου ψηλαφείται σε λιγότερο από το μισό του ενός λοβού του προστάτη: στάδιο cΤ2a*

Ο μέτριου κινδύνου ψηλαφείται σε περισσότερο από το μισό ενός λοβού μόνο: στάδιο cΤ2b* και

Ο υψηλού κινδύνου ψηλαφείται και στους 2 λοβούς: στάδιο cΤ2c*.

Τα κλινικά στάδια δημιουργούνται ΜΟΝΟ βάσει της δακτυλικής εξέτασης γιατί οι μελέτες στις οποίες βασίστηκαν οι πληροφορίες για κατάταξη 15ετούς κινδύνου είναι παλιότερες, πριν την ύπαρξη της πολυπαραμετρικής μαγνητικής τομογραφίας του προστάτη (mpMRI) και της τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων με PSMA (Prostate-Specific Membrane Antigen).

Τυχόν επιπλέον ευρήματα από απεικονιστικές μεθόδους ή από τη βιοψία (όσον αφορά στην έκταση του καρκίνου στον προστάτη) αναφέρονται ξεχωριστά.

Αναμένεται να αλλάξει στο μέλλον η σταδιοποίηση όταν θα έχουμε τα αποτελέσματα 10ετίας και 15ετίας με τις μελέτες που διενεργούνται τώρα με τις νέες απεικονιστικές μεθόδους (την mpMRI και την τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων με PSMA) και τη στοχευμένη βιοψία (βάσει των αποτελεσμάτων της mpMRI) του προστάτη.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΝΑΛΟΓΩΣ ΤΟΥ ΣΤΑΔΙΟΥ ΣΤΟΝ ΕΝΤΟΠΙΣΜΕΝΟ ΚΑΡΚΙΝΟ

Όσοι ασυμπτωματικοί έχουν προσδόκιμο ζωής < 10 χρόνια, ασχέτως σταδίου, λαμβάνουν μόνο παρηγορητική θεραπεία όταν χρειαστεί, για να αποφευχθούν τοξικές παρενέργειες από τη θεραπεία. Η πρακτική αυτή ονομάζεται Προσεκτική Αναμονή.

Πριν τη θεραπεία ο γιατρός πρέπει να γνωστοποιεί τα οφέλη και τις παρενέργειες της κάθε θεραπείας στον ασθενή και να συναποφασίζουν για την θεραπεία.

Πιο πάνω οι οδηγίες της Ευρωπαϊκής Ουρολογικής Εταιρίας, 2023

ΧΑΜΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ: Σχεδόν όλοι χρειάζονται μόνο ενεργή, προσεκτική παρακολούθηση, με PSA και δακτυλική εξέταση ανά 6μηνο, mpMRI αν το PSA διπλασιαστεί σε λιγότερο από 3 χρόνια και βιοψίες κάθε 2-3 χρόνια, ώστε αν αυξηθεί η επιθετικότητα του καρκίνου, να ξεκινήσει η θεραπεία του, εφ’ όσον το προσδόκιμο επιβίωσης είναι μεγαλύτερο από 10 χρόνια. (Μελέτη ProtecT: Δες πιο κάτω)

ΜΕΤΡΙΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΕΥΝΟΙΚΟΣ: Η θεραπευτική επιλογή περιέχει την ενεργή παρακολούθηση (αν το ποσοστό με Gleason score 4 ήταν μικρό) ή τη ριζική προστατεκτομή ή ακτινοθεραπείες* (εξωτερική ακτινοβολία EBRT) ή η εμφύτευση ραδιενεργού υλικού στον προστάτη με χαμηλή δόση ακτινοβολίας (LDR), με ή χωρίς χορήγηση αντι-ανδρογόνων – ADΤ για 4 ως 6 μήνες. (Δες πιο κάτω)

Οι Ευρωπαϊκές οδηγίες (EAU), συνηγορούν υπέρ της χορήγησης ADΤ, ενώ οι Αμερικανικές (AUA) εναντίον της χορήγησης. Αναμένονται τα αποτελέσματα νέων μελετών για το θέμα.

(Γενικά τα αντι-ανδρογόνα μειώνουν τη θνητότητα από τον μετρίου κινδύνου καρκίνο του προστάτη και τις μεταστάσεις αλλά δεν επηρεάζουν τη συνολική θνητότητα από όλες τις αιτίες)

ΜΕΤΡΙΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΜΗ ΕΥΝΟΙΚΟΣ: Η θεραπευτική επιλογή περιέχει μόνο τη ριζική προστατεκτομή ή τις ακτινοθεραπείες (εξωτερική ακτινοβολία EBRT) ή συνδυασμό EBRT και βραχυθεραπείας (δες πιο κάτω) αν είναι καλή η λειτουργία του ουροποιητικού συστήματος) και ταυτόχρονη χορήγηση αντι-ανδρογόνων – ADΤ για 4 ως 6 μήνες.

ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ

Η θεραπευτική επιλογή είναι ριζική προστατεκτομή ή ακτινοθεραπείες (εξωτερική ακτινοβολία EBRT) ή συνδυασμός EBRT και βραχυθεραπείας αν είναι καλή η λειτουργία του ουροποιητικού συστήματος) με ταυτόχρονη χορήγηση αντι-ανδρογόνων (ADΤ) για 2-3 χρόνια.

Στον υψηλού κινδύνου ίσως μπορεί να ακτινοβοληθούν και οι πυελικοί λεμφαδένες παρ’ όλο που δεν υπάρχει όφελος στη συνολική θνητότητα και είναι αυξημένη η μακροχρόνια τοξικότητα κυρίως στην ουροδόχο κύστη – AUA 2022 (Δες πιο κάτω),

>> Άλλες μορφές θεραπείας όπως η καταστροφή με κρυοθεραπεία, η υψηλής ενέργειας υπέρηχοι (HIFU) και η focal photodynamic therapy (PDT), θεωρούνται ακόμη πειραματικές, και μπορεί να διενεργηθούν μόνο στα πλαίσια επίσημης μελέτης.

Η ΒΙΟΧΗΜΙΚΗ ΕΠΑΝΕΜΦΑΝΙΣΗ

>> Περίπου το 33% των ασθενών παρουσιάζουν βιοχημική επανεμφάνιση μετά από τη θεραπεία.

>> Κλινικές μεταστάσεις δημιουργούνται περίπου 7-8 χρόνια μετά από βιοχημική επανεμφάνιση.

Σαν βιοχημική επανεμφάνιση ορίζεται:

a) Mετά από εγχείρηση η επίμονη* αύξηση του PSA πάνω από το 0.2 ng/mL αφού είχε μηδενιστεί πριν.

https://www.auajournals.org/doi/10.1097/JU.0000000000003892

b) Mετά από ακτινοθεραπεία η επίμονη* αύξηση του PSA πάνω από 2 ng/mL από το χαμηλότερο επίπεδο (ναδίρ) που έφτασε.

[Το μέσο PSA 6 μήνες μετά από ακτινοθεραπεία EBRT και 6μηνη θεραπεία στέρησης Ανδρογόνων (ADT) είναι 0.1 ng/ml (από 0-19).  Στους περισσότερους αυτό βρέθηκε κάτω από 0.1 ng/ml και αυτοί είχαν καλύτερη πρόγνωση.

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0360301616328784]

* Επίμονη είναι αν τουλάχιστον 3 τιμές του PSA με μεσοδιαστήματα > 1 μήνα βρεθούν αυξημένες.

O έλεγχος του PSA αρχικά γίνεται τον 3^ο και 6^ο μήνα, μετά ανά 6μηνο μέχρι τον 3^ο χρόνο και μετά ανά έτος.

>> Για να διευκρινιστεί που εντοπίζονται τα καρκινικά κύτταρα θα διενεργηθεί PSMA PET/CT και mp MRI σε όσους μπορούν να αντέξουν νέα θεραπεία, με προσδόκιμο επιβίωσης πάνω από 10 χρόνια, ώστε να φανεί αν αυτά βρίσκονται σε μετάσταση ή στον προστάτη.

>> Όμως δεν έχουν όλοι με βιοχημική επανεμφάνιση αυξημένο κίνδυνο θανάτου, αλλά ορισμένες υποκατηγορίες.

### Μετά από εγχείρηση, αυξημένος κίνδυνος θανάτου παρατηρείται σε όσους έχουν ISUP grade 4–5 ή το PSA έχει διπλασιαστεί σε λιγότερο από 1 χρόνο (PSA–DT).

>> Σ’ αυτή την περίπτωση προσφέρεται ακτινοθεραπεία διάσωσης, αν το προσδόκιμο επιβίωσης είναι πάνω από 10 χρόνια.

Το PSA–DT υπολογίζεται στην διεύθυνση:

https://www.mdcalc.com/calc/10198/psa-doubling-time-psadt-calculator

### Μετά από ακτινοθεραπείες, αυξημένος κίνδυνος θανάτου παρατηρείται σε όσους έχουν ISUP grade 4–5 ή αν το διάστημα μέχρι να υπάρξει επίμονη* αύξηση του PSA πάνω από 2 ng/mL από το χαμηλότερο επίπεδο (ναδίρ) που έφτασε, ήταν λιγότερο από 18 μήνες.

(Επιπλέον αυξημένο κίνδυνο έχουν όσοι είναι μεγάλης ηλικίας και αν το PSA ήταν ψηλό πριν τις ακτινοθεραπείες).

>> Σ’ αυτή την περίπτωση γίνεται ριζική εγχείρηση διάσωσης ή βραχυθεραπεία ή στερεοτακτική ακτινοθεραπεία σε τοπική επανεμφάνιση (μετά από βιοψία) στα πλαίσια μελέτης σε εξειδικευμένο κέντρο, αν το προσδόκιμο επιβίωσης είναι πάνω από 10 χρόνια.

>> Στους άλλους με μειωμένο κίνδυνο, προσφέρεται παρακολούθηση.

>> Δεν προσφέρεται θεραπεία με αντι-ανδογόνα αν το PSA χρειάστηκε περισσότερο από 12 μήνες για να διπλασιαστεί (PSA–DT).

https://www.nature.com/articles/s41391-023-00712-z

Η ΜΕΛΕΤΗ ProtecT

Τα αποτελέσματα 15ετίας της μελέτης ProtecT, (τα 2/3 των καρκίνων ήταν χαμηλού κινδύνου, το 24% ήταν μέτριου κινδύνου και το 9% ήταν υψηλού κινδύνου) για άντρες 50 ως 69 ετών έδειξαν παρόμοια θνητότητα από τον καρκίνο του προστάτη, περίπου 2.7%, στις 3 ομάδες, της ενεργής παρακολούθησης, της εγχείρησης, και της ακτινοθεραπείας, παρ’ όλο που οι μεταστάσεις ήταν σχεδόν διπλάσιες στο σκέλος της ενεργής παρακολούθησης (9.4% vs 4.7% vs 5%).

Η θνητότητα από οποιαδήποτε αιτία ήταν 21.7%, και ήταν παρόμοια στις 3 ομάδες.

>> Σε όσους ο καρκίνος Μετρίου κινδύνου, δεν αντιμετωπίστηκε με προστατεκτομή ή ακτινοβολίες, η θνητότητα από τον καρκίνο είναι 13% στα 10 χρόνια και 19.6% στα 15 χρόνια.

Οι ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ στην ίδια μελέτη:

Στα 7-12 χρόνια υπάρχει απώλεια ούρων που χρειάζεται πάνες στο 21% όσων υποβάλλονται σε εγχείρηση και στο 5.5% όσων υποβάλλονται σε ακτινοθεραπείες.

Στα 7 χρόνια δεν είχαν επαρκή στύση για συνεύρεση το 82% όσων υποβάλλονται σε εγχείρηση και το 73% όσων υποβάλλονται σε ακτινοθεραπείες.

Στα 12 χρόνια υπήρχε απώλεια κοπράνων στο 6% όσων υποβάλλονται σε εγχείρηση και το 12%  όσων υποβάλλονται σε ακτινοθεραπείες.

>> Παρενέργειες σύμφωνα με τον Αγγλικό οργανισμό NICE

Μέτρια ή Σοβαρή ΑΚΡΑΤΕΙΑ ΟΥΡΩΝ παρατηρείται στο 6μηνο στο 4% σε ενεργή παρακολούθηση στο 6% στην ακτινοθεραπεία και στο 19% σε όσους υποβάλλονται σε εγχείρηση.

Στα 6 χρόνια τα αντίστοιχα ποσοστά ήταν 8%, 5% και 13%.

Ακράτεια κοπράνων πάνω από 1 φορά την εβδομάδα στα 6 χρόνια παρατηρείται στο 3% στην ενεργή παρακολούθηση, στο 4% στην ακτινοθεραπεία και στο 2% στην εγχείρηση.

Επιπλέον υπάρχει μια ελάχιστη αύξηση της πιθανότητας καρκίνου του ορθού από την ακτινοθεραπεία.

ΟΙ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΕΣ

Σε όσους έχουν ευνοϊκό μέτριας επικινδυνότητας εντοπισμένο καρκίνο του προστάτη και επιλέξουν την ακτινοβολία, υπάρχουν 2 επιλογές, η εξωτερική ακτινοβολία (External beam radiation therapy – EBRT) ή η εμφύτευση ραδιενεργού υλικού στον προστάτη χαμηλής δόσης ακτινοβολίας (LDR) αν είναι καλή η λειτουργία του ουροποιητικού συστήματος.

Σε όσους έχουν ΜΗ ευνοϊκό μέτριας επικινδυνότητας καρκίνο και  σε όσους έχουν υψηλού κινδύνου εντοπισμένο καρκίνο του προστάτη και επιλέξουν την ακτινοβολία, υπάρχουν 2 επιλογές, η εξωτερική ακτινοβολία (EBRT) ή ενδεχομένως συνδυασμός EBRT συν βραχυθεραπεία (LDR ή HDR) αν είναι καλή η λειτουργία του ουροποιητικού συστήματος.

Η ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η εξωτερική ακτινοθεραπεία από γραμμικό επιταχυντή EBRT (ακτινοβολία φωτονίων – ακτίνες Χ), είναι διαμορφούμενης έντασης ακτινοθεραπεία (IMRT) με κλιμάκωση της δόσης, που καθοδηγείται από εικόνες (Image Guided Radiotherapy ή IGRT) με συνολική δόση 76–78 Gray (Gy) ή μέτρια υποκλασματοποίηση με 60 Gy/σε 20 μέρες σε 4 εβδομάδες ή 70 Gy/σε 28 μέρες (fx) σε 6 εβδομάδες.

[ή μπορεί να χορηγηθεί η ογκομετρικά διαμορφούμενη τοξοειδής ακτινοθεραπεία (volumetric modulated arc therapy ή VMAT) που καθοδηγείται από εικόνες (IGRT). Αυτή διαρκεί λιγότερο, 2-3 λεπτά συνολικά]

Μπορεί να χρησιμοποιηθεί σχήμα ακτινοθεραπείας (1.8–2 Gy/fx) των 7 – 8 εβδομάδων (38 μέρες) με συνολική δόση 76–78 Gy ή σχήμα μέτριας υποκλασματοποίησης (2.5–3.4 Gy/fx) των 6 εβδομάδων (28 μέρες) με συνολική δόση 70 Gy ή με σχήμα 4 εβδομάδων (20 μέρες) με συνολική δόση 60 Gy.

>> Υπ’ όψιν ότι η ακτινοβολία με πρωτόνια ΔΕΝ είναι καλύτερη από τις υπόλοιπες.

>> Οι παρενέργειες της ακτινοβολίας οφείλονται στην ακτινοβόληση των γειτονικών υγιών οργάνων και είναι: Από το ουροποιητικό δυσουρία, συχνή ούρηση, αιματουρία κλπ., από το έντερο διάρροιες, αιμορραγία από το ορθό κλπ. Επίσης εξάντληση και απώλεια στύσης.

Σοβαρές παρενέργειες παρατηρούνται περίπου στο 2% των θεραπευομένων.

Η ΒΡΑΧΥΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η βραχυθεραπεία είναι η εσωτερική ακτινοβόληση του προστάτη με τοποθέτηση ραδιενεργών εμφυτευμάτων. Για να τοποθετηθούν αυτά προϋποτίθεται καλή λειτουργία του ουροποιητικού συστήματος.

Αυτές είναι δύο ειδών: Η Χαμηλής Δόσης (LDR), όπου τα εμφυτεύματα, κυρίως με ραδιενεργό Iodine-125, παραμένουν στον προστάτη και ακτινοβολούν για μερικούς μήνες, και η Υψηλής Δόσης προσωρινή ακτινοβολία (HDR) διάρκειας λεπτών με ραδιενεργό Iridium-192.

Η Χαμηλής Δόσης (LDR) μπορεί να χρησιμοποιηθεί και σαν μονοθεραπεία στον ευνοϊκό μέτριου κινδύνου καρκίνο.

Η μία ή άλλη μορφή βραχυθεραπείας ίσως μπορεί να συνδυαστούν με την εξωτερική ακτινοβολία (IMRT/VMAT συν IGRT) σε όσους έχουν ΜΗ ευνοϊκό μέτριου κινδύνου καρκίνο και σε υψηλού κινδύνου καρκίνο.

ΠΡΟΛΗΠΤΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑ ΟΛΟΚΛΗΡΗΣ ΤΗΣ ΠΥΕΛΟΥ ?

Ακτινοβολία θα διενεργηθεί σε ολόκληρη της πύελο ώστε να καταστραφούν και καρκινικά κύτταρα που ενδεχομένως μεταφέρθηκαν στους αντίστοιχους λεμφαδένες ΜΟΝΟ στην περίπτωση ΥΨΗΛΟΥ κινδύνου καρκίνο και εφόσον η πιθανότητα αυτή ξεπερνά το 20% με τον τύπο Roach. = 2/3 x PSA + ([Gleason-6] x 10).

