Καρδιολογία » καρδιαγγειακά επεισόδια

Η ΟΜΟΚΥΣΤΕΪΝΗ

superman — Wed, 17 Mar 2021 19:22:28 +0000

Η αυξημένη Ομοκυστεΐνη (>15 -20 µmol/L) σχετίζεται με Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο και με τη βαρύτητα της στεφανιαίας νόσου σε νέους κάτω των 35 ετών.

Επίσης η αυξημένη Ομοκυστεΐνη είναι δείκτης αυξημένου κινδύνου για θρομβοεμβολικά επεισόδια (π.χ. πνευμονική εμβολή, οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου, ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο) και για ανεξήγητη στεφανιαία νόσο.

>> Η Ομοκυστεΐνη (Hcy) είναι ένα ενδιάμεσο αμινοξύ (μη δομικό) του μεταβολισμού του αμινοξέος Μεθειονίνη και επίσης είναι πρόδρομη του αμινοξέως Κυστεΐνη. (Δες πιο κάτω)

Η έλλειψη κάποιας από τις βιταμίνες, Φολικό οξύ (βιταμίνη Β9), βιταμίνη Β12, βιταμίνη Β2, βιταμίνη Β6, αυξάνει την Ομοκυστεΐνη στο αίμα, η δε χορήγηση τους με τη διατροφή τη μειώνει. (Δες πιο κάτω)

Όταν η Ομοκυστεΐνη είναι αυξημένη στο αίμα έχουμε Υπερομοκυστεΐναιμία.

>> Υπερομοκυστεΐναιμία (ΗHcy) υπάρχει όταν αυτή ξεπερνά τα 15 -20 µmol/L, σε τιμές δε πάνω από 100 μmol/L θεωρείται ότι αυτή είναι πολύ βαρειά.

Η Υπερομοκυστεΐναιμία θεωρείται δείκτης αυξημένου κινδύνου για άνοια, για νόσο του Alzheimer, για νευροψυχιατρικές παθήσεις, για θρομβοεμβολικά επεισόδια (π.χ. πνευμονική εμβολή, οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου, ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο), για οστεοπορωτικά κατάγματα, για υπέρταση, για αυτόματες αποβολές και πιθανώς σχετίζεται και με στεφανιαία νόσο.

Η Υπερομοκυστεΐναιμία σχετίζεται στατιστικά και ανεξάρτητα από τους άλλους παράγοντες κινδύνου, με Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο και με τη βαρύτητα της στεφανιαίας νόσου σε νέους κάτω των 35 ετών.

Επίσης σε πρόσφατο άρθρο βρέθηκε ότι η αυξημένη Ομοκυστεΐνη στο αίμα σχετίζεται με ύπαρξη και επιτάχυνση της εναπόθεσης ασβεστίου στις στεφανιαίες αρτηρίες (CAC) (ΔCAC ≥100/έτος).

[Η ποσότητα του ασβεστίου στις στεφανιαίες αρτηρίες μας σχετίζεται με τη συνολική “παλαιότερη” αθηροσκλήρωση (δημιουργία αθηρωματικών πλακών) στις στεφανιαίες αρτηρίες, αλλά όχι τον βαθμό στένωσης του αυλού τους, ούτε και για το αν αυτές μειώνουν σημαντικά ή όχι τη ροή του αίματος (προκαλούν ισχαιμία).]

Υπερομοκυστεΐναιμία παρατηρείται όταν τα ένζυμα που χρειάζονται για τη μείωση της έχουν μετάλλαξη που μειώνει τη δράση τους (π.χ. μετάλλαξη C677T στην MethyleneTetraHydroFolate Reductase ή MTHFR), όταν υπάρχει μείωση των πιο πάνω βιταμινών του συμπλέγματος Β, όταν υπάρχει βαρειά Νεφρική Νόσος, σε Υποθυρεοειδισμό κλπ. (Δες πιο κάτω)

Η αυξημένη Ομοκυστεΐνη στους ιστούς και το αίμα προκαλεί οξειδωτικό stress, δυσλειτουργία του ενδοθηλίου και σκλήρυνση των αγγείων (από μείωση του ΝΟ), χρόνια φλεγμονή των αγγείων με δημιουργία αθηρωματικών πλακών και ευκολότερη δημιουργία αιμοπεταλιακών θρόμβων.

Επίσης η αυξημένη Ομοκυστεΐνη ενισχύει τη βλαπτική δράση των άλλων κλασικών παραγόντων κινδύνου, π.χ. της Υπερχοληστεριναιμίας, της Υπέρτασης, του Σ. Διαβήτη, του Καπνίσματος κλπ.

Δυστυχώς όμως η μείωση της αυξημένης Ομοκυστεΐνης με τη χορήγηση Φολικού οξέως και βιταμίνης Β2, Β6 και Β12 δεν συνοδεύεται από μείωση του θρομβοεμβολικού κινδύνου ή μείωση των επιπλοκών της στεφανιαίας νόσου, οπότε αυτή είναι μεν προγνωστικός δείκτης αλλά φαίνεται ότι δεν είναι η αιτία που τις προκαλεί.

Πάντως πρόσφατη μελέτη αναφέρει ότι οι μελέτες που δεν έδειξαν μείωση καρδιαγγειακών επεισοδίων, δεν ήταν αξιόπιστες για διάφορους λόγους και έτσι η αυξημένη Ομοκυστεΐνη ίσως πρέπει να θεωρείται και αυτή προγνωστικός δείκτης αθηρωμάτωσης και καρδιαγγειακών επεισοδίων.

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/JAHA.119.013934

Στις τελευταίες οδηγίες της Ευρωπαϊκής και Αμερικανικής Καρδιολογικής εταιρίας για την πρόληψη των Καρδιαγγειακών επεισοδίων, η αυξημένη Ομοκυστεΐνη δεν αναφέρεται καθόλου.

