Περίπου το 25% των ανθρώπων άνω των 40 ετών λαμβάνει Στατίνες. Οι Στατίνες είναι τα σπουδαιότερα φάρμακα που έχουμε για τη μείωση της αυξημένης LDL Χοληστερίνης.

Η αυξημένη LDL Χοληστερίνη δημιουργεί αθηρωματικές πλάκες (στενώσεις) στις αρτηρίες μας, που προκαλούν στεφανιαία νόσο,  έμφραγμα, ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο, στένωση καρωτίδων, περιφερική αρτηριοπάθεια κλπ.

Βρέθηκε ότι για κάθε μείωση της LDL χοληστερίνης στο αίμα κατά 39 mg/dL, μειώνονται στα 5 χρόνια, οι θάνατοι από στεφανιαία νόσο κατά 20%, τα εγκεφαλικά κατά 17% και τα μεγάλα καρδιαγγειακά επεισόδια (έμφραγμα, εγκεφαλικό, επέμβαση επαναιμάτωσης στεφανιαίων, θάνατοι από στεφανιαία) κατά 22%.

Τα πιο πάνω οφέλη από τη μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων αφορούν και όσους είναι μεγαλύτεροι των 75 ετών.

Βέβαια ο θεμέλιος λίθος για την μείωση-θεραπεία της αυξημένης LDL χοληστερίνης είναι οι Υγιεινο- διαιτητικές αλλαγές που είναι οι αλλαγές στην διατροφή, η άσκηση και η μείωση του σωματικού βάρους.

Αν οι υγιεινο- διαιτητικές αλλαγές δεν είναι επαρκείς τότε προστίθεται και φαρμακευτική θεραπεία.

[Η φαρμακευτική θεραπεία της αυξημένης LDL Χοληστερίνης γίνεται κυρίως με την χορήγηση Στατινών. Αν αυτές δεν επαρκούν, προστίθεται και Εζετιμίμπη. Αν ο συνδυασμός  δεν επαρκεί, προστίθενται και νεότερα φάρμακα, όπως οι αναστολείς του ενζύμου PCSK9.

Υπάρχουν και άλλα, ακόμη πιο νέα φάρμακα για τη μείωση της αυξημένης LDL χοληστερίνης, όπως το Bempedoic acid και το Inclisiran.]

Οι Στατίνες μειώνουν τη σύνθεση χοληστερίνης στα ηπατοκύτταρα επειδή εμποδίζουν την δράση του ενζύμου HMG-CoA reductase. Η μείωση της σύνθεσης χοληστερίνης στα ηπατοκύτταρα, προκαλεί αυξημένη πρόσληψη της από το αίμα και συνεπακόλουθα μείωση της σ’ αυτό.

Πέρα από τη μείωση της LDL Χοληστερίνης στο αίμα, οι Στατίνες έχουν και άλλες δράσεις στον οργανισμό (πλειοτροπικές δράσεις), π.χ. αντιφλεγμονώδεις, αντιοξειδωτικές και αντιθρομβωτικές δράσεις.

ΤΑ ΕΙΔΗ ΤΩΝ ΣΤΑΤΙΝΩΝ

Οι Στατίνες είναι δύο ειδών, οι μεγάλης ισχύος (μειώνουν τη χοληστερίνη κατά 50% -60%) και οι μέτριας ισχύος (μειώνουν τη χοληστερίνη κατά 30-50%).

> Μεγάλης ισχύος είναι η Ατορβαστατίνη – Atorvastatin (π.χ. Lipitor) σε δόση 40-80mg και η Ροσουβαστατίνη – Rosuvastatin (π.χ. Crestor) σε δόση 20-40 mg.

> Μέτριας ισχύος είναι η Σιμβαστατίνη – Simvastatin (π.χ. Zocor) 20–40 mg, η Πραβαστατίνη – Pravastatin (π.χ. Pravachol) 40 mg, η Λοβαστατίνη – Lovastatin (π.χ. Mevacor) 40 mg, η Φλουβαστατίνη – Fluvastatin (π.χ. Lescol) XL 80 mg και η Πιταβαστατίνη – Pitavastatin (π.χ. Livazo) 2–4 mg.

>> Υπ’ όψιν ότι αν η βιταμίνη D είναι μειωμένη, η αποτελεσματικότητα των Στατινών και ιδίως της Ατορβαστατίνης είναι μειωμένη.

ΟΙ ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΤΩΝ ΣΤΑΤΙΝΩΝ

Οι Στατίνες είναι από τα πιο σπουδαία φάρμακα της ιατρικής, όμως όπως όλα τα φάρμακα μπορεί να προκαλέσουν και παρενέργειες.

Οι Στατίνες μπορεί να προκαλέσουν κυρίως συμπτώματα από τους μυς, αύξηση των ηπατικών ενζύμων και σπάνια Σ. Διαβήτη.

Αυτές πιθανώς αυξάνουν τον κίνδυνο αιμορραγίας στον εγκέφαλο, όμως επειδή μειώνουν πολύ τον κίνδυνο ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου, τα συνολικά εγκεφαλικά είναι πολύ μειωμένα.

Οι Στατίνες ΔΕΝ επηρεάζουν τις γνωστικές λειτουργίες (ίσως και να προστατεύουν από τη νόσο του Alzheimer), δεν επηρεάζουν τη νεφρική λειτουργία, δεν προκαλούν καταρράκτη, δεν προκαλούν βλάβη των τενόντων, δεν αυξάνουν τον κίνδυνο καρκίνου.

[Παρά την αναγγελία του FDA του 2012 για πιθανό κίνδυνο μείωσης των νοητικών- γνωστικών λειτουργιών σε ανθρώπους που λαμβάνουν Στατίνη, οι τελευταίες μελέτες για το θέμα αναφέρουν ότι παρά την ύπαρξη μερικών σπάνιων περιπτώσεων (case reports), οι Στατίνες συγκρινόμενες με ψευδοφάρμακο, ΔΕΝ προκαλούν αυτήν την παρενέργεια.

https://www.jacc.org/doi/full/10.1016/j.jacc.2021.04.075

https://www.nature.com/articles/s41514-021-00071-w]

Α) ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ Σ. ΔΙΑΒΗΤΗΣ

Οι Στατίνες προκαλούν εμφάνιση νέου Σ. Διαβήτη σε 1 ως 2 ανά 1000 ανθρώπους ανά έτος (σε μεγαλύτερο ποσοστό αν υπάρχει προδιαβήτης ή μεταβολικό σύνδρομο).

Σε μεγάλες ηλικίες και σε πολύ μεγάλες δόσεις (π.χ. Atorvastatin ή Simvastatin 80 mg) μπορεί να εμφανιστεί Σ. Διαβήτης (Σ.Δ.)  σε 1 άτομο/500/έτος.

Η Πραβαστατίνη εμφανίζει τον μικρότερο κίνδυνο και η Ροσουβασττίνη τον μεγαλύτερο κίνδυνο Σ. Διαβήτη.

Χορηγούμε όμως τη Στατίνη, γιατί το όφελος που προκαλεί από την μείωση των καρδιαγγειακών επεισοδίων, είναι πολύ μεγαλύτερο από τον κίνδυνο δημιουργίας Σ. Διαβήτη από αυτήν.

Β) ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΜΥΪΚΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ

Σοβαρή μυϊκή βλάβη, συμπεριλαμβανομένης και της Ραβδομυόλυσης, συμβαίνει σε λιγότερους από 1 ανά 1.000 ανθρώπους που λαμβάνουν μέγιστη δόση Στατίνης και ιδίως αν λαμβάνονται ορισμένα άλλα φάρμακα μαζί με τη Στατίνη.

Η επιβλαβής δράση των Στατινών στους μυς συνήθως εξαρτάται από τη χορηγούμενη δόση τους, από τη συγχορήγηση με άλλα φάρμακα, αλλά και από τα γονίδια του κάθε ανθρώπου που σχετίζονται με τα ένζυμα μεταβολισμού και εξουδετέρωσης της κάθε Στατίνης.

(Δες στο τέλος: Οι Στατίνες και άλλα φάρμακα)

>> ΤΑ ΜΥΪΚΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΚΑΙ Η CΡK ΚΑΤΑ ΤΗ ΛΗΨΗ ΤΗΣ ΣΤΑΤΙΝΗΣ μπορεί να εκδηλωθούν κυρίως με 5 τρόπους:

1) Με Ασυμπτωματική αύξηση της Κρεατίνης Κινάσης ή CK (λέγεται και CΡK = Κρεατίνη Φωσφοκινάση).

[Η CΡK είναι ένζυμο που υπάρχει κυρίως σε ιστούς που καταναλώνουν πολλή ενέργεια, όπως οι σκελετικοί μυς (ισοένζυμο CK-ΜΜ), η καρδιά (ισοένζυμο CK-ΜΒ) και ο εγκέφαλος (ισοένζυμο CK-ΒΒ).

Όταν υπάρξει βλάβη αυτών των ιστών η CΡK διαρρέει στο αίμα. Η ανώτερη φυσιολογική τιμή της στο αίμα αφορά την CK-ΜΜ των σκελετικών μυών, και είναι περίπου τα 300 U/L για άντρες και τα 200 U/L για γυναίκες, μετά από 7ήμερη αποχή από άσκηση.

(Σε ανθρώπους με Αφρικανικά γονίδια μπορεί να είναι πολύ ψηλότερη)]

2) Με συμπτώματα από τους μυς (μυαλγία, κράμπες, αδυναμία, εξάντληση κλπ.) που συμβαίνουν κατά τη διάρκεια της λήψης της Στατίνης, αλλά δεν είναι σίγουρο ότι οφείλονται στη Στατίνη (αυτά λέγονται SAMS – Statin Associated Muscle Symptoms) και εμφανίζονται περίπου στο 10% -20% όσων λαμβάνουν Στατίνη.

Τα SAMS εμφανίζονται σε μεγάλους μυς, είναι συνήθως αμφοτερόπλευρα, μπορεί να συνυπάρχει μικρή αύξηση της CK και πιθανολογείται ότι αυτά προκαλούνται με την ιδέα ότι θα συμβούν (nocebo effect).

Δυστυχώς δεν υπάρχει κάποια διαγνωστική δοκιμασία για την διάγνωση των SAMS. Αν μπορούσαμε στην καθημερινή μας πρακτική να χορηγήσουμε ψευδοφάρμακο ίδιας μορφής με τη λαμβανόμενη Στατίνη, ίσως θα μπορούσε να διευκρινιστεί η αιτία των SAMS.

Πάντως τα SAMS από Στατίνη είναι μόνο 0.5% ως 1% περισσότερα συγκριτικά με αυτά από ψευδοφάρμακο.

Αν η βιταμίνη D είναι χαμηλή (< 20 ng/mL) στο αίμα, αυξάνεται η πιθανότητα εμφάνισης SAMS.

3) Μυαλγίες (πόνοι στους μυς) με αύξηση της CK, αλλά < 5πλάσιο του ανώτερου φυσιολογικού ορίου. Αυτές εμφανίζονται περίπου σε 1 ανά 666 ανά έτος.

4) Μυοπάθεια (ανεξήγητοι πόνοι ή/και αδυναμία στους μυς) και αύξηση της CK > 10πλάσιο του ανώτερου φυσιολογικού ορίου. Αυτή εμφανίζεται περίπου σε 1 ανά 7.500 ανά έτος.

Παράγοντες που αυξάνουν τον κίνδυνο για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση, είναι ο υποθυρεοειδισμός χωρίς θεραπεία, η νεφρική ανεπάρκεια, η προϋπάρχουσα μυϊκή νόσος,  η χαμηλή Βιταμίνη D κλπ.

Ο μικρότερος κίνδυνος για μυοπάθεια υπάρχει με τη χορήγηση Φλουβαστατίνης και Πραβαστατίνης.

5) Ραβδομυόλυση. Αυτή είναι βαρειά μυοπάθεια με αύξηση της CK > 40πλάσιο του ανώτερου φυσιολογικού ορίου. Αυτή εμφανίζεται περίπου σε 1 ανά 50.000 ανά έτος και προκαλεί μυοσφαιρινουρία, οξεία νεφρική βλάβη (ΑΚΙ) και θάνατο.

Γ) ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΗΠΑΤΙΚΗ ΒΛΑΒΗ

Οι Στατίνες αυξάνουν ελαφρώς (κάτω από 120 U/L) τα ηπατικά ένζυμα (Τρανσαμινάσες SGPT, SGOT και γGT) σε ποσοστό περίπου 1.2%, χωρίς καμιά κλινική σημασία.

Σοβαρή ηπατοτοξικότητα συμβαίνει περίπου σε 1 ανά 100.000 ανθρώπους που λαμβάνουν Στατίνη.

>> Η Ιδιοσυγκρασιακή βλάβη του ήπατος (Idiosyncratic drug-induced liver injury ή IDILI) από τις Στατίνες είναι εξαιρετικά σπάνια, συμβαίνει σε 1/80.000 ως 1/500.000 ανά έτος σύμφωνα με διάφορες μελέτες και τότε εννοείται ότι  διακόπτουμε τη Στατίνη.

Πάντως μόνο η Ατορβαστατίνη έχει κάποια πιθανότητα Ιδιοσυγκρασιακής βλάβης (Most-DILI-Concern) ενώ οι άλλες Στατίνες έχουν ασήμαντη πιθανότητα (Less-DILI-Concern ή Ambiguous DILI-concern).

https://www.fda.gov/science-research/liver-toxicity-knowledge-base-ltkb/drug-induced-liver-injury-rank-dilirank-dataset

[Η IDILI είναι η καταστροφή ηπατικών κυττάρων από ανοσοαλλεργική αντίδραση φαρμάκου και πρωτεϊνών.

Η IDILI είναι άσχετη με τη δόση του φαρμάκου και εμφανίζεται ή όχι ανάλογα με τα γονίδια των ενζύμων που εξουδετερώνουν το συγκεκριμένο φάρμακο στο ήπαρ και τα γονίδια του συμπλέγματος μείζονος ιστοσυμβατότητας.

Υπ’ όψιν ότι το αντιβιοτικό Αμοξυκιλλίνη+ Κλαβουναλικό οξύ (π.χ. Augmentin) είναι το συχνότερο φάρμακο που μπορεί να προκαλέσει οξεία ηπατική βλάβη, περίπου 1/2.500 συνταγές.]

# Γενικά οι θάνατοι από οξεία ηπατική βλάβη σε ανθρώπους που λαμβάνουν Στατίνη, δεν διαφέρουν συγκριτικά με τους ανθρώπους που δεν λαμβάνουν Στατίνη.

ΗΠΑΤΙΚΑ ΕΝΖΥΜΑ ΚΑΙ ΗΠΑΤΙΚΗ ΒΛΑΒΗ

>> Η Τρανσαμινάση SGPT (λέγεται και ALT) είναι η πιο αξιόπιστη Τρανσαμινάση που είναι ειδική για τα ηπατικά κύτταρα. Αυτή αυξάνεται στο αίμα αν η μεμβράνη του ηπατικού κυττάρου παρουσιάζει αυξημένη διαπερατότητα ή νέκρωση, ενώ η γGT αυξάνεται σε βλάβη  κυρίως των χοληφόρων.

Οι Φυσιολογικές τιμές της SGPT (ALT) είναι για τους Άνδρες περίπου <45 IU/L, και για τις Γυναίκες περίπου <35 IU/L.

## Μετά την έναρξη της Στατίνης (συνήθως στο πρώτο 4μηνο) παρουσιάζεται αύξηση της SGPΤ, κάτω όμως από το 3πλάσιο της ανώτερης τιμής της (κάτω από 120 U/L περίπου για τους άντρες, κάτω από 100 U/L περίπου για τις γυναίκες) σε λιγότερο από το 2.5% των ανθρώπων.

Όσο αυξάνεται η δόση της Στατίνης, τόσο πιθανότερη είναι η αύξηση της SGPΤ.

>> Αυτή η μικρή αύξηση της SGPT από τη χορήγηση Στατίνης ΔΕΝ σημαίνει βλάβη των ηπατικών κυττάρων, γιατί δεν συνυπάρχουν ιστοπαθολογικές αλλοιώσεις στο ήπαρ, ούτε και αύξηση άλλων δεικτών ηπατικής βλάβης.

Η αύξηση της SGPT (<120 U/L για τους άντρες, <100 U/L για τις γυναίκες) είναι συνήθως παροδική στο 70% των περιπτώσεων, χωρίς να διακοπεί η Στατίνη.

Πιθανώς αυτή η αύξηση οφείλεται σε αυξημένη διαπερατότητα της μεμβράνης του ηπατοκυττάρου από αλλαγή της σύνθεσης των λιπιδίων της και επακόλουθη διαρροή ηπατικών ενζύμων (και SGPT) στο αίμα.

Στην περίπτωση που επιμένει η αύξηση της SGPT (και αν δεν υπάρχει ταυτόχρονα αύξηση της ολικής χολερυθρίνης, ούτε και της γGT), ίσως θα μειώσουμε τη δόση της Στατίνης στο μισό ή θα χορηγήσουμε άλλη ηπιότερη Στατίνη και θα ξανα-ελέγξουμε σε μερικές μέρες.

## Λιγότερο από το 0.7% των ανθρώπων που λαμβάνουν Στατίνη εμφανίζουν αύξηση της SGPT που φτάνει το 3πλάσιο ως 5πλάσιο (>120 U/L για τους άντρες, >100 U/L για τις γυναίκες), οπότε πρέπει να διακόψουμε τη Στατίνη.

Η έντονη ηπατική βλάβη διαγιγνώσκεται αν: i) Η SGPT ξεπεράσει το 5πλάσιο (συνήθως > 200 U/L) ή ii) αν με την αύξηση της SGPT στο 3πλάσιο ως 5πλάσιο (συνήθως 120-200 U/L), αυξηθεί ταυτόχρονα η ολική χολερυθρίνη >2πλάσιο (>2.5 mg/dL) ή η γGT >2πλάσιο (>60 -100 U/L)

ΘΑ ΧΟΡΗΓΗΣΟΥΜΕ ΣΤΑΤΙΝΗ ΣΕ ΑΝΘΡΩΠΟΥΣ ΜΕ ΗΠΑΤΙΚΗ ΠΑΘΗΣΗ ?

# Σε οξεία ηπατική βλάβη (π.χ. ιογενή ή αλκοολική) απαγορεύεται η χορήγηση Στατίνης.

# Σε ανθρώπους που έχουν οπωσδήποτε ανάγκη τη Στατίνη και έχουν αντιρροπούμενη κίρρωση μπορεί να χορηγηθεί, με συχνή όμως παρακολούθηση.

# Σε ανθρώπους με ΜΗ αλκοολική λιπώδη διήθηση του ήπατος (non-alcoholic fatty liver disease – NAFLD) ή με μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα (nonalcoholic steatohepatitis – NASH) οι Στατίνες ίσως και να ωφελούν.

ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΑΛΛΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

Όταν συγχορηγείται Στατίνη με άλλα φάρμακα χρειάζεται προσοχή, γιατί αυξάνεται ο κίνδυνος παρενεργειών από αυτήν.

[Από την αλληλεπιδράση ενός φαρμάκου με ένα άλλο (drug-drug interaction ή DDI) μπορεί προκληθεί αύξηση ή μείωση της δραστικότητας ή τοξικότητα του ενός ή του άλλου ή και των δυο φαρμάκων.

Πέρα από το είδος, τη δόση, τη διάρκεια χορήγησης του κάθε φαρμάκου, η DDI εξαρτάται και από τα γονίδια, την ηλικία > 65 ετών, τις τυχόν συνυπάρχουσες παθήσεις του κάθε ανθρώπου (π.χ. ηπατική ή νεφρική βλάβη, καρδιακή ανεπάρκεια κλπ.)]

Α) Η συγχορήγηση Στατίνης και Φιμπράτης, π.χ. για όποιον έχει Στεφανιαία νόσο και ταυτόχρονα Τριγλυκερίδια > 500 mg/dL, παρουσιάζει αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας (και τα δυο είδη φαρμάκων μπορεί να την προκαλέσουν από μόνα τους).

Αν χρειάζεται οπωσδήποτε* η συγχορήγηση Στατίνης και Φιμπράτης, χορηγείται η Φενοφιμπράτη –  Fenofibrate (Lipidil) μαζί με μικρότερη δόση μιας από τις Στατίνες, τη Φλουβαστατίνη, ή την Ατορβαστατίνη, ή τη Ροσουβαστατίνη, ή την Πιταβαστατίνη, ή τη Σιμβαστατίνη, ώστε να είναι μικρότερος ο κίνδυνος μυοπάθειας.

(Η Γεμφιμπροζίλη –Gemfibrozil πρέπει να αποφεύγεται)

(*Κυρίως σε όσους έχουν Σ. Διαβήτη ή Καρδιαγγειακή νόσο + Τριγλυκερίδια > 500 mg/dL)

Β) Τα φάρμακα και οι Στατίνες όπως και διάφορες τοξικές ουσίες εισέρχονται – μεταβολίζονται – αποβάλλονται – εξουδετερώνονται κυρίως στο ήπαρ (επίσης στα νεφρά, στον γαστρεντερικό σωλήνα κλπ.):

α) από ορισμένα ένζυμα του κυτοχρώματος CYP450, όπως το CYP3A4, το CYP2C9, το CYP2C19  κλπ., β) από το ένζυμο Permeability glycoprotein ή P–gp (της οικογένειας των ενεργητικών μεταφορέων έξω από τη μεμβράνη), γ) από τα ένζυμα μεταφορείς φαρμάκων OATP (Organic Anion-Transporting Polyprotein) στα ηπατικά κύτταρα, το OATP1B1  και το OATP1B3.

>> Όταν λαμβάνονται ταυτόχρονα με ορισμένες Στατίνες και άλλα συγκεκριμένα φάρμακα, (διαφορετικά για κάθε Στατίνη) που αναστέλλουν αυτά τα ένζυμα, αυξάνεται η συγκέντρωση, η δράση και οι παρενέργειες των συγκεκριμένων Στατινών.

α1) Το ένζυμο 3A4 (CYP3A4) στο κυτοχρώμα  P450 εξουδετερώνει τις Στατίνες Σιμβαστατίνη, Λοβαστατίνη και Ατορβαστατίνη κυρίως στα ηπατικά κύτταρα.

Έτσι όταν λαμβάνονται ταυτόχρονα με αυτές τις Στατίνες και ορισμένα άλλα φάρμακα (π.χ. το αντιβιοτικό Κλαριθρομυκίνη, ορισμένα αντιμυκητιασικά, ορισμένα αντι-ιικά κλπ.) που αναστέλλουν το ένζυμο CYP3A4, κυρίως μέσω άμεσου ανταγωνισμού, αυξάνεται η συγκέντρωση και η δράση των πιο πάνω Στατινών.