Πιο πρόσφατος υπολογιστής είναι ο Yale formula,  όπου όριο ακτινοβόλησης ολόκληρης της πυέλου θεωρείται η πιθανότητα >15%.

https://www.evidencio.com/models/show/699

Στον υψηλού κινδύνου ίσως μπορεί να ακτινοβοληθούν και οι πυελικοί λεμφαδένες (whole pelvic RT ή WPRT) παρ’ όλο δεν υπάρχει όφελος στη συνολική θνητότητα και είναι αυξημένη η μακροχρόνια τοξικότητα (late GU > 2 effects) κυρίως στην ουροδόχο κύστη (17.7% vs 7.5% στην ακτινοβόληση μόνο του προστάτη) – AUA 2022

Αντίθετα σε όσους είναι χαμηλού ή μέτριου κινδύνου και επιλέξουν ακτινοθεραπεία, ΔΕΝ ακτινοβολούνται οι πυελικοί λεμφαδένες.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΕΡΗΣΗΣ ΑΝΔΡΟΓΟΝΩΝ (ADT – ANDROGEN DEPRIVATION THERAPY)

Ο πολλαπλασιασμός των καρκινικών κυττάρων  του καρκίνου του προστάτη ευνοείται από τα ανδρογόνα. Έτσι σε μερικές περιπτώσεις χορηγούνται φάρμακα ώστε να μην υπάρχουν ή /και να μην δρουν τα Ανδρογόνα (η Τεστοστερόνη που παράγεται από τους όρχεις) στα κύτταρα.

Η θεραπεία θεωρείται αποτελεσματική αν η Τεστοστερόνη μειωθεί σε λιγότερο από 20 ng/dL (< 0.7 nmol/L).

>> Η χορήγηση “Αντιανδρογόνων” (ADT) γίνεται σχεδόν πάντα σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία.

Created for the National Cancer Institute, http://www.cancer.gov

Μπορεί να χορηγηθεί αγωνιστής Ωχρινοτρόπου Ορμόνης (LHRH) μόνος του ή LHRH ανταγωνιστής μόνος του ή συνδυασμός LHRH αγωνιστή με αποκλειστή των υποδοχέων των Ανδρογόνων (ο τελευταίος συνήθως χορηγείται για 1 μήνα).

Αυτά μπορεί να χορηγηθούν πριν και ταυτόχρονα ή ταυτόχρονα και μετά τις ακτινοθεραπείες, όμως ίσως είναι καλύτερη η χορήγηση τους ταυτόχρονα και μετά τις ακτινοθεραπείες.

Σε όσους είναι υψηλού κινδύνου με συμπτώματα και μειωμένο προσδόκιμο ζωής ίσως χορηγηθούν σαν Μονοθεραπεία “Aντιανδρογόνα” (ADT).

Παρενέργειες από τα “Aντιανδρογόνα” (ADT): Απώλεια στύσης, κατάγματα λόγω οστεοπόρωσης, απώλεια μυϊκής μάζας, αύξηση σωματικού βάρους, κατάθλιψη κλπ.

>> Οι αγωνιστές LHRH προκαλούν σε δεύτερη φάση τη ΜΗ παραγωγή Ωχρινοτρόπου Ορμόνης, που δρα στους όρχεις για να παραχθούν Ανδρογόνα.

Αυτά είναι Leuprolide (Lupron, Elityran), Goserelin (Zoladex), Triptorelin (Trelstar, Arvekap), Ηistrelin (Vantas).

>> LHRH ανταγωνιστές είναι τα Degarelix (Firmagon) σε ένεση, Relugolix (Orgovyx) από το στόμα. Το τελευταίο ίσως είναι καλύτερο από την ένεση Elityran.

>> Οι αποκλειστές των υποδοχέων Ανδρογόνων στο σώμα είναι οι πρώτης γενιάς, μη στεροειδείς:

Flutamide (Eulexin), Bicalutamide (Casodex), και Nilutamide (Nilandron, Anandron),

και οι δεύτερης γενιάς (ARPis):

Enzalutamide (Xtandi), Apalutamide (Erleada), και Darolutamide (Nubeqa). Οι δεύτερης γενιάς χρησιμοποιούνται κυρίως σε υψηλό κίνδυνο μεταστάσεων, σε castration-resistance καρκίνο (CRPC).

ΑΙΤΙΕΣ ΤΩΝ ΚΑΡΚΙΝΩΝ

>> Οι Καρκίνοι προκαλούνται από διάφορες αιτίες που έχουν σαν αποτέλεσμα  μεταλλάξεις σε συγκεκριμένα γονίδια που ευνοούν τον καρκίνο ή/και επιγενετικές αλλαγές σ’ αυτά τα γονίδια.

>> Οι μεταλλάξεις ή/και οι επιγενετικές αλλαγές, γίνονται σε τρία είδη γονιδίων:

α) στα ογκογονίδια αν η μετάλλαξη αυξάνει τη δράση τους, β) σε γονίδια που καταπιέζουν τη δημιουργία όγκων αν η μετάλλαξη μειώνει τη δράση τους και γ) σε γονίδια που διορθώνουν το DNA αν η μετάλλαξη μειώνει τη δράση τους.

(Οι επιγενετικές αλλαγές ενεργοποιούν ή απενεργοποιούν γονίδια που σχετίζονται με τον καρκίνο μέσω ενεργοποίησης ή απενεργοποίησης της δημιουργίας mRNA από αυτά)

> Η συσσώρευση μεταλλάξεων ή/και επιγενετικών αλλαγών διαρκεί συνήθως χρόνια ή δεκαετίες ώστε να δημιουργηθεί το πρώτο καρκινικό κύτταρο.

>>> Το πρώτο καρκινικό κύτταρο έχει καταφέρει να ξεφύγει διαδοχικά από όλους τους ελέγχους και επιδιορθώσεις του DNA (κατά τις κυτταρικές διαιρέσεις και τις βλάβες του από άλλους παράγοντες), από τον προγραμματισμένο θάνατο (απόπτωση) όσων κυττάρων δημιουργούνται με ελαττωματικό DNA και επιπλέον καταφέρνει να  “κρυφτεί” από το ανοσοποιητικό σύστημα για να μην εξοντωθεί.

>> Στη συνέχεια αυτό βρίσκει τρόπο να διαιρείται χωρίς ελέγχους, αμέτρητες φορές (με διατήρηση του μήκος των τελομερών στο ελάχιστο δυνατό).

Πιο πάνω φαίνονται καρκινικά κύτταρα του προστάτη

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://evidence.nejm.org/doi/10.1056/EVIDoa2300018

https://www.cancer.gov/types/prostate/hp/prostate-treatment-pdq#_69

https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2018.36.6_suppl.130

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2214122

https://d56bochluxqnz.cloudfront.net/documents/full-guideline/EAU-EANM-ESTRO-ESUR-ISUP-SIOG-Guidelines-on-Prostate-Cancer-2023_2023-06-13-141145.pdf

https://www.auanet.org/guidelines-and-quality/guidelines/early-detection-of-prostate-cancer-guidelines

https://www.nice.org.uk/guidance/ng131/chapter/Recommendations#localised-and-locally-advanced-prostate-cancer

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33497252/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9902004/

https://www.cancer.gov/types/prostate/hp/prostate-treatment-pdq#_69

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0167814022001153

https://www.nice.org.uk/guidance/ng131/evidence/evidence-reviews-for-risk-stratification-of-localised-prostate-cancer-pdf-10895771342

https://www.nice.org.uk/guidance/ng131/chapter/recommendations

https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.20.03282

https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.23.00617

https://www.rtog.org/News/NRG-Oncology-Trial-Does-Not-Improve-Overall-Survival

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5471896/

Ενημερώθηκε στις 25/12/2024

Το μέλλον έχει φτάσει. Τα τελευταία χρόνια γίνεται μια επανάσταση με “γονιδιακά” φάρμακα. Με αυτά ο άνθρωπος μπορεί να παρεμβαίνει στη φύση, θεραπεύοντας ασθένειες που μέχρι πριν λίγο θεωρούνταν ανίατες.

Με τα “γονιδιακά” φάρμακα μπορούμε να παρεμβαίνουμε σε συγκεκριμένους στόχους και μελλοντικά θα θεραπεύονται με αυτά πολλές νόσοι γονιδιακές και μη (π.χ. καρκίνοι, καρδιαγγειακές παθήσεις, ιώσεις κλπ.) στοχευμένα – εξειδικευμένα και με λιγότερες παρενέργειες.

Τα άλλα φάρμακα παρεμβαίνουν σε υποδοχείς, πρωτεΐνες και ένζυμα-πρωτεΐνες (π.χ. μικρομοριακά φάρμακα και μονοκλωνικά αντισώματα).

>>> Μια κατηγορία “γονιδιακών” φαρμάκων είναι αυτά που έχουν στόχο το αγγελιοφόρο RNA (messenger RNAή mRNA) συνήθως σταματώντας εξειδικευμένα τη δημιουργία ορισμένων ανεπιθύμητων πρωτεϊνών (Gene silencing). Αυτά είναι τα φάρμακα ASO και τα φάρμακα siRNA.

>> Επιπλέον αναδύεται μια νέα κατηγορία ολιγονουκλεοτιδίων (DNA ή RNA μονής έλικας) που λέγονται απταμερή.

(Τα απταμερή δρουν σαν τα μονοκλονικά αντισώματα και ενώνονται με κάποιο στόχο, π.χ. πρωτεΐνες, υδατάνθρακες, μικρά μόρια, τοξίνες, βαρέα μέταλλα, πεπτίδια, καρκινικά κύτταρα, ιούς, βακτήρια κλπ.)

>>> Μια άλλη κατηγορία γονιδιακών φαρμάκων  χρησιμοποιεί ένα νέο γονιδιακό εργαλείο το CRISPR-Cas9 που επεμβαίνει και επεξεργάζεται απευθείας το DNA στον πυρήνα των κυττάρων. Η μεταβολή του DNA είναι μόνιμη με αυτή τη μέθοδο. (Δες πιο κάτω)

Τα φάρμακα ASO και τα φάρμακα siRNA

Οι γονιδιακές θεραπείες που αφορούν τη χορήγηση συγκεκριμένων τμημάτων DNA ή RNA (Δες στο τέλος) που έχουν στόχο το αγγελιοφόρο RNA και είναι κυρίως 2 κατηγοριών: Τα φάρμακα ASO και τα φάρμακα siRNA

Συγκεκριμένα τα φάρμακα ASO αποτελούνται από μονή έλικα DNA και τα φάρμακα siRNA αποτελούνται από διπλή έλικα RNA (Δες μετά)

dsRNA

Πιο πάνω φαίνεται ASO με μονή έλικα DNA  και siRNA με διπλή έλικα RNA

Πιο πάνω φαίνεται η κατασκευή του RNA και του DNA

Για να δράσουν τα φάρμακα που έχουν στόχο το αγγελιοφόρο RNA πρέπει να υπερνικηθούν ορισμένα εμπόδια: Η είσοδος τους στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων, η σταθερότητα τους και να αποφευχθεί η απάντηση της εγγενούς ανοσίας.

https://www.nature.com/articles/nbt.3802

Προς το παρόν υπάρχει η τεχνολογία των φαρμάκων που παρεμβαίνουν στο mRNA με δράση στο ήπαρ [μέσω N-Ακετυλογαλακτοζαμίνης (GalNAc) ή λιπο-νανοσωματιδίων (LNPs)] και τα ASO (δες πιο κάτω) με τοπική χορήγηση στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα, τώρα όμως η έρευνα επικεντρώνεται στην είσοδο – δράση τους και σε άλλα όργανα.

[Η GalNAc είναι απαραίτητη για την επικοινωνία μεταξύ των κυττάρων. Στη φαρμακευτική των φαρμάκων που μπλοκάρουν το mRNA, αυτή ενώνεται με τους ασιαλογλυκοπρωτεϊνικούς (asialoglycoprotein) υποδοχείς (ASGPR) των ηπατοκυττάρων]

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0169409X23003885

https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016

>> Μέχρι τώρα έχουν εγκριθεί ορισμένα “γονιδιακά” φάρμακα που επεμβαίνουν στο mRNA, δυο κατηγοριών,της κατηγορίας των Συμπληρωματικών Ολιγονουκλεοτιδίων (anti-sense oligonucleotide ή ASO) και των μικρών παρεμβαινόντων RNA (small-interfering RNA ή siRNA)

Αυτά μειώνουν ή καταστρέφουν το mRNA εμποδίζοντας τη μετάφραση (translation) του στην ανεπιθύμητη πρωτεΐνη. (δες στο τέλος)

Με την ευρεία έννοια και τα mRNA εμβόλια για τον κορωνοϊό SARS-CoV-2  είναι γονιδιακά φάρμακα – εμβόλια.

[Το εμβόλιο της Pfizer – BioNTech και το εμβόλιο της MODERNA περιέχουν messenger-RNA (mRNA), που χορηγείται στο σώμα, ώστε να κατασκευαστεί από τα κύτταρα μας η spike πρωτεΐνη αγκίστρωσης του SARS-CoV-2 στα κύτταρα μας.

Έτσι  παράγονται αντισώματα από το ανοσοποιητικό μας σύστημα, έτοιμα για να μπλοκάρουν τη spike πρωτεΐνη του SARS-CoV-2 ώστε να μην μπορεί ο ιός να διεισδύσει στα κύτταρα μας αν  μολυνθούμε από αυτόν μελλοντικά]

ΤΑ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΚΑ ΟΛΙΓΟΝΟΥΚΛΕΟΤΙΔΙΑ (ASO)

Τα φάρμακα συμπληρωματικά ολιγονουκλεοτίδια ή ASO (ΑntiSense Oligonucleotide), μειώνουν την παραγωγή πρωτεΐνης από ένα γονίδιο [μειώνουν την έκφραση (μετάφραση) του γονιδίου στην αντίστοιχη πρωτεΐνη του]. Αυτά έχουν κατάληξη σε rsen.

Θεωρούνται ιδανικά φάρμακα για θεραπείες ακριβείας, με ελάχιστες παρενέργειες και μακρά διάρκεια δράσεως.

[Όμως τα φάρμακα ASO μπορεί να σχεδιαστούν να αυξάνουν κάποια πρωτεΐνη στόχο αν ενωθούν με miRNA που τη μειώνει (δες πιο κάτω).

Για παράδειγμα  το miR-21 μειώνει τη δράση γονιδίων που καταπιέζουν τη δημιουργία όγκων, έτσι αυξάνει την ογκογένεση, οπότε ένα φάρμακο ASO που θα μπλοκάρει το miR-21, θα μειώνει την ογκογένεση]

Τα φάρμακα συμπληρωματικά ολιγονουκλεοτίδια αποτελούνται από μια μονή έλικα συνθετικού DNA (δεοξυριβονουκλεϊκό οξύ) που ενώνεται με το αγγελιοφόρο RNA (messenger ή mRNA) στόχο του και σταματά την μετάφραση- παραγωγή της αντίστοιχης πρωτεΐνης από τα ριβοσώματα των κυττάρων του ήπατος και του κεντρικού νευρικού συστήματος (με τοπική έγχυση) προς το παρόν.

Αυτά έχουν συνήθως 12 με 25 βάσεις DNA και ενώνονται στο αντίστοιχο mRNA, μέσω των συμπληρωματικών βάσεων.

Οι ενώσεις μεταξύ των απέναντι βάσεων είναι πάντα G με C , C με G , A με U , Τ με Α. (Το mRNA αντί για Τ έχει  U, οπότε η Α ενώνεται με U) Δες στο τέλος

Όταν συμβεί η ένωση του συμπληρωματικού ολιγονουκλεοτιδίου (ASO) με το mRNA, σταματά η παραγωγή της αντίστοιχης πρωτεΐνης στόχου, με διάφορους μηχανισμούς και κυριότερο την καταστροφή του mRNA από το ένζυμο Ριβονουκλεάση Η1.

Τα εγκεκριμένα φάρμακα ASO, από το FDA, μέχρι στιγμής είναι 11:

# Το Mipomersen (Kynamro) που μειώνει την παραγωγή της πρωτεΐνης Apo B 100 και ενδείκνυται για την ομόζυγη οικογενή Υπερχοληστεριναιμία  (HoFH).

 # Το Volanesorsen (Waylivra) που μειώνει την παραγωγή της απολιποπρωτεΐνης C-III (apoC-III) και χορηγείται σε ανθρώπους με Σύνδρομο οικογενούς Χυλομικροαιμίας (Familial Chylomicronemia Syndrome ή FCS), αλλά και σε ανθρώπους με ψηλή apoC–III ή/και ψηλά Τριγλυκερίδια νηστείας > 500 mg/dL, που είναι ταυτόχρονα ψηλού κινδύνου για Καρδιαγγειακά επεισόδια παρά τις υγιεινοδιαιτητικές αλλαγές και τη χρήση Στατίνης ή/και Φιμπράτης.

# Το Inotersen (Tegsedi), που μειώνει την παραγωγή της Τρανσθυρετίνης (TTR) και χορηγείται σε όσους έχουν πολυνευροπάθεια από Κληρονομική Αμυλοείδωση από Τρανσθυρετίνη (ATTRh amyloidosis). (Αυτή οφείλεται σε μετάλλαξη του γονιδίου της Τρανσθυρετίνης)

# Το Nusinersen (Spinraza) που χρησιμοποιείται στη Νωτιαία Μυϊκή Ατροφία (spinal muscular atrophy). [Αυτό στοχεύει τον intronic splicing silencer N1 (ISS-N1) ώστε τελικά το εξώνιο 7 συμπεριλαμβάνεται στο mRNA της SMN2,  οπότε αυξάνεται η παραγωγή της λειτουργικής πρωτεΐνης SMN (Survival of Motor Neuron)]

https://ir.lib.uth.gr/xmlui/bitstream/handle/11615/58042/23714.pdf

# Tofersen (Qalsody)  για τη θεραπεία της πλάγιας (πλευρικής) Αμυοτροφικής σκλήρυνσης (Amyotrophic Lateral Sclerosis ή ALS). Αυτό εξουδετερώνει το mRNA του μεταλλαγμένου γονιδίου SOD1, οπότε σταματά η παραγωγή των τοξικών πρωτεϊνών SOD1 που προκαλούν την πάθηση.