Ίσως η Ομοκυστεΐνη να αρχίσει να αναφέρεται σε μελλοντικές οδηγίες μετά και από τη διενέργεια και άλλων προοπτικών τυχαιοποιημένων μακροχρόνιων μελετών και ιδίως για τις περιπτώσεις καρδιαγγειακών επεισοδίων σε νέους.

Όποιος έχει ψηλή Ομοκυστεΐνη στο αίμα, τουλάχιστον ας καταναλώνει αυξημένες ποσότητες τροφίμων που περιέχουν Φολικό οξύ, βιταμίνες Β12, Β2 και Β6, ή να πάρει συμπληρώματα τους και επίσης να αυξήσει την κατανάλωση Βεταΐνης.

Τα τρόφιμα που περιέχουν αυτές τις βιταμίνες είναι κυρίως: Μαγιά αρτοποιίας, ήπαρ ζώων, γαλακτοκομικά, αυγά, ψάρια, μοσχάρι, μανιτάρια, ξηροί καρποί (αμύγδαλα κλπ.), όστρακα (π.χ. μύδια), όσπρια (μαυρομάτικα φασόλια, ρεβίθια, φασόλια κλπ.), σπανάκι, μαρούλι, μπρόκολο, καλαμπόκι, δημητριακά, φρούτα (ιδίως μπανάνες) κλπ.

Η Βεταΐνη βρίσκεται ιδίως στα όσπρια, το σπανάκι, τα παντζάρια, το φύτρο του σιταριού, τα θαλασσινά κλπ.

Ο ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΗΣ ΟΜΟΚΥΣΤΕΪΝΗΣ

Η Ομοκυστεΐνη (Hcy) είναι ένα ενδιάμεσο αμινοξύ (μη δομικό) του μεταβολισμού του αμινοξέος Μεθειονίνη και επίσης είναι πρόδρομη του αμινοξέως Κυστεΐνη.

Η Μεθειονίνη και η Κυστεΐνη είναι 2 από τα 21 αμινοξέα που χρησιμοποιούνται σαν δομικά αμινοξέα (δομικοί λίθοι) για την κατασκευή πρωτεϊνών στο σώμα.

Η Μεθειονίνη προσλαμβάνεται απαραίτητα μέσω της διατροφής (απαραίτητο αμινοξύ) κυρίως από κρέας, αυγά, γαλακτοκομικά, όσπρια κλπ.

Η Ομοκυστεΐνη είτε ξαναδημιουργεί τη Μεθειονίνη είτε μετατρέπεται στο αμινοξύ Κυστεΐνη.

Για την επαναδημιουργία της Μεθειονίνης, από την Ομοκυστεΐνη, χρειάζονται ορισμένα ένζυμα (π.χ. συνθετάση της Μεθειονίνης), ορισμένες βιταμίνες του συμπλέγματος Β, σαν συνένζυμα και η Βεταΐνη (ΤριμεθυλοΓλυκίνη ήTMG).

Οι βιταμίνες του συμπλέγματος Β που χρειάζονται είναι το Φολικό οξύ (βιταμίνη Β9) και οι βιταμίνες Β12 και Β2.

Η Βεταΐνη (Betaine) είναι παράγωγο του αμινοξέως Γλυκίνη και προέρχεται από τρόφιμα και ιδίως από τα όσπρια, το σπανάκι, τα παντζάρια, το φύτρο του σιταριού, τα θαλασσινά κλπ.

Για τη μετατροπή της Ομοκυστεΐνης σε Κυστεΐνη χρειάζεται η βιταμίνη Β6.

Έτσι η έλλειψη αυτών των βιταμινών (Φολικό οξύ, βιταμίνες Β12, Β2 και Β6) αυξάνει την Ομοκυστεΐνη στο αίμα, η δε χορήγηση τους με τη διατροφή τη μειώνει.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/ATVBAHA.119.313741

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/JAHA.119.013934

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7825518/

https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/1076029618780344

https://bmjopen.bmj.com/content/8/6/e021103

https://bmccardiovascdisord.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12872-021-01869-y

https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCRESAHA.119.314997

https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/1179573520962230

https://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S2326-45942017000100701

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7907516/

https://www.mdpi.com/1422-0067/21/4/1421/htm

Η ΑΣΠΙΡΙΝΗ ΦΑΙΝΕΤΑΙ ΟΤΙ ΜΕΙΩΝΕΙ ΤΗΝ ΠΙΘΑΝΟΤΗΤΑ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

superman — Wed, 08 Jan 2020 16:36:29 +0000

Πρόσφατα δημοσιεύτηκε ακόμη μια μελέτη για την προληπτική χορήγηση Ασπιρίνης σε υγιείς ανθρώπους > 65 ετών.

Αυτή έδειξε ότι η λήψη Ασπιρίνης (500 mg ?), >3 φορές/εβδομάδα, μετά από 12.5 χρόνια μειώνει τους θανάτους κατά 19% (οι θάνατοι από καρκίνο μειώθηκαν κατά 15%), συγκριτικά με όσους δεν έπαιρναν Ασπιρίνη.

Οι καρκίνοι του γαστρεντερικού μειώθηκαν κατά 25% και του παχέως εντέρου κατά 29%. (Σε όσους είχαν επιπλέον σωματικό βάρος, ο Δείκτης Μάζας Σώματος ήταν 25-30 kg/m², η μείωση ήταν μεγαλύτερη, κατά 28% και κατά 34% αντίστοιχα).

Η μείωση των καρκίνων πιθανώς οφειλόταν στην αντιφλεγμονώδη δράση της Ασπιρίνης.

https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2756258

Μια άλλη μελέτη, η ASPREE, πριν ένα χρόνο έδειξε ότι καθημερινή λήψη 100 mg Ασπιρίνης (εντερο-διαλυτής) προληπτικά, σε υγιείς ανθρώπους > 70 ετών, μετά από 4.7 χρόνια, δεν μείωσε τους καρδιαγγειακούς θανάτους, αλλά αύξησε τις σοβαρές αιμορραγίες στον 1 ανά 417 ανθρώπους, συγκριτικά με τη μη λήψη Ασπιρίνης.