(Λεπτομέρειες για τα φάρμακα υπάρχουν πιο κάτω)

α2) Το ένζυμο 2C9 (CYP2C9) στο κυτοχρώμα  P450 εξουδετερώνει τις Στατίνες Ροσουβαστατίνη, Φλουβαστατίνη, Πιταβαστατίνη κυρίως στα ηπατικά κύτταρα.

Έτσι όταν λαμβάνονται ταυτόχρονα με αυτές τις Στατίνες και ορισμένα άλλα φάρμακα π.χ. Αμιοδαρόνη, το αντιβιοτικό Bactrimel ή Septrin, ορισμένα αντιμυκητιασικά όπως η metronidazole (Flagyl) και ότι τελειώνει σε azole, που αναστέλλουν το ένζυμο CYP2C9, κυρίως μέσω άμεσου ανταγωνισμού, αυξάνεται η συγκέντρωση και η δράση των πιο πάνω Στατινών.

β) Το ένζυμο Permeability glycoprotein ή P–gp σχετίζεται με την εξουδετέρωση κυρίως των Στατινών Σιμβαστατίνη, Λοβαστατίνη, Ατορβαστατίνη και Πιταβαστατίνη.

Έτσι όταν λαμβάνονται ταυτόχρονα με αυτές τις Στατίνες και ορισμένα άλλα φάρμακα (π.χ. τα καρδιολογικά Dipyridamole (π.χ. Plavix), Carvedilol (π.χ. Carvepen) και πολλά άλλα που αναστέλλουν το ένζυμο P–gp κυρίως μέσω άμεσου ανταγωνισμού, αυξάνεται η συγκέντρωση και η δράση των πιο πάνω Στατινών, αλλά ΚΑΙ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΑΥΤΩΝ.

(Λεπτομέρειες για τα φάρμακα υπάρχουν στο τέλος)

γ) Τα ένζυμα μεταφορείς OATP (Organic Anion-Transporting Polyprotein) φαρμάκων στα ηπατικά κύτταρα:

γ1) Το OATP1B1  σχετίζεται με την εξουδετέρωση κυρίως των Στατινών Σιμβαστατίνη, Ατορβαστατίνη, Πιταβαστατίνη, Πραβαστατίνη, Ροσουβαστατίνη.

Έτσι όταν λαμβάνονται ταυτόχρονα με αυτές τις Στατίνες και ορισμένα άλλα φάρμακα, αυξάνεται η συγκέντρωση και η δράση των πιο πάνω Στατινών:

Gemfibrozil (π.χ. Lopid), Sildenafil (π.χ. Viagra), Sacubitril (Entresto), Carbamazepine (π.χ. Tegretol), Κλαριθρομυκίνη (π.χ. Klaricid), Erythromycin (π.χ. Erythrocin), Τελιθρομυκίνη (KETEK), Roxithromycin (π.χ. Rulid), Rifampin (π.χ. Rifampicin), ορισμένα αντι-ιικά αναστολείς πρωτεάσης, Cyclosporine κλπ.

γ2) Το OATP1B3 σχετίζεται με την εξουδετέρωση κυρίως των Στατινών Πραβαστατίνη, Ροσουβαστατίνη, Φλουβαστατίνη.

Έτσι όταν λαμβάνονται ταυτόχρονα με αυτές τις Στατίνες και ορισμένα άλλα φάρμακα, αυξάνεται η συγκέντρωση και η δράση των πιο πάνω Στατινών: Sacubitril (Entresto), Κλαριθρομυκίνη (π.χ. Klaricid), Erythromycin (π.χ. Erythrocin), Τελιθρομυκίνη (KETEK), Roxithromycin (π.χ. Rulid), Rifampin (π.χ. Rifampicin), Κυκλοσπορίνη κλπ.

ΤΟ ΕΝΖΥΜΟ CYP3A4 ΚΑΙ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

Το ένζυμο 3A4 (CYP3A4) στο κυτοχρώμα  P450 εξουδετερώνει τις Στατίνες Σιμβαστατίνη, Λοβαστατίνη και Ατορβαστατίνη.

Τα άλλα  φάρμακα που αναστέλλουν το ένζυμο CYP3A4 είναι οι έντονοι αναστολείς και μέτριοι αναστολείς.

>> Έντονοι αναστολείς του CYP3A4 είναι: Τα αντιβιοτικά Κλαριθρομυκίνη (π.χ. Klaricid) και Τελιθρομυκίνη, τα αντιμυκητιασικά Ιτρακοναζόλη και Κετοκοναζόλη, τα αντι-ιικά αναστολείς της πρωτεάσης Atazanavir, Darunavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Tipranavir και το αντικαταθλιπτικό Nefazodone.

>> Μέτριοι αναστολείς του CYP3A4 είναι: Το αντιβιοτικό Ερυθρομυκίνη (π.χ. Erythrocin), τα αντιμυκητιασικά Φλουκοναζόλη και Μικοναζόλη, το αντιαρρυθμικό Αμιοδαρόνη (Angoron), οι αναστολείς του Ασβεστίου Διλτιαζέμη (π.χ. Tildiem) και Βεραπαμίλη (Isoptin), τα αντ-ιικά Delavirdine, Amprenavir, Fosamprenavir  και φυτικά, όπως το Γκρέιπφρουτ, η Εχινάτσεα, η Αγριοκερασιά, το Χαμομήλι, η Γλυκόριζα, Το Κράνμπερι κλπ.

ΤΟ ΕΝΖΥΜΟ P–gp ΚΑΙ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

Το ένζυμο Permeability glycoprotein ή P–gp σχετίζεται με την εξουδετέρωση κυρίως των Στατινών: Σιμβαστατίνη, Λοβαστατίνη, Ατορβαστατίνη και Πιταβαστατίνη.

Χρειάζεται προσοχή όταν λαμβάνονται ταυτόχρονα με αυτές τις Στατίνες και ορισμένα άλλα φάρμακα που αναστέλλουν το ένζυμο P–gp κυρίως μέσω άμεσου ανταγωνισμού γιατί αυξάνεται η συγκέντρωση και η δράση των πιο πάνω Στατινών, αλλά ΚΑΙ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΑΥΤΩΝ:

> Τα καρδιολογικά: Dipyridamole (π.χ. Plavix), Carvedilol (π.χ. Carvepen), οι αναστολείς του Ασβεστίου Felodipine (π.χ. Plendil), Nicardipine (π.χ. Cardene), Διλτιαζέμη (π.χ. Tildiem) και Βεραπαμίλη (Isoptin), Amiodarone (Angoron), Quinidine, Ranolazine (Ranexa) Captopril (π.χ. Capoten), Reserpine κλπ.

> Τα άλλα: η Κολχικίνη, η Σιμετιδίνη (π.χ. Tagamet) και η Ομεπραζόλη (π.χ. Losec), η Sertraline (π.χ. Zoloft), η Clarithromycin (π.χ. Κlaricid), η Azithromycin (π.χ. Zithromax), η Erythromycin (π.χ. Erythrocin), ορισμένα αντιμυκητιασικά, ορισμένα αντι-ιικά αναστολείς της πρωτεάσης κλπ.

Αυτό το ένζυμο αφαιρεί φάρμακα από τα εντερικά, ηπατικά, νεφρικά και άλλα κύτταρα  μέσω της μεμβράνης τους.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/ATV.0000000000000073

https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIR.0000000000000456

https://academic.oup.com/eurheartj/article/39/27/2526/4987130

http://www.onlinejacc.org/content/74/21/2554

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4483758/
https://alzres.biomedcentral.com/…/10.1186/s13195-017-0237-y
http://www.acc.org/…/sun-445pmet-hope-3-the-effect-of-bp-an…
https://www.aafp.org/afp/2017/0201/p151.html

https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCRESAHA.118.312782

https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacc.2021.07.025

https://www.fda.gov/science-research/liver-toxicity-knowledge-base-ltkb/drug-induced-liver-injury-rank-dilirank-dataset

https://gut.bmj.com/content/66/6/1154

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5644425/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7572163/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8392689/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4766774/

https://www.ebmconsult.com/articles/medications-inhibitors-cyp3a4-enzyme

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.112.136101?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed

https://academic.oup.com/eurheartj/article/36/17/1012/2465952

https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2018/12/12/07/23/statin-safety-and-adverse-events

https://thrombosisjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12959-021-00299-2

https://www.bmj.com/content/372/bmj.n135

https://www.bmj.com/content/374/bmj.n1537

https://www.acc.org/latest-in-cardiology/journal-scans/2021/09/13/18/57/side-effect-patterns-in-a-crossover

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33895864/

ΠΕΡΙΛΗΠΤΙΚΑ

 Συνεχώς στη ζωή μας δεχόμαστε επιθέσεις από αόρατους εχθρούς που προσπαθούν να εισβάλουν στο σώμα μας, όπως τα μικρόβια, οι ιοί, τα παράσιτα, οι μύκητες, όμως η διαδικασία της εξέλιξης, ο Θεός, μας έδωσαν τον τρόπο να προστατευόμαστε από αυτούς, με το ανοσοποιητικό μας σύστημα.

Το ανοσοποιητικό μας σύστημα ενεργοποιείται για να καταστρέψει όταν ανιχνεύσει στο σώμα μας μόρια ξένα προς εμάς (σε εισβολή μικροοργανισμών π.χ. σε τραυματισμό).

Επιπλέον το ανοσοποιητικό μας σύστημα στρέφεται και κατά των καρκινικών κυττάρων επειδή είναι ξένα ως προς τα φυσιολογικά μας κύτταρα.

>> Για την άμυνα απέναντι στους ιούς, και πληροφορίες για το επίκτητο προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα πατήστε: εδώ

Το ανοσοποιητικό σύστημα έχει δυο γραμμές άμυνας:

α) Μια πρώτη, άμεσης, μη εξειδικευμένης άμυνας, που το ονομάζουμε ΕΓΓΕΝΕΣ ή έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα (innate immune response) που εξαρτάται απολύτως από τα γονίδια που κληρονομήσαμε από τους προγόνους μας, αντιδρά πάντα με τον ίδιο τρόπο και δεν αντιδρά εναντίον των κυττάρων μας.

β) Μια δεύτερη, πιο εξειδικευμένη άμυνα, το ΕΠΙΚΤΗΤΟ προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα (adaptive immune response), που στοχεύει τον συγκεκριμένο εισβολέα (σαν τη σχέση κλειδιού-κλειδαριάς) και χρειάζεται λίγες μέρες για να δημιουργηθεί (Σ’ αυτό συμμετέχουν τα λεμφοκύτταρα Τ και τα λεμφοκύτταρα Β).

Τα δυο συστήματα αλληλεπιδρούν μεταξύ τους και αλληλοκαλύπτονται με στόχο να εξοντωθεί ο εισβολέας (ακόμη και καρκινικό κύτταρο), χωρίς όμως να προκληθεί βλάβη στα κύτταρα μας.

ΤΟ ΕΓΓΕΝΕΣ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΠΕΡΙΛΗΠΤΙΚΑ

Το εγγενές ή έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα (innate immune response) υπάρχει εκ γενετής, κληρονομείται από τους προγόνους και αντιμετωπίζει άμεσα τους εισβολείς.

Όμως αυτό έχει περιορισμένη ισχύ και από τα κύτταρα του, ΜΟΝΟ τα φυσικά φονικά κύτταρα (NK cells) παρουσιάζουν ειδική ανοσολογική μνήμη για μελλοντική εισβολή των ίδιων μικροοργανισμών.

Αυτό αντιδρά με τους ίδιους τρόπους απέναντι σε όλους τους εισβολείς, απέναντι σε όλα τα αντιγόνα, είναι πάντα ετοιμοπόλεμο για να αποκρούσει παθογόνους μικροοργανισμούς, ξένες ουσίες και τα αποτελέσματα τραυματισμού και δεν απαιτείται να υπάρχει προηγούμενη έκθεση στο παθογόνο.

>> Το ΕΓΓΕΝΕΣ ή έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα αποτελείται από:

α) φραγμούς,

β) αμυντικά κύτταρα και

γ) ορισμένες πρωτεΐνες με κυριότερες το σύστημα του συμπληρώματος τη CRP και τις ιντερφερόνες (αυτές είναι ένα είδος κυτταροκινών). (Cytokines)

 Α) ΟΙ ΑΜΥΝΤΙΚΟΙ ΦΡΑΓΜΟΙ

Οι αμυντικοί φραγμοί βρίσκονται εκεί όπου το σώμα έρχεται σε επαφή με το περιβάλλον, οπό όπου μπορούν να εισβάλουν τα παθογόνα και είναι το δέρμα (με τα κερατινοκύτταρα της επιδερμίδας και τα λιπαρά οξέα που έχει επάνω του) και οι βλεννογόνοι.

Οι βλεννογόνοι βρίσκονται στα ανοίγματα του σώματος όπως στη μύτη, στο στόμα, τους αεραγωγούς, τον πρωκτό, την ουρήθρα, τον κόλπο, τα μάτια κλπ.

Οι βλεννογόνοι εκκρίνουν βλέννα, σάλιο, δάκρυα κλπ. και προστατεύουν τόσο από εισβολείς όσο και από αφυδάτωση.

Άλλοι αμυντικοί μηχανισμοί των φραγμών προς το εξωτερικό περιβάλλον είναι στο στομάχι το γαστρικό οξύ (υδροχλωρικό οξύ), στο αναπνευστικό σύστημα το κροσσωτό επιθήλιο, στο έντερο η φυσιολογική χλωρίδα των μικροοργανισμών που συμβιώνουν μαζί μας κλπ.

Β) ΤΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΤΗΣ ΕΓΓΕΝΟΥΣ  ΑΝΟΣΙΑΣ

Αν τα ΠΑΘΟΓΟΝΑ ΔΙΑΠΕΡΑΣΟΥΝ ΤΟΥΣ ΦΡΑΓΜΟΥΣ (π.χ. από τραυματισμό), τότε αυτά ΕΞΟΝΤΩΝΟΝΤΑΙ:

1) Από τα πρώτα κύτταρα της εγγενούς ανοσίας τα ΚΥΤΤΑΡΑ ΦΡΟΥΡΟΥΣ που τα αναγνωρίζουν μέσω ειδικών υποδοχέων

2) Από άλλα αμυντικά κύτταρα που επιστρατεύονται από το ΑΙΜΑ 

Από τη διαδικασία της εξόντωσης των παθογόνων δημιουργείται η ΟΞΕΙΑ ΦΛΕΓΜΟΝΗ (με ερυθρότητα, οίδημα, πόνο και αύξηση θερμοκρασίας).

# Τα νεκρά κύτταρα από τον ιστό της φλεγμονής συν τα νεκρά αμυντικά κύτταρα (κυρίως τα ουδετερόφιλα) συν οι νεκροί μικροοργανισμοί σχηματίζουν το ΠΥΟΝ.

# Οι παθογόνοι μικροοργανισμοί έχουν ορισμένα μόρια (PAMPs)  που αναγνωρίζονται σαν ξένα προς το σώμα και που ενεργοποιούν τους αισθητήρες των αμυντικών κυττάρων (PRRs) και τις πρωτεΐνες του συμπληρώματος, για να εξοντωθούν.

(Οι αισθητήρες PRRs που αναγνωρίζουν τους μικροοργανισμούς υπάρχουν και στα ενδοθηλιακά κύτταρα του αναπνευστικού, γαστρεντερικού κλπ.)

ΤΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΦΡΟΥΡΟΙ

## Κάτω από τα επιθηλιακά κύτταρα του δέρματος και των βλεννογόνων βρίσκεται η πρώτη σειρά των αμυντικών κυττάρων φρουρών (sentinel cells) που καταπολεμούν τους εισβολείς με φαγοκυττάρωση.

Τα ΚΥΤΤΑΡΑ ΦΡΟΥΡΟΙ είναι τα ΔΕΝΔΡΙΤΙΚΑ κύτταρα και τα ΜΑΚΡΟΦΑΓΑ των ιστών που προέρχονται από τα ΜΟΝΟΚΥΤΤΑΡΑ που κυκλοφορούν στο αίμα. Τα δενδριτικά κύτταρα και τα μακροφάγα των ιστών επίσης ενεργοποιούν την επίκτητη ανοσία.

[Επιπλέον υπάρχουν και ορισμένα κύτταρα της επίκτητης ανοσίας που συμπεριφέρονται σαν κύτταρα άμεσης άμυνας. Αυτά βρίσκονται κάτω από τους φραγμούς και είναι τα γδ T λεμφοκύτταρα, τα B1 B λεμφοκύτταρα και τα Β λεμφοκύτταρα της περιθωριακής ζώνης. (Δες πιο κάτω)]

Τα ΜΑΣΤΟΚΥΤΤΑΡΑ βρίσκονται και αυτά κάτω από τα επιθηλιακά κύτταρα και όταν αντιληφθούν κυρίως παράσιτα ή αλλεργιογόνα, εκκρίνουν από τα κοκκία τους Ισταμίνη, Ηπαρίνη και Κυτταροκίνες.

> Τα ΚΥΤΤΑΡΑ ΦΡΟΥΡΟΙ μέσω των υποδοχέων τους Αναγνώρισης Προτύπων (PRRs), αναγνωρίζουν μόρια των εισβολέων (PAMPs) και πέρα από τη φαγοκυττάρωση και εξόντωση των εισβολέων, εκκρίνουν και Κυτταροκίνες (αγγελιοφόροι μικρές πρωτεΐνες).

Τα κύτταρα φρουροί λέγονται και αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα, γιατί εμφανίζουν αμινοξέα των παθογόνων στην επιφάνεια τους ενωμένα με μια πρωτεΐνη, την MHC ΙΙ για ενεργοποίηση της επίκτητης ανοσίας. (Δες πιο κάτω)

>> Οι Κυτταροκίνες (δες πιο κάτω) επιστρατεύουν και άλλα αμυντικά κύτταρα από το ΑΙΜΑ και επίσης με τη δράση τους στα ενδοθηλιακά κύτταρα  των τριχοειδών αγγείων δημιουργούν περάσματα ανάμεσα τους.

>>> Από τα κενά του ενδοθηλίου περνούν προς το σημείο της εισβολής – φλεγμονής τα επόμενα αμυντικά κύτταρα και οι πρωτεΐνες του συμπληρώματος. (Δες πιο κάτω)

>>>> Τα επόμενα κύτταρα της εγγενούς ανοσίας που προσκαλούνται στο σημείο της εισβολής των μικροοργανισμών είναι:

i) Τα πολυμορφοπύρηνα (ονομάζονται και κοκκιοκύτταρα) που είναι τα ΟΥΔΕΤΕΡΟΦΙΛΑ, τα βασεόφιλα και τα ηωσινόφιλα.

> Τα ΟΥΔΕΤΕΡΟΦΙΛΑ είναι ΦΑΓΟΚΥΤΤΑΡΑ (όπως  είναι τα Μονοκύτταρα, τα δενδριτικά κύτταρα και τα μακροφάγα των ιστών.)

> Τα βασεόφιλα και τα ηωσινόφιλα καταπολεμούν παράσιτα και αλλεργιογόνα.

ii) Τα ΦΥΣΙΚΑ ΦΟΝΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ (Natural killer ή NK cells) ανιχνεύουν τα μολυσμένα από ιούς κύτταρα και ορισμένα καρκινικά κύτταρα και τα εξοντώνουν με την έκκριση ορισμένων ουσιών από τα κοκκία τους (της Perforin που τρυπά την επιφάνεια του κυττάρου και τα Granzymes που το σκοτώνουν).

Τα NK cells εξοντώνουν όσα κύτταρα μας ΔΕΝ εμφανίζουν την πρωτεΐνη MHC Ι στην επιφάνεια τους (δες πιο κάτω) λόγω βλάβης τους από ιούς ή από καρκίνο.

Γ) ΟΙ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΕΣ ΟΥΣΙΕΣ

Οι σπουδαιότερες αντιμικροβιακές ουσίες-μόρια είναι το σύστημα του συμπληρώματος, η C αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) και έμμεσα οι Ιντερφερόνες (είδος Κυτταροκινών).

i) ΤΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΤΟΥ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ

Το σύστημα του συμπληρώματος είναι σύστημα υποδοχέων Αναγνώρισης Προτύπων (PRRs) που βασίζεται σε πρωτεΐνες που κυκλοφορούν στο αίμα σε ανενεργή μορφή.

Οι πρωτεΐνες του συμπληρώματος (περίπου από 30) συντίθενται κυρίως από το ήπαρ και  ενεργοποιούνται από παθογόνα (PAMPs), από ξένα υλικά και από κύτταρα που έχουν υποστεί βλάβη (DAMPs) (Επιπλέον ενεργοποιούνται και από το σύμπλεγμα αντιγόνου-αντισώματος).

Αυτές λέγονται πρωτεΐνες του συμπληρώματος γιατί συμπληρώνουν – ενισχύουν την ικανότητα των αντισωμάτων και των φαγοκυττάρων  να εξουδετερώσουν μικροοργανισμούς και φθαρμένα κύτταρα, μέσω 3 μηχανισμών:

α) Βοηθούν στη άμυνα – φλεγμονή με την ενεργοποίηση των ΜΑΣΤΟΚΥΤΤΑΡΩΝ για έκκριση Ισταμίνης και την επιστράτευση και άλλων Μακροφάγων και Ουδετεροφίλων.

β) Προκαλούν καταστροφή της μεμβράνης από το σύμπλεγμα επίθεσης στη μεμβράνη (MAC). (Δες πιο κάτω)

γ) Χρησιμεύουν σαν ενδιάμεσα υποβοηθητικά μόρια “μαρκαρίσματος” της επιφάνειας των μικροβίων έτσι ΕΝΙΣΧΥΟΥΝ τη ΦΑΓΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ τους από τα Μακροφάγα, τα Ουδετερόφιλα κλπ.

ii) Η C ΑΝΤΙΔΡΩΣΑ ΠΡΩΤΕΪΝΗ (CRP)

Όταν τα μακροφάγα κλπ. διεγερθούν από τα PAMPs (παθογόνα) ελευθερώνουν Ιντερλευκίνη-1β (IL-1β) και Ιντερλευκίνη-6 (IL-6) που προκαλεί την έκκριση C αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) κυρίως από το ήπαρ, οπότε η ποσότητα της στο αίμα αυξάνεται μέχρι και 1000 φορές σε περίπτωση φλεγμονής.

Έτσι η CRP πέρα από δείκτης χρόνιας φλεγμονής για τα καρδιαγγειακά νοσήματα (π.χ. στεφανιαία νόσος) είναι και δείκτης οξείας φλεγμονής (λοίμωξης) και συστατικό του εγγενούς ανοσοποιητικού συστήματος.

Η CRP ενώνεται στα φθαρμένα κύτταρα και σε ορισμένα βακτήρια ώστε να ξεκινήσει η ενεργοποίηση του συστήματος του συμπληρώματος, η αύξηση της φαγοκυττάρωσης των παθογόνων και η απόπτωση (προγραμματισμένος θάνατος) των φθαρμένων κυττάρων.