# Για τη θεραπεία της Μυϊκής Δυστροφίας Duchenne (Duchenne muscular dystrophy ή DMD) έχουν εγκριθεί 4 φάρμακα ASOs, που δρουν σε διάφορες μεταλλάξεις του γονιδίου της πρωτεΐνης Δυστροφίνης (απαραίτητη για τη λειτουργικότητα και ακεραιότητα των μυϊκών ινών) ώστε αυτή να παράγεται λειτουργική.

>> Το Eteplirsen (Exondys 51) που προκαλεί παράκαμψη του εξωνίου 51.

>> Το Golodirsen (Vyondys 53) και το Viltolarsen (Viltepso) που προκαλούν παράκαμψη του εξωνίου 53.

>> Το Casimersen (Amondys 45) που προκαλεί παράκαμψη του εξωνίου 45

# Το Formivirsen (Vitravene) είναι το πρώτο ASO που εγκρίθηκε το 1998. Αυτό χορηγείτο σε αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό ή CMV (ιός με διπλή έλικα DNA ή dsDNA), αλλά λόγω ανακάλυψης άλλων αντι-ιικών φαρμάκων σταμάτησε να παράγεται.

(Ενώνεται με mRNA του ιού και σταματά την παραγωγή της πρωτεΐνης IE2, που χρειάζεται για τον πολλαπλασιασμό του)

# Το Olezarsen (Tryngolza) χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του Συνδρόμου της Οικογενούς Χυλομικροναιμίας (FCS) και στρέφεται κατά της απολιποπρωτεΐνης C.

[Το Imetelstat (Rytelo) δεν είναι ASO, μοιάζει όμως με αυτό και χρησιμοποιείται για τη θεραπεία των ασθενών με Μυελοδυσπλαστικό Σύνδρομο που χρειάζονται συχνές μεταγγίσεις αίματος.

Αυτό συνδέεται στέρεα με το τμήμα RNA της τελομεράσης, οπότε μπλοκάρει τη δράση της κατευθείαν. Έτσι μειώνεται το μήκος των τελομερών και τελικά προκαλείται ο θάνατος των καρκινικών κυττάρων]

# Πολλά άλλα ASO φάρμακα εξελίσσονται για διάφορες παθήσεις, π.χ για όσους έχουν αυξημένη Λιποπρωτεΐνη α ή Lp(a) εξελίσσεται το Pelacarsen (TQJ230)

https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04023552

ΤΑ siRNA ΦΑΡΜΑΚΑ

Τα siRNA (silencing RNA ή short interfering RNA) είναι μικρά ολιγονουκλεοτίδια RNA διπλής έλικας (double-stranded RNA) που παράγονται από το σώμα για άμυνα κατά ξένου εισβολέα που παρουσιάζει RNA και για μείωση της παραγωγής κάποιας πρωτεΐνης (όπως και τα mi RNA).

Αυτά έχουν κατάληξη σε siran.

Τα siRNA φάρμακα αποτελούνται από μικρό αριθμό βάσεων, συσσωρεύονται στο ήπαρ και κερματίζουν το mRNA της ανεπιθύμητης πρωτεΐνης που παράγεται σ’ αυτό. Υπ’ όψιν ότι γίνεται προσπάθεια να αναπτυχθούν και siRNA φάρμακα που να δρουν και σε άλλα όργανα.

Το siRNA φάρμακο, αφού μπει στο κυτταρόπλασμα, ενώνεται με το σύμπλεγμα της πρωτεΐνης TRBP  (transactivation RNA-binding protein) και Dicer (RNase III ενδοριβονεκλουάση ΙΙΙ) όπου διασπάται σε μικρότερα τμήματα διπλής έλικας των 19-23 ζευγών βάσεων.

Στη συνέχεια τα μικρότερα siRNA τμήματα μαζί με το σύμπλεγμα της πρωτεΐνης TRBP και Dicer, και με άλλες πρωτεΐνες – ένζυμα, όπως την  Argonaute 2 (Ago-2) σχηματίζουν το σύμπλεγμα RISC (RNA Induced Silencing Complex).

Το σύμπλεγμα RISC αργότερα διασπά τα μικρότερα siRNA τμήματα διπλής έλικας σε 2 μονές έλικες. Η οδηγός έλικα (λέγεται anti sense), με το σύμπλεγμα RISC, ψάχνει, βρίσκει και ενώνεται με τον συμπληρωματικό mRNA στόχο της, ενώ η άλλη έλικα (μεταφορέας ή sense) καταστρέφεται.

Όταν το σύμπλεγμα RISC ενωθεί με τον mRNA στόχο, η πρωτεΐνη Ago-2 του συμπλέγματος τον κερματίζει οπότε δεν παράγεται η αντίστοιχη ανεπιθύμητη πρωτεΐνη στόχος.

[Η οδηγός έλικα είναι συμπληρωματική του mRNA στόχου, ενώ η άλλη έλικα που καταστρέφεται έχει την ίδια αλληλουχία βάσεων με τον mRNA στόχο]

Το siRNA ενώνεται ολόκληρο και εξειδικευμένα με το mRNA στόχο, οπότε δημιουργείται πλήρης αποδόμηση του mRNA στόχου της ανεπιθύμητης πρωτεΐνης.

Οπότε τα siRNA φάρμακα μπορούν να σχεδιαστούν να δρουν εναντίον οποιουδήποτε στόχου με απόλυτη εξειδίκευση (100% ειδικότητα).

[Αντίθετα το miRNA (δες πιο κάτω) ΔΕΝ δρα εξειδικευμένα μόνο σε ένα τμήμα mRNA, επειδή ενώνεται μόνο ένα μέρος του (λίγες βάσεις) στο mRNA, οπότε δρα σε διάφορα παρόμοια mRNAs, και έτσι σταματά την παραγωγή πολλών πρωτεϊνών, με αποτέλεσμα πέρα από το στόχο του να παρουσιάζει διάφορες παρενέργειες]

Μέχρι σήμερα έχουν εγκριθεί πέντε siRNA φάρμακα:

# Το Patisiran (Onpattro) και το Vutrisiran (Αmvuttra) είναι siRNA θεραπευτικοί παράγοντες που δρουν στο mRNA ώστε να μη δημιουργείται η πρωτεΐνη Τρανσθυρετίνη, σε πολυνευροπάθεια από κληρονομική Αμυλοείδωση από Τρανσθυρετίνη (ATTRh amyloidosis).

# Το Givosiran (Givlaari) για την οξεία ηπατική πορφυρία [σπάνιες γενετικές μεταβολικές παθήσεις που προκαλούν συσσώρευση πρόδρομων νευροτοξικών ουσιών της αίμης (συστατικό μόριο της αιμοσφαιρίνης)]

# Το Lumasiran (Oxlumo) για την πρωτογενή υπεροξαλουρία τύπου 1 (αυξημένη συσσώρευση οξαλικών αλάτων στα ούρα που μαζί με Ασβέστιο προκαλούν Νεφρολιθίαση και Νεφρική Ανεπάρκεια)

# Το Inclisiran (Leqvio) έχει εγκριθεί από το FDA για χορήγηση σε αθηρωματική καρδιαγγειακή νόσο (που προκαλεί έμφραγμα ή ισχαιμικό εγκεφαλικό) και σε ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστεριναιμία, αν η δίαιτα και η μέγιστη ανεκτή δόση Στατίνης δεν είναι αρκετά για τη μείωση LDL της χοληστερίνης στο επιδιωκόμενο.

# Το Nedosiran (Rivfloza) χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της Πρωτοπαθούς Υπεροξαλουρίας τύπου 1.

# Πολλά άλλα siRNA φάρμακα εξελίσσονται για διάφορες παθήσεις, π.χ για όσους έχουν αυξημένη Λιποπρωτεΐνη α ή Lp(a) εξελίσσονται το Olpasiran (AMG 890) και το Zerlasiran (SLN360)

NCT04270760, NCT03626662, https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05537571

Επίσης εξελίσσεται το Zilebesiran (ALN‐AGT01) που σταματά τη σύνθεση του Αγγειοτενσινογόνου στο ήπαρ μειώνοντας την Υπέρταση.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208391

ΤΑ ΑΠΤΑΜΕΡΗ

Μια νέα κατηγορία ολιγονουκλεοτιδίων (DNA ή RNA μονής έλικας) αναδύεται που λέγονται απταμερή.

Τα απταμερή δρουν σαν τα μονοκλονικά αντισώματα και ενώνονται με κάποιο στόχο, π.χ. πρωτεΐνες, υδατάνθρακες, μικρά μόρια, τοξίνες, βαρέα μέταλλα, πεπτίδια, καρκινικά κύτταρα, ιούς, βακτήρια κλπ.

Όμως είναι φθηνότερα και έχουν λιγότερη αντιγονικότητα από τα μονοκλονικά αντισώματα.

Μέχρι σήμερα έχει εγκριθεί το RNA απταμερές Avacincaptad pegol (IZERVAY) που σταματά την παραγωγή του συμπληρώματος C5 και έτσι μειώνει την φλεγμονή, ώστε να μειωθεί ο ρυθμός εκφύλισης της ωχράς κηλίδας που σχετίζεται με την μεγάλη ηλικία.

ΤΑ miRNAs

*Τα miRNAs (υπάρχουν σχεδόν 2.500 στο σώμα μας) είναι μικρά, με συνήθως 22 (18-25) νουκλεοτίδια (βάσεις) RNAs. Αυτά δεν δημιουργούν πρωτεΐνες (noncoding  RNAs), όμως μειώνουν ή εμποδίζουν την παραγωγή πρωτεϊνών (μετάφραση).

Υπ’ όψιν ότι περισσότερα από το 50% των γονιδίων που οδηγούν σε παραγωγή πρωτεΐνης (coding genes) επηρεάζονται από ένα ή περισσότερα miRNAs.

Το επιτυγχάνουν με ένωση τους στο mRNA πολλών γονιδίων (μέσω του συμπλέγματος RISC) το κάθε ένα, εμποδίζοντας ή “καταστρέφοντας” το mRNA των γονιδίων αυτών.

Ο λόγος που δεν υπάρχει ακόμη φάρμακο με τεχνητό miRNA είναι αυτή η δράση τους σε πολλά γονίδια ταυτόχρονα, οπότε δεν υπάρχει εξειδίκευση μόνο σε ένα στόχο και έτσι υπάρχουν παρενέργειες από την ανεπιθύμητη μείωση των πρωτεϊνών άλλων γονιδίων.

Ο λόγος της δράσης τους σε πολλά διαφορετικά γονίδια (ίσως και σε 100ντάδες γονίδια) είναι ότι αυτά ενώνονται με το mRNA τους, μόνο με 6-8 βάσεις από τις 21-23 που έχουν.

Γίνεται προσπάθεια να αναπτυχθούν φάρμακα που να αυξάνουν ή να μειώνουν τη δράση κάποιου  miRNA.

Παραδείγματα δράσης των miRNAs: Η πρωτεΐνη p53 είναι βασική στην πρόληψη του καρκίνου. Ορισμένα miRNAs μειώνουν τη δράση της (π.χ. MiR-125b, miR-141) ευνοώντας τη δημιουργία καρκίνου και άλλα την αυξάνουν (π.χ. miR-34a) εμποδίζοντας τη δημιουργία καρκίνου.

Η επεξεργασία του DNA από το CRISPR-Cas9

>> Το CRISPR-Cas9 (Clustered Regularly Interspaced Palindromic Repeats) είναι ένα νέο “εργαλείο” γενετικής μηχανικής για επεξεργασία του DNA μας, κυρίως για τη διόρθωση γονιδιακών μεταλλάξεων σε γονιδιακές παθήσεις αλλά μπορεί να χρησιμοποιηθεί και σε καρκίνους ή Σ.Διαβήτη τύπου 1 ή κατά ιώσεων κλπ.

Η ιδέα βασίζεται σε παρεμφερές αντι-ιικό αμυντικό σύστημα των μικροβίων.

Με τη χρησιμοποίηση συνθετικού οδηγού RNA μονής έλικας (sg RNA), που είναι συμπληρωματικό σε ένα γονίδιο, καθοδηγείται το ένζυμο νουκλεάση Cas9 σ’ αυτό το γονίδιο το οποίο και τροποποιεί με κόψιμο της διπλής έλικας του και είτε αφαιρεί γονίδιο είτε διορθώνει (αφαιρεί και προσθέτει) γονίδιο είτε προσθέτει γονίδιο που λείπει.

Επίσης αυτό μπορεί να σχεδιαστεί να δρα για ενεργοποίηση ή απενεργοποίηση γονιδίου (επιγενετικά), χωρίς να μεταβάλλεται το DNA.

Για την εισαγωγή στα κύτταρα του CRISPR-Cas9 χρησιμοποιείται συνήθως κάποιος ιός.

Πρόσφατα έχουν εγκριθεί:

>> Το Delandistrogene moxeparvovec (Elevidys), για τη θεραπεία της Μυϊκής Δυστροφίας Duchenne σε παιδιά 4-5 ετών που έχουν μετάλλαξη στο γονίδιο της πρωτεΐνης Δυστροφίνης.

>> Το Beremagene geperpavec (Vyjuvek), για τη θεραπεία πληγών σε ανθρώπους με Δυστροφική Πομφολυγώδη Επιδερμόλυση για χορήγηση φυσιολογικού γονιδίου COL7A1 του κολλαγόνου σε όσους έχουν μετάλλαξη σ’ αυτό.

>> Το Valoctocogene roxaparvovec (Roctavian), το οποίο εισάγει το γονίδιο του παράγοντα της πήξεως VIII, που απουσιάζει σε ανθρώπους με συγγενή έλλειψη του παράγοντα της πήξεως VIII (αιμορροφιλία Α)

>> Το CRISPR-Cas9 έχει χρησιμοποιηθεί επιπλέον  σε μια ασθενή για αλλαγή βάσεως, χωρίς κόψιμο της διπλής έλικας του DNA, π.χ. δημιουργήθηκαν αλλογενή CAR–T κύτταρα για τη θεραπεία Οξείας Λεμφοβλαστικής Λευχαιμίας.

https://www.mdpi.com/1422-0067/24/15/12317

>> Έχει εγκριθεί το φάρμακο Exagamglogene autotemcel  (Exa–cel, Casgevy) που έχει δείξει ενθαρρυντικά αποτελέσματα στη δρεπανοκυτταρική αναιμία και τη β Μεσογειακή αναιμία (ή β Θαλασσαιμία) που χρειάζεται μεταγγίσεις.

Αυτό αυξάνει την παραγωγή της εμβρυικής αιμοσφαιρίνης (HbF) που φυσιολογικά μειώνεται στους πρώτους μήνες της ζωής. [Το επιτυγχάνει μειώνοντας το γονίδιο BCL11A που εμποδίζει την έκφραση του γονιδίου της εμβρυικής αιμοσφαιρίνης]

>> Επίσης έχει εγκριθεί το φάρμακο lovotibeglogene autotemcel (Lyfgenia) για τη δρεπανοκυτταρική αναιμία, ώστε να παράγεται η Αιμοσφαιρίνη HbA T87Q, που δρα σαν την φυσιολογική Αιμοσφαιρίνη HbA.

>> Επιπλέον αναμένεται η έγκριση του φαρμάκου Fidanacogene elaparvovec, το οποίο εισάγει το γονίδιο του παράγοντα της πήξεως ΙΧ, σε ανθρώπους με αιμορροφιλία Β.

>> Για τη θεραπεία του Σ. Διαβήτη τύπου 1 υπάρχουν ενθαρρυντικά αποτελέσματα στη μελέτη VCTX210 με τη χρήση βλαστοκυττάρων που τροποποιήθηκαν να παράγουν ινσουλίνη και ταυτόχρονα να μην καταστρέφονται από το ανοσοποιητικό σύστημα.

[Στον Σ. Διαβήτη τύπου 1 τα κύτταρα του παγκρέατος που παράγουν ινσουλίνη έχουν καταστραφεί από το ανοσοποιητικό σύστημα (αυτοάνοση πάθηση)]

[Υπ’ όψιν ότι έχει εγκριθεί πρόσφατα η πρώτη κυτταρική θεραπεία με το Lantidra που είναι η χορήγηση αλλογενών β κυττάρων του παγκρέατος για τον Σ. Διαβήτη τύπου 1]

>> Επίσης δοκιμάζονται θεραπείες κατά ιών (π.χ. τον HIV) που θα εξοντώνουν τον ιό με μια μόνο χορήγηση (όπως τα μικρόβια εξοντώνουν τους ιούς).

>> Επιπλέον η εταιρία Intellia δοκιμάζει φάρμακα CRISPR-Cas9 για την ATTR αμυλοείδωση και το κληρονομικό αγγειοίδημα.

ΛΙΓΑ ΓΙΑ ΤΟ DNA και το RNA

Το  DNA  (δεοξυριβονουκλεϊκό οξύ) απαντάται σε όλες τις μορφές ζωής (εκτός μερικών ιών) και βρίσκεται στον πυρήνα των κυττάρων, στα 23 ζεύγη χρωματοσωμάτων. Αυτό αποτελείται από ένα μακρομόριο διπλής έλικας με διαδοχικά νουκλεοτίδια που τα απαρτίζουν βάσεις σε σειρά.