(Οι αιμορραγίες ήταν ενδοκρανιακές: 0.8/1000/έτος, του άνω γαστρεντερικού: 1/1000/έτος, του κάτω γαστρεντερικού: 0.4/1000/έτος)

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1805819?query=featured_home

Συμπερασματικά η προληπτική Ασπιρίνη σε υγιείς ανθρώπους > 65 ετών:

α) σε δόση > 250 mg ημερησίως, μειώνει τους θανάτους από καρκίνο, περισσότερο του γαστρεντερικού συστήματος και ιδίως του παχέως εντέρου.

β) σε δόση 100 mg ημερησίως σε ανθρώπους > 70 ετών δεν ωφελεί στους καρδιαγγειακούς θανάτους, αλλά αυξάνει τις σοβαρές αιμορραγίες κατά περίπου 1 ανά 420 που τη λαμβάνουν.

# Για πιο σίγουρα αποτελέσματα όσον αφορά τη μείωση των καρκίνων χρειάζεται να ακολουθήσει άλλη μελέτη προ-οπτική, τυχαιοποιημένη, τυφλή, με δόση μισής Ασπιρίνης ημερησίως, συγκριτικά με ψευδοφάρμακο.

https://www.cancer.ca/en/research-horizons/3/1/3/could-aspirin-prevent-cancer/

Η ΑΣΠΙΡΙΝΗ ΠΡΟΛΗΠΤΙΚΑ ΓΙΑ ΤΑ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΑ ΕΠΕΙΣΟΔΙΑ

Για την προληπτική Ασπιρίνη σε καρδιαγγειακά επεισόδια (έμφραγμα, εγκεφαλικό, θάνατος από αυτά) γνωρίζουμε ότι:

# Σε ΜΗ Διαβητικούς, κυρίως ΜΙΚΡΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ (ετών > 55 Άντρες, > 60 Γυναίκες), μετά από 5 χρόνια ΔΕΝ παρατηρήθηκε διαφορά συγκριτικά με ψευδοφάρμακο, ενώ αυξήθηκαν στο 2πλάσιο οι γαστρεντερικές αιμορραγίες.

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(18)31924-X/fulltext

# Σε Διαβητικούς > 40 ετών (μέσος όρος 63 ετών), μετά από 7.4 χρόνια, τα σοβαρά καρδιαγγειακά επεισόδια μειώθηκαν κατά 1.1% συγκριτικά με ψευδοφάρμακο αλλά αυξήθηκαν οι σοβαρές αιμορραγίες κατά 0.9%.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1804988

Επισημάνσεις:

α) Πρέπει να περιμένουμε νέα μελέτη για να δούμε αν η προληπτική χορήγηση Ασπιρίνης σε ΜΗ Διαβητικούς ΜΕΤΡΙΟΥ ΚΑΙ ΜΕΓΑΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ μειώνει τα καρδιαγγειακά επεισόδια.

β) Δεν γνωρίζουμε αν θα είχαμε άλλα αποτελέσματα αν εχορηγείτο μεγαλύτερη δόση Ασπιρίνης σε ανθρώπους > 70 κιλών, όπως έδειξε μια άλλη μελέτη του 2018 στο περιοδικό THE LANCET.

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2818%2931133-4/f ulltext

ΘΕΡΑΠΕΥΟΥΜΕ ΤΗΝ ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΣΤΟΥΣ ΝΕΟΥΣ ?

superman — Fri, 09 Nov 2018 15:36:36 +0000

Α) Δύο πρόσφατες μελέτες (6 Νοεμβρίου 2018) έδειξαν ότι ακόμη και μικρή αύξηση της αρτηριακής πίεσης πριν την ηλικία των 40 ετών, αυξάνει τα καρδιαγγειακά επεισόδια (εμφράγματα και εγκεφαλικά) αργότερα στη μέση ηλικία.

1) Μελέτη από ΗΠΑ: Όσοι είχαν πίεση > 140/90 mm Hg πριν την ηλικία των 40 ετών, παρουσίαζαν 3.5 φορές περισσότερα καρδιαγγειακά επεισόδια αργότερα στη μέση ηλικία, συγκριτικά με όσους είχαν πίεση <120 / 80 mm Hg.

https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2712542

2) Μελέτη από Κορέα: Όσοι είχαν πίεση 130-139 mm Hg / 80-89 mm Hg, πριν την ηλικία των 40 ετών, παρουσίαζαν 26% περισσότερα καρδιαγγειακά επεισόδια αργότερα στη μέση ηλικία, συγκριτικά με όσους είχαν πίεση <120 / 80 mm Hg.

https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2712544

# Στις τελευταίες Ευρωπαϊκές οδηγίες (2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension) αναφέρεται ότι είναι συνετό σε ανθρώπους < 40 ετών με πίεση > 140/90 mmHg να χορηγούμε αντιυπερτασικά φάρμακα, αν δεν αποδώσουν οι Υγιεινο-Διαιτητικές αλλαγές, ώστε να μην έχουμε αργότερα βλάβη των οργάνων στόχων (καρδιά, εγκέφαλος, νεφρά, μάτια).

Β) Μια πρόσφατη μελέτη παρατήρησης (29 Οκτωβρίου 2018) έδειξε ότι όσοι είχαν υπέρταση 1^ου σταδίου κατά τις Ευρωπαϊκές οδηγίες (δηλαδή πίεση μεταξύ 140-159/90-99 mm Hg) και ήταν χαμηλού κινδύνου (χωρίς καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου ούτε καρδιαγγειακή πάθηση) δεν ωφελήθηκαν ούτε στην θνητότητα ούτε στα καρδιαγγειακά επεισόδια μετά από 5.8 χρόνια φαρμακευτικής θεραπείας.