Επίσης χρησιμεύει για επιστράτευση των λευκοκυττάρων του αίματος στο σημείο της φλεγμονής κλπ.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5908901/

iii) ΟΙ ΙΝΤΕΡΦΕΡΟΝΕΣ

Οι Ιντερφερόνες (IFN) είναι είδος Κυτταροκινών που σταματούν τον πολλαπλασιασμό αρκετών ιών.

[Επίσης οι Ιντερφερόνες μπορούν να καταπολεμούν μερικά μικρόβια, παράσιτα, μύκητες και καρκινικά κύτταρα]

Οι δράσεις των IFN είναι :

α) Σταματούν τον πολλαπλασιασμό ιών στα μολυσμένα κύτταρα (διεγείρουν τα μολυσμένα και τα γειτονικά τους κύτταρα να παράγουν πρωτεΐνες που εμποδίζουν την αντιγραφή των ιών).

[Όταν ο ιός μπει στα κύτταρα μας, αναγνωρίζεται από υποδοχείς PRRs, οπότε αρχίζει η παραγωγή Ιντερφερονών (κυρίως Ι και ΙΙΙ).

Οι Ιντερφερόνες προκαλούν την παραγωγή πρωτεϊνών μέσω 100άδων γονιδίων που διεγείρουν και λέγονται  interferon stimulated genes (ή ISGs).

Αυτές οι πρωτεΐνες δρουν εναντίον όλων των σταδίων του ιού (από την είσοδο, την αντιγραφή και την έξοδο του από το μολυσμένο κύτταρο)

Επιπλέον από τις Ιντερφερόνες αυξάνεται και η παραγωγή της πρωτεΐνης του γονιδίου p53, οπότε προκαλείται θάνατος των μολυσμένων κυττάρων]

β) Δρουν σαν αγγελιοφόροι στα γειτονικά κύτταρα ώστε αυτά να αυξήσουν την άμυνα τους απέναντι στους ιούς

γ) Αυξάνουν την προσέλευση και ενισχύουν τη λειτουργία αμυντικών κυττάρων της εγγενούς και της επίκτητης ανοσίας (π.χ. των Τ λεμφοκυττάρων και των φυσικών φονικών κυττάρων).

iv) ΟΙ ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΕΣ

Οι κυτταροκίνες είναι αγγελιοφόροι ουσίες (μικρές πρωτεΐνες) της φλεγμονής που περιλαμβάνουν τις Ιντερφερόνες, τις Ιντερλευκίνες, τις χημοκίνες  κλπ.

Αυτές εκκρίνονται κυρίως από τα κύτταρα της ανοσίας και προσκαλούν και διεγείρουν και άλλα αμυντικά κύτταρα (π.χ. τα πολυμορφοπύρηνα και τα φυσικά φονικά κύτταρα).

Ανάλογα με το παθογόνο (αντιγόνο) και ανάλογα με τα κύτταρα τις ανοσίας, εκκρίνονται διαφορετικές κυτταροκίνες.

Η ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΕΞΕΙΔΙΚΕΥΜΕΝΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ

α) Αν τα κύτταρα μας είναι μολυσμένα από μικροοργανισμούς, κομμάτια των πρωτεϊνών τους (πεπτίδια) ενώνονται με την πρωτεΐνη MHC Ι, και εξέρχονται στην επιφάνεια τους, οπότε προσελκύονται για να τα εξοντώσουν, τα αντίστοιχα κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα (ή CD8+).

β) Αν τα κύτταρα φρουροί εμφανίσουν αμινοξέα παθογόνων στην επιφάνεια τους ενωμένα με την MHC ΙΙ, προσελκύονται τα αντίστοιχα βοηθητικά T λεμφοκύτταρα (ή CD4+).

> Τα CD4+ βοηθητικά T λεμφοκύτταρα στη συνέχεια ενεργοποιούν τα Β λεμφοκύτταρα που θα μετατραπούν σε Β λεμφοκύτταρα μνήμης και σε Πλασματοκύτταρα. Τα τελευταία παράγουν τα αντισώματα για να εξοντωθούν οι μικροοργανισμοί που έχουν τα συγκεκριμένα αμινοξέα – αντιγόνα.

[Στην επιφάνεια των κυττάρων μας υπάρχουν πρωτεΐνες (λέγονται MHC ή HLA) που είναι απαραίτητες ώστε να μπορεί να διαχωρίζει το αμυντικό μας σύστημα, ποια μόρια – αντιγόνα είναι δικά μας και πια είναι ξένα και επίσης αν τα κύτταρα μας είναι φυσιολογικά ή μολυσμένα από ιό κλπ..

Οι MHC είναι 2 κυρίως ειδών: α) η MHC Ι που εμφανίζεται σε ΟΛΑ τα κύτταρα (εκτός των ερυθροκυττάρων και των αιμοπεταλίων) και εμφανίζουν πεπτίδια από ενδοκυττάριες πρωτεΐνες στα CD8 T λεμφοκύτταρα και στα NK-cells.

και β) η MHC ΙΙ που εμφανίζεται στα κύτταρα των μακροφάγων, των δενδριτικών κυττάρων και των Β λεμφοκυττάρων και εμφανίζουν πεπτίδια από εξωκυττάριες πρωτεΐνες στα CD4 T λεμφοκύτταρα.

ΤΑ ΟΡΓΑΝΑ ΚΑΙ ΟΙ ΙΣΤΟΙ ΤΟΥ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

Τα σπουδαιότερα όργανα – ιστοί του ανοσοποιητικού συστήματος είναι ο μυελός των οστών και ο θύμος αδένας.

Άλλα, δευτερεύοντα όργανα – ιστοί, είναι οι λεμφαδένες, ο σπλήνας, οι αμυγδαλές,  οι πλάκες του Payer στο λεπτό έντερο, ο λεμφικός ιστός του παχέως εντέρου και της σκωληκοειδούς κλπ.

Βέβαια και το αίμα μας αποτελεί μέρος του αμυντικού συστήματος γιατί εκτός από τα ερυθροκύτταρα και τα αιμοπετάλια που διακινεί, μεταφέρει και τα λευκοκύτταρα.

Οι φυσιολογικές τιμές των Λευκοκυττάρων στο αίμα, σε απόλυτους αριθμούς ανά κυβικό χιλιοστό (mm³) αίματος είναι:

Ουδετερόφιλα: 1,700–7,500 (κατά το CDC: 2,000-9,000)

Λεμφοκύτταρα: 1,000–3,200 (κατά το CDC: 1,000-4,000)

Μονοκύτταρα (ή Μονοπύρηνα): 100–1,300 (κατά το CDC: 100-1,000)

Ηωσινόφιλα: 0–300 (κατά το CDC: 100-500)

Βασεόφιλα: 0-200 (κατά το CDC: ίδιο)

Ο ΜΥΕΛΟΣ ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ

Τα κύτταρα του ανοσοποιητικού μας συστήματος (του εγγενούς και του επίκτητου) προέρχονται από ένα κοινό προγονικό πολυδύναμο αιμοποιητικό βλαστοκύτταρο (Hematopoietic Stem Cell ή HSC) που βρίσκεται στον μυελό των οστών.

Το HSC δημιουργεί δυο ειδών κύτταρα:

α) Τα Μυελοειδή προγονικά βλαστοκύτταρα (Myeloid Progenitor cells) από τα οποία προέρχονται τα κύτταρα της εγγενούς ανοσίας και επιπλέον τα ερυθροκύτταρα και τα αιμοπετάλια.

Τα κύτταρα της εγγενούς ανοσίας είναι τα μαστοκύτταρα, τα μονοκύτταρα (αυτά χορηγούν τα δενδριτικά κύτταρα και τα μακροφάγα) και τα κοκκιοκύτταρα του αίματος (αυτά είναι τα ουδετερόφιλα, τα βασεόφιλα και τα ηωσινόφιλα). (Δες πιο κάτω)

β) Τα Λεμφοειδή προγονικά βλαστοκύτταρα (Lymphoid Stem cells) που χορηγούν τα κύτταρα της επίκτητης ανοσίας (Τ Λεμφοκύτταρα και Β Λεμφοκύτταρα) και επιπλέον τα φυσικά φονικά κύτταρα (NK cells) και τα γδ T λεμφοκύτταρα.

Τα NK cells και τα γδ T λεμφοκύτταρα επειδή βοηθούν στην εξουδετέρωση των εισβολέων με ΜΗ εξειδικευμένο τρόπο, και γρήγορα, θεωρούνται κύτταρα της εγγενούς ανοσίας.

# Τα Β Λεμφοκύτταρα παράγονται και διαφοροποιούνται στον μυελό των οστών, ενώ τα Τ Λεμφοκύτταρα παράγονται στον μυελό των οστών και διαφοροποιούνται στο θύμο αδένα.

Ο ΘΥΜΟΣ ΑΔΕΝΑΣ

Στο Θύμο αδένα, τα Τ λεμφοκύτταρα (ονομάζονται Θυμοκύτταρα αρχικά) ωριμάζουν και γίνεται επιλογή τους ώστε να μην καταπολεμούν τα δικά μας κύτταρα (εκτός και αν είναι καρκινικά).

Αυτή η επιλογή γίνεται με 2 διαδοχικούς τρόπους:

α) Αν ο υποδοχέας του θυμοκυττάρου (TCR) ενώνεται με το MHC των επιθηλιακών κυττάρων και των δενδριτικών κυττάρων του θύμου, αυτό ενεργοποιείται σε Τ λεμφοκύτταρο (positive selection), αλλιώς πεθαίνει.

Όσων οι υποδοχείς ενώνονται με το MHC ΙΙ γίνονται CD4⁺ (υποβοηθητικά Τ λεμφοκύτταρα) και όσα ενώνονται με το MHC Ι γίνονται CD8⁺ (κυτταροτοξικά ή κυτταρολυτικά Τ λεμφοκύτταρα)

β) Αν βρεθεί ότι τα θυμοκύτταρα ενώνονται ΙΣΧΥΡΑ στις πρωτεΐνες (αντιγόνα) του σώματος που εμφανίζονται στα MHC Ι και MHC ΙΙ   στην επιφάνεια των επιθηλιακών (mTECs) και δενδριτικών κυττάρων του θύμου, καταστρέφονται ώστε να μην μπουν στην κυκλοφορία (negative selection).

[Όταν ένα CD4⁺ T λεμφοκύτταρο ενώνεται ΜΕΤΡΙΑ με τα αντιγόνα του σώματος που εμφανίζονται στα MHC Ι και MHC ΙΙ στην επιφάνεια των δενδριτικών κυττάρων, μετατρέπεται σε ρυθμιστικό Τ λεμφοκύτταρο ή Treg (ή CD4+ CD25+).

Τα  Tregs καταστέλλουν το ανοσοποιητικό σύστημα όταν έχει εξοντωθεί ο εισβολέας και επιπλέον βοηθούν στην πρόληψη αυτοάνοσων παθήσεων]

ΟΙ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΕΣ ΤΟΥ ΑΜΥΝΤΙΚΟΥ – ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΜΑΣ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

Όμως από το ανοσοποιητικό μας σύστημα μπορεί να προκληθούν διάφορες δυσλειτουργίες. Μερικές από αυτές είναι οι εξής:

α) Από το ανοσοποιητικό μας σύστημα μπορεί να προκληθούν ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΥΠΕΡΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑΣ όπου το όφελος είναι πολύ μικρότερο από τη βλάβη στους ιστούς, επειδή  δημιουργούνται υπέρμετρες αντιδράσεις απέναντι σε κάποιο αλλεργιογόνο ή σε αντιγόνο. (Δες πιο κάτω)

β) Άλλη επικίνδυνη αντίδραση του ανοσοποιητικού μας συστήματος είναι το ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΚΑΤΑΙΓΙΣΤΙΚΗΣ ΑΠΕΛΕΥΘΕΡΩΣΗΣ ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΩΝ (cytokine storm syndrome ή CRS), όπως στην περίπτωση της COVID 19. Το CRS οφείλεται σε δυσλειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος και συνεχιζόμενη φλεγμονή – βλάβη στους πνεύμονες. (Δες πιο κάτω)

γ) Δυστυχώς, μερικές φορές το ανοσοποιητικό μας σύστημα μπορεί να στραφεί κατά των ιδίων μας κυττάρων (μη καρκινικών), θεωρώντας τα σαν ξένα, οπότε τότε δημιουργούνται οι λεγόμενες ΑΥΤΟΑΝΟΣΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ που επηρεάζουν περίπου το 5% του πληθυσμού.

[Οι συχνότερες- γνωστότερες αυτοάνοσες παθήσεις είναι ο υποθυρεοειδισμός από Θυρεοειδίτιδα Hashimoto, ο υπερθυρεοειδισμός (οφείλεται κυρίως στη νόσο του Graves), ο Σ. Διαβήτης τύπου Ι, η ρευματοειδής αρθρίτιδα, ο ερυθηματώδης λύκος και άλλες 100 σχεδόν αυτοάνοσες παθήσεις.

Μερικές ακόμη αυτοάνοσες παθήσεις είναι, η κοιλιοκάκη και άλλες φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου, η αυτοάνοση ηπατίτιδα, η λεύκη, η ψωρίαση, η μυασθένεια gravis, η πολλαπλή σκλήρυνση κλπ.]

δ) Σε μερικούς ανθρώπους, σπάνια, υπάρχει γενετική ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΤΟΥ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ συστήματος, ή επίκτητη ανεπάρκεια του, π.χ. από AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome).

ΑΛΛΕΡΓΙΕΣ ΚΑΙ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Επίσης από το ανοσοποιητικό μας σύστημα μπορεί να προκληθούν αντιδράσεις υπερευαισθησίας όπου το κόστος είναι υπέρμετρα ψηλό συγκριτικά με το όφελος επειδή  δημιουργούνται υπέρμετρες αντιδράσεις απέναντι σε κάποιο αλλεργιογόνο ή σε αντιγόνο

Η τύπου Ι υπερευαισθησία ή αναφυλαξία, δημιουργείται από αλλεργιογόνα του περιβάλλοντος όπως τσίμπημα από έντομο, φαγητά (συχνότερα από φιστίκια, θαλασσινά κλπ.), latex, φάρμακα (π.χ. αντιφλεγμονώδη, πενικιλλίνες, κεφαλοσπορίνες κλπ.)

> Αρχικά στην πρώτη επαφή με ένα αλλεργιογόνο (αυτή είναι ασυμπτωματική), ενεργοποιούνται τα Τ2 βοηθητικά Λεμφοκύτταρα από ένα αντιγονοπαρουσιαστικό κύτταρο (π.χ. μακροφάγο, δενδριτικό κύτταρο). Στη συνέχεια αυτά ενεργοποιούν τα Β Λεμφοκύτταρα για την παραγωγή αντισωμάτων IgE.

Τα αντισώματα IgE ενώνονται με υποδοχείς στα μαστοκύτταρα των ιστών και τα βασεόφιλα  του αίματος.

>> Σε επόμενες εισόδους του ίδιου αλλεργιογόνου στο σώμα, αυτό ενώνεται και συνδέει 2 IgE μεταξύ τους που είναι στα μαστοκύτταρα και στα βασεόφιλα, οπότε αυτά εκκρίνουν από τα κοκκία τους Ισταμίνη, Σεροτονίνη, Λευκοτριένη, Προσταγλανδίνες κλπ.

Από την Ισταμίνη κυρίως προκαλείται η αλλεργική ρινίτιδα, η ατοπική δερματίτιδα, η αλλεργική επιπεφυκίτιδα, το βρογχικό άσθμα, η αλλεργία σε φαγητό και το αναφυλακτικό shock.

>> Περισσότερα υπάρχουν στο αντίστοιχο άρθρο: “Οι Αλλεργίες”

Η ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΑΠΟ ΤΗΝ LDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΙΝΗ

Οι Αθηροσκληρωτικές Πλάκες οφείλονται στην φλεγμονή που προκαλεί η είσοδος LDL χοληστερίνης αμέσως κάτω από το ενδοθήλιο. 

[Οι Αθηροσκληρωτικές Πλάκες στενεύουν τον αυλό των μεσαίου μεγέθους αρτηριών και προκαλούν τη σταθερή στεφανιαία νόσο, την αποφρακτική αρτηριοπάθεια των κάτω άκρων, στενώσεις σε αρτηρίες του εγκεφάλου και τη στένωση των έσω καρωτίδων.

Από την ρήξη τους προκαλούνται τα οξέα Καρδιαγγειακά νοσήματα, δηλαδή το οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου (STEMI ή NSTEMI), το ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο ή και o θάνατος από αυτά.]

# Η LDL χοληστερίνη που εισχωρεί στο τοίχωμα της αρτηρίας μετατρέπεται σε οξειδωμένη LDL– ox–LDL, (λόγω αύξησης των ελευθέρων ριζών ROS ή από μειωμένη αποτελεσματικότητα των αντι-οξειδωτικών μηχανισμών).

# Η οx–LDL θεωρείται από τον οργανισμό βλαβερή ουσία που πρέπει να καταπολεμηθεί- εξουδετερωθεί.

# Έτσι επιστρατεύονται μονοκύτταρα από το αίμα που μετατρέπονται σε Μακροφάγα Μ1 κύτταρα για να εξουδετερώσουν την ox-LDL “τρώγοντας” την. Όταν τα Μακροφάγα φορτωθούν με πολύ Χοληστερίνη μετατρέπονται σε αφρώδη κύτταρα.

# Η ox-LDL και οι κρύσταλλοι Χοληστερίνης που έχουν φαγωθεί από τα Μακροφάγα  προκαλούν την παραγωγή Ιντελευκίνης IL-1β και IL-18 από αυτά (μέσω του NLRP3 inflammasome).

* Οι εντολές και οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ όλων των κυττάρων της φλεγμονής και της οx–LDL γίνονται από ουσίες που λέγονται Κυτταροκίνες με πιο σπουδαία την αρχική IL-1β.

* Το μέγεθος των Αθηροσκληρωτικών Πλακών αυξάνεται, αν ο μηχανισμός της αντίστροφης μεταφοράς χοληστερίνης υπολειτουργεί ή συνεχίζεται η είσοδος LDL χοληστερίνης ή/και συνεχίζεται η βλάβη του ενδοθηλίου ή επιμένει- αυτοδιαιωνίζεται η φλεγμονή από τα αμυντικά κύτταρα του οργανισμού.

ΜΕ ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΕΣ ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΙΕΣ

Συνεχώς στη ζωή μας δεχόμαστε επιθέσεις από αόρατους εχθρούς που προσπαθούν να εισβάλουν στο σώμα μας, όπως τα μικρόβια, οι ιοί, τα παράσιτα, οι μύκητες, όμως η διαδικασία της εξέλιξης, ο Θεός, μας έδωσαν τον τρόπο να προστατευόμαστε από αυτούς, με το ανοσοποιητικό μας σύστημα.

Το ανοσοποιητικό μας σύστημα ενεργοποιείται για να καταστρέψει όταν ανιχνεύσει στο σώμα μας μόρια ξένα προς εμάς (σε εισβολή μικροοργανισμών ή σε τραυματισμό).

Επιπλέον το ανοσοποιητικό μας σύστημα στρέφεται και κατά των καρκινικών κυττάρων επειδή είναι ξένα ως προς τα φυσιολογικά μας κύτταρα.

Το ανοσοποιητικό σύστημα έχει δυο γραμμές άμυνας:

α) Μια πρώτη, άμεσης, μη εξειδικευμένης άμυνας, που το ονομάζουμε ΕΓΓΕΝΕΣ ή έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα (innate immune response) και

β) Μια δεύτερη, πιο εξειδικευμένη άμυνα, το ΕΠΙΚΤΗΤΟ προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα (adaptive immune response), που στοχεύει τον συγκεκριμένο εισβολέα και χρειάζεται λίγες μέρες για να δημιουργηθεί (Σ’ αυτό συμμετέχουν τα λεμφοκύτταρα Τ και τα λεμφοκύτταρα Β).

Τα δυο συστήματα αλληλεπιδρούν μεταξύ τους και αλληλοκαλύπτονται με στόχο να εξοντωθεί ο εισβολέας, χωρίς όμως να προκληθεί βλάβη στα κύτταρα μας.

Εισβολέας είναι οποιοσδήποτε μικροοργανισμός (ιός, μικρόβιο, παράσιτο κλπ), ξένο κύτταρο, ξένο μόριο (ή ακόμη και καρκινικό κύτταρο).

>> Όσον αφορά το εγγενές ή έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα (innate immune response), δες πιο κάτω.

>> Όσον αφορά το επίκτητο προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα (adaptive immune response), δες το άρθρο το ανοσοποιητικό σύστημα και οι ιοί.

ΤΟ ΕΓΓΕΝΕΣ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΣΥΝΟΠΤΙΚΑ

Το εγγενές ή έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα (innate immune response) υπάρχει εκ γενετής, κληρονομείται από τους προγόνους και αντιμετωπίζει άμεσα τους εισβολείς.

Όμως αυτό έχει περιορισμένη ισχύ και από τα κύτταρα του ΜΟΝΟ τα φυσικά φονικά κύτταρα (NK cells) παρουσιάζουν ειδική ανοσολογική μνήμη για μελλοντική εισβολή των ίδιων μικροοργανισμών. (ίσως βραχύβια ανοσολογική μνήμη παρουσιάζουν και τα μακροφάγα κύτταρα)

Αυτό αντιδρά ΜΗ εξειδικευμένα (αντιδρά με τους ίδιους τρόπους απέναντι σε όλους τους εισβολείς, απέναντι σε όλα τα αντιγόνα), είναι πάντα ετοιμοπόλεμο για να αποκρούσει παθογόνους μικροοργανισμούς, ξένες ουσίες και τα αποτελέσματα τραυματισμού και δεν απαιτείται να υπάρχει προηγούμενη έκθεση στο παθογόνο.

>> Το ΕΓΓΕΝΕΣ ή έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα αποτελείται από:

α) φραγμούς,

β) αμυντικά κύτταρα και

γ) ορισμένες πρωτεΐνες με κυριότερες το σύστημα του συμπληρώματος και τις ιντερφερόνες (αυτές είναι ένα είδος κυτταροκινών).

Αν τα ΠΑΘΟΓΟΝΑ ΔΙΑΠΕΡΑΣΟΥΝ ΤΟΥΣ ΦΡΑΓΜΟΥΣ (π.χ. από τραυματισμό), τότε αυτά ΕΞΟΝΤΩΝΟΝΤΑΙ:

α) Από τα πρώτα κύτταρα της εγγενούς ανοσίας (ΚΥΤΤΑΡΑ ΦΡΟΥΡΟΙ) που τα αναγνωρίζουν μέσω ειδικών υποδοχέων

β) Από άλλα αμυντικά κύτταρα που επιστρατεύονται από το ΑΙΜΑ 

γ) Από διάφορες πρωτεΐνες της εγγενούς ανοσίας  όπως οι πρωτεΐνες του συμπληρώματος.