Οι οδηγίες για τη κατασκευή και λειτουργία του σώματος περιέχονται στα γονίδια που υπάρχουν στο DNA, που περιέχει τον γενετικό μας κώδικα ή ανθρώπινο γονιδίωμα.

Η ζωή βασίζεται στο DNA, τόσο για την παραγωγή πρωτεϊνών που εκτελούν τις λειτουργίες των κυττάρων και του σώματος, όσο και για την αντικατάσταση των φθαρμένων κυττάρων, με νέα ακριβώς ίδια με τα αρχικά (μίτωση).

Έτσι το DNA μας, περιέχει τις πληροφορίες που χρειάζονται για την ανάπτυξη μας, την επιβίωση μας και την δημιουργία απογόνων.

Κάθε γονίδιο, που μεταφέρει την κληρονομική πληροφορία για την κατασκευή και λειτουργία μας έχει από 100δες ως πάνω από 1.000.000 διαδοχικά νουκλεοτίδια – βάσεις.

Συνολικά το ανθρώπινο DNA έχει 20.000 ως 25.000 γονίδια. Το ανθρώπινο γονιδίωμα έχει περίπου 3.2 δισεκατομμύρια ζεύγη νουκλοτιδικών βάσεων.

Οι βάσεις είναι 4, οι πουρίνες Αdenine-Α και Guanine-G και οι πυριμιδίνες Thymine-T και Cytosine-C. Οι ενώσεις μεταξύ των απέναντι βάσεων των δυο ελίκων του DNA είναι πάντα G με C και A με T.

(Το mRNA αντί για Τ έχει  U, οπότε η Α ενώνεται με U)

Όλες οι πληροφορίες για τη δημιουργία και τη λειτουργία του σώματος υπάρχουν στους αμέτρητους συνδυασμούς των 4 βάσεων.

Κάθε γονίδιο έχει την αλληλουχία των διαδοχικών νουκλεοτιδίων-βάσεων που χρειάζονται για την κατασκευή και συνένωση των διαδοχικών αμινοξέων που απαρτίζουν μια ειδική πρωτεΐνη.

Γνωρίζουμε ότι η παραγωγή πρωτεϊνών στο ανθρώπινο σώμα ξεκινά από την αντιγραφή (transcription) του DNA σε mRNA και στη συνέχεια τη μετάφραση (translation) του mRNA σε Πρωτεΐνη.

Το mRNA [αγγελιοφόρο (messenger) RNA (RiboΝucleic Αcid – Ριβονουκλεϊκό οξύ)] μεταφέρει τη γενετική πληροφορία, σε μονή έλικα, αφού την αντιγράψει από το DNA του πυρήνα του κυττάρου, στα ριβοσώματα ώστε να παραχθούν τα αμινοξέα και στη συνέχεια οι πρωτεΐνες από αυτά.

Οι οδηγίες του DNA δημιουργούν την κάθε πρωτεΐνη μέσω δυο βημάτων:

α) Της αντιγραφής της μιας έλικας του DNA σε mRNA, στον πυρήνα του κυττάρου (transcription).

transcription

β) Της μετάφρασης του mRNA (στο κυτταρόπλασμα) σε αλυσίδα αμινοξέων (πρωτεΐνες), που συμβαίνει στα ριβοσώματα (translation).

translation

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208391

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/JAHA.122.027694

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9957002/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4289821/

https://link.springer.com/article/10.1007/s40259-022-00549-3

https://www.nature.com/articles/s41392-020-0207-x

https://www.nature.com/articles/s12276-023-00998-y

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8946086/

https://synbio-tech.com/sirna-drugs/

https://www.biochempeg.com/article/339.html

Antisense Oligonucleotides Targeting Lipoprotein(a)

https://www.mdpi.com/1424-8247/15/5/575

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9285911/

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2022.1006304/full

https://www.nature.com/articles/s12276-023-01050-9

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10129852/

https://www.jacc.org/doi/full/10.1016/j.jacc.2020.05.070

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fbioe.2023.1208547/full

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10129852/

https://www.biochempeg.com/article/339.html

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9966809/

https://www.pharmaceutical-technology.com/features/crispr-gene-therapies-is-2023-a-milestone-year-in-the-making/?cf-view

https://innovativegenomics.org/news/crispr-clinical-trials-2023/

https://www.chemistryworld.com/news/crispr-moves-into-the-clinic/4016694.article

https://www.thejdca.org/publications/report-library/archived-reports/2023-reports/will-vertex-finish-first-in-the-race-for-a-practical-cure.html

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1056872723001228?via%3Dihub

https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016%2821%2900195-7

>> Πιο κάτω φαίνονται φάρμακα που εξελίσσονται κατά του mRNA (ASO και si RNA) για δράση σε άλλα όργανα, πέρα από το ήπαρ

 Πριν μερικές μέρες ανακοινώθηκε ένα νέο πειραματικό αντικαρκινικό φάρμακο, το AOH1996 που εκμηδενίζει τους συμπαγείς καρκίνους.

Το επιτυγχάνει σταματώντας τη δράση μιας πρωτεΐνης, του παραλλαγμένου πυρηνικού αντιγόνου των πολλαπλασιαζομένων κυττάρων ή PCNA, που βρίσκεται στα καρκινικά κύτταρα.

[Υπ’ όψιν ότι ο όρος αντιγόνο που του δόθηκε είναι εσφαλμένος].

Το PCNA στα καρκινικά κύτταρα διαφέρει από το PCNA στα φυσιολογικά κύτταρα, οπότε το AOH1996 σχεδιάστηκε να δρα μόνο στο παραλλαγμένο PCNA, εμποδίζοντας την αντιγραφή του DNA (συνεπώς και τον πολλαπλασιασμό) μόνο των καρκινικών κυττάρων.

Επίσης επειδή το PCNA χρειάζεται και για την επιδιόρθωση του DNA, το πειραματικό φάρμακο εμποδίζει και την επιδιόρθωση του DNA, μόνο στα καρκινικά κύτταρα, οπότε συνήθως σπάζει η διπλή έλικα, σ’ αυτά.

Το AOH1996 βρίσκεται στη φάση χορήγησης του σε μικρό αριθμό ανθρώπων (κλινική μελέτη φάσης Ι), μετά από χρήση του σε πειραματόζωα. Αυτό ανακαλύφθηκε στην πόλη της ελπίδας στο Λος Άντζελες.

Το PCNA είναι πρωτεϊνικό σύμπλεγμα που μοιάζει με δακτυλίδι, περικλείνει το DNA και χρησιμεύει στο “δέσιμο” της DNA πολυμεράσης δ σ’ αυτό, με μηχανισμό σφιγκτήρα που γλιστρά, ώστε κατά την διάρκεια της αντιγραφής του DNA να δημιουργούνται οι δυο θυγατέρες έλικες από την DNA πολυμεράση ΙΙΙ (DNA synthesis).

Το DNA είναι το θησαυροφυλάκιο της γνώσης και είναι υπεύθυνο τόσο για την αντικατάσταση των φθαρμένων κυττάρων (με τη μίτωση), όσο και για τη διαιώνιση του είδους (με τη μείωση).

Για να γίνει η αναπαραγωγή (replication) του DNA χρησιμοποιούνται πολλά ένζυμα.

Ένα από αυτά είναι η DNA πολυμεράση που δημιουργεί τις 2 νέες θυγατρικές έλικες (DNA synthesis).

Αυτό γίνεται με την εύρεση και τοποθέτηση πάνω στις ανοιγμένες έλικες του DNA, συμπληρωματικών βάσεων, που βρίσκονται ελεύθερες στον πυρήνα.

ΛΙΓΑ ΓΙΑ ΤΙΣ ΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΔΙΑΙΡΕΣΕΙΣ ΚΑΙ ΤΟΥΣ ΚΑΡΚΙΝΟΥΣ

Το ενήλικο σώμα διατηρείται για πολλά χρόνια ζωντανό, χάρη στην ανανέωση των κυττάρων των ιστών.

Υπολογίζεται ότι ο μέσος όρος ηλικίας των κυττάρων του σώματος μας είναι 7-10 ετών και οι κυτταρικές διαιρέσεις συμβαίνουν περίπου 40-70 φορές στη διάρκεια της ζωής του ενήλικου ανθρώπου

Σχεδόν όλα τα κύτταρα στο σώμα γερνούν, οπότε ανανεώνονται συνεχώς είτε μέσω διαιρέσεων- αυτοδιπλασιασμού τους (μίτωση) είτε από τα σωματικά βλαστοκύτταρα, ανάλογα με τον ιστό που βρίσκονται και ανάλογα με τις συνθήκες (π.χ. σε τραυματισμό).

Στις κυτταρικές διαιρέσεις μεταφέρεται ακριβώς το ίδιο, αρχικό, γονιδιακό υλικό, DNA, από τη μια γενιά κυττάρων στις επόμενες γενιές ξεκινώντας από το πρώτο κύτταρο που προήλθε από τη γονιμοποίηση του ωαρίου από το σπερματοζωάριο (ζυγώτης).

Οι οδηγίες για τη κατασκευή και λειτουργία του σώματος περιέχονται στα γονίδια που υπάρχουν στο DNA. Αυτό μεταφέρει το γενετικό μας κώδικα (ανθρώπινο γονιδίωμα).

Το DNA βρίσκεται στον πυρήνα των κυττάρων, στα 23 ζεύγη χρωματοσωμάτων και αποτελείται από διπλή έλικα με διαδοχικά νουκλεοτίδια που τα απαρτίζουν βάσεις σε σειρά.

Οι βάσεις είναι 4 και όλες οι πληροφορίες για τη δημιουργία και τη λειτουργία του σώματος υπάρχουν στους αμέτρητους συνδυασμούς των 4 βάσεων.

Η ζωή βασίζεται στο DNA, για την παραγωγή πρωτεϊνών που εκτελούν τις λειτουργίες των κυττάρων και του σώματος, για την αντικατάσταση των φθαρμένων κυττάρων, με νέα ακριβώς ίδια με τα αρχικά (μίτωση) και για τη δημιουργία απογόνων.

Η αντιγραφή – αυτοδιπλασιασμός (replication) του DNA (φάση S ή Synthesis) γίνεται για να μεταφερθεί η γενετική πληροφορία από ένα κύτταρο στα 2 θυγατρικά κύτταρα (κυτταρικές διαιρέσεις).

Μετά δημιουργούνται οι δυο θυγατέρες έλικες από την DNA πολυμεράση ΙΙΙ (DNA synthesis). Αυτή γίνεται με την εύρεση και τοποθέτηση των συμπληρωματικών βάσεων που βρίσκονται ελεύθερες στον πυρήνα, πάνω στις ανοιγμένες έλικες του DNA.

(Η DNA πολυμεράση επιδιορθώνει επίσης λάθη στην τοποθέτηση βάσεων, που συμβαίνουν κατά την διάρκεια της αντιγραφής.)

Οι διαιρέσεις και ο προγραμματισμένος θάνατος στα φυσιολογικά κύτταρα του σώματος είναι αυστηρά ελεγχόμενα από το DNA μας, με πολλές δικλείδες ασφαλείας.

Η μίτωση είναι η διαίρεση του DNA του πυρήνα και η διαίρεση των υπολοίπων οργανιδίων του σωματικού κυττάρου (μη αναπαραγωγικού και μη τελικώς διαφοροποιημένου), σε 2 ακριβώς ίδια θυγατρικά κύτταρα.

Τα δύο θυγατρικά κύτταρα έχουν από μια έλικα του DNA από το αρχικό κύτταρο, και μια νέα έλικα που έγινε με τη διαδικασία της σύνθεσης του DNA.

Η μίτωση γίνεται για ανάπτυξη και για ανανέωση- επιδιόρθωση των ιστών.

ΟΙ ΚΑΡΚΙΝΟΙ

Ο Καρκίνος (οι καρκίνοι) είναι ομάδα παθήσεων οι οποίες χαρακτηρίζονται από αχρείαστο και ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό παθολογικών κυττάρων που εξαπλώνονται και καταστρέφουν γειτονικούς και απομακρυσμένους φυσιολογικούς ιστούς προκαλώντας τελικά το θάνατο, αν δεν αντιμετωπιστεί.

Ο καρκίνος παρουσιάζει περίπου 200 διαφορετικούς τύπους, ανάλογα με τον ιστό που βρίσκονται και ξεκινούν από ένα μόνο κύτταρο, που απέκτησε καρκινικές ιδιότητες συνήθως σε διάστημα χρόνων ή και δεκαετιών.

Πιο πάνω φαίνεται πως διαδοχικές μεταλλάξεις γονιδίων προκαλούν πολύποδα (αδένωμα) και τελικά καρκίνο στο παχύ έντερο. Το APC και το Ρ53 είναι γονίδια που καταπιέζουν τη δημιουργία όγκων / Το Κ ras είναι ογκογονίδιο (δηλαδή γονίδιο που προκαλεί τη δημιουργία όγκων).

https://www.youtube.com/watch?v=7MNnyB2Rp14

>> Οι Καρκίνοι προκαλούνται από διάφορες αιτίες που έχουν σαν αποτέλεσμα  μεταλλάξεις σε συγκεκριμένα γονίδια που ευνοούν τον καρκίνο ή/και επιγενετικές αλλαγές σ’ αυτά τα γονίδια.

[Οι επιγενετικές αλλαγές ενεργοποιούν ή απενεργοποιούν γονίδια που σχετίζονται με τον καρκίνο μέσω ενεργοποίησης ή απενεργοποίησης της δημιουργίας mRNA από αυτά]

>> Οι μεταλλάξεις ή/και οι επιγενετικές αλλαγές, γίνονται σε τρία είδη γονιδίων:

α) στα ογκογονίδια που αυξάνεται η δράση τους (αυτά αυξάνουν τις κυτταρικές διαιρέσεις π.χ. γονίδια της οικογένειας ras). Αυτά δημιουργούνται από τα πρωτο-ογκογονίδια και παρομοιάζονται με το πεντάλ της βενζίνης στο αυτοκίνητο (αυτοκίνητο εννοούμε τις κυτταρικές διαιρέσεις).

β) σε γονίδια που καταπιέζουν τη δημιουργία όγκων που μειώνεται η δράση τους. αυτά παρομοιάζονται με το πεντάλ του φρένου στο αυτοκίνητο.

γ) σε γονίδια που διορθώνουν το DNA που μειώνεται η δράση τους. Αυτά διορθώνουν το DNA από τις συνεχείς βλάβες του κατά τις διαιρέσεις των κυττάρων, και τις περιβαλλοντικές μεταλλάξεις. Αυτά παρομοιάζονται με συνεργείο επισκευής των βλαβών του αυτοκινήτου.

Μερικές φορές, στο  7% περίπου των καρκίνων, μεταλλάξεις στο DNA μεταφέρονται κληρονομικά.

> Η συσσώρευση μεταλλάξεων ή/και επιγενετικών αλλαγών διαρκεί συνήθως χρόνια ώστε να δημιουργηθεί το πρώτο καρκινικό κύτταρο.

>>> Το πρώτο καρκινικό κύτταρο έχει καταφέρει να ξεφύγει διαδοχικά από όλους τους ελέγχους και επιδιορθώσεις του DNA (κατά τις κυτταρικές διαιρέσεις και τις βλάβες του από άλλους εξωγενείς παράγοντες), από τον προγραμματισμένο θάνατο (απόπτωση) όσων κυττάρων δημιουργηθούν με ελαττωματικό DNA και επιπλέον καταφέρνει να  “κρυφτεί” από το ανοσοποιητικό σύστημα για να μην εξοντωθεί.

>> Το πρώτο καρκινικό κύτταρο  αφού καταφέρει να ξεφύγει από τον προγραμματισμένο θάνατο (απόπτωση) πρέπει να αρχίσει να διαιρείται.

Για να συμβεί αυτό τα καρκινικά κύτταρα κυρίως διατηρούν το μήκος των τελομερών τους στο ελάχιστο δυνατό για να μπορούν να συνεχίζουν τις διαιρέσεις, οπότε γίνονται “αθάνατα” (με αμέτρητες διαιρέσεις).

[Τα τελομερή είναι ειδικοί προστατευτικοί σχηματισμοί που “σφραγίζουν” τις δυο άκρες των χρωματοσωμάτων για να προστατεύσουν το DNA από τη φθορά, που συμβαίνει κυρίως κατά τις κυτταρικές διαιρέσεις.

Αυτά θυσιάζονται – καταστρέφονται μερικώς για να μην καταστραφούν τα χρήσιμα γονίδια κατά τον αυτοδιπλασιασμό του DNA στις κυτταρικές διαιρέσεις.

>> Επιπλέον τα καρκινικά κύτταρα πρέπει να καταφέρουν να ΜΗ δέχονται επιθέσεις από το ανοσοποιητικό σύστημα και πιθανώς το καταφέρνουν προκαλώντας δυσλειτουργία στα Δενδριτικά κύτταρα και επιπλέον προκαλώντας ανοσοκατασταλτικό μικροπεριβάλλον γύρω τους (προκαλούν περιφερική ανοσολογική ανοχή).

Στην εικόνα φαίνεται καρκινικό κύτταρο που δέχεται επίθεση από κυτταροτοξικά CD8+ Τ λεμφοκύτταρα.

[Μερικοί καρκίνοι για να αποφύγουν την εξόντωση, ενεργοποιούν την checkpoint πρωτεΐνη PD-1.

Η πρωτεΐνη PD-1 εμποδίζει το ανοσοποιητικό να επιτίθεται εναντίον των δικών μας φυσιολογικών κυττάρων. Το επιτυγχάνει με αύξηση της ανοσολογικής ανοχής, μέσω αύξησης των Τ reg Λεμφοκυττάρων και μείωσης της δράσης των Τ Λεμφοκυττάρων (CD4+, CD8+).