Αντίθετα τα φάρμακα προκάλεσαν αύξηση υπότασης, λιποθυμιών, νεφρικής βλάβης κλπ.

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2708195

Η Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρία για τους ίδιους “περίπου” ανθρώπους συστήνει:

Όσοι έχουν πίεση μεταξύ 140/90 mm Hg και 159/99 mm Hg, είναι χαμηλού κινδύνου (10 κίνδυνος στο Heart- SCORE risk < 5%) και δεν έχουν βλάβη οργάνου στόχου της υπέρτασης, αρχίζουν Υγιεινο-Διαιτητικές αλλαγές για 3 ως 6 μήνες και αν αυτές δεν μειώσουν την πίεση, τότε ξεκινά και φαρμακευτική θεραπεία (για ανθρώπους <80 ετών).

https://www.portailvasculaire.fr/sites/default/files/docs/2018_esc_esh_guidelines_hta.pdf

ΟΙ ΕΥΡΩΠΑΙΚΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΤΙΜΩΝΤΑΙ

Δυστυχώς οι τελευταίες Ευρωπαϊκές και Αμερικανικές οδηγίες διαφέρουν. Οι Αμερικάνοι έχουν κατεβάσει το όριο της πίεσης που θεωρούμε Υπέρταση από τα 140/90 mm Hg στα 130/80 mm Hg.

Εμείς στην Ελλάδα ακολουθούμε τις Ευρωπαϊκές οδηγίες που είναι και νεότερες (2018).

Έτσι η Πίεση > 140/90 mm Hg:

Ευρωπαϊκές οδηγίες = 1^ου βαθμού υπέρταση ((πίεση 140-160/90-100 mm Hg).

Αμερικανικές οδηγίες = 2^ου βαθμού υπέρταση (πίεση 140-180/90-120 mm Hg).

Ενώ η Πίεση 130-139/80-89 mm Hg:

Ευρωπαϊκές οδηγίες = υψηλή φυσιολογική πίεση (130-139/ 85-89 mm Hg).

Αμερικανικές οδηγίες = 1^ου βαθμού υπέρταση.

Η ΑΠΟΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΗ C-III (APO C-3) (ΕΝΑΣ ΝΕΟΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΓΙΑ ΕΜΦΡΑΓΜΑΤΑ ΚΑΙ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΑ)

superman — Sun, 20 Aug 2017 21:42:30 +0000

Ενημερώθηκε στις 20/11/2019

ΣΥΝΟΠΤΙΚΑ

H απολιποπρωτεΐνη C–III (apoC–III) είναι μια από τις πολλές απο-λιποπρωτεΐνες που ενώνονται με τα σωματίδια των λιποπρωτεϊνών. Αυτή παράγεται από το ήπαρ και το λεπτό έντερο και βρίσκεται κυρίως στα χυλομικρά και τις VLDL λιποπρωτεΐνες.

Η Apo-CIII προωθεί την παραγωγή των VLDL λιποπρωτεϊνών και επιπλέον μειώνει την αποδόμηση τους.

# H apoC–III είναι ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου Καρδιαγγειακών επεισοδίων, (x 147%), εντονότερος από τα Τριγλυκερίδια.

# Η apoC–III υπάρχει στον οργανισμό για να μην μειώνονται υπερβολικά τα Τριγλυκερίδια σε περιόδους που δεν υπάρχει φαγητό, αλλά δυστυχώς αυτή αυξάνει τα καρδιαγγειακά επεισόδια μέσω διαφόρων μηχανισμών, που καταλήγουν σε έμμεση και άμεση αθηρωμάτωση.

Η apoC-ΙΙΙ αυξάνει τα Τριγλυκερίδια, συμβάλλει στο μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών και επιπλέον προκαλεί και άμεσα φλεγμονή στο αρτηριακό τοίχωμα και στο πάγκρεας (σε τιμές Τριγλυκεριδίων πάνω από 500 mg/dL και ιδίως πάνω από 900 mg/dL προκαλείται παγκρεατίτιδα).

Η αύξηση των Τριγλυκεριδίων συμβαίνει εν μέρει γιατί εμποδίζει τη δράση της Λιποπρωτεϊνικής Λιπάσης (LPL) που διασπά- προκαλεί λιπόλυση των Τριγλυκεριδίων σε Ελεύθερα Λιπαρά Οξέα (FFA) και Γλυκερίνη και επιπλέον και με τις άλλες δράσεις της. (δες πιο κάτω)

Τα FFA από τα Χυλομικρά προσφέρενται στον λιπώδη ιστό για αποθήκευση και από τις VLDL προσφέρονται στη καρδιά και τους μυς για ενέργεια.

Αν όμως τα FFA είναι σε περίσσεια, (έτσι όπως είναι ή αφού οξειδωθούν) διεισδύουν στο τοίχωμα των αρτηριών και συμμετέχουν στη δημιουργία της αθηροσκληρωτικής πλάκας.

[Τα Τριγλυκερίδια μεταφέρονται στο πλάσμα με τις TRL (triglyceride-rich lipoproteins). Αυτές είναι κυρίως οι VLDLs (very-low-density lipoproteins) και σε μικρότερο βαθμό οι IDLs (intermediate-density lipoproteins).

# Τα Τριγλυκερίδια χρησιμεύουν για την προσφορά ενέργειας στους ιστούς και δεν προκαλούν άμεσα αθηρογένεση.]

# Η αθηρογένεση από την ApoC-III προκαλείται κυρίως μέσω των μικρών πυκνών LDL, των λιποπρωτεϊνών VLDL, των IDL και από τη φλεγμονή που προκαλεί αυτή.

# Αν είναι αυξημένα τα Τριγλυκερίδια και ταυτόχρονα μειωμένη η ApoC III, τότε δεν αυξάνονται τα Καρδιαγγειακά επεισόδια.

Fig 1

# Γενετικές μελέτες έχουν δείξει ότι όσοι έχουν μεταλλαγμένο το γονίδιο APOC3, ώστε να παράγεται μειωμένη apoC–III, έχουν λιγότερα καρδιαγγειακά επεισόδια όπως και λιγότερα Τριγλυκερίδια και VLDL και αυξημένη HDL.