Οι παθογόνοι μικροοργανισμοί έχουν ορισμένα μόρια (PAMPs)  που ενεργοποιούν τους αισθητήρες των αμυντικών κυττάρων (PRRs) και τις πρωτεΐνες του συμπληρώματος.

Από τη διαδικασία της εξόντωσης των παθογόνων δημιουργείται η ΟΞΕΙΑ ΦΛΕΓΜΟΝΗ (με ερυθρότητα, οίδημα, πόνο και αύξηση θερμοκρασίας).

# Τα νεκρά κύτταρα από τον ιστό της φλεγμονής συν τα νεκρά αμυντικά κύτταρα (κυρίως τα ουδετερόφιλα) συν οι νεκροί μικροοργανισμοί σχηματίζουν το ΠΥΟΝ.

[Οι κυτταροκίνες είναι αγγελιοφόροι ουσίες (μικρές πρωτεΐνες) που προσκαλούν και διεγείρουν και άλλα αμυντικά κύτταρα.

Οι κυτταροκίνες  περιλαμβάνουν κυρίως τις Ιντερφερόνες, τις Ιντερλευκίνες, τις Χημοκίνες, τις Λεμφοκίνες και τους παράγοντες νέκρωσης όγκων (tumour necrosis factors) και εκκρίνονται από τα κύτταρα της ανοσίας και επιπλέον τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τους ινοβλάστες κλπ.]

Α) ΟΙ ΑΜΥΝΤΙΚΟΙ ΦΡΑΓΜΟΙ

Οι αμυντικοί φραγμοί βρίσκονται εκεί όπου το σώμα έρχεται σε επαφή με το περιβάλλον, οπό όπου μπορούν να εισβάλουν τα παθογόνα και είναι το δέρμα (με τα κερατινοκύτταρα της επιδερμίδας και τα λιπαρά οξέα που έχει επάνω του) και οι βλεννογόνοι.

Οι βλεννογόνοι βρίσκονται στα ανοίγματα του σώματος όπως στη μύτη, στο στόμα, τους αεραγωγούς, τον πρωκτό, την ουρήθρα, τον κόλπο, τα μάτια κλπ.

Άλλοι αμυντικοί μηχανισμοί των φραγμών προς το εξωτερικό περιβάλλον είναι στο στομάχι το γαστρικό οξύ (υδροχλωρικό οξύ), στο αναπνευστικό σύστημα το κροσσωτό επιθήλιο, στο έντερο η φυσιολογική χλωρίδα των μικροοργανισμών που συμβιώνουν (στο δέρμα και τους βλεννογόνους) μαζί μας κλπ.

Β) ΤΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΤΗΣ ΕΓΓΕΝΟΥΣ  ΑΝΟΣΙΑΣ

Τα κύτταρα της ΕΓΓΕΝΟΥΣ ανοσίας προέρχονται από τον μυελό των οστών και είναι:

α) Τα μαστοκύτταρα, τα μονοκύτταρα (αυτά χορηγούν τα δενδριτικά κύτταρα και τα μακροφάγα) και τα κοκκιοκύτταρα του αίματος (αυτά είναι τα ουδετερόφιλα, τα βασεόφιλα και τα ηωσινόφιλα). Όλα αυτά προέρχονται από τα Μυελοειδή προγονικά βλαστοκύτταρα.

β)  Τα φυσικά φονικά κύτταρα (NK cells). Αυτά προέρχονται από τα Λεμφοειδή προγονικά βλαστοκύτταρα.

ΤΑ ΜΟΡΙΑ ΤΩΝ ΠΑΘΟΓΟΝΩΝ ΜΙΚΡΟΟΡΓΑΝΙΣΜΩΝ (PAMPs), ΤΑ  ΜΟΡΙΑ ΤΩΝ ΦΘΑΡΜΕΝΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ (DAMPs) ΚΑΙ ΟΙ ΑΙΣΘΗΤΗΡΕΣ ΤΩΝ ΑΜΥΝΤΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ ΠΟΥ ΤΑ ΑΝΑΓΝΩΡΙΖΟΥΝ (PRRS)

Τα κύτταρα της εγγενούς ανοσίας (μακροφάγα, δενδριτικά κύτταρα, ουδετερόφιλα, μονοκύτταρα, μαστοκύτταρα, φυσικά φονικά κύτταρα), επιθηλιακά κύτταρα, ενδοθηλιακά κύτταρα κλπ. αναγνωρίζουν τους μικροοργανισμούς ή τα φθαρμένα κύτταρα, με πρωτεΐνες – αισθητήρες που λέγονται Υποδοχείς Αναγνώρισης Προτύπων (Pattern Recognition Receptors ή PRRs).

[Οι PRRs είναι κυρίως αφ’ ενός οι Τoll-like Receptors και οι C-type lectin receptors στην μεμβράνη κυρίως των φαγοκυττάρων και αφ’ ετέρου οι Nod-like receptors (NLRs) και  οι RIG Like Receptors (RLRs) στο κυτταρόπλασμα.

Οι υποδοχείς RLRs αναγνωρίζουν τους ιούς RNA, όπως ο SARS-CοV-2, και προκαλούν τον έλεγχο της λοίμωξης από τον ιό με την έκκριση Ιντερφερονών. (Δες πιο κάτω)]

Τα επιβλαβή μόρια από μεν τους παθογόνους μικροοργανισμούς λέγονται Pathogen Associated Molecular Patterns ή PAMPs  και από τη βλάβη κυττάρων λέγονται Damage Associated Molecular Patterns ή DAMPs.

Κάτω από τα επιθηλιακά κύτταρα του δέρματος και των βλεννογόνων βρίσκεται η πρώτη σειρά των αμυντικών κυττάρων φρουρών (sentinel cells) που καταπολεμούν τους εισβολείς.

Τα ΚΥΤΤΑΡΑ ΦΡΟΥΡΟΙ είναι κυρίως τα δενδριτικά κύτταρα, τα ΜΑΚΡΟΦΑΓΑ των ιστών και τα μονοκύτταρα, από όπου προέρχονται τα 2 προηγούμενα:

Τα ΜΟΝΟΚΥΤΤΑΡΑ προέρχονται από τον μυελό των οστών, είναι τα μεγαλύτερα λευκοκύτταρα, κυκλοφορούν στο αίμα για 2 περίπου μέρες και μετά μεταναστεύουν σε ιστούς (τα μισά αποθηκεύονται στον σπλήνα) όπου μετατρέπονται στους απογόνους τους που είναι τα μακροφάγα και τα δενδριτικά κύτταρα.

 Τα ΔΕΝΔΡΙΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ (προέρχονται από τα μονοκύτταρα) βρίσκονται κάτω από το ενδοθήλιο (στο δέρμα και τους βλεννογόνους) και είναι αμυντικά κύτταρα που συνδέουν την εγγενή και με την επίκτητη ανοσία.

Στην πιο κάτω εικόνα φαίνεται Δενδριτικό κύτταρο που “αγκαλιάζει” Τ λεμφοκύτταρο

Τα ΜΑΚΡΟΦΑΓΑ ΤΩΝ ΙΣΤΩΝ  (προέρχονται και αυτά από τα μονοκύτταρα) υπάρχουν σε όλα τα όργανα και ιστούς του σώματος και προέρχονται είτε από τα μονοκύτταρα του αίματος είτε βρίσκονται εκεί από την εμβρυική εποχή (και διατηρούνται μέσω διαιρέσεων τους).

Αυτά φαγοκυτταρώνουν παθογόνους μικροοργανισμούς, ξένες ουσίες και διαλυμένα κύτταρα (δες πιο κάτω τη δημιουργία της αθηρωματικής πλάκας) και επιπλέον παράγουν και αυτά κυτοκίνες.

Τα ΜΑΣΤΟΚΥΤΤΑΡΑ: (Υπό μια έννοια ίσως μπορεί και αυτά να θεωρηθούν κύτταρα φρουροί) Αυτά όταν αντιληφθούν εισβολέα, κυρίως παράσιτα και αλλεργιογόνα, κάτω από το ενδοθήλιο των αμυντικών φραγμών, εκκρίνουν από τα κοκκία τους ισταμίνη, ηπαρίνη και κυτταροκίνες.

Τα μαστοκύτταρα δρουν σε άλλα κύτταρα της εγγενούς ανοσίας (π.χ. δενδριτικά κύτταρα, ουδετρόφιλα, ηωσινόφιλα) και επίσης της επίκτητης ανοσίας (Τ Λεμφοκύτταρα). Επιπλέον δρουν και σε αισθητήρια νεύρα οπότε σχετίζονται με αλλεργική φαγούρα κλπ.

Τα μαστοκύτταρα μοιάζουν με τα βασεόφιλα  αλλά ΔΕΝ προέρχονται από αυτά.

> Τα προαναφερθέντα κύτταρα (μακροφάγα των ιστών, δενδριτικά κύτταρα κλπ.) αναγνωρίζουν τους εισβολείς μέσω των υποδοχέων τους Αναγνώρισης Προτύπων (PRRs) και πέρα από τη φαγοκυττάρωση και εξόντωση των εισβολέων, εκκρίνουν και αγγελιοφόρα μόρια πρωτεϊνών που λέγονται Κυτταροκίνες.

>> Οι Κυτταροκίνες επιστρατεύουν και άλλα αμυντικά κύτταρα άμεσης αντίδρασης,  από το ΑΙΜΑ και επίσης με τη δράση τους στα ενδοθηλιακά κύτταρα  των τριχοειδών αγγείων δημιουργούν περάσματα ανάμεσα τους.

>>> Από τα κενά του ενδοθηλίου περνούν προς το σημείο της εισβολής – φλεγμονής τα επόμενα αμυντικά κύτταρα (ουδετερόφιλα, βασεόφιλα, ηωσινόφιλα και φυσικά φονικά κύτταρα) και οι πρωτεΐνες του συμπληρώματος. (Δες πιο κάτω)

Τα επόμενα κύτταρα της εγγενούς ανοσίας που προσκαλούνται στο σημείο της εισβολής των μικροοργανισμών είναι:

Α) Τα πολυμορφοπύρηνα (λέγονται και κοκκιοκύτταρα) που είναι τα ΟΥΔΕΤΕΡΟΦΙΛΑ, τα βασεόφιλα και τα ηωσινόφιλα.

Τα ΟΥΔΕΤΕΡΟΦΙΛΑ Στα κοκκία υπάρχουν χημικές αμυντικές ουσίες έτοιμες για απελευθέρωση) και επιπλέον φαγοκυτταρώνουν παθογόνα.

Τα ΒΑΣΕΟΦΙΛΑ που μαζί με τα ΗΩΣΙΝΟΦΙΛΑ καταπολεμούν παράσιτα και αλλεργιογόνα και  επιπλέον εκκρίνουν από τα κοκκία τους Ηπαρίνη (σαν τα μαστοκύτταρα) και άλλες ουσίες.

Β) Τα ΦΥΣΙΚΑ ΦΟΝΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ (Natural killer ή NK cells) που ανιχνεύουν τα μολυσμένα από ιούς κύτταρα και ορισμένα καρκινικά κύτταρα και τα εξοντώνουν με την έκκριση ορισμένων ουσιών από τα κοκκία τους (της Perforin που τρυπά την επιφάνεια του παθογόνου και τα Granzymes που το σκοτώνουν). Τα NK cells ανήκουν στα εγγενή λεμφοειδή κύτταρα. (Δες πιο κάτω)

Αυτά περιπολούν και ελέγχουν συνεχώς τα κύτταρα. Αν εντοπίσουν στα κύτταρα αντιγόνα MHC τύπου I (σύμπλεγμα μείζονος ιστοσυμβατότητας) αυτά μένουν ανενεργά. (Δες πιο κάτω)

Αν όμως ένα κύτταρο έχει φθαρεί (λόγω μόλυνσης του από ιό ή από συγκεκριμένους καρκίνους) ΔΕΝ μπορεί να εκφράσει-παρουσιάσει στην επιφάνεια του μόρια MHC τύπου I, οπότε τα NK cells ενεργοποιούνται και εξοντώνουν το φθαρμένο κύτταρο.

Επιπλέον τα NK cells παρουσιάζουν και μια ιδιότητα της επίκτητης ανοσίας, την ειδική ανοσολογική μνήμη, που σημαίνει ότι αν στο μέλλον εμφανιστεί το ίδιο παθογόνο, αυτά ενεργοποιούνται άμεσα, για την εξόντωση του.

Γ) ΟΙ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΕΣ ΟΥΣΙΕΣ

Οι σπουδαιότερες αντιμικροβιακές ουσίες-μόρια είναι το σύστημα του συμπληρώματος, έμμεσα οι Ιντερφερόνες (και η Λυσοζύμη).

i) ΤΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΤΟΥ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ

Το σύστημα του συμπληρώματος είναι σύστημα υποδοχέων Αναγνώρισης Προτύπων (PRRs) που βασίζεται σε πρωτεΐνες που κυκλοφορούν στο αίμα σε ανενεργή μορφή και σε υποδοχείς στις μεμβράνες που αλληλεπιδρούν.

Αυτό αποτελείται περίπου από 30 πρωτεΐνες και ανήκει στους αμυντικούς μηχανισμούς της εγγενούς ανοσίας, μπορεί όμως να ενεργοποιηθεί και από τα αντισώματα της επίκτητης ανοσίας.

Οι πρωτεΐνες του συμπληρώματος συντίθενται κυρίως από το ήπαρ και επιπλέον από τα μακροφάγα των ιστών, ορισμένα επιθηλιακά κύτταρα κλπ.

https://www.youtube.com/watch?v=Zb9S_K8h1F8

Οι πρωτεΐνες του συμπληρώματος ενεργοποιούνται από παθογόνα (PAMPs), από ξένα υλικά και από κύτταρα που έχουν υποστεί βλάβη (DAMPs) αλλά ενεργοποιούνται και από το σύμπλεγμα αντιγόνου-αντισώματος.

Αυτές λέγονται πρωτεΐνες του συμπληρώματος γιατί συμπληρώνουν – ενισχύουν την ικανότητα των αντισωμάτων και των φαγοκυττάρων  να εξουδετερώσουν μικροοργανισμούς και φθαρμένα κύτταρα, μέσω 3 μηχανισμών:

α) Βοηθούν στη άμυνα – φλεγμονή με την ενεργοποίηση των ΜΑΣΤΟΚΥΤΤΑΡΩΝ για έκκριση Ισταμίνης (και βασεοφίλων) και την επιστράτευση και άλλων Μακροφάγων και Ουδετεροφίλων.

β) Προκαλούν ΔΙΑΛΥΣΗ των μολυσμένων κυττάρων και ορισμένων ΒΑΚΤΗΡΙΔΙΩΝ μέσω καταστροφής της μεμβράνης τους από το σύμπλεγμα MAC. (Δες πιο κάτω)

γ) Χρησιμεύουν σαν ενδιάμεσα υποβοηθητικά μόρια “μαρκαρίσματος” (μετά από ένωση τους με τα PAMPs) της επιφάνειας των μικροβίων (οπότε λέγονται οψωνίνες), έτσι ΕΝΙΣΧΥΟΥΝ τη ΦΑΓΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ τους από τα Μακροφάγα, τα Ουδετερόφιλα κλπ.

[Η διάνοιξη της μεμβράνης γίνεται από τη συναρμολόγηση του συμπλέγματος επίθεσης της μεμβράνης (membrane attack complex ή MAC). Το σύμπλεγμα MAC αποτελείται από τις πρωτεΐνες του συμπληρώματος C5b, C6, C7, C8 που ενώνονται στην μεμβράνη του παθογόνου και από πολλά μόρια C9 που δημιουργούν τρύπα στη μεμβράνη του.

Η καταστροφή του παθογόνου (μικρόβια gram-) και των μολυσμένων κυττάρων από ιούς (ή παράσιτα)  γίνεται μέσω ωσμώλυσης.

Η πρωτεΐνη  CD59 (ή protectin) προστατεύει τα κύτταρα μας που έχουν πυρήνα από τη δημιουργία του συμπλέγματος MAC στη μεμβράνη τους.

https://ajp.amjpathol.org/article/S0002-9440(20)30124-3/fulltext

Ορισμένοι ιοί (π.χ. ο HIV) ενσωματώνουν και χρησιμοποιούν τη γενετική πληροφορία της πρωτεΐνης CD59 από τα κύτταρα που έχουν μολύνει, ώστε να εμποδίζουν τη ωσμωτική λύση των μολυσμένων κυττάρων.]

[Η σπουδαιότερη πρωτεΐνη του συμπληρώματος είναι η C3b που χρησιμεύει σαν ενδιάμεσο μόριο (οπότε λέγεται οψωνίνη) που ενώνεται με αντιγόνα στην επιφάνεια του μικροοργανισμού ώστε αυτά να εντοπιστούν από τα φαγοκύτταρα (μακροφάγα, δενδριτικά κύτταρα κλπ.) και να εξουδετερωθούν.

Επιπλέον η C3b δημιουργεί τελικά διάνοιξη της μεμβράνης του παθογόνου (μέσω του συμπλέγματος MAC) ώστε αυτό τελικά να διαλυθεί.]

ii) ΟΙ ΙΝΤΕΡΦΕΡΟΝΕΣ

Οι Ιντερφερόνες (IFN) είναι είδος κυτταροκινών που σταματούν (μέσω μείωσης της σύνθεσης πρωτεϊνών), με μη εξειδικευμένο τρόπο, τον πολλαπλασιασμό αρκετών ιών.

Επίσης οι Ιντερφερόνες καταπολεμούν μικρόβια, παράσιτα, μύκητες και καρκινικά κύτταρα (μέσω διακοπής του κυτταρικού τους κύκλου).

Ο πυρετός και οι μυαλγίες σχετίζονται με την παραγωγή των Ιντερφερονών (και άλλων κυτοκινών).

[Οι Ιντερφερόνες (IFN) χωρίζονται σε 3 κατηγορίες, τις IFN Ι (με περισσότερο γνωστές την IFN α και την IFN β), την IFN ΙΙ (IFN γ ή ανοσοσφαιρίνη) και την IFN ΙΙΙ (IFN λ).

Οι IFN δημιουργούνται κυρίως στα κύτταρα που μολύνθηκαν από τον ιό αλλά και από πολλά άλλα κύτταρα όπως τα μονοκύτταρα, τα δενδριτικά κύτταρα, τα μακροφάγα, τους ινοβλάστες κλπ.]

Οι δράσεις των IFN είναι :

α) Σταματούν (μέσω μείωσης της σύνθεσης πρωτεϊνών), τον πολλαπλασιασμό αρκετών ιών στα μολυσμένα κύτταρα.

β) Προστατεύουν τα γειτονικά κύτταρα. Δρουν σαν αγγελιοφόροι στα γειτονικά κύτταρα.

Όταν ο ιός μπει στα κύτταρα μας, αναγνωρίζεται από υποδοχείς PRRs, οπότε αρχίζει η παραγωγή Ιντερφερονών (κυρίως Ι και ΙΙΙ). Αυτές προκαλούν την παραγωγή πρωτεϊνών από 100άδες γονίδια που λέγονται  interferon stimulated genes (ή ISGs). Αυτές οι πρωτεΐνες δρούν εναντίον όλων των σταδίων του ιού (από την είσοδο, την αντιγραφή και την έξοδο του από το μολυσμένο κύτταρο)

Επιπλέον αυξάνεται η παραγωγή της πρωτεΐνης του γονιδίου p53, οπότε προκαλείται θάνατος των μολυσμένων κυττάρων.

Τα γειτονικά κύτταρα επιπλέον αυξάνουν τις πρωτείνες MHC I στην επιφάνεια τους, ώστε τα κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα να τα εξοντώσουν ευκολότερα αν αυτά μολυνθούν.

γ) Αυξάνουν την προσέλευση και ενισχύουν τη λειτουργία αμυντικών κυττάρων της εγγενούς (π.χ. δενδριτικά κύτταρα, φυσικά φονικά κύτταρα ή NKcells, μακροφάγα, κλπ.) και της επίκτητης ανοσίας (Τ λεμφοκύτταρα).

δ) Δρουν στη διαφοροποίηση των κυττάρων.

https://science.sciencemag.org/content/369/6504/626.summary

https://www.immunology.org/public-information/bitesized-immunology/pathogens-and-disease/immune-responses-viruses

Η ΛΥΣΟΖΥΜΗ

Η λυσοζύμη είναι αντιμικροβιακό ένζυμο που υπάρχει σε εκκρίσεις όπως το σάλιο, τα δάκρυα, στη βλέννα, στο γάλα και επιπλέον από τα μακροφάγα και τα ουδετερόφιλα. Αυτό προκαλεί τη λύση ορισμένων μικροβίων.

 H C ΑΝΤΙΔΡΩΣΑ ΠΡΩΤΕΪΝΗ (CRP)

Η C αντιδρώσα πρωτεΐνη (C-reactive Protein ή CRP) είναι δείκτης οξείας φλεγμονής (μπορεί να αυξηθεί και περισσότερο από 1,000 φορές) και δείκτης χρόνιας φλεγμονής (σε ελαφρά μόνιμη αύξηση >3 mg/L) που χρησιμοποιείται στην Καρδιολογία σαν προγνωστικός δείκτης εμφράγματος και εγκεφαλικού.

Όμως πέρα από δείκτης φλεγμονής, είναι και ρυθμιστής της εγγενούς ανοσίας. Αυτή εκκρίνεται από το ήπαρ σε οξεία φλεγμονή, με εντολή κυρίως των μακροφάγων (που ενεργοποιήθηκαν από τα PAMPs  και τα DAMPs) και αργότερα και των Τ-Λεμφοκυττάρων.

Η CRP ενώνεται στα φθαρμένα κύτταρα και σε βακτήρια ώστε να ξεκινήσει η ενεργοποίηση του συστήματος του συμπληρώματος, η έκκριση κυτοκινών, η επιστράτευση μονοκυττάρων και άλλων λευκοκυττάρων από το αίμα, η απόπτωση των φθαρμένων κυττάρων κλπ.

[H CRP εκκρίνεται κυρίως από το ήπαρ (επίσης από τον λιπώδη ιστό, τα μακροφάγα, τα ενδοθηλιακά κύτταρα κλπ) σε οξεία φλεγμονή (μετά από εντολής της Ιντερλευκίνης 1β και 6) σαν 5μερής πρωτεΐνη (native CRP) και στα σημεία της φλεγμονής διασπάται σε 5 μονομερείς πρωτεΐνες (monomeric CRP), για να δράσει.]

ΤΑ ΟΡΓΑΝΑ ΚΑΙ ΟΙ ΙΣΤΟΙ ΤΟΥ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

Τα σπουδαιότερα όργανα – ιστοί του ανοσοποιητικού συστήματος είναι ο μυελός των οστών και ο θύμος αδένας.

Άλλα, δευτερεύοντα όργανα – ιστοί, είναι οι λεμφαδένες, ο σπλήνας, οι αμυγδαλές,  οι πλάκες του Payer στο λεπτό έντερο, ο λεμφικός ιστός του παχέως εντέρου και της σκωληκοειδούς κλπ.