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://www.mdpi.com/2073-4425/9/8/416

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2017637117

https://www.cityofhope.org/city-hope-scientists-develop-targeted-chemotherapy-able-kill-all-solid-tumors-preclinical-research

https://www.cell.com/cell-chemical-biology/pdfExtended/S2451-9456(23)00221-0

Η Σαρκοείδωση είναι μια σπάνια νόσος όπου δημιουργούνται οζίδια φλεγμονής (από συσσώρευση μακροφάγων κυττάρων) που λέγονται κοκκιώματα* σε ένα ή πολλά όργανα του σώματος, συνηθέστερα όμως αυτά εντοπίζονται στους πνεύμονες ή/και στους θωρακικούς λεμφαδένες.

Άλλα όργανα που μπορεί να προσβληθούν είναι το δέρμα, τα μάτια, το κεντρικό νευρικό σύστημα, η Καρδιά (Δες πιο κάτω) κλπ.

>> Αυτή είναι μια φλεγμονώδης νόσος που δημιουργείται από εντονότερη και διαφορετική αντίδραση της εγγενούς και της επίκτητης ανοσίας σε ορισμένους μικροοργανισμούς και ουσίες του περιβάλλοντος, σε ανθρώπους που έχουν γενετική προδιάθεση.

[*Το Κοκκίωμα είναι μια φλεγμονώδης μάζα μακροφάγων κυττάρων (κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος), διαμέτρου χιλιοστών, και κυττάρων που προέρχονται από αυτά, και αργότερα, εφ’ όσον επιμένει η φλεγμονή, δημιουργείται σταδιακά και ινώδης – ουλώδης ιστός που τα περιβάλλει]

Όπου εμφανίζονται τα κοκκιώματα προκαλείται βλάβη στο όργανο, που κυμαίνεται από ελάχιστη και ασυμπτωματική ως καταστροφική (π.χ. σε καρδιακή βλάβη μπορεί να προκληθεί αιφνίδιος θάνατος από κοιλιακή ταχυκαρδία).

Η Σαρκοείδωση μπορεί να προσβάλει σχεδόν όλες τις ηλικίες, όμως εμφανίζεται κυρίως σε ανθρώπους ηλικίας 20 ως 60 ετών (άντρες 20-45, γυναίκες 45-60).

Λόγω της γενετική προδιάθεσης η πιθανότητα εμφάνισης Σαρκοείδωσης σε κάποιον άνθρωπο που έχει 1^ου βαθμού συγγενή με Σαρκοείδωση, είναι περίπου 4πλάσια (Πάντως δεν είναι μεταδοτική νόσος)

ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΣΑΡΚΟΕΙΔΩΣΗΣ

Τα συμπτώματα, όταν υπάρχουν (πολλές φορές μπορεί να ανακαλυφθεί τυχαία π.χ. σε μια ακτινογραφία θώρακος που έγινε για άλλο λόγο), εξαρτώνται από το-τα όργανο-α που εντοπίζονται τα Κοκκιώματα.

Περίπου το 13% των ανθρώπων με Σαρκοείδωση δεν έχουν κάποιο σύμπτωμα.

Όμως γενικά συμπτώματα, μπορεί να είναι η εξάντληση, οι πρησμένοι λεμφαδένες, ο πυρετός, η απώλεια βάρους, οι νυκτερινοί ιδρώτες, οι πόνοι σε αρθρώσεις κλπ.

>> Αν εντοπίζεται στους πνεύμονες: Πιθανώς υπάρχουν δύσπνοια, ξηρός βήχας, πόνος στο θώρακα κλπ.

>> Αν εντοπίζεται στον εγκέφαλο: Πιθανώς υπάρχουν πονοκέφαλοι, αυξημένη δίψα και πολυουρία (άποιος διαβήτης), σπασμοί, παράλυση μυών στο πρόσωπο κλπ.

>> Αν εντοπίζεται στο δέρμα: Πιθανώς υπάρχουν Οζώδες Ερύθημα (επώδυνα ερυθρά οζίδια κυρίως στα πόδια), οζίδια, βλάβες στο δέρμα με εξογκώματα στο δέρμα, Χειμετλώδης Λύκος (στα χέρια, τα πόδια, τη μύτη, τα αυτιά)

>> Αν εντοπίζεται στα μάτια: Πιθανώς υπάρχουν ξηρά κόκκινα μάτια, θολή όραση, πόνος, μαύρες κηλίδες στα οπτικά πεδία κλπ.

>> Μια μορφή ηπιότερης παροδικής Σαρκοείδωσης είναι Σύνδρομο Löfgren με πυρετό, αρθρίτιδα, οζώδες ερύθημα, διογκωμένους λεμφαδένες στο μεσοθωράκιο κλπ.

ΑΙΤΙΑ ΤΗΣ ΣΑΡΚΟΕΙΔΩΣΗΣ

Η αιτία της Σαρκοείδωσης είναι άγνωστη, πιθανώς όμως σε άνθρωπο που έχει γενετική προδιάθεση, αυτή πυροδοτείται από εντονότερη και δυσλειτουργική απάντηση του ανοσοποιητικού συστήματος (δυσλειτουργικά μακροφάγα, δυσλειτουργικά Τ λεμφοκύτταρα και δυσλειτουργικοί ινοβλάστες) κατά ορισμένων περιβαλλοντικών παραγόντων – αντιγόνων που προκαλούν το έναυσμα.

[Στη Σαρκοείδωση, τα CD4+ T λεμφοκύτταρα μετατρέπονται συχνότερα σε Δραστικά Τ βοηθητικά λεμφοκύτταρα τύπου Th1 και Th17.

Τα Th1 λεμφοκύτταρα χρησιμεύουν για την καταπολέμηση των ενδοκυτταρίων μικροοργανισμών π.χ. ιών, ορισμένων μικροβίων και πρωτοζώων.

Τα Τh 17 λεμφοκύτταρα χρησιμεύουν στην καταπολέμηση εξωκυττάριων μυκήτων και μικροβίων.]

>> Όταν το ανοσοποιητικό σύστημα δεν επιτυγχάνει να απομακρύνει τις ουσίες που είναι ξένες, δημιουργούνται τα Κοκκιώματα στην προσπάθεια του να τις απομονώσει.

>> Τα περιβαλλοντικά αντιγόνα – παράγοντες μπορεί να είναι χημικές ουσίες (ανόργανες π.χ. Βηρύλλιο  και οργανικές π.χ. εντομοκτόνα) που υπάρχουν σε διάφορους επαγγελματικούς χώρους, μικροοργανισμοί (μικρόβια, ιοί, μύκητες), σκόνη, μούχλα κλπ.

Μερικά παραδείγματα πιθανολογουμένων μικροοργανισμών είναι τα: Cutibacterium acnes, Chlamydia pneumonia, Mycobacterium, Aspergillus nidulans.

Σε κάποιες περιπτώσεις ίσως ορισμένες πρωτεΐνες του σώματος πυροδοτούν τη δυσλειτουργική απάντηση του ανοσοποιητικού συστήματος (αυτοανοσία). Πιθανολογείται ότι σαν αυτοαντιγόνο δρα και η δομική πρωτεΐνη του κυτταροσκελετού Vimentin.

Πάντως η Σαρκοείδωση δεν θεωρείται αυτοάνοση πάθηση.

Όμως πρέπει να ελέγχεται για αυτοάνοσες παθήσεις όποιος έχει Σαρκοείδωση, γιατί μερικές φορές συνυπάρχουν αυτές οι παθήσεις.

Μερικά ανοσοθεραπευτικά φάρμακα μπορεί να πυροδοτήσουν αντίδραση που μοιάζει με Σαρκοείδωση.

>> Η κύρια γονιδιακή δυσλειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος, πιθανώς είναι η μειωμένη λειτουργικότητα των ρυθμιστικών Τ λεμφοκυττάρων (Tregs) οπότε τελικά προκαλείται αυξημένη και παρατεταμένη δράση της επίκτητης ανοσίας.

[Η λειτουργία των Tregs είναι κυρίως να μειώνουν τον πολλαπλασιασμό, την ενεργοποίηση και την παραγωγή κυτταροκινών των CD4+ T και CD8+ T λεμφοκυττάρων]

Επίσης ίσως η έλλειψη φυσικών φονικών κυττάρων σχετίζεται με Σαρκοείδωση.

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΣΤΟΝ ΠΛΗΘΥΣΜΟ

Στην Ελλάδα πιθανώς συμβαίνει Σαρκοείδωση σε 200 ανθρώπους κάθε χρόνο (επίπτωση) και στο γενικό πληθυσμό ίσως έχουν Σαρκοείδωση 1.500 άνθρωποι (επιπολασμός).

Σε άλλες χώρες π.χ. στη Σουηδία και Φινλανδία αυτή είναι πολύ συχνότερη, πιθανώς 15πλάσια από της Ελλάδας.

Αυτές οι τιμές υποεκτιμούν την πραγματική συχνότητα της Σαρκοείδωσης, γιατί πολλοί που την έχουν δεν εμφανίζουν συμπτώματα, γιατί σε μεγάλο ποσοστό αυτή θεραπεύεται αυτόματα και γιατί οι γιατροί δεν την πολυσκεφτόμαστε σαν πιθανή αιτία κάποιου ευρήματος σε ασθενή.

ΠΟΡΕΙΑ – ΠΡΟΓΝΩΣΗ  

Μερικές φορές η απάντηση του ανοσοποιητικού συστήματος στο αντιγόνο είναι αποτελεσματική, έτσι τελικά σε 2-3 χρόνια διαλύονται τα κοκκιώματα, οπότε αυτή θεραπεύεται από μόνη της ή με φάρμακα,  αλλιώς αυτά επιμένουν και δημιουργείται ινώδης ιστός γύρω τους, οπότε έχουμε Χρόνια Σαρκοείδωση περίπου στο 1/3 των περιπτώσεων. Περίπου 15% από τους τελευταίους θα έχουν μόνιμη βλάβη σε κάποιο όργανο, π.χ. ουλές στους πνεύμονες.

Υπάρχει μικρή πιθανότητα να επανεμφανιστεί αυτή στο μέλλον (<5%).

Περίπου το 3% των ανθρώπων με Σαρκοείδωση θα πεθάνουν από αυτήν.

Αν δεν χορηγηθεί θεραπεία σε Πνευμονική Σαρκοείδωση αυτή θα προκαλέσει Πνευμονική ίνωση και τελικά Δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια.

Πάντως αν δεν υπάρχουν συμπτώματα από την Καρδιά και ΗΚΓφικές ανωμαλίες υπάρχει μικρός μόνο κίνδυνος σοβαρών επιπλοκών στη 10ετία.

ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ

Στη Σαρκοείδωση μπορεί να βρεθεί αύξηση του Ασβεστίου (με φυσιολογική παραθορμόνη) στο αίμα (λόγω ενεργοποίησης της βιταμίνης D από τα μακροφάγα), αύξηση του μετατρεπτικού ενζύμου της Αγγειοτενσίνης (ACE), αύξηση της CRP κλπ.

Πιο κάτω αναγράφεται η Διαγνωστική προσέγγιση της Καρδιακής Σαρκοείδωσης

Η ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΣΑΡΚΟΕΙΔΩΣΗ

Η καρδιά μπορεί να επηρεαστεί είτε άμεσα από κοκκιώματα σ’ αυτήν είτε έμμεσα αν σε κάποιον που έχει Πνευμονική Σαρκοείδωση έχει προκληθεί Πνευμονική Υπέρταση.

ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΣΑΡΚΟΕΙΔΩΣΗ – Η ΑΜΕΣΗ ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΤΗΣ ΚΑΡΔΙΑΣ

Ευρήματα από νεκροτομικές μελέτες και από καρδιακές μαγνητικές τομογραφίες δείχνουν ότι Καρδιακή Σαρκοείδωση υπάρχει περίπου στο 30% όσων έχουν εξωκαρδιακή Σαρκοείδωση.

>> Αν υπάρχουν καρδιακά συμπτώματα-ευρήματα σε ασθενείς με εξωκαρδιακή Σαρκοείδωση, η μελέτη με καρδιακή μαγνητική τομογραφία (cMRI) ή/και τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων  (PET) με ¹⁸F-FDG, βρίσκουν Καρδιακή Σαρκοείδωση σχεδόν στο 40% από αυτούς.

Η προσβολή της καρδιάς με κοκκιώματα μπορεί να κυμαίνεται από  ασυμπτωματική ως και αιφνίδιο θάνατο. Γι’ αυτό είναι απαραίτητη η άμεση διάγνωση και η άμεση θεραπεία της.

ΟΙ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΤΗΣ

Οι  σημαντικότερες εκδηλώσεις από την Καρδιακή Σαρκοείδωση είναι οι κοιλιακές αρρυθμίες (έκτακτες κοιλιακές συστολές ή/και κοιλιακή ταχυκαρδία σε ποσοστό περίπου 25%), οι κολποκοιλιακοί αποκλεισμοί 2^ου βαθμού ή 3^ου  βαθμού (το ηλεκτρικό ρεύμα από τους κόλπους μπλοκάρεται μερικές φορές ή όλες τις φορές και δεν φτάνει στις κοιλίες) σε ποσοστό περίπου 45% και η καρδιακή ανεπάρκεια σε ποσοστό περίπου 20%.

Επίσης μπορεί να δημιουργηθεί ανεπάρκεια της Μιτροειδούς βαλβίδας και οπισθοστερνικό άλγος λόγω συμπίεσης των στεφανιαίων αρτηριδίων (από τα κοκκιώματα) και μείωσης της Στεφανιαίας εφεδρείας Ροής (Coronary Flow Reserve).

Η καρδιακή ανεπάρκεια είναι κυρίως συστολική με λέπτυνση του καρδιακού μυ και διάταση των καρδιακών κοιλοτήτων (οπότε μειώνεται το κλάσμα εξωθήσεως) μπορεί όμως να είναι και περιοριστική λόγω Περιοριστικής μυοκαρδιοπάθειας από τα κοκκιώματα που υπάρχουν στον καρδιακό μυ.

Η Καρδιακή Σαρκοείδωση με συμπτώματα έχει περίπου 10% κίνδυνο αιφνιδίου θανάτου στην 5ετία.

>> Τα συμπτώματα κυμαίνονται από το τίποτα ως τον αιφνίδιο θάνατο. Μπορεί να υπάρχει εξάντληση, δύσπνοια στο βάδισμα, αίσθημα παλμών, πόνος στο θώρακα – στήθος, προσυγκοπή και συγκοπή. Αν έχει επηρεαστεί η δεξιά πλευρά της καρδιάς από Πνευμονική Υπέρταση υπάρχει οίδημα στα σφυρά.

Η ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΗΣ

Υποψία Καρδιακής Σαρκοείδωσης υπάρχει σε αύξηση της Τροπονίνης, αύξηση του ΒΝΡ (ή του proBNP), παθολογικό ΗΚΓμα, παθολογικό Υπερηχοκαρδιογράφημα ή/και αν υπάρχουν συμπτώματα από την Καρδιά.

>> Η οριστική – σίγουρη διάγνωση της Καρδιακής Σαρκοείδωσης τίθεται με ενδομυοκαρδιακή βιοψία, όμως είναι σχεδόν σίγουρη η ύπαρξη της αν βρεθεί θετική βιοψία κοκκιώματος σε άλλη θέση από την καρδιά  και ταυτόχρονα είναι θετική η καρδιακή μαγνητική τομογραφία (cMRI) και η τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων  (PET) με ¹⁸F–FDG.

Στο πιο πάνω σχεδιάγραμμα φαίνεται η ακουλουθούμενη τακτική εξειδικευμένης κλινικής για την Καρδιακή Σαρκοείδωση:

Σε υποψία Καρδιακής Σαρκοείδωσης (CS), αν η CMR δείξει LGE, διενεργείται ενδομυοκαρδιακή βιοψία (EMB). Αν δεν υπάρχει LGE ή αν είναι αρνητική η EMB, διενεργείται ¹⁸F-FDG-PET/CT. (Αν φανεί CS και πάλι διενεργείται ¹⁸F-FDG-PET/CT για παρακολούθηση της θεραπείας).

Σε θετικό ¹⁸F-FDG-PET/CT, διενεργείται είτε EMB είτε βιοψία σε άλλο σημείο εκτός της καρδιάς (ECB). Σε θετική βιοψία, η CS είναι πιθανότατη. Σε αρνητική βιοψία συνιστάται παρακολούθηση.

>> Δυστυχώς η ενδομυοκαρδιακή βιοψία, πέραν του κινδύνου που έχει, ανιχνεύει μόνο τους 30 περίπου από τους 100 που έχουν Καρδιακή Σαρκοείδωση (30% ευαισθησία) λόγω της εστιακής κατανομής των κοκκιωμάτων.

[Η Ιστολογική εξέταση δείχνει ότι το Κοκκίωμα δεν είναι νεκρωτικό. Αυτό έχει μακροφάγα κύτταρα, μεμονωμένα γιγαντοκύτταρα, επιθηλιοειδή  κύτταρα που έχουν διαφοροποιηθεί από τα μακροφάγα, Λεμφοκύτταρα Τ CD4+ και ινώδη ιστό]

NEJM

Νέα διαγνωστικά εργαλεία για τη διάγνωση της Καρδιακής Σαρκοείδωσης σε ανθρώπους με Σαρκοείδωση, είναι σε 2 νέες αιματολογικές εξετάσεις, τα αντισώματα κατά της καρδιάς  (AHAs) και τα αντισώματα κατά των παρεμβαλλόμενων δίσκων (AIDAs). Αν αυτά βρεθούν θετικά έχουν ευαισθησία και ειδικότητα 86% και 92% τα AHAs και 62% και 98% τα AIDAs για τη διάγνωση της Καρδιακής Σαρκοείδωσης.