# Σε όσους έχουν πάρα πολύ ψηλά Τριγλυκερίδια (π.χ. στο Σύνδρομο της Οικογενούς Χυλομικροναιμίας- FCS) φαίνεται λογικός στόχος η apoC-III, αφού με τα υπάρχοντα φάρμακα, τις Φιμπράτες (π.χ. Lipidil) δεν έχουμε θεαματική μείωση τους.

Το Olezarsen (Tryngolza) είναι γονιδιακό φάρμακο που στρέφεται κατά της απολιποπρωτεΐνης C και χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του Συνδρόμου της Οικογενούς Χυλομικροναιμίας (FCS).Αυτό είναι ολιγονουκλεοτίδιο (ASO) που καταστρέφει το mRNA της apo C-III (πρώην AKCEA-APOCIII-L_Rx).

# Οι τιμές της apoC–III καλύτερα να είναι < 7 mg/dL.

# Ίσως σύντομα να αρχίσουμε να χρησιμοποιούμε ένα νέο φάρμακο ASO, το Volanesorsen (Waylivra) όχι μόνο σε ανθρώπους με familial chylomicronemia syndrome (FCS), αλλά και σε ανθρώπους με ψηλή apoC–III ή/και ψηλά Τριγλυκερίδια νηστείας > 500 mg/dL, που είναι ταυτόχρονα ψηλού κινδύνου για Καρδιαγγειακά επεισόδια παρά τις υγιεινοδιαιτητικές αλλαγές και τη χρήση Στατίνης ή/και Φιμπράτης. Όμως αυτό δυστυχώς σε μερικούς προκαλεί μείωση των αιμοπεταλίων.

# Δοκιμάζονται ορισμένα ειδικά Ω-3 λιπαρά οξέα (μόνο με EPA) για τη μείωση των Τριγλυκεριδίων και ενδεχομένως και της apoC-III όπως το Icosapent Ethyl (VASCEPA) ή E-EPA Dr. Tolonen’s (4 gr/ημέρα).

# Επίσης δοκιμάζεται ένα νέο φάρμακο (ARO-APOC3 ή plozasiran) με τεχνολογία siRNA που δρα με παρόμοιο τρόπο με το Volanesorsen, καταστρέφοντας το mRNA του γονιδίου APOC3 ώστε να μην παράγεται η απολιποπρωτεΐνη apoC-III.

Αυτό είναι το ολιγονουκλεοτίδιο (ASO) που καταστρέφει το mRNA της apo C-III (AKCEA-APOCIII-L_Rx –

Olezarsen) και κατάφερε να μειώσει τα Τριγλυκερίδια κατά 65%.

Έτσι λόγω μείωσης της apoC–III, η Λιποπρωτεϊνική Λιπάση (LΡL) δρα εντονότερα με αποτέλεσμα τη μεγαλύτερη διάσπαση των Τριγλυκεριδίων (άρα μείωση τους στο αίμα) σε Γλυκερίνη και FFA. (δες πιο κάτω)

# Περιμένουμε ακόμη να δούμε αν μειώνοντας τα Τριγλυκερίδια ή/και την apoC–III, θα μειωθούν και τα Καρδιαγγειακά επεισόδια.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ

# H απολιποπρωτεΐνη apoC–III είναι ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου Καρδιαγγειακών επεισοδίων, πολύ εντονότερος από τα Τριγλυκερίδια.

# Τα Τριγλυκερίδια χρησιμεύουν για την προσφορά ενέργειας σε ιστούς και δεν προκαλούν άμεσα αθηρογένεση.

# Η αθηρογένεση από την ApoC-III προκαλείται κυρίως μέσω των μικρών πυκνών LDL, των λιποπρωτεϊνών VLDL, IDL και από τη φλεγμονή που προκαλεί αυτή.

# Αν είναι αυξημένα τα Τριγλυκερίδια και ταυτόχρονα μειωμένη η ApoC-III, τότε δεν αυξάνονται τα Καρδιαγγειακά επεισόδια.

# Σε όσους έχουν πάρα πολύ ψηλά Τριγλυκερίδια (π.χ. στο Σύνδρομο της Οικογενούς Χυλομικροναιμίας- FCS) φαίνεται λογικός στόχος η apoC-III, αφού με τα υπάρχοντα φάρμακα, τις Φιμπράτες (π.χ. Lipidil) δεν έχουμε θεαματική μείωση τους.

# Ίσως σύντομα να αρχίσουμε να χρησιμοποιούμε ένα νέο φάρμακο ASO, το Volanesorsen όχι μόνο σε ανθρώπους με FCS, αλλά και σε ανθρώπους με ψηλή apoC–III ή/και ψηλά Τριγλυκερίδια νηστείας > 500 mg/dL, που είναι ταυτόχρονα ψηλού κινδύνου για Καρδιαγγειακά επεισόδια παρά τις υγιεινοδιαιτητικές αλλαγές και τη χρήση Στατίνης ή/και Φιμπράτης.

# Δοκιμάζονται ορισμένα ειδικά Ω-3 λιπαρά οξέα για τη μείωση των Τριγλυκεριδίων και ενδεχομένως και της apoC-III [Icosapent Ethyl (VASCEPA), omega-3 carboxylic acids ( Epanova)].

# Περιμένουμε ακόμη να δούμε αν μειώνοντας τα Τριγλυκερίδια ή/και την apoC–III, θα μειωθούν και τα Καρδιαγγειακά επεισόδια.