Βέβαια και το αίμα μας αποτελεί μέρος του αμυντικού συστήματος γιατί εκτός από τα ερυθροκύτταρα και τα αιμοπετάλια που διακινεί, μεταφέρει και τα λευκοκύτταρα. 

ΤΟ ΣΥΜΠΛΕΓΜΑ ΜΕΙΖΟΝΟΣ ΙΣΤΟΣΥΜΒΑΤΟΤΗΤΑΣ (MAJOR HISTOCOMBATIBILITY COMPLEX ή MHC)

Το σύμπλεγμα μείζονος ιστοσυμβατότητας (major histocombatibility complex ή MHC), είναι τμήματα του DNA που εκφράζουν τις αντίστοιχες γλυκοπρωτεΐνες στην επιφάνεια των κυττάρων μας.  Αυτό λέγεται και Human Leucocyte Antigen ή HLA.

Σε περίπτωση μεταμόσχευσης οργάνου το αμυντικό σύστημα απορρίπτει το μόσχευμα, αν αυτό δεν έχει ίδια MHC ή HLA με του λήπτη.

# Οι πρωτεΐνες MHC είναι απαραίτητες για να διαχωρίζει το αμυντικό μας σύστημα, ποια μόρια – αντιγόνα είναι δικά μας (αυτοαντιγόνα) και πια είναι ξένα ή αν τα κύτταρα είναι φυσιολογικά ή μολυσμένα π.χ. από ιό, βακτήριο.

Οι πρωτεΐνες MHC είναι 2 κυρίως ειδών, η MHC Ι που εμφανίζεται σε ΟΛΑ τα κύτταρα εκτός των ερυθροκυττάρων (και προσελκύει τα CD8+ ή κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα) και η MHC ΙΙ που εμφανίζεται στα κύτταρα κυρίως των Μακροφάγων και των Δενδριτικών κυττάρων (και προσελκύει τα CD4 ή helper T λεμφοκύτταρα) και των Β Λεμφοκυττάρων.

Η ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΕΞΕΙΔΙΚΕΥΜΕΝΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ

Το σύμπλεγμα μείζονος ιστοσυμβατότητας (major histocombatibility complex ή MHC) είναι γλυκοπρωτεΐνες στην επιφάνεια των κυττάρων μας που είναι απαραίτητες για να διαχωρίζει το αμυντικό μας σύστημα, ποια μόρια – αντιγόνα είναι δικά μας (αυτοαντιγόνα) και πια είναι ξένα ή αν τα κύτταρα είναι φυσιολογικά ή μολυσμένα π.χ. από ιό, βακτήρια.

Οι MHC είναι 2 κυρίως ειδών, η MHC Ι που εμφανίζεται σε ΟΛΑ τα κύτταρα εκτός των ερυθροκυττάρων και η MHC ΙΙ που εμφανίζεται στα κύτταρα κυρίως των μακροφάγων και των δενδριτικών κυττάρων.

α) Αν τα κύτταρα είναι μολυσμένα από μικροοργανισμούς, κομμάτια των πρωτεϊνών τους (πεπτίδια) ενώνονται με την πρωτεΐνη MHC Ι, και εξέρχονται στην επιφάνεια τους, οπότε προσελκύονται για να τα εξοντώσουν, τα αντίστοιχα κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα (ή CD8+).

β) Αν τα τα Δενδριτικά κύτταρα και τα Μακροφάγα κύτταρα εμφανίσουν αμινοξέα παθογόνων στην επιφάνεια τους (antigen presentation) ενωμένα με MHC ΙΙ (αυτό λέγεται σύμπλεγμα επιτοπίου) προσελκύονται τα βοηθητικά T λεμφοκύτταρα (ή CD4) και ενεργοποιούνται σε CD4+ T λεμφοκύτταρα.

Τα CD4+ T λεμφοκύτταρα στη συνέχεια ενεργοποιούν τα Β λεμφοκύτταρα που θα μετατραπούν σε Β λεμφοκύτταρα μνήμης και σε Πλασματοκύτταρα. Τα τελευταία παράγουν τα αντισώματα για να εξοντώσουν τα παθογόνα που έχουν τα συγκεκριμένα αμινοξέα – αντιγόνα.

Τα κύτταρα που εμφανίζουν αμινοξέα παθογόνων στην επιφάνεια τους (μέσω των MHC ΙΙ ) και ταυτόχρονα έχουν PRRs (αισθητήρες – υποδοχείς αναγνώρισης συγκεκριμένων μορίων των παθογόνων) λέγονται επαγγελματικά antigen-presenting cells (APC) και είναι κυρίως τα Δενδριτικά κύτταρα και τα Μακροφάγα κύτταρα.

(Επίσης σε ορισμένες συνθήκες και άλλα κύτταρα μπορούν να γίνουν επαγγελματικά APCs, όπως τα ουδετερόφιλα, τα μονοκύτταρα, τα μαστοκύτταρα, τα ενδοθηλιακά και τα επιθηλιακά κύτταρα).

# Και τα Β λεμφοκύτταρα είναι επαγγελματικά antigen-presenting cells (APC), χωρίς όμως να διαθέτουν υποδοχείς  PRRs.

Αυτά χρησιμοποιούν ανοσοσφαιρίνες (IgΜ) σαν υποδοχέα αντιγόνου στην επιφάνεια τους, για την εξειδικευμένη παραγωγή αντισωμάτων από τα επόμενα κύτταρα, τα πλασματοκύτταρα, ώστε να καταπολεμηθεί το αντίστοιχο αντιγόνο του παθογόνου.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1008737

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)30911-5

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6145487/

https://science.sciencemag.org/content/348/6237/aaa6566.abstract

https://www.nature.com/articles/s41577-019-0194-8

https://www.degruyter.com/view/journals/bchm/400/4/article-p443.xml

https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(19)30188-5/fulltext

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5908901/

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.01351/full

https://link.springer.com/article/10.1007/s10930-020-09901-4

https://europepmc.org/article/pmc/6016596

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5657389/

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1521661620304526

https://link.springer.com/article/10.1007/s12291-020-00897-3

https://www.nature.com/articles/s41392-020-0191-1

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.558898/full

https://science.sciencemag.org/content/369/6504/626

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7283076/

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcibr2011679

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.00799/full

https://www.nature.com/articles/s41423-019-0315-0

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.12395

https://www.immunology.org/public-information/bitesized-immunology/receptors-and-molecules/pattern-recognition-receptor-prrs

ΜΕ ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΕΣ ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΙΕΣ

ΤΑ ΕΓΓΕΝΗ ΛΕΜΦΟΕΙΔΗ ΚΥΤΤΑΡΑ (INNATE LYMPHOID CELLS ή ILCS)

Τα εγγενή λεμφοειδή κύτταρα (Innate lymphoid cells ή ILCs) είναι αμυντικά κύτταρα της ΕΓΓΕΝΟΥΣ ανοσίας που ανακαλύφθηκαν πρόσφατα. Αυτά ενεργοποιούν ορισμένα Τ λεμφοκύτταρα και αμφίδρομα ενεργοποιούνται από αυτά.

Τα ILCs βρίσκονται κυρίως στους ιστούς των φραγμών του σώματος (δέρμα, αεραγωγοί, γαστρεντερικό σύστημα) και στο λιπώδη ιστό (συμμετέχουν στη μεταβολική ομοιοστασία), ενώ στα λεμφικά όργανα υπάρχουν ελάχιστα από αυτά.

Τα ILCs αντιδρούν άμεσα σε εισβολή παθογόνου και εκκρίνουν κυτοκίνες για διέγερση της υπόλοιπης άμυνας, παρ’ όλο που δεν έχουν υποδοχείς αντιγόνων.

Αυτά δημιουργούνται περιγεννητικά και προέρχονται από τα λεμφοειδή κύτταρα (όπως και τα λεμφοκύτταρα Β και Τ).

[Τα ILCs μπορούν να δημιουργούν μόρια MHC τύπου ΙΙ στην επιφάνεια τους και να επεξεργάζονται αντιγόνα, ώστε να ενεργοποιούν ορισμένα Τ λεμφοκύτταρα. Τα τελευταία έχουν αμφίδρομη σχέση ενεργοποίησης με τα ILCs (μέσω της Ιντερλευκίνης ΙΙ).]

Τα ILCs χωρίζονται σε 5 υποομάδες:

α) Τα φυσικά φονικά κύτταρα (NK cells): Αυτά είναι κυτταροτοξικά κύτταρα και επιπλέον  παράγουν κυτοκίνες [Ιντερφερόνη γ (IFN γ) και ο TNFα], για αύξηση της δράσης άλλων αμυντικών κυττάρων όπως τα μακροφάγα και τα δενδριτικά κύτταρα. (Αυτά είναι αντίστοιχα στα CD8⁺ T λεμφοκύτταρα).

β) Τα ILC1: Αυτά δρουν εναντίον ιών, ορισμένων βακτηρίων (π.χ. Τοξόπλασμα gondii, Clostridium difficile) και εναντίον καρκινικών κυττάρων και η κύρια κυτοκίνη που παράγουν είναι η Ιντερφερόνη γ (IFN γ). (Αυτά είναι αντίστοιχα στα Λεμφοκύτταρα CD4⁺ T helper 1)

γ) Τα ILC2: Αυτά κυκλοφορούν και στο αίμα και δρουν εναντίον μεγάλων παρασίτων (π.χ. helminth Nippostrongulus brasiliensis) και κατά αλλεργιογόνων. Επίσης βοηθούν στην αποκατάσταση ιστών.

 Επιπλέον βρίσκονται στο σπλαχνικό λίπος και ρυθμίζουν την παχυσαρκία μέσω της κατανάλωσης θερμίδων. (Αυτά είναι αντίστοιχα στα Λεμφοκύτταρα CD4⁺ T helper 2)

δ) Τα ILC3: Αυτά δρουν εναντίον βακτηρίων και μυκήτων. Είναι άφθονα στους βλεννογόνους και ιδίως στο έντερο. (Αυτά είναι αντίστοιχα στα Λεμφοκύτταρα CD4⁺ T helper 17)

ε) Τα LTi κύτταρα  (Lymphocytes Tissue-inducer cells). Αυτά είναι απαραίτητα για το σχηματισμό των πλακών του Peyer στο έντερο και των δευτερογενών λεμφαδένων.

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)30911-5

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6145487/

https://science.sciencemag.org/content/348/6237/aaa6566.abstract

https://www.nature.com/articles/s41577-019-0194-8

ΤΑ Β ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΑ ΤΗΣ ΕΓΓΕΝΟΥΣ ΑΝΟΣΙΑΣ

Μερικά είδη Β λεμφοκυττάρων έχουν ρόλο και στην εγγενή ανοσία. Αυτά είναι τα B1 B λεμφοκύτταρα και τα Β λεμφοκύτταρα της περιθωριακής ζώνης (marginal zone).

Αυτά παράγουν “άμεσα” φυσικά αντισώματα (nAbs), χωρίς να χρειάζονται ενεργοποίηση από τα Τ βοηθητικά λεμφοκύτταρα, και ενεργοποιούν το σύστημα του συμπληρώματος.

α) Τα B1 B λεμφοκύτταρα προέρχονται από τα προγονικά Β λεμφοκύτταρα του μυελού των οστών, αλλά στη συνέχεια αυτοανανεώνονται.

Αυτά βρίσκονται κυρίως στον σπλήνα και στις κοιλότητες του περιτοναίου και του πλευροδιαφραγματικού χώρου, ώστε να αναγνωρίζουν μικρόβια (μέσω των PRRs) από τους πνεύμονες και από το έντερο.

Τα B1 B λεμφοκύτταρα παράγουν “άμεσα” αντισώματα IgM χαμηλής εξειδίκευσης και IgG3 που είναι χρήσιμα για την καταπολέμηση αρκετών κοινών μικροβίων.

β) Τα Β λεμφοκύτταρα της περιθωριακής ζώνης του σπλήνα (MZ B cells), βρίσκονται κυρίως στον σπλήνα και στους λεμφαδένες, οπότε σε είσοδο μικροβίων στο αίμα ενεργοποιούνται (από τη G0 φάση προχωρούν στη G1 φάση) και αντιδρούν άμεσα με την παραγωγή IgM αντισωμάτων.

ΤΑ ΟΡΓΑΝΑ ΚΑΙ ΟΙ ΙΣΤΟΙ ΤΟΥ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

Τα σπουδαιότερα όργανα – ιστοί του ανοσοποιητικού συστήματος είναι ο μυελός των οστών και ο θύμος αδένας.

Άλλα, δευτερεύοντα όργανα – ιστοί, είναι οι λεμφαδένες, ο σπλήνας, οι αμυγδαλές,  οι πλάκες του Payer στο λεπτό έντερο, ο λεμφικός ιστός του παχέως εντέρου και της σκωληκοειδούς κλπ.

Βέβαια και το αίμα μας αποτελεί μέρος του αμυντικού συστήματος γιατί εκτός από τα ερυθροκύτταρα και τα αιμοπετάλια που διακινεί, μεταφέρει και τα λευκοκύτταρα.

Ο ΜΥΕΛΟΣ ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ

Τα κύτταρα του ανοσοποιητικού μας συστήματος (του εγγενούς και του επίκτητου) προέρχονται από ένα κοινό προγονικό πολυδύναμο αιμοποιητικό βλαστοκύτταρο (Hematopoietic Stem Cell ή HSC) που βρίσκεται στον μυελό των οστών.

Το HSC δημιουργεί δυο ειδών κύτταρα:

α) Τα Μυελοειδή προγονικά βλαστοκύτταρα (Myeloid Progenitor cells) από τα οποία προέρχονται τα κύτταρα της εγγενούς ανοσίας και επιπλέον τα ερυθροκύτταρα και τα αιμοπετάλια.

Από τα Μυελοειδή προγονικά κύτταρα της εγγενούς ανοσίας προέρχονται τα μαστοκύτταρα, τα μονοκύτταρα (αυτά χορηγούν τα δενδριτικά κύτταρα και τα μακροφάγα) και τα κοκκιοκύτταρα του αίματος (αυτά είναι τα ουδετερόφιλα, τα βασεόφιλα και τα ηωσινόφιλα). (Δες πιο κάτω)

β) Τα Λεμφοειδή προγονικά βλαστοκύτταρα (Lymphoid Stem cells) που χορηγούν τα κύτταρα της επίκτητης ανοσίας (Τ Λεμφοκύτταρα και Β Λεμφοκύτταρα) και επιπλέον τα εγγενή λεμφοειδή κύτταρα (Innate lymphoid cells ή ILCs) που είναι αμυντικά κύτταρα της εγγενούς, μη ειδικής ανοσίας που ανακαλύφθηκαν πρόσφατα.

Τα σπουδαιότερα από τα ILCs είναι τα φυσικά φονικά κύτταρα (NK cells). (Δες πιο κάτω)

Τα Β Λεμφοκύτταρα παράγονται και διαφοροποιούνται στον μυελό των οστών, ενώ τα Τ Λεμφοκύτταρα παράγονται στον μυελό των οστών και διαφοροποιούνται στο θύμο αδένα.

Ο ΘΥΜΟΣ ΑΔΕΝΑΣ

Ο θύμος αδένας βρίσκεται πίσω από το στέρνο και είναι βασικό όργανο της επίκτητης κυτταρικής ανοσίας, όπου τα Τ λεμφοκύτταρα (το Τ, από το Thymus) ωριμάζουν.

Όμως πρέπει να διασφαλιστεί ότι τα Τ λεμφοκύτταρα δεν θα επιτίθενται στα δικά μας κύτταρα (T cell tolerance) και δεν θα προκαλούν αυτοάνοσες παθήσεις.

Αυτό γίνεται κατά την ωρίμανση τους στο θύμο αδένα (central tolerance), όπου όσα ανώριμα Τ λεμφοκύτταρα βρεθεί ότι ενώνονται ισχυρά με τα δικά μας μόρια MHC (self-pMHC) στα δενδριτικά κύτταρα, στα επιθηλιακά κύτταρα του θύμου ή στα Β λεμφοκύτταρα, καταστρέφονται (negative selection).

Αν ενώνονται ασθενώς στα δικά μας μόρια MHC δημιουργούνται (positive selection) τα ώριμα κυτταροτοξικό-φονικό Τ λεμφοκύτταρο CD8+ και τα ώριμα helper Τ λεμφοκύτταρο CD4+ (ή T_H cell).

Αν ενώνονται μέτρια με τα δικά μας μόρια MHC δημιουργούνται τα ρυθμιστικά Τ λεμφοκύτταρα (Regulatory T cells ή Tregs) και τα ανενεργά Τ λεμφοκύτταρα (δυσλειτουργικά ή υπολειτουργικά) anergic T cells.

Τα  Tregs καταστέλλουν το ανοσοποιητικό σύστημα όταν έχει εξοντωθεί ο εισβολέας και επιπλέον βοηθούν στην πρόληψη αυτοάνοσων παθήσεων.

[Δυστυχώς μερικά Τ λεμφοκύτταρα θα ξεφύγουν από τον κεντρικό έλεγχο στο θύμο αδένα, οπότε ο οργανισμός θα χρησιμοποιήσει τη δεύτερη γραμμή άμυνας (peripheral tolerance) στους λεμφαδένες και τον σπλήνα, όπου με παρόμοιο τρόπο καταστρέφονται όσα ενώνονται ισχυρά με τα δικά μας μόρια MHC για να μην προκληθούν αυτοάνοσες παθήσεις.]

Ο υποδοχέας που θα ενωθεί με το τύπου Ι MHC, δημιουργεί το ώριμο κυτταροτοξικό-φονικό Τ λεμφοκύτταρο CD8+ (καταστρέφει τα κύτταρα που έχουν μολυνθεί με μικροοργανισμούς  και τα καρκινικά κύτταρα), ενώ ο υποδοχέας που θα ενωθεί με το τύπου ΙΙ MHC, δημιουργεί το ώριμο helper Τ λεμφοκύτταρο CD4+ (ή T_H cell) που καταστρέφει έμμεσα όσα κύτταρα εντοπίζονται σαν ξένα.] (Δες πιο πάνω)

Τα Τ λεμφοκύτταρα αναπτύσσονται στο θύμο αδένα από προγονικά Τ λεμφοκύτταρα που παράγονται στο μυελό των οστών και μεταναστεύουν σ’ αυτόν, οπότε ονομάζονται θυμοκύτταρα.

Αυτός αυξάνεται μέχρι την εφηβεία και μετά σιγά-σιγά υποστρέφει (ο ιστός του αντικαθίσταται από λίπος) μέχρι τα γεράματα.

Ας σημειωθεί ότι παρ’ όλο που ο θύμος σχεδόν εξαφανίζεται στη μεγάλη ηλικία, μια ελάχιστη παραγωγή Τ λεμφοκυττάρων παραμένει μέχρι το τέλος.

Η υποστροφή του συνδέεται με μείωση της ισχύος του ανοσοποιητικού στους ηλικιωμένους, που ευθύνεται για ευκολότερες λοιμώξεις και ορισμένους καρκίνους.

ΟΙ ΛΕΜΦΑΔΕΝΕΣ

Οι Λεμφαδένες (περίπου 450 στον ενήλικο) είναι δευτερογενή όργανα του ανοσοποιητικού συστήματος που περιέχουν κυρίως Τ και Β λεμφοκύτταρα.

Στους Λεμφαδένες γίνεται η διέγερση της επίκτητης εξειδικευμένης ανοσίας από την εγγενή ανοσία.

Στους λεμφαδένες τα δενδριτικά κύτταρα ενεργοποιούν τα Τ λεμφοκύτταρα (κύτταρα του επίκτητου ανοσοποιητικού συστήματος) που εγκαταστάθηκαν μέσω του αίματος μετά την παραγωγή τους από τον μυελό των οστών.

Τα Β λεμφοκύτταρα προέρχονται από τον μυελό των οστών και πολλαπλασιάζονται και εξειδικεύονται (παράγοντας διαφορετικά αντισώματα) στους λεμφαδένες.

Επιπλέον οι Λεμφαδένες δρουν σαν φίλτρα της λέμφου για ανίχνευση και καταπολέμηση μικροοργανισμών και καρκινικών κυττάρων (μέσω των μακροφάγων, και των Τ και Β λεμφοκκυττάρων).

Αν υπάρχει φλεγμονή του αντίστοιχου οργάνου από όπου έρχονται τα λεμφαγγεία, οι λεμφαδένες διογκώνονται.

Το Β λεμφοκύτταρο μόλις ενωθεί με το συγγενές του αντιγόνο ενεργοποιείται και μετατρέπεται άμεσα σε πλασματοκύτταρο για παραγωγή IgM αντισωμάτων.

Τα δενδριτικά κύτταρα (που βρίσκονται κάτω από το ενδοθήλιο) φαγοκυτταρώνουν τους εισβολείς και διασπούν τις πρωτεΐνες τους, σε μικρότερες, τα αντιγονονικά πεπτίδια  που τα εξάγουν στην επιφάνεια τους. Μόλις γίνει αυτό, τα δενδριτικά κύτταρα μπαίνουν στα λεμφαγγεία και φτάνουν στους λεμφαδένες.

Ο ΣΠΛΗΝΑΣ

Ο Σπλήνας είναι δευτερογενές όργανο του ανοσοποιητικού συστήματος βρίσκεται στο αριστερό άνω σημείο της κοιλιάς και λειτουργεί κυρίως σαν διηθητικό όργανο.

Ο σπλήνας είναι το μέρος με τα περισσότερα μακροφάγα των ιστών (δες πιο κάτω). Αυτά ζουν για μήνες ενώ τα μονοπύρηνα από όπου προέρχονται ζουν για 2 μέρες στο αίμα (mononuclear phagocytic system ή MPS).

Ο σπλήνας διηθεί (αφαιρεί μέσω των μακροφάγων) από το αίμα και τη λέμφο  μικροοργανισμούς, ξένα σώματα και ερυθροκύτταρα στο τέλος της ζωής τους που είναι 120 μέρες (“νεκροταφείο” ερυθρών).

Επίσης διαθέτει ένα απόθεμα αίματος για ώρα μεγάλης ανάγκης, όπως για παράδειγμα σε σοβαρή αιμορραγία.

[Στον σπλήνα η αιμοσφαιρίνη των ερυθρών διασπάται σε σφαιρίνη (αμινοξέα) και αίμη (αυτή μεταφέρει το Οξυγόνο στο αίμα). Η αίμη καταβολίζεται σε σίδηρο (συνεπώς ο σπλήνας είναι και αποθήκη σιδήρου) και σε έμμεση χολερυθρίνη (αυτή είναι τοξική για το σώμα).

Η έμμεση χολερυθρίνη, μεταφέρεται στο ήπαρ όπου μετατρέπεται σε άμεση χολερυθρίνη (μετά από ένωση της με γλυκουρονικό οξύ) και η τελευταία αποβάλλεται μέσω της χολής στα κόπρανα (και ελάχιστη από τα νεφρά αν είναι αυξημένη στο αίμα).