Το ΗΚΓφημα δεν είναι διαγνωστικό. Μπορεί να είναι φυσιολογικό, μπορεί να παρουσιάζει οποιοδήποτε βαθμού κολποκοιλιακό αποκλεισμό, αποκλεισμό αριστερού (ή δεξιού) σκέλους, έκτακτες κοιλιακές συστολές, κοιλιακή ταχυκαρδία, αρνητικά Τ, μη αρνητικό Τ στην απαγωγή aVR κλπ.

Το διαθωρακικό Υπερηχοκαρδιογράφημα (ΤΤΕ) μπορεί να δείξει χαμηλή τη Σφαιρική επιμήκη μεταβολή του μυοκαρδίου της αριστερής κοιλίας (global longitudinal strain ή GLS), μείωση του κλάσματος εξωθήσεως, ανωμαλίες της κίνησης τοιχώματος κλπ.

>> Στους ανθρώπους με Σαρκοείδωση και υποψία Καρδιακής Σαρκοείδωσης (παθολογικό ΗΚΓμα, παθολογικό Υπερηχοκαρδιογράφημα ή συμπτώματα από Καρδιά) συνιστάται η διενέργεια καρδιακής μαγνητικής τομογραφίας (cardiac MRI ή cMRI) και τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων  (PET) με ¹⁸F-FDG (¹⁸F-fluorodeoxyglucose ).

Πιο πάνω φαίνεται Καρδιακή Σαρκοείδωση σε cMRI με περιοχές ίνωσης και φλεγμονής στο προσθιοπλάγιο τοίχωμα της αριστερής κοιλίας (LGE).

Πιο πάνω φαίνεται Καρδιακή Σαρκοείδωση Α: cMRI με περιοχές ίνωσης και φλεγμονής στην κορυφή της αριστερής κοιλίας (LGE), Β: PET με ¹⁸F-FDG που δείχνει θερμή περιοχή στην κορυφή της αριστερής κοιλίας.

>>> Η cMRI θεωρείται θετική αν υπάρξουν εστίες με καθυστερημένη ενίσχυση σήματος του Γαδολινίου (LGE) που υποδεικνύουν ότι δημιουργήθηκε ίνωση (ουλώδης ιστός) σε χρόνια φάση ή αύξηση του εξωκυττάριου χώρου από οίδημα και φλεγμονή σε οξεία φάση. (Το Γαδολίνιο καθυστερεί να απομακρυνθεί από αυτές τις περιοχές).

[Παθολογική Τ1 χαρτογράφηση δείχνει ίνωση ή φλεγμονή, ενώ παθολογική Τ2 χαρτογράφηση δείχνει οίδημα και πιθανή φλεγμονή]

Η ευαισθησία της μεθόδου είναι 93% (βρίσκει τους 93 από κάθε 100 που έχουν πρόβλημα) και η ειδικότητα της είναι 85% (λέει ψέματα ότι έχουν πρόβλημα οι 15 από κάθε 100 που ΔΕΝ έχουν πρόβλημα).

Αν η cMRI είναι φυσιολογική και δεν υπάρχουν συμπτώματα – ευρήματα από την καρδιά, σταματά η περαιτέρω διερεύνηση για Καρδιακή Σαρκοείδωση.

Δυστυχώς ένα θετικό cMRI-LGE δεν διαχωρίζει αν η νόσος είναι ενεργή ή όχι. Έτσι ένα θετικό cMRI-LGE  ακολουθείται από διενέργεια τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων.

>>> Η τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων  (PET) με ¹⁸F-FDG (¹⁸F-fluorodeoxyglucose) σε συνδυασμό με αξονική τομογραφία (CT) συνδυάζει τομογραφία όλου του σώματος και Καρδιακή  τομογραφία. Η εύρεση θερμής περιοχής δείχνει ότι στο σημείο υπάρχει φλεγμονή.

Το καρδιακό σπινθηρογράφημα PET/CT έχει ευαισθησία περίπου 88% και ειδικότητα περίπου 80% αντίστοιχα αν γίνει καλή προετοιμασία (πολύωρη αποχή από φαγητό, αυξημένη λήψη λιπαρών και ελάχιστη λήψη υδατανθράκων την προηγούμενη μέρα)

Αυτό επιπλέον είναι απαραίτητο και για παρακολούθηση των αποτελεσμάτων της θεραπείας (διενεργείται ξανά στους 3, 6 και 12 μήνες και 3 μήνες μετά το τέλος της θεραπείας) και επίσης δείχνει και τις μη καρδιακές εντοπίσεις της Σαρκοείδωσης.

Στις ανωτέρω εικόνες από άνθρωπο με Καρδιακή Σαρκοείδωση, φαίνεται λέπτυνση της βάσης του μεσοκοιλιακού διαφράγματος σε Υπερηχοκαρδιογράφημα (Α), LGE στο μεσοκοιλιακό διάφραγμα και το το ελεύθερο τοίχωμα της δεξιάς κοιλίας σε cMRI (Β) και εστιακές προσλήψεις FDG στο πλάγιο τοίχωμα και το κατώτερο διάφραγμα σε PET (C).

ΠΟΡΕΙΑ – ΠΡΟΓΝΩΣΗ

Αν υπάρχει Καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο το κλάσμα εξωθήσεως** η επιβίωση στη δεκαετία δυστυχώς είναι μόνο περίπου 36%.

Αν δεν χορηγηθεί θεραπεία σε Καρδιακή Σαρκοείδωση, πιθανώς αυτή θα καταλήξει σε Διατατική μυοκαρδιοπάθεια και κοιλιακή ταχυκαρδία.

[** Κλάσμα εξωθήσεως ονομάζεται το πόσο ποσοστό από το αίμα που μπήκε στην αριστερή κοιλία (κατά τη διαστολή της), εκτοξεύθηκε στην αορτή (κατά τη συστολή της). Αυτό φυσιολογικά πρέπει να είναι μεγαλύτερο από 50%]

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΑΡΚΟΕΙΔΩΣΗΣ

Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία για τη Σαρκοείδωση, όμως οι περισσότεροι πορεύονται καλά με ανοσοκατασταλτικά και επιπλέον μερικές φορές αυτή θεραπεύεται από μόνη της.

Η θεραπεία περιλαμβάνει φάρμακα και επεμβατικές μεθόδους όπως είναι η τοποθέτηση εμφυτεύσιμου αυτόματου απινιδωτή (ICD), η καταστροφή (κατάλυση) εστίας παραγωγής εκτάκτων κοιλιακών συστολών ή κοιλιακής ταχυκαρδίας μέσω καθετήρα κλπ.

Τοποθέτηση εμφυτεύσιμου αυτόματου απινιδωτή (ICD) χρειάζεται για αποφυγή του αιφνίδιου καρδιακού θανάτου, αν υπάρξει επιμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία, σε όσους επιβίωσαν από αιφνίδιο καρδιακό θάνατο, σε κλάσμα εξωθήσεως κάτω από 35%, μετά από συγκοπτικό επεισόδιο, αν πρόκειται να τοποθετηθεί  βηματοδότης κλπ.

Η ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ περιλαμβάνει αντιφλεγμονώδη φάρμακα (π.χ. Ασπιρίνη Παρακεταμόλη), ανοσοκασταλτικά φάρμακα, φάρμακα κατά της καρδιακής ανεπάρκειας, αντιαρρυθμικά φάρμακα (π.χ. β – αναστολείς, Αμιοδαρόνη). Απαγορεύονται φάρμακα της ομάδας Ι των αντιαρρυθμικών).

ΑΝΟΣΟΚΑΣΤΑΛΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ:

Αν υπάρχουν κλινικά ευρήματα – συμπτώματα από την καρδιά και φανεί ενεργή φλεγμονή στο ΡΕΤ ή σε ενδομυοκαρδιακή βιοψία (EMB), χορηγείται θεραπεία ανοσοκαταστολής.

Αν δεν υπάρχουν κλινικά συμπτώματα από την καρδιά και το κλάσμα εξωθήσεως είναι φυσιολογικό, δεν γνωρίζουμε αν υπάρχει όφελος από τη θεραπεία.

 >> Η ανοσοκαταστολή ξεκινά με Κορτιζόνη π.χ. Πρεδνιζόνη 0.5 mg/kg/μέρα.

Αυτή μειώνεται σταδιακά ανά μήνα μετά το 3μηνο, αν δείξει βελτίωση το FDG-PET, κατά 5-10 mg μέχρι η θεραπεία να φτάσει τα 10 mg/ ημέρα και σταματά σε 14 μήνες αν δεν υπάρχουν ευρήματα Καρδιακής Σαρκοείδωσης με το FDG-PET.

Ο έλεγχος με το FDG-PET γίνεται σε 3-6-12 μήνες και 3 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας (αν και μερικοί ειδικοί συστήνουν επαναληπτικό έλεγχο με το FDG-PET μόνο αν επιμένουν ή επανέλθουν τα συμπτώματα – ευρήματα).

Στη συνέχεια θα γίνεται έλεγχος ανά έτος για 5 χρόνια.

Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας ελέγχεται από την ύπαρξη ή όχι συμπτωμάτων, το ΗΚΓφημα, το Holter, την Τροπονίνη, το ΒΝΡ, το κλάσμα εξωθήσεως. Όμως η σπουδαιότερη εξέταση είναι η διενέργεια FDG–PET.

>> Αν η θεραπεία αποτύχει ή υπάρξουν σοβαρές παρενέργειες από την Κορτιζόνη, ξεκινά η χορήγηση Methotrexate σε δόση 15 mg ανά 7 ημέρες ή Αzathioprine σε δόση 1-2 mg/kg/ημέρα.

>> Αν και αυτή η θεραπεία αποτύχει, χορηγούνται μονοκλωνικά αντισώματα κατά του TNF, π.χ. το Ιnfliximab (Remicade) σε δόση 5 mg/kg, αρχικά, μετά σε 14 και 28 μέρες και αργότερα ανά 2μηνο για 1 χρόνο.

[Η κυτοκίνη παράγοντας νέκρωσης όγκων ή TNF ελευθερώνεται από τα μακροφάγα σε λοίμωξη, για να επιστρατευτούν και άλλα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος]

Εναλλακτικά μπορεί να χορηγηθεί το Adalimumab (Humira).

Πριν χορηγηθούν αυτά πρέπει να γίνει έλεγχος για λοίμωξη, ενεργή φυματίωση και να διενεργηθούν όποιοι εμβολιασμοί δεν έχουν γίνει.

Αν συγχορηγηθεί ταυτόχρονη θεραπεία με χαμηλή δόση Μethotrexate ή Αzathioprine, αυξάνεται η αποτελεσματικότητα τους.

>> Επίσης ερευνάται ένα νέο φάρμακο, το Efzofitimod για την Πνευμονική Σαρκοείδωση, που μειώνει τη δράση του ανοσοποιητικού συστήματος σε ανεξέλεγκτη φλεγμονή.

https://clinicaltrials.gov/study/NCT03824392

Η ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ

Αν υπάρχει βαριά χρόνια Πνευμονική Σαρκοείδωση τότε δημιουργείται Πνευμονική Υπέρταση τύπου 3, λόγω του ότι αυξάνεται η αντίσταση των πνευμονικών αγγείων στη διέλευση του αίματος από την φλεγμονή και την ίνωση. Επιπλέον σε βαριά προσβολή της αριστερής κοιλίας δημιουργείται Πνευμονική Υπέρταση τύπου 2.

[Στην Πνευμονική Υπέρταση τύπου 3, το αίμα δυσκολεύεται να περάσει μέσα από τα αγγεία των πνευμόνων, ώστε να καταλήξει στον αριστερό κόλπο, λόγω της βλάβης που προκάλεσε η βαριά χρόνια Πνευμονική Σαρκοείδωση σ’ αυτά]

Έτσι αρχικά δημιουργείται αντιρροπιστική υπερτροφία της δεξιάς κοιλίας (με συμπτώματα δύσπνοιας, εξάντλησης και ζάλης στην κόπωση) και τελικά δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια (με πρήξιμο – οίδημα στην κοιλιά και τα πόδια).

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://academic.oup.com/eurheartj/article/44/17/1495/7078716

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7159433/

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMra2101555

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0954611120303012

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.13629

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0167527303005151

https://www.mdpi.com/2077-0383/10/11/2476

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31498063/

https://www.clinexprheumatol.org/abstract.asp?a=13691

https://bjcardio.co.uk/2023/02/cardiac-sarcoidosis-the-role-of-cardiac-mri-and-18f-fdg-pet-ct-in-the-diagnosis-and-treatment-follow-up/

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcvm.2023.1156474/full

https://www.cjcopen.ca/article/S2589-790X%2820%2930235-3/pdf

https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jcmg.2021.08.018

Ο Κολπικός Πτερυγισμός (Atrial flutter ή AFL) είναι μια γρήγορη Ρυθμική Κολπική Αρρυθμία (250 ως 350 εκπολώσεις/ λεπτό) που δημιουργείται από κύκλωμα μακροεπανεισόδου ηλεκτρικού ρεύματος σχεδόν πάντα στον δεξιό κόλπο της καρδιάς.

Ευτυχώς, συνήθως ο κοιλιακός ρυθμός παρουσιάζει τις μισές μόνο, περίπου 150, ρυθμικές κοιλιακές εκπολώσεις ανά λεπτό. (Δες πιο κάτω)

[Η μακροεπανείσοδος συμβαίνει κυρίως στην περιοχή ανάμεσα στην κάτω κοίλη φλέβα και γύρω από δακτύλιο της τριγλώχινας βαλβίδας, οπότε λέγεται τυπικός αντιωρολογιακός Κολπικός Πτερυγισμός ή CTI (Cavo -Τricuspid Ιsthmus) εξαρτώμενος Κολπικός Πτερυγισμός]

>> Ο Κολπικός Πτερυγισμός μπορεί να δημιουργήσει εμβολικό εγκεφαλικό επεισόδιο, θάνατο, καρδιακή ανεπάρκεια και συχνές επισκέψεις στο νοσοκομείο.

>> Ευτυχώς ο τυπικός Κολπικός Πτερυγισμός “θεραπεύεται” σε ποσοστό 90-95% με Ablation [Καταστροφή, με Κάψιμο  (με υψίσυχνο ρεύμα) ή Πάγωμα των περιοχών του δεξιού κόλπου που δημιουργούν την μακροεπανείσοδο]

>> Ο Κολπικός Πτερυγισμός εμφανίζεται περίπου σε 1 ανά 1100 ανθρώπους ανά έτος, και είναι συχνότερος στους άντρες (2.5 φορές περισσότερο από τις γυναίκες) και στις μεγαλύτερες ηλικίες (1 στους 70 στους μεγαλύτερους των 80 ετών και 1 στους 20.000 ανθρώπους τους νεώτερους των 50 ετών).

Η πιθανότητα να παρουσιαστεί Κολπικός Πτερυγισμός είναι μεγαλύτερη σε κάποιον που κάπνιζε (καπνίζει) ή έχει Χρόνια Αναπνευστική Πνευμονοπάθεια ή έχει Βαλβιδοπάθεια, ή έχει Μεσοκολπική Επικοινωνία ή Σ. Διαβήτη ή έχει περάσει Έμφραγμα μυοκαρδίου ή έχει Καρδιακή Ανεπάρκεια ή έχει χειρουργηθεί για διόρθωση συγγενούς καρδιοπάθειας κλπ.

Τα ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ που παρουσιάζει ο άνθρωπος με Κολπικό Πτερυγισμό, εξαρτώνται από την ταχυκαρδία (την συχνότητα της σύσπασης των κοιλιών της καρδιάς) και τις τυχόν καρδιακές παθήσεις που συνυπάρχουν.

Επίσης τα συμπτώματα οφείλονται και στην απώλεια της συμμετοχής των κόλπων στη δύναμη σύσπασης της αριστερής κυρίως κοιλίας της καρδιάς κατά 20% περίπου.

Κάποιος μπορεί να μην αντιλαμβάνεται καθόλου την ύπαρξη του Κολπικού Πτερυγισμού, ενώ κάποιος άλλος πιθανώς να παρουσιάσει δύσπνοια, αδυναμία και εύκολη κούραση στο βάδισμα, αίσθημα παλμών, ζάλη, εμβολικό ισχαιμικό επεισόδιο ή και θάνατο.

Αν κάποιος παρουσιάζει Κολπικό Πτερυγισμό για καιρό, μπορεί να εμφανίσει μυοκαρδιοπάθεια από την ταχυκαρδία, με συμπτώματα Καρδιακής Ανεπάρκειας (δύσπνοια, οίδημα κάτω άκρων κλπ.)

Πάντως άσχετα με την ύπαρξη συμπτωμάτων, υπάρχει ο κίνδυνος να δημιουργηθεί θρόμβος στον αριστερό κόλπο που θα μεταφερθεί στον εγκέφαλο (εμβολικό ισχαιμικό επεισόδιο) ή σε άλλη αρτηρία του σώματος.

>> Οι κολπικές εκπολώσεις (περίπου 300/λεπτό) φαίνονται στις σφαγίτιδες φλέβες ενώ στο ΗΚΓμα δημιουργείται η χαρακτηριστική εικόνα των “δοντιών του πριονιού”.

[Συνήθως αυτά κατευθύνονται προς τα κάτω στις κατώτερες απαγωγές και προς τα πάνω στη V1]

Όμως, ευτυχώς, ο κολποκοιλιακός κόμβος δεν αφήνει όλες τις κολπικές εκπολώσεις (το ηλεκτρικό ρεύμα) να φτάσουν στις κοιλίες και συνήθως περνούν οι μισές (2:1 κολποκοιλιακός αποκλεισμός) οπότε έχουμε γρήγορο ρυθμικό κοιλιακό ρυθμό με 150 περίπου κοιλιακές εκπολώσεις ανά λεπτό (αντί για 300/λεπτό).