ΜΕ ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΙΕΣ

Τελευταίως αρχίζει να ενοχοποιείται για Καρδιαγγειακά επεισόδια (π.χ. Έμφραγμα, Ισχαιμικό Εγκεφαλικό) και η απολιποπρωτεΐνη apoC–III (apoC3), πέρα από τους άλλους γνωστούς παράγοντες κινδύνου των καρδιαγγειακών επεισοδίων που είναι τα μικρά πυκνά σωματίδια LDL (sd-LDL), η λιποπρωτείνη-a Lp(a), η Φλεγμονή, το Κάπνισμα, η Υπέρταση, ο Σ. Διαβήτης, η Κληρονομικότητα, η Καθιστική ζωή, το Μεταβολικό Σύνδρομο, η εισπνοή ΡΜ 2.5 κ.λ.π.

H apoC–III επίσης σχετίζεται με τον Σ. Διαβήτη τύπου 2 (είναι αυξημένη σ’ αυτόν), με το Μεταβολικό Σύνδρομο (με τη βαρύτητα του και τη φλεγμονή από αυτό) και με κίνδυνο μη αλκοολικής λιπώδους διήθησης του ήπατος (non-alcoholic fatty liver disease).

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28245894

H απολιποπρωτεΐνη apoC–III είναι ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου Καρδιαγγειακών συμβαμάτων, πολύ εντονότερος από τα Τριγλυκερίδια. Αυτή σχετίζεται με διπλασιασμό των Καρδιαγγειακών επεισοδίων.

Τα Τριγλυκερίδια σε τιμές πάνω από 200 και ιδίως πάνω από 300 mg/dL αυξάνουν πολύ τον Καρδιαγγειακό κίνδυνο και τους θανάτους από όλες τις αιτίες και όσο πιο αυξημένα είναι, τόσο πιο ψηλότερος ο κίνδυνος μακροχρόνια.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4264548/

http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(14)61177-6/abstract

H απολιποπρωτεΐνη apoC–III είναι μια από τις πολλές πρωτεΐνες-απολιποπρωτεΐνες που περιβάλλουν τα σωματίδια των λιπιδίων (ώστε να σχηματιστούν λιποπρωτεΐνες) για να μπορούν αυτά να μεταφέρονται μέσω του αίματος.

H apoC–III είναι απολιποπρωτεΐνη μικρού μεγέθους (79 αμινοξέων) που παράγεται κυρίως στο ήπαρ και δευτερευόντως στο έντερο και βρίσκεται κυρίως στις λιποπρωτεΐνες που είναι πλούσιες σε Τριγλυκερίδια- TRL (VLDL στη νηστεία και Χυλομικρά μετά το φαγητό) και στην HDL.

Σε μικρότερο βαθμό η apoC–III βρίσκεται στα απομεινάρια (Remnants) των VLDL (IDL και LDL) και στα απομεινάρια των Χυλομικρών.

(TRL= Triglycerides Reach Lipoproteins / VLDL= Very Low Density Lipoprotein= Πολύ Χαμηλής Πυκνότητας Λιποπρωτεΐνη / IDL= Intermediate Density Lipoprotein= Ενδιάμεσης Πυκνότητας Λιποπρωτεΐνη / LDL= Low Density Lipoprotein= Χαμηλής Πυκνότητας Λιποπρωτεΐνη / HDL= High Density Lipoprotein= Υψηλής Πυκνότητας Λιποπρωτεΐνη).

Fig 1

Η σπουδαιότερη δράση της apoC–III είναι η ρύθμιση του μεταβολισμού των Τριγλυκεριδίων και των Λιποπρωτεϊνών (υπάρχει στον οργανισμό για να μην μειώνονται υπερβολικά τα Τριγλυκερίδια σε περιόδους που δεν υπάρχει φαγητό) αλλά δυστυχώς αυτή αυξάνει τα καρδιαγγειακά επεισόδια μέσω διαφόρων μηχανισμών, που καταλήγουν σε έμμεση και άμεση αθηρωμάτωση.

Τα απομεινάρια των TRLs και τα ελεύθερα λιπαρά οξέα όπως και τα σωματίδια της LDL, εισχωρούν κάτω από το ενδοθήλιο των αρτηριών και δημιουργούν τις αθηροσκληρωτικές πλάκες.

# Γενετικές μελέτες έχουν δείξει ότι όσοι έχουν μεταλλαγμένο το γονίδιο APOC3, ώστε να παράγεται μειωμένη apoC–III, έχουν λιγότερα καρδιαγγειακά επεισόδια όπως και λιγότερα Τριγλυκερίδια και VLDL και αυξημένη HDL.

H αύξηση των Καρδιαγγειακών επεισοδίων από την apoC–III γίνεται εμμέσως μέσω των λιποπρωτεϊνών VLDL, IDL, sd LDL (μικρές-πυκνές LDL) και απευθείας από αύξηση της φλεγμονής (μέσω ενεργοποίησης του ΝF κB και τελικά των αθηρογόνων κυτοκινών IL-1β και IL-18 και επιπλέον μέσω ενεργοποίησης του μορίου VCAM-1 στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων για πρόσδεση των μονοκυττάρων).

Για κάθε 5 mg/dL που αυξάνεται η ολική apoC–III στο αίμα έχουμε αύξηση του Καρδιαγγειακού κινδύνου κατά 33% περίπου, ενώ για κάθε 5 mg/dL που αυξάνεται η apoC-III που υπάρχει στις μη-ΗDL Λιποπρωτεΐνες ο Καρδιαγγειακός κίνδυνος αυξάνεται κατά 2.5 φορές !

Πέρα από την τιμή της, πολύ καλός δείκτης αθηροσκλήρωσης είναι και το κλάσμα apoC-III/apo-B (η ποσότητα apoC–III στα αθηρογόνα σωματίδια που έχουν την apo–Β).

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1933287415002378

# Η ύπαρξη apoC–III στα σωματίδια LDL σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εμφράγματος (γίνονται πιο αθηρογόνα), συγκριτικά με τα σωματίδια LDL που δεν έχουν apoC-III και ο κίνδυνος που προκαλεί η LDL, οφείλεται κατά μεγάλο μέρος στα σωματίδια LDL που περιέχουν apoC–III.