Αύξηση της έμμεσης χολερυθρίνης (> 1 mg/dL) συμβαίνει από αυξημένη αιμόλυση των ερυθροκυττάρων και ή σε παθήσεις που μειώνουν τη μετατροπή της έμμεσης σε άμεση χολερυθρίνη όπως στο Σύνδρομο Gilbert και σε βλάβη των ηπατοκυττάρων.

Αύξηση της άμεσης χολερυθρίνης (>  0.3 mg/dL) συμβαίνει κυρίως σε απόφραξη των ηπατικών χοληφόρων και γενικά σε παθήσεις που εμποδίζουν τη ροή της χολής στο έντερο και επίσης σε παθήσεις όπως η ηπατίτιδα (στην τελευταία αυξάνεται και η έμμεση χολερυθρίνη).]

ΤΟ ΕΓΓΕΝΕΣ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΛΕΠΤΟΜΕΡΩΣ

 ΤΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΤΗΣ ΕΓΓΕΝΟΥΣ  ΑΝΟΣΙΑΣ

Αν τα παθογόνα διαπεράσουν τους φραγμούς (π.χ. σε τραυματισμό), τότε τα κύτταρα της εγγενούς ανοσίας δημιουργούν οξεία φλεγμονή (με ερυθρότητα, οίδημα και αύξηση θερμοκρασίας).

Τα κύτταρα της ΕΓΓΕΝΟΥΣ ανοσίας προέρχονται από τον μυελό των οστών και είναι:

α) Τα μαστοκύτταρα, τα μονοκύτταρα (αυτά χορηγούν τα δενδριτικά κύτταρα και τα μακροφάγα) και τα κοκκιοκύτταρα του αίματος (αυτά είναι τα ουδετερόφιλα, τα βασεόφιλα και τα ηωσινόφιλα). Όλα αυτά προέρχονται από τα Μυελοειδή προγονικά βλαστοκύτταρα.

β)  Τα εγγενή λεμφοειδή κύτταρα (ILCs) με σπουδαιότερα τα φυσικά φονικά κύτταρα (NK cells). Αυτά προέρχονται από τα Λεμφοειδή προγονικά βλαστοκύτταρα.

Κάτω από τα επιθηλιακά κύτταρα του δέρματος και των βλεννογόνων βρίσκεται η πρώτη σειρά των αμυντικών κυττάρων φρουρών (sentinel cells) που δημιουργούν την οξεία φλεγμονή, ώστε να καταπολεμήσουν τους εισβολείς.

Τα κύτταρα φρουροί  (sentinel cells) είναι τα δενδριτικά κύτταρα, τα μακροφάγα των ιστών και τα μονοκύτταρα, από όπου προέρχονται τα 2 προηγούμενα.

Αυτά έχουν Υποδοχείς Αναγνώρισης Προτύπων (Toll like υποδοχείς) που ενώνονται με μόρια από τους παθογόνους μικροοργανισμούς (PAMPs) και πυροδοτούν φαγοκυττάρωση των παθογόνων και εξόντωση τους, εκκρίνουν κυτοκίνες για την προσέλκυση και διέγερση των υπολοίπων κυττάρων της ανοσίας, διεγείρουν το σύστημα του συμπληρώματος, παρουσιάζουν αντιγόνα στα κύτταρα της επίκτητης ανοσίας (τμήματα του παθογόνου), ώστε να αρχίσει η εξειδικευμένη άμυνα εναντίον του κλπ.

ΤΑ ΜΟΝΟΚΥΤΤΑΡΑ προέρχονται από τον μυελό των οστών, είναι τα μεγαλύτερα λευκοκύτταρα, κυκλοφορούν στο αίμα για 2 περίπου μέρες και μετά μεταναστεύουν σε ιστούς (τα μισά αποθηκεύονται στον σπλήνα) όπου μετατρέπονται στους απογόνους τους που είναι τα μακροφάγα και τα δενδριτικά κύτταρα.

ΤΑ ΔΕΝΔΡΙΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ

Τα δενδριτικά κύτταρα (προέρχονται από τα μονοκύτταρα) βρίσκονται κάτω από το ενδοθήλιο (στο δέρμα και τους βλεννογόνους) και είναι αμυντικά κύτταρα που συνδέουν την εγγενή και με την επίκτητη ανοσία.

Αυτά αντιλαμβάνονται τις αντιγονικές πρωτεΐνες των εισβολέων, τις φαγοκυτταρώνουν και τις διασπούν σε μικρότερες, τα αντιγονονικά πεπτίδια (δυο ή περισσότερα αμινοξέα που λέγονται επιτόπια) και τα εξάγουν στην επιφάνεια τους (πάνω σε πρωτεΐνη του συμπλέγματος μείζονος ιστοσυμβατότητας – major histocombatibility complex ή MHC). (Δες πιο πάνω)

Μόλις γίνει αυτό, τα δενδριτικά κύτταρα αφήνουν το σημείο κάτω από το ενδοθήλιο και μπαίνουν στα λεμφαγγεία για να φτάσουν στους λεμφαδένες. Εκεί επιδρούν στο επίκτητο ανοσοποιητικό σύστημα με την ενεργοποίηση των Τ και Β λεμφοκυττάρων.

Τα λεμφοκύτταρα Τ και Β ενεργοποιούνται αν αναγνωρίσουν τα αντιγονονικά πεπτίδια που έχουν στην επιφάνεια τους τα δενδριτικά κύτταρα.

Επιπλέον αυτά παράγουν κυτοκίνες για διέγερση και άλλων αμυντικών κυττάρων.

ΤΑ ΜΑΚΡΟΦΑΓΑ ΤΩΝ ΙΣΤΩΝ

Τα Μακροφάγα των ιστών υπάρχουν σε όλα τα όργανα και ιστούς του σώματος και προέρχονται είτε από τα μονοκύτταρα του αίματος είτε βρίσκονται εκεί από την εμβρυική εποχή (και διατηρούνται μέσω διαιρέσεων τους).

Αυτά φαγοκυτταρώνουν παθογόνους μικροοργανισμούς, ξένες ουσίες και διαλυμένα κύτταρα (δες πιο πάνω τη δημιουργία της αθηρωματικής πλάκας) και επιπλέον παράγουν και αυτά κυτοκίνες.

[Αυτά ανάλογα με τον ιστό που βρίσκονται λέγονται κυψελιδικά μακροφάγα στους πνεύμονες, κύτταρα Kupffer στο ήπαρ, μικρογλοιακά κύτταρα στον εγκέφαλο κλπ.]

Τα Μακροφάγα, όσον αφορά τη δημιουργία αθηρωματικών πλακών, διαμορφώνονται ανάλογα με τις κυτοκίνες που υπάρχουν τοπικά στα  “βλαβερά”- αθηρογόνα Μ1 και στα εναντίον της φλεγμονής (αντι-αθηρογόνα) Μ2.

ΤΑ ΜΑΣΤΟΚΥΤΤΑΡΑ

Τα μαστοκύτταρα είναι τύπος κοκκιοκυττάρου με εμφάνιση και λειτουργία σχεδόν ίδια με τα βασεόφιλα (χωρίς να προέρχονται αυτά), με τη διαφορά ότι τα μαστοκύτταρα βρίσκονται κάτω από το ενδοθήλιο των αμυντικών φραγμών, ενώ τα βασεόφιλα βρίσκονται στο αίμα.

Αυτά προέρχονται από τα Μυελοειδή προγονικά βλαστοκύτταρα του μυελού των οστών, κυκλοφορούν στο αίμα σαν προ-μαστοκύτταρα και διαφοροποιούνται σε μαστοκύτταρα όταν φτάσουν στους ιστούς που εγκαθίστανται.

Όταν τα μαστοκύτταρα αντιληφθούν εισβολέα, κυρίως παράσιτα μικρόβια και αλλεργιογόνα, κάτω από το ενδοθήλιο των αμυντικών φραγμών, από τα κοκκία τους εκκρίνουν ισταμίνη, ηπαρίνη και κυτοκίνες. (Αν απελευθερώσουν μαζικά τις προηγούμενες ουσίες, τότε δημιουργείται επικίνδυνη αναφυλακτική αντίδραση).

Αυτά έχουν Υποδοχείς Αναγνώρισης Προτύπων (PRRs) και υποδοχείς που αναγνωρίζουν τα αντισώματα IgE (αυτά παράγονται από τα πλασματοκύτταρα) και λέγονται υποδοχείς ανοσοσφαιρίνης Ε.

Η Ισταμίνη διαστέλλει τα αγγεία της περιοχής ώστε να έρθει περισσότερο αίμα (ερυθρότητα) και να περνά (διαπήδηση) περισσότερο πλάσμα έξω από τα τριχοειδή (προκαλεί οίδημα) με διάφορες ουσίες (π.χ. πρωτεΐνες συμπληρώματος και αντισώματα αργότερα) και αμυντικά κύτταρα.

Η Ηπαρίνη, κάνει το αίμα να μην πήζει ώστε να διαπερνά τα τριχοειδή για μπορούν να εισέρχονται στην περιοχή της φλεγμονής, μέσω των τριχοειδών αγγείων και άλλα αμυντικά κύτταρα.

Οι κυτταροκίνες είναι αγγελιοφόροι ουσίες που προσκαλούν και διεγείρουν και άλλα αμυντικά κύτταρα.

Τα μαστοκύτταρα δρουν σε κύτταρα της εγγενούς ανοσίας (π.χ. δενδριτικά κύτταρα, ουδετρόφιλα, ηωσινόφιλα) και της επίκτητης ανοσίας (Τ Λεμφοκύτταρα). Επιπλέον δρουν και σε αισθητήρια νεύρα οπότε σχετίζονται με αλλεργική φαγούρα.

Οι κυτταροκίνες  από όλα τα προηγούμενα κύτταρα προσελκύουν από το αίμα στο σημείο της φλεγμονής και άλλα κύτταρα της εγγενούς ανοσίας, που είναι τα πολυμορφοπύρηνα και τα φυσικά φονικά κύτταρα.

Α) Τα πολυμορφοπύρηνα κοκκιοκύτταρα που είναι τα ουδετερόφιλα, τα βασεόφιλα και τα ηωσινόφιλα. (Στα κοκκία υπάρχουν χημικές ουσίες έτοιμες για απελευθέρωση)

Τα ΟΥΔΕΤΕΡΟΦΙΛΑ είναι τα πολυπληθέστερα λευκοκύτταρα του αίματος. Αυτά είναι “επαγγελματικά” φαγοκύτταρα όσων παθογόνων είναι καλυμμένα με αντισώματα ή πρωτεΐνες του συμπληρώματος όπως και φθαρμένων κυττάρων ή τμημάτων τους.

Επίσης εκκρίνουν αντιμικροβιακά μόρια όπως οι ελεύθερες ρίζες Οξυγόνου (ROS) και επιπλέον δημιουργούν παγίδες έξω από αυτά (Neutrophil Extracellular Traps ή NETs) για εγκλωβισμό και καταστροφή εξωκυτταρίων μικροβίων.

Οι NETs αποτελούνται από ίνες που προεξέχουν από το ουδετερόφιλο και αποτελούνται κυρίως από Ιστόνες και DNA του πυρήνα και ίσως και των μιτοχονδρίων. Όμως αυτές δυστυχώς προδιαθέτουν για θρομβώσεις και αυτοάνοσες παθήσεις.

https://www.hindawi.com/journals/mi/2020/9254087/

Τα ουδετερόφιλα προσελκύονται από κυτταροκίνες των μακροφάγων, μαστοκυττάρων, ενδοθηλιακών κυττάρων κλπ. από το σημείο φλεγμονής. Επιπλέον εκκρίνουν και αυτά κυτοκίνες για τον πολλαπλασιασμό της άμυνας και από άλλα κύτταρα.

Τα ΒΑΣΕΟΦΙΛΑ είναι λευκοκύτταρα του αίματος που χρησιμοποιούνται κυρίως στην άμυνα κατά αλλεργιογόνων (π.χ. σε αναφυλαξία, αλλεργική ρινίτιδα, ατοπική δερματίτιδα, άσθμα) και επίσης κατά των παρασίτων (π.χ. ακάρεα, ψώρα, παρασιτικά σκουλήκια όπως στη Φιλαρίαση).

Αυτά ενεργοποιούνται από την ανοσοσφαιρίνη IgE (επίσης από το συμπλήρωμα C3a, από Χημοκίνες κλπ.) οπότε εκκρίνουν από τα κοκκία τους Ισταμίνη (τα μόνα κύτταρα στο αίμα που την περιέχουν), Σεροτονίνη, Ηπαρίνη (αντιπηκτική ουσία) και διάφορες Κυτοκίνες.

Τα ΗΩΣΙΝΟΦΙΛΑ είναι λευκοκύτταρα του αίματος που παράγονται στο μυελό των οστών και μεταναστεύουν σε ιστούς με φλεγμονή, όπου και παραμένουν για 10 μέρες περίπου.

Χρησιμεύουν κυρίως στην άμυνα κατά αλλεργιογόνων (π.χ. σε αναφυλαξία, αλλεργική ρινίτιδα, έκζεμα, άσθμα) και επίσης κατά των παρασίτων (π.χ. παρασιτικά σκουλήκια), κατά ιών κλπ.

Σε αυξημένη δραστηριοποίηση τους μπορεί να προκαλέσουν βλάβη των ιστών (π.χ. νόσος του Loeffler, Ιδιοπαθές υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο).

Β) Τα ΦΥΣΙΚΑ ΦΟΝΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ (Natural killer ή NK cells)

Τα NK cells ανιχνεύουν τα μολυσμένα από ιούς, κύτταρα μας και ορισμένα καρκινικά κύτταρα και τα εξοντώνουν με την έκκριση ορισμένων μορίων (της Perforin που τρυπά την επιφάνεια του παθογόνου και τα Granzymes που το σκοτώνουν).

Τα NK cells εξοντώνουν όσα κύτταρα μας δεν έχουν στην επιφάνεια τους τα μόρια MHC I, λόγω βλάβης τους από ιούς ή από καρκίνο.

Τα NK cells ανήκουν στα εγγενή λεμφοειδή κύτταρα (Innate lymphoid cells ή ILCs) που αναφέρονται πιο πάνω.

Τα NK cells ανιχνεύουν τα μολυσμένα (ή καρκινικά) κύτταρα μέσω των υποδοχέων Killer-cell immunoglobulin-like receptors ή KIRs.

Αυτοί είναι κατά κύριο λόγω ανασταλτικοί υποδοχείς, το οποίο σημαίνει ότι αν υπάρχουν στα κύτταρα μας μόρια – αντιγόνα MHC τύπου I (σύμπλεγμα μείζονος ιστοσυμβατότητας) αυτά μένουν ανενεργά.

Αν όμως ένα κύτταρο έχει φθαρεί (λόγω μόλυνσης του από ιό ή από συγκεκριμένους καρκίνους) ΔΕΝ μπορεί να εκφράσει-παρουσιάσει στην επιφάνεια του μόρια MHC τύπου I, οπότε τότε οι υποδοχείς KIRs ενεργοποιούν τα NK cells για να εξοντώσουν το φθαρμένο κύτταρο.

Ο καθ’ ένας από εμάς έχει στην επιφάνεια των κυττάρων του τα αντιγόνα μείζονος ιστοσυμβατότητας (MHC), μοναδικά και διαφορετικά από όλους τους άλλους ανθρώπους.

Σε περιπτώσεις μεταμόσχευσης για να μην καταστραφεί το μόσχευμα από τα NK cells του λήπτη, πρέπει αυτά να είναι ακριβώς ίδια με του δότη (μόνο σε πανομοιότυπους ή μονοζυγωτικούς  διδύμους συμβαίνει αυτό) ή τουλάχιστον να μην διαφέρουν σημαντικά (π.χ. σε πρώτου βαθμού συγγενείς).

Επιπλέον τα NK cells παρουσιάζουν και μια ιδιότητα της επίκτητης ανοσίας, την ειδική ανοσολογική μνήμη, που σημαίνει ότι αν στο μέλλον εμφανιστεί το ίδιο αντιγόνο (ίδιο παθογόνο, χωρίς μετάλλαξη), αυτά ενεργοποιούνται άμεσα, για την εξόντωση του.

Πριν λίγες μέρες (16/12/2019) η Αμερικανική Καρδιολογική Εταιρία (AHA) ανακοίνωσε συμβουλές για τη χοληστερίνη της διατροφής, τα αυγά και τον καρδιαγγειακό κίνδυνο.

Dietary Cholesterol and Cardiovascular Risk. A Science Advisory From the American Heart Association

ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΚΡΟΚΟ ΤΟΥ ΑΥΓΟΥ (δες πιο κάτω)

# Στον υγιή πληθυσμό, η Αμερικανική Καρδιολογική Εταιρία (ΑΗΑ), συνιστά μέχρι 7 κρόκους ανά εβδομάδα.

# Για όσους όμως έχουν Υπερχοληστεριναιμία, Στεφανιαία νόσο, Αγγειακό Εγκεφαλικό Επεισόδιο,  Στένωση καρωτίδων, Αποφρακτική αρτηριοπάθεια κάτω άκρων ή Σ. Διαβήτη ή Καρδιακή ανεπάρκεια, επιτρέπονται μέχρι 3 κρόκοι ανά εβδομάδα.

# Για όσους είναι χορτοφάγοι ή είναι μεγαλύτερης ηλικίας με φυσιολογική χοληστερίνη επιτρέπονται μέχρι 2 κρόκοι/ημέρα.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Για πολλά χρόνια πιστευόταν ότι η χοληστερίνη της διατροφής αυξάνει τη χοληστερίνη του αίματος.

Η χοληστερίνη υπάρχει σε ζωικά τρόφιμα όπως στα κρέατα, στους κρόκους των αυγών, στα τυριά, στα πλήρη γαλακτοκομικά, στα εντόσθια και ιδίως στο μυαλό, στα θαλασσινά κλπ.

Φαίνεται όμως ότι η αύξηση της χοληστερίνης του αίματος γίνεται λόγω της συνύπαρξης στα ίδια τρόφιμα κεκορεσμένων λιπών και χοληστερίνης.

Τα θαλασσινά (ιδίως οι γαρίδες) και τα αυγά είναι εξαιρέσεις, περιέχουν σχεδόν μόνο χοληστερίνη με ελάχιστα κεκορεσμένα λίπη.

[Ανά 100 γραμμάρια άψητα: Χοληστερίνη, σε mg / Κεκορεσμένα λίπη, σε gr:

Γαρίδα: 150/0,  Καλαμάρι: 233/0.36,  Σουπιά: 110/0.2,  Χταπόδι: 45/0.2,  Μύδια: 47/1.2

Πηγή: Αμερικανική Κυβέρνηση: https://fdc.nal.usda.gov/fdc-app.html#/food-search]

Στα 2/3 των ανθρώπων η κατανάλωση φαγητών με χοληστερίνη (διατροφική) προκαλεί μείωση της απορρόφησης χοληστερίνης από το έντερο, μείωση της παραγωγής χοληστερίνης από το ήπαρ (ενδογενής) και αύξηση της αποβολή της μέσω της χολής, οπότε δεν υπάρχει μεταβολή της ολικής χοληστερίνης, της  LDL και της HDL στο αίμα.

Στο υπόλοιπο 1/3 των ανθρώπων, αυξάνονται ελαφρά τόσο η LDL όσο και η HDL στο αίμα, όμως ο  λόγος LDL/HDL (δείκτης δημιουργίας αθηρωματικών πλακών) παραμένει σχεδόν αμετάβλητος.(Δες πιο κάτω)

Η ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ LDL

Ο θεμέλιος λίθος για την μείωση-θεραπεία της αυξημένης LDL χοληστερίνης (που προκαλεί τις αθηρωματικές καρδιαγγειακές παθήσεις) είναι οι αλλαγές στην διατροφή, η άσκηση και η μείωση του σωματικού βάρους (Υγιεινο- διαιτητικές αλλαγές) και οπωσδήποτε η διακοπή του καπνίσματος.

Η ΥΓΙΕΙΝΗ ΔΙΑΤΡΟΦΗ

Παραδείγματα πολύ καλής δίαιτας είναι η παλιά Κρητική Μεσογειακή Δίαιτα,  η Χορτοφαγική δίαιτα (με λήψη επιπλέον βιταμίνης Β12) και η εκκλησιαστική νηστεία.

# Μεγάλης σημασίας είναι η ΑΝΤΙΚΑΤΑΣΤΑΣΗ των κεκορεσμένων ζωικών ΛΙΠΩΝ, με φυτικά λάδια και κυρίως με ελαιόλαδο.

Στο ανωτέρω σχεδιάγραμμα φαίνεται ότι η αντικατάσταση του 5% της ενέργειας των Κεκορεσμένων Λιπαρών (SFA) με Μονοακόρεστα (MUFA) ή Πολυακόρεστα (PUFA) ή Υδατάνθρακες από Σπόρους ολικής αλέσεως (σιτηρά- καστανό ρύζι), μειώνει τις Καρδιαγγειακές παθήσεις.

# ΑΥΞΑΝΟΥΜΕ την κατανάλωση θαλασσινών (ιδίως λιπαρών ψαριών / Ω-3 λιπαρά), μη αμυλωδών λαχανικών, φρούτων (αντιοξειδωτικά και φυτικές ίνες), οσπρίων, σπόρων όπως π.χ. κολοκυθόσπορων (άψητων και ανάλατων), γαλακτοκομικών με λίγα λιπαρά και χρησιμοποιούμε αναποφλοίωτα  δημητριακά και ρύζι και πουλερικά χωρίς πέτσα.

Το ελαιόλαδο και τα μη τροπικά λάδια σε υγρή μορφή, η μαγιονέζα και τα αυγά και οι ξηροί καρποί (άψητοι και ανάλατοι) συστήνονται σε μέτριες ποσότητες για να μην αυξηθεί το σωματικό βάρος.

# Επίσης πρέπει να ΜΕΙΩΘΕΙ ΣΤΟ ΕΛΑΧΙΣΤΟ  η κατανάλωση:

α) ΚΕΚΟΡΕΣΜΕΝΩΝ ΛΙΠΑΡΩΝ (βρίσκονται στο μοσχάρι, αρνί, χοιρινό, πέτσα πουλερικών, τυρί και στα υπόλοιπα πλήρη γαλακτοκομικά, στο βούτυρο, σε ορισμένα τροπικά λάδια όπως coconut oil, palm oil κλπ) και

β) “εξευγενισμένων” απλών υδατανθράκων.

# Επιπλέον πρέπει να μηδενιστεί η κατανάλωση ΤΡΑΝΣ ΛΙΠΑΡΩΝ (κυρίως τα μερικώς υδρογονωμένα στερεοποιημένα λάδια). Τα τρανς λιπαρά πέρα από την αύξηση της LDL («κακή») προκαλούν και μείωση της HDL («καλή») χοληστερίνης.