Μερικές φορές ο κολποκοιλιακός αποκλεισμός είναι 3:1 ή 4:1 ή και υψηλότερος οπότε περνούν στις κοιλίες λιγότερες ηλεκτρικές εκπολώσεις, π.χ. 100/λεπτό, 75/λεπτό ή και λιγότερες.

Άλλες φορές μεταβάλλεται συνεχώς ο κολποκοιλιακός αποκλεισμός οπότε γίνεται τελείως άρρυθμος ο κοιλιακός ρυθμός.

[Σε περιπτώσεις με κοιλιακό ρυθμό περίπου 150 περίπου ανά λεπτό, η μάλαξη του καρωτιδικού κόλπου μειώνει παροδικά τη δίοδο των εκπολώσεων (ηλεκτρισμού) από τον κολποκοιλιακό κόμβο, οπότε γίνεται εμφανέστερος ο Κολπικός Πτερυγισμός]

Ο τυπικός Κολπικός Πτερυγισμός πολλές φορές συνυπάρχει – αλληλοδιαδέχεται με Κολπική Μαρμαρυγή στον ίδιο άνθρωπο. Η Κολπική Μαρμαρυγή παρατηρείται περίπου στο 40% των ανθρώπων πριν από Ablation και μακροχρόνια μετά από αυτήν, περίπου στο 50% .

[Μετά από κατάλυση του κυκλώματος μακροεπανεισόδου του Κολπικού Πτερυγισμού μπορεί να ακολουθήσει Κολπική Μαρμαρυγή. Επίσης η Κολπική Μαρμαρυγή μπορεί να πυροδοτήσει Κολπικό Πτερυγισμό. Ιδίως σε όσους χορηγούνται αντιαρρυθμικά φάρμακα τύπου Ιc (ή Αμιοδαρόνη) ]

>> Η άμεση ΘΕΡΑΠΕΙΑ με την εμφάνιση του Κολπικού Πτερυγισμού περιλαμβάνει την άμεση μείωση των καρδιακών παλμών με β αναστολέα (ή Διλτιαζέμη ή Βεραπαμίλη) εφ’ όσον δεν υπάρχει καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξωθήσεως ή υπόταση. [Αυτά δρουν μειώνοντας τη δίοδο των εκπολώσεων από τον κολποκοιλιακό κόμβο]

Για την αποκατάσταση του φυσιολογικού φλεβοκομβικού ρυθμού μπορεί να χορηγηθεί ενδοφλέβια Ιbutilide (1–2 mg, με επιτυχία στο 60%) ή Dofetilide (αντιαρρυθμικά φάρμακα της ομάδας ΙΙΙ), εφ’ όσον δεν υπάρχει παράταση του QTc.

[Η Propafenone – Ρυθμονόρμ και η Flecainide – Flecarythm (αντιαρρυθμικά φάρμακα της ομάδας Ic) απαγορεύονται στον Κολπικό Πτερυγισμό]

>> Όμως αν υπάρχει αιμοδυναμική αστάθεια (π.χ. υπόταση, δύσπνοια) ή αν αποτύχουν τα φάρμακα στην αποκατάσταση του φυσιολογικού φλεβοκομβικού ρυθμού, διενεργείται συγχρονισμένη ηλεκτρική απινίδωση (20- 50 Jules με επιτυχία στο 90%).

[Σε ύπαρξη μόνιμου βηματοδότη ή εμφυτευμένου απινιδωτή διενεργείται ταχεία κολπική βηματοδότηση]

>>> Η θεραπεία του Κολπικού Πτερυγισμού αν αυτός είναι συμπτωματικός και επανέρχεται ή αν είναι μόνιμος είναι η διενέργεια Ablation της περιοχής που δημιουργεί τον Κολπικό Πτερυγισμό, με επιτυχία 90-95%.

>> Επίσης χορηγούνται αντιπηκτικά για την αποφυγή δημιουργίας θρόμβων στον αριστερό κόλπο.

Χορήγηση αντιπηκτικού φαρμάκου πριν την ανάταξη του Κολπικού Πτερυγισμού σε φλεβοκομβικό ρυθμό, χρειάζεται αν αυτός υπάρχει > 48 ώρες, αν είναι άγνωστης διάρκειας ή αν υπάρχει νόσος της μιτροειδούς βαλβίδας.

Το αντιπηκτικό φάρμακο θα χορηγηθεί για τουλάχιστον 1 μήνα μετά την ανάταξη, και επ’ αόριστον αν υπάρχουν αιτίες για θρομβοεμβολή και αν βρεθεί να συνυπάρχει Κολπική Μαρμαρυγή (αν ο Άντρας έχει  score CHA2DS2-VASc με βαθμό 1 ή περισσότερο και η Γυναίκα έχει βαθμό 2 ή περισσότερο).

[Αν σίγουρα δεν υπάρχει Κολπική Μαρμαρυγή ίσως πρέπει να χορηγείται αντιπηκτικό αν το  score CHA2DS2-VASc είναι για Άντρα βαθμού 2 ή περισσότερο και για Γυναίκα είναι βαθμού 3 ή περισσότερο]

Μετά από επιτυχή Ablation, σε βάθος χρόνου, δυστυχώς μπορεί να εμφανιστεί Κολπική Μαρμαρυγή, όπως αναφέρθηκε πιο πάνω, ενώ επανεμφάνιση Κολπικού Πτερυγισμού παρατηρείται περίπου στο 2% στους 12 μήνες.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36396438/

Σπάνια κατά την Ablation μπορεί να δημιουργηθεί κολποκοιλιακός αποκλεισμός, έμφραγμα, θρομβοφλεβίτιδα (με ή χωρίς πνευμονική εμβολή), εγκεφαλικό επεισόδιο περίπου 1 ανά 290 (ως 500), περικαρδίτιδα ή και θάνατος περίπου 1 ανά 370 (ως 1000).

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://academic.oup.com/eurheartj/article/41/5/655/5556821

Υπονατριαιμία ονομάζεται η μείωση του Νατρίου στο αίμα σε τιμή μικρότερη από 135 mEq/L και είναι συχνή διαταραχή υγρών και ηλεκτρολυτών. Αν δε το Νάτριο είναι < 125 mEq/L (ή mmol/L) η Υπονατριαιμία είναι βαρειά.

Αυτή οφείλεται σε πολλές διαφορετικές αιτίες που προκαλούν σχετικά αυξημένη ποσότητα Νερού (από αυξημένη πρόσληψη ή/και από μειωμένη αποβολή του) στο αίμα, συγκριτικά με το Νάτριο του αίματος.

Συνήθως αυτή οφείλεται σε υπερβολική λήψη Νερού, σε μεγαλύτερη απώλεια Νατρίου (συγκριτικά με το Νερό) λόγω λήψης Θειαζιδικών Διουρητικών, σε Καρδιακή ανεπάρκεια κλπ. Όμως αρκετές φορές υπάρχουν περισσότερες από μια αιτίες που προκαλούν Υπονατριαιμία.

Η Υπονατριαιμία παρατηρείται περίπου στο 5% των ενηλίκων, σχεδόν στο 20% των εισαγομένων στα νοσοκομεία και υπάρχει περίπου στο 30% των ενδονοσοκομειακών ασθενών.

ΤΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ

Τα συμπτώματα της Υπότονης (δες πιο κάτω) Υπονατριαιμίας δημιουργούνται κυρίως από είσοδο Νερού και δημιουργία οιδήματος στα νευρικά κύτταρα του εγκεφάλου.

Τα συμπτώματα που προκαλούνται από την Υπονατριαιμία εξαρτώνται από την αιτία της, την ταχύτητα της δημιουργίας της (Οξεία < 48 ώρες ή Χρόνια > 48 ώρες), τη βαρύτητα της και τη διάρκεια της.

Η Χρόνια Υπότονη Υπονατριαιμία (διάρκειας > 48 ώρες) προκαλεί λιγότερο έντονα συμπτώματα, γιατί πρόλαβαν τα κύτταρα του εγκεφάλου να αντιρροπήσουν μερικώς. Τα συμπτώματα μπορεί να μην γίνουν αντιληπτά και είναι μειωμένες γνωστικές λειτουργίες, διαταραχή προσοχής, πονοκέφαλοι, κράμπες, ναυτία (χωρίς εμέτους), εξάντληση, σύγχυση, αστάθεια με συνεπακόλουθες πτώσεις και κατάγματα και  επιπλέον αυξάνεται ο κίνδυνος οστεοπόρωσης.

Η Οξεία έντονη Υπότονη Υπονατριαιμία προκαλεί εγκεφαλικό οίδημα με συμπτώματα εμετούς, σπασμούς, δύσπνοια, έντονη υπνηλία, αναπνευστική ανακοπή και κώμα.

[Όταν η Υπονατριαιμία αναπτύσσεται γρήγορα, τα κύτταρα του εγκεφάλου δεν προλαβαίνουν (χρειάζονται 24-48 ώρες) να διώξουν Νάτριο, Κάλιο, Χλώριο και οργανικές ωσμωτικές ουσίες (π.χ. Ταυρίνη, Σορβιτόλη, Βεταΐνη) από μέσα τους, ώστε να μπαίνει λιγότερο Νερό σ’ αυτά από την Υπονατριαιμία]  

>> Η διατήρηση της Ωσμωτικότητας του πλάσματος (το υγρό μέρος του αίματος) μεταξύ 275 και 295 mΟsm/Kg Νερού είναι απαραίτητη για το σωστό μεταβολισμό των κυττάρων και τη φυσιολογική λειτουργία των οργάνων μας. Δες πιο κάτω

Η ΩΣΜΩΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΟΥ ΠΛΑΣΜΑΤΟΣ

Η Ωσμωτικότητα (Osmolality) του πλάσματος αναφέρεται στον αριθμό των διαλυμένων σωματιδίων, όπως των Ηλεκτρολυτών (π.χ. Νάτριο. Κάλιο, Μαγνήσιο) και χημικών ουσιών (π.χ. Γλυκόζη, ουρία) στο Νερό του πλάσματος, ανά κιλό Νερού.

Οι μεμβράνες των κυττάρων είναι διαπερατές για το Νερό οπότε αυτό κινείται όπου η Ωσμωτικότητα είναι μεγαλύτερη. Στην Υπονατριαιμία σχεδόν πάντα είναι μειωμένη η Ωσμωτικότητα του αίματος (Υπότονη Υπονατριαιμία), οπότε το Νερό του πλάσματος μπαίνει μέσα στα κύτταρα.

Η Ωσμωτικότητα του πλάσματος (mOsm/kgr) ισούται με 2[Na+] (σε mEq/lt) + Γλυκόζη (σε mg/dL)/18 + Ουρία (σε mg/dL)/2.8

Η Ωσμωτικότητα των υγρών του σώματος διατηρείται σε φυσιολογικά όρια με μηχανισμούς που ρυθμίζουν την πρόσληψη και απέκκριση Νερού.

Αν τα ωσμωτικά δραστικά μόρια, όπως το Νάτριο, μειωθούν στο πλάσμα του αίματος (Ωσμωτικότητα <275 mΟsm/Kg Νερού), το Νερό του πλάσματος, μπαίνει μέσα στα κύτταρα μας και προκαλεί οίδημα τους, γιατί αυτά συγκριτικά (με το πλάσμα) έχουν μεγαλύτερη πυκνότητα Νατρίου. (αποτελεσματική Ωσμωτικότητα ή Τονικότητα). Δες στο τέλος

ΟΙ ΑΙΤΙΕΣ ΤΗΣ ΥΠΟΝΑΤΡΙΑΙΜΙΑΣ ΒΑΣΕΙ ΤΟΥ ΟΓΚΟΥ ΤΟΥ ΝΕΡΟΥ ΣΤΟ ΣΩΜΑ (ΑΜΕΡΙΚΑΝΙΚΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ)

Οι αιτίες της Υπονατριαιμίας σύμφωνα με τις Αμερικανικές Οδηγίες κατατάσσονται βάσει της ποσότητας του Νερού στο σώμα, σε μειωμένου, αυξημένου και φυσιολογικού όγκου.

Ο κλινικός διαχωρισμός του μειωμένου από τον φυσιολογικό όγκο του Νερού δεν είναι αξιόπιστος (έχει μειωμένη ευαισθησία και ειδικότητα), Όμως η ύπαρξη αυξημένου όγκου φαίνεται από την ύπαρξη οιδήματος στα κάτω άκρα και ασκίτη (υγρό στην κοιλιά).

Έτσι σύμφωνα με τις νεώτερες Ευρωπαϊκές οδηγίες προτιμάται η αντικειμενική μέτρηση της Ωσμωτικότητας του αίματος.

Η Μειωμένου όγκου Υπονατριαιμία συνήθως οφείλεται σε έντονες ή/και συνεχιζόμενες απώλειες από το Γαστρεντερικό (Διάρροιες, Εμετοί), σε λήψη Θειαζιδικών Διουρητικών, σε υπερβολικό ιδρώτα κλπ.

Η Φυσιολογικού όγκου Υπονατριαιμία συνήθως οφείλεται σε ανεπάρκεια επινεφριδίων, σε βαρύτατο Υποθυρεοειδισμό, σε Σύνδρομο απρόσφορης έκκρισης Αντιδιουρητικής Ορμόνης ή SIADH) (δες πιο κάτω) κλπ.

Η Αυξημένου όγκου Υπονατριαιμία συνήθως οφείλεται σε Συμφορητική Καρδιακή ανεπάρκεια, Νεφρωσικό σύνδρομο, Κίρρωση του ήπατος, λήψη μεγάλων ποσοτήτων Νερού (ιδίως σε συνδυασμό με αποφυγή λήψης αλατιού) κλπ.

ΑΝΕΥΡΕΣΗ ΤΗΣ ΑΙΤΙΑΣ ΤΗΣ ΥΠΟΝΑΤΡΙΑΙΜΙΑΣ– ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ (ΕΥΡΩΠΑΙΚΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ)

Αν βρεθεί Οξεία (<48 ωρών) Υπότονη Υπονατριαιμία ή αν υπάρχουν έντονα εγκεφαλικά συμπτώματα από αυτήν (π.χ. εμετοί, παραλήρημα, σπασμοί, κώμα) χορηγείται άμεσα θεραπεία με υπέρτονο διάλυμα NaCl 3%. (Δες πιο κάτω)

Από ιατρικές αιτίες η Οξεία Υπονατριαιμία παρατηρείται μετά από εγχείρηση (π.χ. προστατεκτομή), μετά από προετοιμασία για κολονοσκόπηση κλπ.

ΑΝ ΔΕΝ ΥΠΑΡΧΟΥΝ ΕΝΤΟΝΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ:

α) Αν δεν υπάρχουν έντονα συμπτώματα πρέπει αρχικά να διαχωριστεί με μέτρηση της Ωσμωτικότητας του πλάσματος αν η Υπονατριαιμία είναι Υπότονη ή σπάνια μη υπότονη (Ισότονη ή Υπέρτονη).

Η Υπότονη Υπονατριαιμία, έχει μετρημένη εργαστηριακά (όχι υπολογισμένη) ωσμωτικότητα < 275 mosm/Kg και είναι η συχνότερη μορφή Υπονατριαιμίας.

[Η ΜΗ υπότονη Υπονατριαιμία είναι η Ισότονη (275-295  mosm/Kg) και η Υπέρτονη (> 295 mosm/Kg) Υπονατριαιμία.

Αυτές μπορεί να οφείλονται σε Υπεργλυκαιμία (Σ. Διαβήτη), σε ενδοφλέβια έγχυση Μαννιτόλης ή Γλικίνης, σε ενδοφλέβιο υπέρτονο Σκιαγραφικό κλπ.

Επίσης αυτή μπορεί να είναι Ψευδο-υπονατριαιμία από εργαστηριακό τεχνικό λάθος, λόγω ύπαρξης αυξημένων στερεών σωματιδίων διαλυμένων στο πλάσμα, σε ύπαρξη αυξημένων Τριγλυκεριδίων (ή πολύ ψηλών τιμών Χοληστερίνης) ή αυξημένων πρωτεϊνών στο πλάσμα, όπως π.χ. σε πολλαπλούν μυέλωμα]

>> Η διάγνωση της Υπότονης Υπονατριαιμίας τίθεται αφού αποκλειστούν η ΨευδοΥπονατριαιμία, η Ισότονη Υπονατριαιμία και η Υπέρτονη Υπονατριαιμία.

Στη συνέχεια πρέπει να βρεθεί η αιτία (ή οι αιτίες) της Υπότονης Υπονατριαιμίας.

ΟΙ ΑΙΤΙΕΣ ΤΗΣ ΥΠΟΤΟΝΗΣ ΥΠΟΝΑΤΡΙΑΙΜΙΑΣ

Η αιτία της Υπότονης Υπονατριαιμίας βρίσκεται με εξέταση της Ωσμωτικότητας των ούρων, του Νατρίου των ούρων και του όγκου του Νερού στον εξωκυττάριο χώρο.

β) Το επόμενο βήμα είναι η μέτρηση της Ωσμωτικότητας των Ούρων (σε δείγμα).

# Αν αυτή είναι <100 mOsm/kg (Ειδικό Βάρος περίπου < 1003), τότε υπάρχει αυξημένη πρόσληψη Νερού με ή χωρίς μειωμένη πρόσληψη Νατρίου (NaCl), που οφείλεται σε πρωτογενή πολυδιψία ή χορήγηση αυξημένης ποσότητας ενδοφλέβιου Νερού ή σε μεγάλη κατανάλωση μπύρας ή σε συνεχή υπερπροσπάθεια με λήψη Νερού μόνο (π.χ. μαραθωνοδρόμοι).