Περίπου το 12% του συνόλου των σωματιδίων LDL έχουν 10-20 μόρια apoC–III ανά 1 σωματίδιο LDL και το υπόλοιπο 88% των σωματιδίων LDL δεν έχει κανένα μόριο apoC–III.

http://circ.ahajournals.org/content/124/19/2065?ijkey=371063d511b0e94823142ab399f868884482c69b&keytype2=tf_ipsecsha

# Όσα σωματίδια HDL έχουν την απολιποπρωτεΐνη apo C–III (επιπλέον της apo Α-1), μάλλον προκαλούν αθηρωμάτωση, αντί να προστατεύουν από αυτήν.

Σε περιόδους χωρίς φαγητό, κατά τη διάσπαση των Τριγλυκεριδίων, που βρίσκονται στα σωματίδια VLDL από την LPL (σε FFA και γλυκερίνη), η apoC–III μεταφέρεται προσωρινά στα σωματίδια HDL (δρουν σαν αποθήκη της apoC-III), ώστε να μπορέσει να δράσει η LPL.

Όταν συντίθενται οι VLDL και τα Χυλομικρά μετά από φαγητό, η apo CIII ξαναεπιστρέφει σ’ αυτές από τα σωματίδια HDL.

# Μέσω του γονιδίου APOC3 η ινσουλίνη προκαλεί μείωση της apo C–III ενώ η γλυκόζη την αυξάνει.

Σε ανθρώπους με Σ. Διαβήτη τύπου 2 παρατηρείται αύξηση της apo C–III (και των Τριγλυκεριδίων).

Η apo C–III καταστρέφει τα β- κύτταρα του παγκρέατος ευνοώντας τη δημιουργία Σ. Διαβήτη.

ΤΑ ΛΙΠΙΔΙΑ ΚΑΙ ΟΙ ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΙΝΕΣ

Τα Τριγλυκερίδια, όπως και η Χοληστερίνη, δεν μπορούν να κυκλοφορήσουν στο αίμα στη μορφή που είναι, έτσι κυκλοφορούν συνδεδεμένα με απολιποπρωτεΐνες κυρίως σε 5 μορφές Λιποπρωτεϊνών (Χυλομικρά, VLDL, IDL, LDL και HDL).

Το σύμπλεγμα της απολιποπρωτεΐνης (που περιβάλλει) και του σωματιδίου με τα λιπίδια λέγεται Λιποπρωτεΐνη.

Οι Λιποπρωτείνες είναι σφαιρικά σωματίδια (πολύπλοκες μακρομοριακές κατασκευές), που έχουν στο εσωτερικό τους εστεροποιημένη Χοληστερίνη και Τριγλυκερίδια και στο περίβλημα φωσφολιπίδια, ελεύθερη χοληστερίνη και μια ή περισσότερες απολιποπρωτείνες.

Οι Λιποπρωτείνες χρησιμεύουν για τη μεταφορά των Τριγλυκεριδίων από το λεπτό έντερο και το ήπαρ στους μυς για ενέργεια και για τη μεταφορά της Χοληστερίνης από το ήπαρ στα κύτταρα όπου χρησιμοποιείται σαν δομικό υλικό για την κατασκευή των μεμβρανών των κυττάρων (εξωτερικής και εσωτερικών), την σύνθεση ορισμένων ορμονών και τη δημιουργία χολικών οξέων.

Οι απολιποπρωτεΐνες πέρα από τη λειτουργία τους σαν αναγκαία συστατικά για τη μετακίνηση των λιπιδίων στο αίμα, ασκούν και άλλες δράσεις.

Χρησιμεύουν για τη σύνδεση των λιποπρωτεϊνών με τους υποδοχείς τους σε κύτταρα και επιπλέον μερικές χρειάζονται για τη δράση ορισμένων ενζύμων (συνένζυμα), π.χ. η apo Α-1 χρειάζεται για τη λειτουργία της LCAT και η C-II για τη λειτουργία της LPL.

ΟΙ ΔΡΑΣΕΙΣ ΤΗΣ APOC–III

Η apoC–III αυξάνει στο αίμα τα Τριγλυκερίδια, την VLDL και τα απομεινάρια της, τα Χυλομικρά και τα απομεινάρια τους. Επίσης αυξάνει τις μικρές πυκνές LDL και επιπλέον αυξάνει άμεσα τη φλεγμονή στο αρτηριακό τοίχωμα.

Οι αυξήσεις στα Τριγλυκερίδια, την VLDL και τα απομεινάρια της, τα Χυλομικρά και τα απομεινάρια τους, γίνονται:

α) μέσω μείωσης της δράσης της Λιποπρωτεϊνικής Λιπάσης (LPL) και της ηπατικής Λιπάσης (HL),

β) μέσω αποκλεισμού των ηπατικών υποδοχέων LDL-R, που αφαιρούν τα απομεινάρια των λιποπρωτεϊνών TRL, οπότε αυτά αυξάνονται στο αίμα και

γ) μετά το φαγητό η apoC–III βοηθά στην παραγωγή μεγάλου μεγέθους σωματιδίων VLDL από το ήπαρ.

# Προκαλεί αύξηση στο αίμα των μικρών πυκνών LDL (sdLDL) που είναι έντονα αθηρογόνες. Όσα σωματίδια VLDL έχουν apoC–III (περίπου το 50% από αυτά) μετατρέπονται σε sdLDL.

# Προκαλεί αύξηση της φλεγμονής στο αρτηριακό τοίχωμα και την αθηρωματική πλάκα μέσω:

α) ενεργοποίησης του ΝF κB που διεγείρει το DNA του πυρήνα των μακροφάγων για τον σχηματισμό τελικά των έντονα αθηρογόνων κυτοκινών IL-1β και IL-18 και

β) ενεργοποιεί το μόριο VCAM-1 στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων όπου προσδένονται τα μονοκύτταρα του αίματος για να καταπολεμήσουν τελικά την οξειδωμένη LDL.