Υπ’ όψιν ότι πολλά ΕΤΟΙΜΑ τρόφιμα όπως σνακς, τηγανιτά, κέικς, μπισκότα, πάστες, πίτες, κράκερς, ντόνατς, κρουασάνς, κλπ. περιέχουν τρανς και κεκορεσμένα λιπαρά, γι’ αυτό πρέπει να ελέγχουμε την ετικέτα τους. Τα τηγανητά (κυρίως έξω από το σπίτι) περιέχουν συνήθως τρανς λιπαρά γι’ το πρέπει να αποφεύγονται.

# Η Χοληστερίνη στη διατροφή πρέπει να είναι <300 mg/ημέρα ιδίως σε όσους έχουν αυξημένη LDL.

ΤΑ ΑΥΓΑ

Σε ένα μεσαίο αυγό (περίπου 50 γραμμαρίων) υπάρχουν περίπου 70 θερμίδες, 175 mg χοληστερίνης και λιγότερο από 2 γραμμάρια κεκορεσμένου λίπους.

Το αυγό στο ασπράδι του περιέχει υψηλής αξίας πρωτεΐνη στον δε κρόκο του περιέχει Χολίνη (χρειάζεται για τον μεταβολισμό και τους μυς), βιταμίνες D, Α και Β12, Lutein και Zeaxanthin (θεωρούνται καλές για μάτια) Σελήνιο κλπ.

Για τα ασπράδια χωρίς τον κρόκο, το όριο κατανάλωσης είναι όσο επιτρέπεται για τις πρωτεΐνες αν δεν γίνει κατανάλωση άλλης μορφής πρωτεϊνών.

Για παράδειγμα αν επιτρέπεται κατανάλωση 1800 θερμίδων, το 15% των ολικών θερμίδων από πρωτεΐνες = περίπου 270 θερμίδες = 67 γραμμάρια πρωτεΐνης/ ημέρα (4 θερμίδες ανά 1 γραμμάριο καθαρής πρωτεΐνης).

Όμως σε χρόνια Νεφρική νόσο, δεν επιτρέπονται περισσότερα από 40-50 γραμμάρια καθαρής πρωτεΐνης/ημέρα.

Το μέτριο αυγό περιέχει περίπου 3.5 γραμμάρια πρωτεΐνης στο ασπράδι και περίπου 2.5 γραμμάρια στον κρόκο. Έτσι αν δεν γίνει κατανάλωση άλλων πρωτεϊνών, επιτρέπονται μέχρι 15 ασπράδια και ένας κρόκος τη μέρα.

 Ένα εργαλείο στο διαδίκτυο βοηθά να υπολογιστούν οι ανάγκες σε θερμίδες, ανάλογα με την ηλικία το ύψος και το βάρος:

https://www.calculator.net/calorie-calculator.html# (Πατούμε το Metric Units)

ΑΥΓΑ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ

### Γενικά τα αυγά ΔΕΝ σχετίζονται με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο.

Όσον αφορά τα ισχαιμικά εγκεφαλικά είτε δεν αυξάνουν τον κίνδυνο (είτε και τον μειώνουν, σε δόση > 7 αυγά/εβδομάδα).

Όσον αφορά τα εμφράγματα, δεν αυξάνουν τον κίνδυνο.

# Αν αντικατασταθούν δε οι θερμίδες από το κόκκινο κρέας (του χοιρινού συμπεριλαμβανομένου) και από το επεξεργασμένο κρέας με ίσες θερμίδες από αυγά (ή λιπαρά ψάρια ή τυρί με λίγα λιπαρά ή γιαούρτι με λίγα λιπαρά),  μειώνεται ο κίνδυνος κατά 20% περίπου.

ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΚΑΤΑΝΑΛΩΣΗ ΚΡΟΚΩΝ

### Έτσι στον υγιή πληθυσμό, η Αμερικανική Καρδιολογική Εταιρία (ΑΗΑ), συνιστά μέχρι 7 κρόκους ανά εβδομάδα.

### Για όσους όμως έχουν Υπερχοληστεριναιμία, Στεφανιαία νόσο, Αγγειακό Εγκεφαλικό Επεισόδιο,  Στένωση καρωτίδων, Αποφρακτική αρτηριοπάθεια κάτω άκρων ή Σ. Διαβήτη ή Καρδιακή ανεπάρκεια, επιτρέπονται μέχρι 3 κρόκοι ανά εβδομάδα.

### Για όσους είναι χορτοφάγοι ή είναι μεγαλύτερης ηλικίας με φυσιολογική χοληστερίνη επιτρέπονται μέχρι 2 κρόκοι/ημέρα.

Το ίδιο ισχύει για 85 γραμμάρια γαρίδες που αντιστοιχούν σε ένα αυγό (αυτές έχουν περίπου 160 γραμμάρια χοληστερίνης και σχεδόν μηδέν κεκορεσμένα λιπαρά).

ΛΙΓΑ ΓΙΑ ΤΗ ΧΟΛΗΣΤΕΡΙΝΗ

Η Χοληστερίνη (είδος λιπιδίου) είναι φίλος αν κυκλοφορεί στο αίμα σε χαμηλά επίπεδα, γιατί χρειάζεται για την καλή λειτουργία του οργανισμού και εχθρός αν κυκλοφορεί στο αίμα σε αυξημένες τιμές, γιατί δημιουργεί αθηρωματικές πλάκες στις αρτηρίες της καρδιάς που οδηγούν σε έμφραγμα.

Η χοληστερίνη χρειάζεται κυρίως για την κατασκευή και καλή λειτουργία της μεμβράνης που περιβάλλει τα κύτταρα μας και για την παραγωγή ορμονών όπως ανδρογόνων και οιστρογόνων, κορτιζόνης, αλδοστερόνης. Eπίσης χρειάζεται για την παραγωγή βιταμίνης D, για την παραγωγή χολής, για το σχηματισμό των περιβλημάτων των νευρικών κυττάρων κ.λ.π.

Η χοληστερίνη που κυκλοφορεί στο αίμα μας, προέρχεται σε μικρό μόνο ποσοστό, περίπου 25%, από τα φαγητά. Το υπόλοιπο 75% παράγεται κυρίως από τα κύτταρα του ήπατος.

Η χοληστερίνη (από το ήπαρ και το φαγητό) δεν μπορεί να κυκλοφορήσει στο αίμα μόνη της, έτσι κυκλοφορεί συνδεδεμένη σε λιποπρωτεΐνες σε 5 μορφές (χυλομικρά, VLDL, IDL, LDL και HDL).

Οι σπουδαιότερες από αυτές είναι η “καλή” χοληστερίνη ή HDL και η “κακή” χοληστερίνη ή LDL.

Οι Λιποπρωτεΐνες είναι σωματίδια, κυρίως σφαιρικά, που αποτελούνται από Χοληστερίνη (ελεύθερη και εστεροποιημένη), Τριγλυκερίδια, Φωσφολιπίδια και Πρωτεΐνες (Απo-πρωτεΐνες).

Η LDL εισχωρεί κάτω από το ενδοθήλιο των αγγείων (μαζί με τις άλλες που προέρχονται από το ήπαρ) και δημιουργεί τις αθηρωματικές πλάκες.

Η HDL χοληστερίνη είναι αυτή που απομακρύνεται από τις αθηρωματικές πλάκες και επιστρέφει στο ήπαρ (αντίστροφη μεταφορά χοληστερίνης).

Κυρίως η αυξημένη LDL Χοληστερίνη στο αίμα δημιουργεί τα Εμφράγματα (θανατηφόρα και μη), το Αγγειακό Εγκεφαλικό Επεισόδιο, τη  Στένωση καρωτίδων, την Αποφρακτική αρτηριοπάθεια κάτω άκρων κλπ.

Έχει υπολογιστεί ότι κάθε 38 mg/dL μείωσης της LDL σχετίζεται 20–25%, μείωση της καρδιακής θνητότητας και των μη θανατηφόρων εμφραγμάτων.

Επίσης από το ήπαρ παράγεται η Λιποπρωτεΐνη α (Lp a) που είναι περισσότερο επιβλαβής από την LDL χοληστερίνη (πέρα από τη δημιουργία αθηρωματικών πλακών, αυξάνει επιπλέον τη δημιουργία θρόμβων).

ΟΙ ΟΜΑΔΕΣ ΤΩΝ ΤΡΟΦΙΜΩΝ

Οι ΥΔΑΤΑΝΘΡΑΚΕΣ θα πρέπει να προσφέρουν περίπου το 50% των ολικών θερμίδων, καλύτερα δε να είναι χαμηλού γλυκαιμικού δείκτη (δηλαδή να μην αυξάνουν απότομα τη γλυκόζη στο αίμα).

Προτιμούνται στα τρόφιμα με πολλές φυτικές ίνες, (άπεπτοι υδατάνθρακες) και θα πρέπει να λαμβάνονται τουλάχιστον 40 γραμμάρια ημερησίως, από τις οποίες οι μισές πρέπει να είναι διαλυτές ίνες.

Η β-γλυκάνη πρέπει να καταναλώνεται >3 γραμμάρια ημερησίως (φυτική ίνα από τη βρώμη και το κριθάρι).

Οι ΠΡΩΤΕΪΝΕΣ θα πρέπει να προσφέρουν περίπου το 15% των ολικών θερμίδων (αν υπάρχει νεφρική ανεπάρκεια, το ποσοστό μειώνεται) και θα προέρχονται κυρίως από ψάρια και θαλασσινά, πουλερικά (χωρίς πέτσα), όσπρια, ξηρούς καρπούς, τυριά με χαμηλά λιπαρά, σόγια και αυγά.

Τα ΛΙΠΗ δεν πρέπει να προσφέρουν περισσότερο από το 35% των ολικών θερμίδων. Τα κεκορεσμένα (ζωικά λίπη), λιγότερο από το 7%, τα trans λιπαρά οξέα (κυρίως τα μερικώς υδρογονωμένα φυτικά λάδια) στο ΜΗΔΕΝ, τα πολυακόρεστα (π.χ. αραβοσιτέλαιο, λιπαρά ψάρια) το 12% και τα μονοακόρεστα (πχ. ελαιόλαδο) 16%.

Απαραίτητα πολυακόρεστα λιπαρά οξέα είναι τα ωμέγα-3 (α-Λινολεϊκό οξύ, ΕΡΑ, DHA / βρίσκονται κυρίως στα λιπαρά ψάρια, τα καρύδια, τους κολοκυθόσπορους, στα αυγά) και τα ωμέγα-6 (Λινολεϊκό οξύ > Αραχιδονικό οξύ / βρίσκονται κυρίως στο αραβοσιτέλαιο, στους ηλιόσπορους, στα αυγά).

Οι φυτικές στερόλες/στανόλες πρέπει να καταναλώνονται > 2 γραμμάρια/ημέρα (εμποδίζουν την απορρόφηση χοληστερίνης από το έντερο / βρίσκονται σε φυτικά λάδια, ξηρούς καρπούς, όσπρια κλπ).

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/CIR.0000000000000743

https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehz455/5556353#165442471

https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/CIR.0000000000000678

Ενημερώθηκε στις 18/8/2023

Η ΧΟΛΗΣΤΕΡΙΝΗ

Η Χοληστερίνη (είδος λιπιδίου) είναι φίλος αν κυκλοφορεί στο αίμα σε χαμηλά επίπεδα, γιατί χρειάζεται για την καλή λειτουργία του οργανισμού και εχθρός αν κυκλοφορεί στο αίμα σε αυξημένες τιμές, γιατί δημιουργεί αθηρωματικές πλάκες στις αρτηρίες της καρδιάς που οδηγούν σε έμφραγμα.

Η χοληστερίνη χρειάζεται κυρίως για την κατασκευή και καλή λειτουργία της μεμβράνης που περιβάλλει τα κύτταρα μας και για την παραγωγή ορμονών όπως ανδρογόνων και οιστρογόνων, κορτιζόνης, αλδοστερόνης. Eπίσης χρειάζεται για την παραγωγή βιταμίνης D, για την παραγωγή χολής, για το σχηματισμό των περιβλημάτων των νευρικών κυττάρων κ.λ.π.

Η χοληστερίνη που κυκλοφορεί στο αίμα μας, προέρχεται σε μικρό μόνο ποσοστό, περίπου 25%, από τα φαγητά. Το υπόλοιπο 75% παράγεται κυρίως από τα κύτταρα του ήπατος.

Όλα τα κύτταρα μας παράγουν χοληστερίνη για τις ανάγκες τους, αλλά μόνο τα κύτταρα του ήπατος παράγουν επιπλέον χοληστερίνη από αυτήν που χρειάζονται.

Η χοληστερίνη (από το ήπαρ και το φαγητό) δεν μπορεί να κυκλοφορήσει στο αίμα μόνη της, έτσι κυκλοφορεί συνδεδεμένη σε λιποπρωτεΐνες σε 5 μορφές (χυλομικρά, VLDL, IDL, LDL και HDL).

Οι σπουδαιότερες από αυτές είναι η “καλή” χοληστερίνη ή HDL και η “κακή” χοληστερίνη ή LDL.

# Στις αρχαίες εποχές που οι πρόγονοι όλο βάδιζαν και έτρωγαν όποτε έβρισκαν  φαγητό, έπρεπε να υπάρχουν αυξημένες ποσότητες VLDL, για την προσφορά Τριγλυκεριδίων (πηγή ενέργειας) στους ιστούς.

Όμως όταν η VLDL δώσει τα Τριγλυκερίδια στους  ιστούς, μετατρέπεται τελικά στην LDL Χοληστερίνη, που τότε δεν προκαλούσε αθηρωμάτωση, γιατί ήταν μειωμένη στο αίμα, λόγω της συνεχούς κίνησης και του σποραδικού φαγητού.

Στη σημερινή εποχή με τη διατροφή της αφθονίας και της μειωμένης κίνησης, η LDL Χοληστερίνη είναι υπερβολικά αυξημένη, οπότε εναποτίθεται στις αρτηρίες προκαλώντας τους στενώσεις.

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΑΥΞΗΜΕΝΗΣ ΧΟΛΗΣΤΕΡΙΝΗΣ

Ο θεμέλιος λίθος για την μείωση-θεραπεία της αυξημένης LDL χοληστερίνης είναι οι αλλαγές στην διατροφή, στην άσκηση και στην μείωση του σωματικού βάρους (Υγιεινο- διαιτητικές αλλαγές) και οπωσδήποτε η διακοπή του καπνίσματος.

Η ΔΙΑΤΡΟΦΗ

Άλλο άρθρο της ιστοσελίδας αναφέρεται ειδικά στη διατροφή των διαβητικών.

Παραδείγματα πολύ καλής δίαιτας είναι η παλιά Κρητική Μεσογειακή Δίαιτα,  η Χορτοφαγική δίαιτα (με λήψη επιπλέον βιταμίνης Β12) και η εκκλησιαστική νηστεία.

Μεγάλης σημασίας είναι η ΑΝΤΙΚΑΤΑΣΤΑΣΗ των κεκορεσμένων ζωικών ΛΙΠΩΝ ΜΕ φυτικά λάδια και κυρίως με ελαιόλαδο.

ΑΥΞΑΝΟΥΜΕ την κατανάλωση θαλασσινών (Ω-3 λιπαρά), μη αμυλωδών λαχανικών και φρούτων (αντιοξειδωτικά και φυτικές ίνες), οσπρίων, ξηρών καρπών (άψητων και ανάλατων), γιαουρτιού (με λίγα λιπαρά) και ίσως η λήψη  ελάχιστης ποσότητας κρασιού και χρησιμοποιούμε αναποφλοίωτα  δημητριακά και ρύζι.

Επίσης πρέπει να ΜΕΙΩΘΕΙ ΣΤΟ ΕΛΑΧΙΣΤΟ η λήψη κόκκινων κρεάτων (περιλαμβάνεται και το χοιρινό), επεξεργασμένων κρεάτων και “εξευγενισμένων” απλών υδατανθράκων.

Επιπλέον η ΧΟΛΗΣΤΕΡΙΝΗ πρέπει να περιοριστεί στα 300 mg ημερησίως. Όσον αφορά στον κρόκο του αυγού, επιτρέπονται μέχρι 7/εβδομάδα, σε όσους όμως έχουν ψηλή χοληστερίνη ή καρδιαγγειακή πάθηση ή Σ. Διαβήτη επιτρέπονται 3/ εβδομάδα.

ΟΙ ΟΜΑΔΕΣ ΤΡΟΦΙΜΩΝ

Οι ΥΔΑΤΑΝΘΡΑΚΕΣ θα πρέπει να προσφέρουν περίπου το 50% των ολικών θερμίδων, καλύτερα δε να είναι χαμηλού γλυκαιμικού δείκτη (δηλαδή να μην αυξάνουν απότομα τη γλυκόζη στο αίμα).

Προτιμούνται στα τρόφιμα με πολλές φυτικές ινών, (άπεπτοι υδατάνθρακες) και θα πρέπει να λαμβάνονται τουλάχιστον 40 γραμμάρια ημερησίως, από τις οποίες οι μισές πρέπει να είναι διαλυτές ίνες.

Οι ΠΡΩΤΕΪΝΕΣ θα πρέπει να προσφέρουν περίπου το 15% των ολικών θερμίδων (αν υπάρχει νεφρική ανεπάρκεια, το ποσοστό μειώνεται) και θα προέρχονται κυρίως από ψάρια και θαλασσινά, πουλερικά (χωρίς πέτσα), όσπρια, ξηρούς καρπούς, τυριά με χαμηλά λιπαρά, σόγια και αυγά.

Τα ΛΙΠΗ δεν πρέπει να προσφέρουν περισσότερο από το 35% των ολικών θερμίδων. Τα κεκορεσμένα (ζωικά λίπη), λιγότερο από το 7%, τα trans λιπαρά οξέα (κυρίως τα μερικώς υδρογονωμένα φυτικά λάδια) στο ΜΗΔΕΝ, τα πολυακόρεστα (π.χ. αραβοσιτέλαιο) το 11% και τα μονοακόρεστα (πχ. ελαιόλαδο) 17%.

Τα λίπη πρέπει να προέρχονται κυρίως από τα μονοακόρεστα όπως το ΕΛΑΙΟΛΑΔΟ και επίσης από τα ωμέγα-3 (ΘΑΛΑΣΣΙΝΑ) και ωμέγα-6 (π.χ. καρύδια) λιπαρά οξέα.

ΠΟΣΟ ΧΑΜΗΛΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΒΕΙ Η LDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΙΝΗ ?

Πριν να αποφασίσει ο γιατρός για τον κάθε άνθρωπο, πόσο πρέπει να κατέβει η LDL χοληστερίνη στο αίμα του πρέπει να υπολογίσει τον κίνδυνο που διατρέχει, για έμφραγμα μυοκαρδίου ή για αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.

Σε έναν υγιή άνθρωπο ο υπολογισμός του κινδύνου εμφράγματος ή εγκεφαλικού στην επόμενη 10ετία, γίνεται συνυπολογίζοντας όλους τους παράγοντες κινδύνου.

Η Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρία έχει δημιουργήσει ένα score on line, το HeartScore που  υπολογίζει τα θανατηφόρα καρδιαγγειακά επεισόδια της επόμενης 10ετίας και χρησιμοποιείται μόνο για ηλικίες 40 ως 65 ετών.

Αν όμως σε κάποιον ήδη υπάρχει Στεφανιαία νόσος ή έχει πάθει έμφραγμα ή θρομβωτικό εγκεφαλικό επεισόδιο (μόνιμο ή παροδικό) ή στένωση καρωτίδων ή περιφερική αρτηριοπάθεια ή ανεύρυσμα αορτής ή Σ. Διαβήτης (τύπου 1 ή 2), ή βαρειά Νεφρική ανεπάρκεια ή έχει οικογενή υπερχοληστεριναιμία, τότε δεν χρειάζεται να υπολογίσουμε τον καρδιαγγειακό κίνδυνο, γιατί ήδη αυτός είναι πάρα πολύ ψηλός.

Οι τελευταίες Ευρωπαϊκές οδηγίες, του 2019 αναφέρουν για το στόχο μείωσης της LDL:

α1) Σε πολύ ψηλό κίνδυνο (είτε αν υπάρχει κάποια από τις καταστάσεις που αναφέρθηκαν πιο πάνω είτε σε κίνδυνο > 10% με το HeartScore) πρέπει να μειωθεί κάτω από 55 mg/dL

(ή  πρέπει να μειωθεί  περισσότερο από 50% η LDL χοληστερίνη, αν ο στόχος των 55 mg/ dL δεν μπορεί να επιτευχθεί).

α2) Αν ο κίνδυνος είναι >10% και επιπλέον συμβεί δεύτερο αγγειακό επεισόδιο (οποιοδήποτε) στα επόμενα 2 χρόνια, ενώ παίρνει τη μέγιστη ανεκτή δόση Στατίνης, η LDL πρέπει να μειωθεί κάτω από 40 mg/dL.

β) Σε ψηλό κίνδυνο (κίνδυνος από 5% ως 10% με το HeartScore ή πολύ αυξημένο έναν παράγοντα κινδύνου) πρέπει να μειωθεί κάτω από 70 mg/dL.

γ) Σε μέτριο κίνδυνο (κίνδυνος από 1% ως 5% με το HeartScore) πρέπει να μειωθεί κάτω από 100 mg/dL.

δ) Σε χαμηλό κίνδυνο (κίνδυνος < 1% με το HeartScore) πρέπει να μειωθεί  κάτω από 116 mg/dL !!

Η ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

Ανάλογα με τον τον Κίνδυνο που διατρέχει ο άνθρωπος στην επόμενη 10ετία για έμφραγμα μυοκαρδίου και για έμφρακτο στον εγκέφαλο θα προστεθεί αργότερα (αν δεν φτάσουν οι υγιεινο- διαιτητικές αλλαγές) ή θα αρχίσει άμεσα (επιπλέον των υγιεινο- διαιτητικών αλλαγών)  και Φαρμακευτική θεραπεία.

Η φαρμακευτική θεραπεία γίνεται πρωτίστως και κυρίως με την χορήγηση Στατινών (εμποδίζουν την παραγωγή χοληστερίνης από το ήπαρ).

Αν αυτές δεν επαρκούν στην μέγιστη τους δόση, προστίθεται και Εζετιμίμπη (εμποδίζει την είσοδο χοληστερίνης από το έντερο στο αίμα).

Επίσης έχουμε τα παλιότερα φάρμακα δεσμευτές χολικών αλάτων (BAS), τη Νιασίνη και τα νεότερα φάρμακα, τους αναστολείς του ενζύμου PCSK9.

Οι αναστολείς του ενζύμου PCSK9 αυξάνουν τους διαθέσιμους υποδοχείς LDL χοληστερίνης (που ανακυκλώνονται) στην επιφάνεια των ηπατοκυττάρων, οπότε απομακρύνεται πολύ περισσότερη LDL χοληστερίνης από το αίμα.

ΝΕΩΤΕΡΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

Αν υπάρχει μη ανοχή στις Στατίνες πιθανόν να χορηγηθεί το Bempedoic acid – Nexletol  (αυτό αναστέλλει τη σύνθεση χοληστερίνης) μαζί με Εζετιμίμπη.