# Αν αυτή είναι >100 mOsm/kg, τότε πρέπει να μετρηθεί το Νάτριο των ούρων (σε δείγμα).

γ1) Αν το Νάτριο των ούρων είναι < 30 mmol/L τότε η αιτία είναι ο μειωμένος αποτελεσματικός αρτηριακός όγκος αίματος.

i) Aν ο όγκος του Εξωκυττάριου χώρου είναι αυξημένος η Υπότονη Υπονατριαιμία οφείλεται σε Συμφορητική Καρδιακή Ανεπάρκεια ή Κίρρωση του ήπατος ή Νεφρωσικό σύνδρομο ή Νεφρική ανεπάρκεια κλπ.

ii) Aν ο όγκος του Εξωκυττάριου χώρου είναι μειωμένος, η Υπότονη Υπονατριαιμία οφείλεται σε μεγαλύτερη απώλεια Νατρίου συγκριτικά με του Νερού.

Αυτή οφείλεται σε απώλειες από το Γαστρεντερικό (διάρροιες εμετοί), σε πρόσφατη χρήση Διουρητικών, σε μετακίνηση υγρών από τα αγγεία στους Ιστούς (third-spacing) όπως σε Παγκρεατίτιδα, Εγκαύματα, μεγάλο τραύμα, αποφρακτικό ειλεό, λοίμωξη, αλλεργικές αντιδράσεις, υποαλβουμιναιμία κλπ.

γ2) Αν το Νάτριο των ούρων είναι >30 mmol/L, πρέπει να ληφθεί υπ’ όψιν αν λαμβάνονται αυτή τη στιγμή Διουρητικά, οπότε θεωρούνται αυτά ότι προκαλούν την Υπότονη Υπονατριαιμία, πρέπει όμως να ερευνηθούν και άλλες πιθανές αιτίες της.

δ) Αν δεν λαμβάνονται Διουρητικά (ή ACEIs ή Σαρτάνες, και δεν υπάρχει Νεφρική πάθηση), τότε λαμβάνεται υπ’ όψιν ο όγκος του Νερού στον εξωκυττάριο χώρο.

δ1) Αν αυτός είναι μειωμένος, υπάρχει πρωτοπαθής ανεπάρκεια επινεφριδίων (π.χ. νόσος Adisson), ή απώλεια από το γαστρεντερικό (εμετοί) ή υπάρχει υπερβολική απώλεια Νατρίου από τα Νεφρά, που οφείλεται σε κατάχρηση Διουρητικών ή σε έλλειψη Αλατοκορτικοειδών ή σε Νεφρίτιδα ή σε Νεφρική σωληναριακή Οξέωση ή σε Ωσμωτική διούρηση, ή σε Σύνδρομο απώλειας Νατρίου από Εγκέφαλο (από αυξημένο εγκεφαλικό νατριουρητικό πεπτίδιο – ΒΝΡ).

δ2) Αν αυτός είναι φυσιολογικός, τότε υπάρχει βαρύς Υποθυρεοειδισμός (TSH > 50 mU/l) ή δευτεροπαθής ανεπάρκεια επινεφριδίων (π.χ. από αδένωμα υποφύσεως) ή Σύνδρομο απρόσφορης έκκρισης Αντιδιουρητικής Ορμόνης (SIADH),  κλπ.

ΤΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΑΠΡΟΣΦΟΡΗΣ ΕΚΚΡΙΣΗΣ ΑΝΤΙΔΙΟΥΡΗΤΙΚΗΣ ΟΡΜΟΝΗΣ (SIADH)

Το SIADH προκαλεί έκκριση ADH (από την υπόφυση ή από έκτοπη παραγωγή), ανεξάρτητα από την Ωσμωτικότητα του πλάματος και τον όγκο του κυκλοφορούντος αίματος.

Το SIADH οφείλεται σε νεοπλάσματα (όπως το μικροκυτταρικό του πνεύμονα, του παγκρέατος κλπ.), σε φάρμακα (π.χ. Ψυχοφάρμακα, Καρβαμαζεπίνη, Αντικαρκινικά φάρμακα όπως η Βινκριστίνη, η Κυκλοφωσφαμίδη κλπ.), σε εγκεφαλικό επεισόδιο, σε πνευμονία, μετά από εγχείρηση, και σε άλλες αιτίες.

Η μέτρηση της ADH, δεν συνιστάται για τη διάγνωση του συνδρόμου.

Η Αντιδιουρητική Ορμόνη (ADH ή Βαζοπρεσίνη) που εμποδίζει την αποβολή Νερού από τα Νεφρά, αυξάνεται σχεδόν σε όλες τις περιπτώσεις με Υπονατριαιμία (εκτός και αν υπάρχει προχωρημένη νεφρική ανεπάρκεια ή ψυχογενής πολυδιψία ή υπερκατανάλωση μπύρας ή χρήση αμφεταμινών ή έκσταση).

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΧΡΟΝΙΑΣ ΥΠΟΤΟΝΗΣ ΥΠΟΝΑΤΡΙΑΙΜΙΑΣ

Η θεραπεία της Χρόνιας Υπότονης Υπονατριαιμίας (με όγκο εξωκυτταρίου χώρου αυξημένο ή φυσιολογικό), χωρίς συμπτώματα ή με ελαφρά μόνο συμπτώματα:

α) Αντιμετωπίζεται η αιτία που την προκάλεσε,

β) Μειώνεται η λήψη Νερού και Υγρών (μερικές φορές και < 1 λίτρο ημερησίως),

[Ανάλογα και με τη σχέση του Νατρίου + Καλίου των ούρων προς το Νάτριο του αίματος – τύπος Furst / Αν η σχέση είναι κάτω από 0.5, στερούμε 1 λίτρο Νερού/ημέρα. Αν είναι > 1, ΔΕΝ στερούμε Νερό]

γ) Χορηγείται Αλάτι (ΝaCl) με τη διατροφή περίπου 5 γραμμάρια την ημέρα,

>> Επιπλέον  ελέγχεται αν συνυπάρχει Υποκαλιαιμία, για την άμεση διόρθωση της.

>> δ1) Aν ο όγκος του  Εξωκυττάριου χώρου είναι αυξημένος, πρέπει να αυξηθεί η αποβολή Νερού από τα Νεφρά (αύξηση ούρων) με: Διουρητικά της αγκύλης όπως το Lasix ή με σκευάσματα Ουρίας από το στόμα (προκαλεί ωσμωτική διούρηση / αντενδείκνυται σε Κίρρωση).

(Μπορεί να κατασκευαστούν από τον φαρμακοποιό φακελάκια  με Ουρία 10 γρ. + NaHCO₃ 2 γρ. + Κιτρικό Οξύ 1.5 γρ. + Σουκρόζη 200 mg και να διαλύονται σε 75 γρ. Νερού)

Επίσης αύξηση της αποβολής των ούρων προκαλούν και οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της Αντιδιουρητικής Ορμόνης (ADH), αν υπάρχει μεγάλη αύξηση της ADH, με συχνό έλεγχο του Νατρίου για την αποφυγή Υπερνατριαιμίας. Αυτοί δρουν στα Νεφρά και λέγονται Βαπτάνες (π.χ. Τolvaptan – Jinarc).

Οι Ευρωπαϊκές οδηγίες συνιστούν κατά της χρησιμοποίησης των ανταγωνιστών των υποδοχέων της Αντιδιουρητικής Ορμόνης.

https://academic.oup.com/ndt/article/29/suppl_2/i1/1904943#84654329

[Επιπλέον ερευνάται και η Εμπαγλιφλοζίνη (Jardiance) τόσο για αυξημένο όγκο του  Εξωκυττάριου χώρου όσο και για το Σύνδρομο της απρόσφορης έκκρισης Αντιδιουρητικής Ορμόνης (SIADH) όπου ο  όγκος του  Εξωκυττάριου χώρου είναι φυσιολογικός. Αυτή αυξάνει την αποβολή Νερού και Γλυκόζης στα ούρα.

https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04447911]

>> δ2) Στη Χρόνια Υπότονη Υπονατριαιμία που ο όγκος του  Εξωκυττάριου χώρου είναι μειωμένος χορηγείται ισότονο διάλυμα π.χ. ορρός με NaCl 0.9% και σταματούν τα Διουρητικά.

>> δ3) Στη Χρόνια Υπότονη Υπονατριαιμία που ο όγκος του  Εξωκυττάριου χώρου είναι φυσιολογικός π.χ. σε πρωτογενή πολυδιψία ή υπερκατανάλωση μπύρας, σταματά η χορήγηση υγρών μέχρι να επανέλθει το Νάτριο στα 130 mEq/L.

> Αν υπάρχει SIADH, σταματά η χορήγηση υγρών και αν χρειαστεί χορηγείται Ουρία 0.35 g/kg/ημέρα ή μικρή δόση Lasix + Αλάτι (NaCl) από το στόμα. (Ευρωπαϊκές οδηγίες)

Σε περίπτωση Χρόνιας Υπότονης Υπονατριαιμίας έχει γίνει προσαρμογή των εγκεφαλικών κυττάρων (με αποβολή διαλυτών), έτσι απαγορεύεται η γρήγορη διόρθωση της, ώστε να μη συμβεί το Σύνδρομο της Ωσμωτικής Μυελινόλυσης ή ODS ή Κεντρικής Μυελινόλυσης της Γέφυρας του Εγκεφάλου. Αυτό δημιουργείται από συρρίκνωση νευρικών κυττάρων και δημιουργεί οξεία παράλυση, δυσαρθρία και κώμα.

(Μυελινόλυση = Βλάβη στο λιπώδες μονωτικό περίβλημα των νευρικών κυττάρων)

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΥΠΟΝΑΤΡΙΑΙΜΙΑΣ ΜΕ ΕΝΤΟΝΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ

Αν υπάρχουν ΣΟΒΑΡΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ στην Υπότονη Υπονατριαιμία υπάρχει επείγουσα ανάγκη να γίνει γρήγορη αντιμετώπιση της γιατί η διόρθωση του εγκεφαλικού οιδήματος υπερτερεί του κινδύνου δημιουργίας του Συνδρόμου της Ωσμωτικής Μυελινόλυσης.

Σε Οξεία ή Χρόνια Υπονατριαιμία με Νάτριο < 120 mEq/L και με έντονα συμπτώματα (εμετοί, υπνηλία, σπασμοί, δύσπνοια, κώμα) Υπονατριαιμία:

>> Χορηγούνται ενδοφλέβια 100–150 mL (2 mL/κιλό) υπέρτονου ορού 3% NaCl σε χρονικό διάστημα 15 λεπτών με παρακολούθηση του Νατρίου του αίματος και επανάληψη αν χρειαστεί, μέχρι 3 φορές και μέχρι το Νάτριο του αίματος να αυξηθεί κατά 5 mEq/L στην πρώτη ώρα ή/και να μειωθούν τα συμπτώματα, οπότε και σταματούν οι ενδοφλέβιες χορηγήσεις.

Κατά το πρώτο 24ωρο η αύξηση του Νατρίου του αίματος δεν πρέπει να ξεπεράσει τα 8 – 10 mEq/L, και τα 8 mEq/L για κάθε επόμενο 24ωρο μέχρι το Νάτριο του αίματος να φτάσει τα 130 mEq/L.

[Αρχικά ελέγχεται το Νάτριο του αίματος κάθε 20-30 λεπτά, μετά ανά 6ωρο και μετά ανά 24ωρο]

Ταυτόχρονα ξεκινά και η θεραπεία της αιτίας που προκάλεσε την Υπονατριαιμία.

>> Αν ο όγκος νερού είναι αυξημένος χορηγείται και Lasix.

>> Επίσης  ελέγχεται αν συνυπάρχει Υποκαλιαιμία, για την άμεση διόρθωση της.

Αν συμβεί υπερδιόρθωση και Υπερνατριαιμία, χορηγείται Νερό χωρίς ηλεκτρολύτες (π.χ. ορρός Δεξτρόζης 5%) και ίσως και Desmopressin i.v. 2 µg (συνθετικό ανάλογο της ADH), με επανάληψη όχι συχνότερα από 8 ώρες.

[Το ανώτερο όριο ημερήσιας διόρθωσης καλύτερα να είναι τα 8 mEq/L, με συχνή παρακολούθηση του Νατρίου του αίματος ώστε να μην συμβεί Υπερνατριαιμία.

Πάντως βρέθηκε ότι η αύξηση του Νατρίου του αίματος κατά 5 mEq/L επαρκεί για σημαντική μείωση της ενδοκρανιακής πίεσης και συνεπώς των συμπτωμάτων της Υπονατριαιμίας]

Σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο να συμβεί Σύνδρομο της Ωσμωτικής Μυελινόλυσης η ημερήσια διόρθωση του Νατρίου δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 5 mEq/L.

Αυξημένο κίνδυνο παρουσιάζουν όσοι έχουν Νάτριο αίματος <105 mEq/L ή Υποκαλιαιμία ή αλκοολισμό ή ηπατική ανεπάρκεια ή Νευρική ανορεξία]

ΛΙΓΑ ΓΙΑ ΤΟ ΝΑΤΡΙΟ, ΤΟ ΝΕΡΟ ΚΑΙ ΤΗΝ ΩΣΜΩΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΟΥ ΠΛΑΣΜΑΤΟΣ 

Το Νερό στο ενήλικο σώμα καταλαμβάνει περίπου το 60% του σωματικού βάρους και βρίσκεται μέσα (ενδοκυττάριο) και έξω από τα κύτταρα (εξωκυττάριο).

Ένα μέρος (περίπου το 5% σωματικού βάρους) του Νερού βρίσκεται στο πλάσμα του αίματος (το υγρό μέρος του αίματος, αν αφαιρεθούν τα ερυθροκύτταρα, τα λευκοκύτταρα και τα αιμοπετάλια).

Το Νάτριο (Να+) είναι ο κυριότερος ηλεκτρολύτης (κατιόν) του πλάσματος και του εξωκυττάριου χώρου, μαζί δε με τα υπόλοιπα σωματίδια (τα άλλα κατιόντα, τα ανιόντα, τη γλυκόζη και την ουρία) δημιουργούν την ωσμωτικότητα του πλάσματος.

Η Ωσμωτικότητα (Osmolality) του πλάσματος μας δείχνει την ισορροπία μεταξύ Ηλεκτρολυτών και Νερού και εξαρτάται από τον αριθμό όλων των διαλυμένων σωματιδίων σ’ αυτό.

Η διατήρηση της μεταξύ 275 και 295 mΟsm/Kg Νερού είναι απαραίτητη για τον σωστό μεταβολισμό των κυττάρων και τη φυσιολογική λειτουργία των οργάνων μας.

>> Η Αποτελεσματική Ωσμωτικότητα ή Τονικότητα αναφέρεται στον αριθμό των διαλυμένων σωματιδίων (στο πλάσμα) που προκαλούν κίνηση Νερού μεταξύ του ενδοκυττάριου και του εξωκυττάριου χώρου.

Η Ωσμωτική πίεση δείχνει την τάση του Νερού να μετακινείται με Ώσμωση μεταξύ του ενδοκυττάριου και του εξωκυττάριου χώρου. Όσο ψηλότερη η Ωσμωτικότητα ενός διαλύματος, τόσο περισσότερο Νερό μετακινείται προς αυτό.

Η Ωσμωτικότητα μετράται με Ωσμωμετρικές μεθόδους και είναι περίπου το διπλάσιο του αθροίσματος του Nατρίου και Καλίου.

Η Ωσμωτικότητα του πλάσματος (mOsm/kgr) = 2[Na+](σε mEq/lt) + Γλυκόζη (σε mg/dL)/18 + Ουρία (σε mg/dL)/2.8.

(Για κάθε αύξηση του Σακχάρου κατά 100mg/dl πάνω από το φυσιολογικό, παρατηρείται μείωση του νατρίου περίπου 2.4 meq/L)

Η διαφορά μεταξύ της μετρούμενης εργαστηριακά (αληθούς) και της εκτιμώμενης με τον πιο πάνω τύπο Ωσμωτικότητας, ονομάζεται Ωσμωτική Διαφορά (Gap).

Αν αυτή υπερβαίνει τα +10 mOsm/kg δείχνει ότι υπάρχουν και άλλες εξωτερικές πηγές ωσμωτικά ενεργών ουσιών στο πλάσμα, όπως Μαννιτόλη, Σαλικυλικά, διάφορες Αλκοόλες, Ακετόνη κλπ. ή ότι υπάρχει Υπερτριγλυκεριδαιμία ή αύξηση των πρωτεϊνών στο πλάσμα (π.χ. σε πολλαπλούν μυέλωμα).

https://www.omnicalculator.com/health/serum-osmolality#osmotic-gap

Η Ωσμωτικότητα του πλάσματος μετράται από ωσμωυποδοχείς στον υποθάλαμο. Αν εντοπιστεί αυξημένη ωσμωτικότητα στο πλάσμα, δίνεται εντολή στην υπόφυση για την παραγωγή αντιδιουρητικής ορμόνης (ADH/ Αυτή λέγεται και Βαζοπρεσίνη), που με τη σειρά της δίνει εντολή στα νεφρά για επαναπορρόφηση Νερού.

Επιπλέον τασεο-υποδοχείς (στον αριστερό κόλπο, στους καρωτιδικούς κόλπους και στο αορτικό τόξο) δίνουν εντολή για μείωση (αν αυξηθεί ο όγκος του αίματος) ή αύξηση (σε υποογκαιμία) της έκκρισης της ADH.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://www.jcehepatology.com/article/S0973-6883%2821%2900244-9/fulltext

https://www.ajkd.org/article/S0272-6386%2814%2900893-2/fulltext

https://jcmtjournal.com/article/view/3375

https://jasn.asnjournals.org/content/28/5/1340.long

https://academic.oup.com/ndt/article/29/suppl_2/i1/1904943

https://www.statpearls.com/ArticleLibrary/viewarticle/23274

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmed.2021.693738/full

https://ec.bioscientifica.com/view/journals/ec/5/5/G4.xml

https://emergencymed.org.il/how-to-manage-hyponatremia-spoon-feed-version/