Η ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΙΝΙΚΗ ΛΙΠΑΣΗ

Η Λιποπρωτεϊνική Λιπάση (LPL) διασπά τα Τριγλυκερίδια σε Ελεύθερα Λιπαρά Οξέα (FFA) και Γλυκερίνη. (H Γλυκερίνη επιστρέφει στο ήπαρ για επαναχρησιμοποίηση.)

Τα υπολείμματα των Χυλομικρών (chylomicron Remnants) και των VLDL (VLDL Remnants) απομακρύνονται από την κυκλοφορία αφαιρούμενα από υποδοχείς στα κύτταρα του ήπατος.

Όμως και αυτά αν είναι σε περίσσεια διεισδύουν στο τοίχωμα των αρτηριών και συμμετέχουν στη δημιουργία της αθηροσκληρωτικής πλάκας.

Η LPL παράγεται από τους ίδιους τους ιστούς που χρειάζονται τα FFA (λιπώδη, καρδιά, μυς) και εξάγεται στο ενδοθήλιο (στον αυλό) των τριχοειδών τους.

Για τη δράση της LPL χρειάζεται η απολιποπρωτεΐνη apo-C2, ενώ αντίθετα η apo-CΙΙΙ και η ANGPTL3 εμποδίζουν τη δράση της.

ΜΕΛΕΤΕΣ ΜΕ ΕΝΑ ΝΕΟ ΦΑΡΜΑΚΟ ASO, ΤΟ VOLANESORSEN

Για την μείωση της παραγωγής της apoC–III δοκιμάζεται ένα νέο φάρμακο antisense ολιγονουκλεοτίδιο (ASO), το Volanesorsen (πρώην IONIS- ISIS- APOCIII Rx και πρώην ISIS 304801).

Το Volanesorsen είναι ένα μικρό-νουκλεοτίδιο που προσκολλάται στο APOC3 mRNA που θα προχωρήσει στο ριβόσωμα για να παραχθεί η αντίστοιχη πρωτεΐνη apoC–III.

Όμως με την προσκόλληση του Volanesorsen, το ένζυμο Ριβονουκλεάση Η1, καταστρέφει το APOC3 mRNA, οπότε δεν παράγεται η apoC–III.

Το APOC3 mRNA προέρχεται από το γονίδιο APOC3 του DNA που είναι στον πυρήνα του κυττάρου.

Αφού με το Volanesorsen, δεν παράγεται πια η apoC–III, δεν εξουδετερώνεται η LΡL από αυτήν, οπότε η LΡL δρα εντονότερα με αποτέλεσμα τη μεγαλύτερη διάσπαση των Τριγλυκεριδίων σε Γλυκερίνη και FFA.

Το Volanesorsen δοκιμάζεται για χρησιμοποίηση σε μια σπάνια (περίπου 4.000 άνθρωποι στη γη) γενετική πάθηση, το Σύνδρομο Οικογενούς Χυλομικροναιμίας (Familial Chylomicronemia Syndrome- FCS).

Αυτή χαρακτηρίζεται από μη δραστική LΡL, που οδηγεί σε πολύ αυξημένα Τριγλυκερίδια, πάνω από 2.000 mg/dL.

# Σε μελέτη του 2015 το Volanesorsen (σε εβδομαδιαίες ενέσεις 300 mg, για 13 εβδομάδες) κατάφερε να μειώσει την apoC–III κατά 80% (μέση αρχική τιμή 22 mg/dL) και τα Τριγλυκερίδια κατά 71% (μέση αρχική τιμή 600 mg/dL) την VLDL κατά 70% και τα Χυλομικρά κατά 60% και να αυξήσει την HDL κατά 45%. Η μη HDL Χοληστερίνη και τα apoB σωματίδια έμειναν τα ίδια.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1400283#t=articleBackground

Σε μια επόμενη μελέτη, την APPROACH, χορηγήθηκε το Volanesorsen για 52 εβδομάδες σε 66 ανθρώπους που είχαν FCS με παρόμοια αποτελέσματα, (77% μείωση Τρυγλυκεριδίων από αρχική τιμή πάνω από 2000 ) και μείωση επεισοδίων παγκρεατίτιδας αλλά σε αρκετούς μείωσε τα αιμοπετάλια και σε ελάχιστους διακόπηκαν οι ενέσεις Volanesorsen, λόγω μεγάλης μείωσης των αιμοπεταλίων (θρομβοκυτοπενία).

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02211209

Παρόμοια μελέτη με παρόμοια αποτελέσματα, σε ανθρώπους με ψηλά τριγλυκερίδια, χωρίς FCS, ήταν η μελέτη COMPASS σε 113 ανθρώπους με Τριγλυκερίδια νηστείας ≥ 500 mg/dL.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ

# H απολιποπρωτεΐνη apoC–III είναι ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου Καρδιαγγειακών επεισοδίων, πολύ εντονότερος από τα Τριγλυκερίδια.

by activating lipoprotein lipase and  apo CIII production. PPARα also  synthesis of apoproteins AI & AII.  VLDL & LDL  HDL. photo.

# Ίσως σύντομα να αρχίσουμε να χρησιμοποιούμε ένα νέο φάρμακο ASO, το Volanesorsen όχι μόνο σε ανθρώπους με FCS, αλλά και σε ανθρώπους με ψηλή apoC–III ή/και ψηλά Τριγλυκερίδια νηστείας > 500 mg/dL, που είναι ταυτόχρονα ψηλού κινδύνου για Καρδιαγγειακά επεισόδια παρά τις υγιεινοδιαιτητικές αλλαγές και τη χρήση Στατίνης ή/και Φιμπράτης.

# Περιμένουμε ακόμη να δούμε αν μειώνοντας τα Τριγλυκερίδια ή/και την apoC–III, θα μειωθούν και τα Καρδιαγγειακά επεισόδια.