Επίσης το φάρμακο ολιγονουκλεοτίδιο Inclisiran (Leqvio), (αυτό είναι small interfering RNA ή siRNA),  μειώνει την LDL Χοληστερίνη περισσότερο από 50%, συγκριτικά με την αρχική τιμή της, με δυο ενέσεις το χρόνο !!

Αυτό καταστρέφει εκλεκτικά το mRNA που οδηγεί στη δημιουργία του ενζύμου PCSK9, οπότε υπάρχει περίσσεια LDL υποδοχέων στην επιφάνεια των ηπατοκυττάρων, αυξημένη αφαίρεση της  LDL Χοληστερίνης και συνεπώς μείωση της  στο αίμα.

Το Inclisiran (Leqvio) έχει εγκριθεί από το FDA για χορήγηση σε αθηρωματική καρδιαγγειακή νόσο (που προκαλούν έμφραγμα ή ισχαιμικό εγκεφαλικό) ή ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστεριναιμία, αν η δίαιτα και η μέγιστη ανεκτή δόση Στατίνης δεν είναι αρκετά για τη μείωση LDL της χοληστερίνης στο επιδιωκόμενο.

https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-add-therapy-lower-cholesterol-among-certain-high-risk-adults

Λεπτομέρειες στο άρθρο “Η θεραπεία της αυξημένης Χοληστερίνης“.

Πριν 2 μέρες ανακοινώθηκαν τα αποτελέσματα της μελέτης ORION 10 στο συνέδριο της Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρίας (AHA).

Αυτή έδειξε ότι με δυο ενέσεις το χρόνο, του συνθετικού φαρμάκου ολιγονουκλεοτιδίου Inclisiran (small interfering RNA ή siRNA),  μειώνεται η LDL Χοληστερίνη περισσότερο από 50%, συγκριτικά με την αρχική τιμή της.

Η μελέτη ήταν διπλή (vs ενέσεις ψευδοφαρμάκου) τυφλή τυχαιοποιημένη και έγινε σε ανθρώπους με αθηρωματική καρδιαγγειακή νόσο, που ήδη έπαιρναν τη μέγιστη ανεκτή δόση Στατίνης και η LDL τους παρέμενε πάνω από 70 mg/dL.

Στη μελέτη συμμετείχαν 1561 άνθρωποι με σταθερή αθηρωματική καρδιαγγειακή νόσο (> 90% με στεφανιαία νόσο),

Το φάρμακο δεν έδειξε παρενέργειες, μετά από 18 μήνες παρακολούθησης, παρά μόνο λίγες στο σημείο της ένεσης.

Το Inclisiran δρα καταστρέφοντας εκλεκτικά το mRNA που οδηγεί στη δημιουργία του ενζύμου PCSK9.

 ΛΙΓΑ ΓΙΑ ΤΟ ΕΝΖΥΜΟ PCSK9

Για να διατηρηθούν πάνω από κάποιο ελάχιστο όριο τα επίπεδα της LDL Χοληστερίνης στο αίμα στη μακρινή εποχή που οι άνθρωποι μπορεί να έτρωγαν κάθε μερικές μέρες, το ήπαρ αναγκάστηκε, άρχισε να παράγει το ένζυμο- πρωτεΐνη PCSK9.

Το ένζυμο PCSK9 καταστρέφει τους υποδοχείς της LDL στα ηπατοκύτταρα, για να μην ξαναχρησιμοποιηθούν. Έτσι η LDL Χοληστερίνη αυξάνεται στο αίμα γιατί μειώνεται η αφαίρεση της από αυτό, λόγω λιγότερων υποδοχέων LDL (LDLR).

Το Inclisiran εμποδίζει την παραγωγή του ενζύμου PCSK9, οπότε υπάρχει περίσσεια LDL υποδοχέων στην επιφάνεια των ηπατοκυττάρων, αυξημένη αφαίρεση της  LDL Χοληστερίνης και συνεπώς μείωση της  στο αίμα.

Πριν λίγα χρόνια εγκρίθηκαν 2 ενέσιμα (ανά 15ήμερο) πανάκριβα φάρμακα- μονοκλωνικά αντισώματα που μπλοκάρουν τη δράση του PCSK9.

Αυτά τα φάρμακα- μονοκλωνικά αντισώματα είναι η Alirocumab (Praluent της εταιρίας Sanofi) και η Evolocumab (Repatha της εταιρίας Amgen).

Το Inclisiran δρα και αυτό στο ένζυμο PCSK9 σταματώντας την παραγωγή του λόγω καταστροφής του mRNA του. (Το γονίδιο του  PCSK9 στο DNA, παράγει το mRNA, για να δημιουργηθεί από αυτό η πρωτεΐνη- ένζυμο PCSK9.

Είναι κοντά η εποχή που με 2 ενέσεις τον χρόνο θα μειώνουμε την LDL Χοληστερίνη στο αίμα, όταν δεν επαρκεί η μείωση της με τη μέγιστη δόση Στατίνης και Εζετιμίπμης.

https://professional.heart.org/professional/ScienceNews/UCM_505220_ORION-10-Phase-III-Trial-Details.jsp

Η ετερόζυγος οικογενής υπερχοληστεριναιμία (ή υπερχοληστερολαιμία) (Heterozygous Familial Hypercholesterolaemia  ή HeFH) είναι η εκ γενετής, μεγάλη αύξηση της LDL χοληστερίνης στο αίμα, λόγω μειωμένης αφαίρεσης της από αυτό.

# Η HeFH προκαλεί πρόωρη αθηρωματική καρδιαγγειακή νόσο και ιδίως πρόωρη στεφανιαία νόσο (Άντρες <55 ετών / Γυναίκες <60 ετών), αν δεν μειωθεί η LDL εγκαίρως, ξεκινώντας από την ηλικία των 2 ετών (δες πιο κάτω).

# Η HeFH οφείλεται σε μετάλλαξη ενός μόνο γονιδίου (μονογονιδιακή) που αφορά την αφαίρεση της LDL χοληστερίνης από το αίμα στο ήπαρ (για επεξεργασία ή αποβολή), και κληρονομείται από τον ένα γονιό στο παιδί, με πιθανότητα 50%.

# Η HeFH εμφανίζεται περίπου σε 1 ανά 200 ανθρώπους και στους ενήλικες η LDL χοληστερίνη είναι συνήθως 190 ως 450 mg/dL (η ολική χοληστερίνη είναι 350 ως 600 mg/dL) και στα παιδιά είναι συνήθως > 150 mg/dL.

[Αυτή λέγεται ετερόζυγος γιατί μόνο το ένα γονίδιο από 2 γονείς είναι ελαττωματικό. Αν είναι και τα 2 γονίδια είναι ελαττωματικά λέγεται ομόζυγος οικογενής υπερχοληστεριναιμία (HoFH).

Η ομόζυγος οικογενής υπερχοληστεριναιμία (HoFH) είναι εξαιρετικά σπάνια, περίπου 1 στους 250.000 ανθρώπους, αυξάνει την LDL χοληστερίνη > 500 mg/dL (την ολική χοληστερίνη > 650 mg/dL) και προκαλεί θάνατο μέχρι την ηλικία των 30 ετών από στεφανιαία νόσο (και στένωση της αορτικής βαλβίδας).]

Αθηρωματική καρδιαγγειακή νόσος είναι: Η στεφανιαία νόσος (με αποτέλεσμα στηθάγχη ή έμφραγμα ή αιφνίδιο θάνατο) ή/και το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή/και η στένωση των καρωτίδων ή/και η αποφρακτική αρτηριοπάθεια των κάτω άκρων.

# Αν κάποιος διαγνωστεί με HeFH (βάσει κλινικών κριτηρίων και της LDL) χρειάζεται για επιβεβαίωση να ελεγχθεί και το DNA του για μετάλλαξη σε συγκεκριμένα γονίδια (δες πιο κάτω) και επίσης να ελεγχθούν οι συγγενείς του για την τιμή της LDL τους ( τα παιδιά από ηλικία 2 ετών).

# Επίσης σε ανθρώπους με HeFH πρέπει να διενεργηθούν απεικονιστικές εξετάσεις (π.χ. triplex, καρωτίδων, σπινθηρογράφημα μυοκαρδίου ή/και ψηφιακή στεφανιογραφία) για ανεύρεση πιθανής, ασυμπτωματικής αθηρωματικής νόσου.

[Γενικός έλεγχος της LDL χοληστερίνης ή της Μη-HDL χοληστερίνης ακόμη και χωρίς 12ωρη νηστεία, συνιστάται σε όλους τους ανθρώπους από την ηλικία των 18 ετών, έστω μια φορά στη ζωή τους (στα παιδιά στην ηλικία των 9 ετών).]

ΠΟΙΟΣ ΕΙΝΑΙ ΠΙΘΑΝΟ ΝΑ ΕΧΕΙ HeFH ?

Η διάγνωση της HeFH βασίζεται σε κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα, αφού αποκλειστούν οι δευτερογενείς αιτίες αυξημένης χοληστερίνης, π.χ. υποθυρεοειδισμός, ηπατοπάθεια, νεφρωσικό σύνδρομο κλπ.

Η διάγνωση της HeFH είναι πιθανή σε ανθρώπους:

α) Είτε με Ξανθώματα σε τένοντες (οι ορατές κάτω από το δέρμα εναποθέσεις χοληστερίνης, ιδίως στον αχίλλειο τένοντα, στα χέρια κλπ) ή/και Γεροντότοξο (λευκός ή γκρίζος ή μπλε θολός δακτύλιος ή τμήματα δακτυλίου από εναπόθεση λιπιδίων, στην περιφέρεια του κερατοειδούς του ματιού) πριν την ηλικία των 45 ετών.

Digital xanthomata Achilles tendon xanthomata

β) Είτε με πρόωρη στεφανιαία νόσο (Άντρες <55 ετών / Γυναίκες <60 ετών) που έχουν συγγενή με πρόωρη αθηρωματική καρδιαγγειακή νόσο ή με ξανθώματα σε τένοντες

γ) Είτε σε ενήλικες με LDL στο αίμα > 190 mg/dL (για παιδιά η LDL στο αίμα > 150 mg/dL)

δ) Είτε σε όσους έχουν πρώτου βαθμού συγγενή με γνωστή FH.

Ίσως τα διαγνωστικά κριτήρια της  Dutch Lipid Clinic Network είναι τα καλύτερα (δες πιο κάτω).

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ HeFH

Ο ΣΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΤΗΣ HeFH

Όσοι με HeFH έχουν αθηρωματική καρδιαγγειακή νόσο ή έχουν ακόμη έναν παράγοντα κινδύνου, δηλαδή Καπνίζουν ή έχουν Σ. Διαβήτη ή έχουν Υπέρταση, θεωρούνται πολύ υψηλού κινδύνου και ο στόχος είναι να κατέβει η LDL κάτω από 55 mg/dL.

Όσοι με HeFH, δεν έχουν τα πιο πάνω, θεωρούνται υψηλού κινδύνου και ο στόχος είναι να κατέβει η LDL κάτω από 70 mg/dL.

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ HeFH

# Η θεραπεία τους βασίζεται στις υγιεινο-διαιτητικές αλλαγές (κυρίως απώλεια βάρους, υγιεινή διατροφή, άσκηση) και οπωσδήποτε και στην άμεση χορήγηση ισχυρής Στατίνης (για τα παιδιά δες πιο κάτω) και αν χρειάζεται, επιπλέον και Εζετιμίμπης.

# Σε όσους η Στατίνη δεν είναι ανεκτή, χορηγείται αναστολέας PCSK9.

# Σε όσους πρέπει να έχουν LDL κάτω από 55 mg/dL (πολύ υψηλού κινδύνου), αν δεν επαρκούν η Στατίνη (στη μέγιστη ανεκτή δόση) και η Εζετιμίμπη, προστίθεται και αναστολέας PCSK9.

Επίσης το FDA έχει εγκρίνει το μονοκλωνικό αντίσωμα Εvinacumab για την ομόζυγη οικογενή υπερχοληστεριναιμία, και το Inclisiran (Small interfering ribonucleic acid (siRNA) για ενήλικες με HeFH.

[# Σύμφωνα με τις Αμερικανικές οδηγίες: Σε ανθρώπους 25 ως 75 ετών που η LDL παραμένει > 100 mg/dL, με τη μέγιστη ανεκτή δόση Στατίνης και Εζετιμίμπη, μπορεί να προστεθεί και αναστολέας PCSK9.

(Στους πιο πάνω, ενδεχομένως να δοκιμαστεί αρχικά, δεσμευτής χολικών αλάτων (π.χ. Questran, Colestipol, Cholestagel), εφ’ όσον τα Τριγλυκερίδια νηστείας τους είναι < 300 mg/dL.)]

Σε όσους έχουν HeFH καλό είναι να ελέγχουμε και τη λιποπρωτεΐνη α (Lp a) για πιθανή συγχορήγηση Νιασίνης.

ΤΑ ΠΑΙΔΙΑ ΜΕ HeFH

# Το 25% των παιδιών με HeFH εμφανίζουν πρώιμη στεφανιαία νόσο από την ηλικία 11 ως 23 ετών.

# Ένα παιδί έχει 50% πιθανότητα να κληρονομήσει μετάλλαξη της HeFH, αν ο γονιός έχει HeFH (αυτοσωματική επικρατούσα κληρονομικότητα).

Αν και οι δυο γονείς έχουν μετάλλαξη της HeFH τα παιδιά τους έχουν 25% πιθανότητα να κληρονομήσουν ομόζυγο FH (HoFH), 50% πιθανότητα να κληρονομήσουν ετερόζυγο FH (HeFH) και 25% να μην έχουν καμιά μετάλλαξη.

# Ο έλεγχος των λιπιδίων ξεκινά από ηλικία 2 ετών, αν υπάρχει οικογενειακό ιστορικό είτε πρόωρης αθηρωματικής καρδιαγγειακής πάθησης είτε κληρονομικής υπερχοληστεριναιμίας.

[# Παθολογικές είναι οι τιμές των λιπιδίων στα παιδία αν διαφέρουν από τα εξής όρια: Η LDL ≥130 mg/dL, η ΜΗ HDL Χοληστερίνη ≥145 mg/dL, η HDL <40 mg/dL, τα Τριγλυκερίδια > 130 mg/dL για όσους είναι 10-19 ετών (για όσους είναι 0-9 ετών >100 mg/dL.]

# Η διάγνωση της HeFH στα παιδιά βασίζεται σε κλινικά ευρήματα και αυξημένες τιμές LDL > 160 mg/dL και επιπλέον οικογενειακό ιστορικό ψηλής LDL ή/ και πρόωρης στεφανιαίας νόσου ή ύπαρξης μεταλλαγμένου γονιδίου.

(Αν υπάρχει μεταλλαγμένο γονίδιο σε γονιό, το όριο της LDL για τη διάγνωση είναι > 130 mg/dL).

“Οριστικά” (στο 70% των περιπτώσεων) επιβεβαιώνεται η HeFH με την ανεύρεση μεταλλαγμένου γονιδίου της.

Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΑΙΔΙΩΝ ΜΕ HeFH

# Σε παιδιά μεγαλύτερα των 2 ετών με HeFH ακολουθείται η Δίαιτα χαμηλής χοληστερίνης CHILD:

Μηδενίζεται η πρόσληψη trans λιπαρών, περιορίζεται το ολικό λίπος στο 25-30%, τα κεκορεσμένα λιπαρά στο 7%, (τα μονοακόρεστα λιπαρά 10% και τα  πολυακόρεστα λιπαρά 10%), περιορίζεται η πρόσληψη χοληστερίνης σε 200mg/ημερησίως και αυξάνεται η πρόσληψη φρούτων, λαχανικών, δημητριακών ολικής άλεσης, οσπρίων, ψαριών, άψητων και ανάλατων ξηρών καρπών, κοτόπουλο χωρίς δέρμα κλπ.

Η Στατίνη μπορεί να ξεκινήσει σε ηλικία:

# < 8 ετών: Αν η LDL είναι > 190 mg/dL KAI υπάρχει οικογενειακό ιστορικό πρόωρης στεφανιαίας νόσου.

# 8-10 ετών: Αν η LDL είναι > 155 mg/dL (ή > 3.5 mmol/l => 135 mg/dL ?) KAI υπάρχει οικογενειακό ιστορικό πρόωρης στεφανιαίας νόσου ή είναι αυξημένη η Lp (a). Στόχος: < 135 mg/dL.

# > 10 ετών: Αν η LDL είναι > 135 mg/dL.

Στόχος: < 135 mg/dL. (14 – 18 ετών Στόχος: < 95 mg/dL αν υπάρχει ιστορικό πρόωρης στεφανιαίας νόσου).

https://www.atherosclerosis-journal.com/article/S0021-9150(19)31479-0/fulltext

ΤΑ ΑΙΤΙΑ ΤΗΣ HeFH

Η αύξηση της LDL στο αίμα προκαλείται από μείωση της κάθαρσης (αφαίρεσης) της από το αίμα, λόγω γενετικής μετάλλαξης σε ένα συνήθως γονίδιο από τα εξής 3:

Το συχνότερο γονίδιο (περισσότερο από το 90% των περιπτώσεων της  HeFH), που βρίσκεται μεταλλαγμένο είναι του υποδοχέα της LDL χοληστερίνης (LDL-R) οπότε ο LDL-R είναι ελαττωματικός και έτσι η LDL δεν μπορεί να μπει στο ήπαρ για μεταβολισμό (επεξεργασία) και κυκλοφορεί στο αίμα σε μεγάλες ποσότητες.

Οι 5 πιθανότεροι τύποι μεταλλάξεων του υποδοχέα LDL-R

http://www.onlinejacc.org/content/63/19/1935/F3

Στο 5 ως 10% των περιπτώσεων είναι ελαττωματική η απολιποπρωτεΐνη Β 100 (λόγω γενετικής μετάλλαξης στο γονίδιο που την “παράγει”) οπότε δεν προσδένεται η LDL στον υποδοχέα της, LDL-R, ώστε να αφαιρεθεί από το αίμα για να μεταβολισθεί στο ήπαρ.

 Στο 1% περίπου, συμβαίνει μια μετάλλαξη που αυξάνει (gain-of-function)  την “παραγωγή” του ενζύμου PCSK9 που καταστρέφει  τους υποδοχείς της LDL χοληστερίνης, οπότε δεν μπαίνει στο ήπαρ πολλή LDL και αυξάνεται η ποσότητα της στο αίμα.

Όμως στο 30% περίπου των περιπτώσεων δεν βρίσκεται καμιά από τις 3 αυτές μεταλλάξεις, οπότε προκαλείται από άλλη σπάνια μετάλλαξη ή μεταλλάξεις (περισσότερες από 1000 γνωστές), συνεπώς δεν αποκλείεται η ύπαρξη HeFH σε ανθρώπους χωρίς κάποια από τις 3 μεταλλάξεις.

Όσο ψηλότερη είναι η LDL χοληστερίνη, τόσο πιθανότερο είναι να βρεθεί μετάλλαξη σε ένα από τα 3 γνωστά γονίδια.

ΤΑ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ DUTCH LIPID CLINIC NETWORK

Σ’ αυτά αν συγκεντρωθούν 9+ βαθμοί, η διάγνωση είναι σίγουρη. Σε 6-8 βαθμούς η διάγνωση είναι πιθανότατη. Σε 3 ως 5 βαθμούς η διάγνωση είναι πιθανή.

Α) Τιμές LDL Χοληστερίνης πριν την έναρξη θεραπείας: > 325 mg/dL: 8 βαθμοί / 251–325 mg/dL: 5 βαθμοί / 191-250 mg/dL: 3 βαθμοί / 155-190 mg/dL: 1 βαθμός.

Β)  Ατομικό ιστορικό πρόωρης καρδιαγγειακής νόσου (Άντρας <55 ετών Ή Γυναίκα < 60 ετών): Σε πρόωρη στεφανιαία νόσο: 2 βαθμοί / Σε πρόωρη περιφερική αγγειοπάθεια: 1 βαθμός

Γ) Ευρήματα φυσικής εξέτασης: Ξανθώματα σε τένοντες: 6 βαθμοί / Γεροντότοξο πριν τα 45 χρόνια: 4 βαθμοί

Δ) Κληρονομικό Ιστορικό σε πρώτου βαθμού συγγενή: Ύπαρξη τενόντιων ξανθωμάτων ή γεροντότοξου (ή LDL > 130 mg/dL σε ηλικία <18 ετών: 2 βαθμοί / Ύπαρξη πρόωρης καρδιαγγειακής νόσου ή  LDL > 190 mg/dL σε ηλικία 30+ (> 160 mg/dL σε ηλικία 18-29 ετών): 1 βαθμός

Ε) Ανάλυση DNA: Μετάλλαξη στο γονίδιο LDLR ή apoB ή PCSK9: 8 βαθμοί

ΛΙΓΑ ΓΙΑ ΤΙΣ ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΣ ΥΠΕΡΛΙΠΙΔΑΙΜΙΕΣ

Τα λιπίδια στο αίμα καθορίζονται σε πολύ μεγάλο ποσοστό από γενετικούς παράγοντες.

Όταν τα λιπίδια στο αίμα είναι αυξημένα σε αρκετά μέλη των ιδίων οικογενειών, έχουμε τις λεγόμενες οικογενείς υπερλιπιδαιμίες που οφείλονται σε μεταλλαγμένα γονίδια του μεταβολισμού των λιπιδίων που κληρονομούνται στους απογόνους.

Δυο από αυτές είναι η οικογενής συνδυασμένη υπερλιπιδαιμία (Familial combined hyperlipidaemia ή FCH) και η ετερόζυγος οικογενής υπερχοληστεριναιμία (Familial hypercholesterolemia ή FH).

(ετερόζυγος = το μεταλλαγμένο γονίδιο προέρχεται μόνο από τον ένα γονιό / ομόζυγος = τα μεταλλαγμένα γονίδια είναι δυο, ένα από κάθε γονιό)

Από αυτές προκαλείται πρόωρη αθηρωμάτωση και πρόωρη στεφανιαία νόσος σε όσα μέλη των οικογενειών παρουσιάζουν την υπερλιπιδαιμία.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehz455/5556353#165442366

https://academic.oup.com/eurheartj/article/34/45/3478/435928

https://academic.oup.com/eurheartj/article/35/32/2146/2481389

http://www.onlinejacc.org/content/72/6/662

http://www.onlinejacc.org/content/73/24/e285?_ga=2.120816904.1083676549.1572246503-6062988.1571806557

https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/cir.0000000000000297

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6489753/

Η τιμή της LDL Χοληστερίνης στο αίμα μας, εξαρτάται από τον κίνδυνο για καρδιαγγειακό θάνατο που διατρέχουμε στην επόμενη 10ετία.

Σύμφωνα με τις τελευταίες Ευρωπαϊκές οδηγίες στις 31/8/2019:

# Αν ο κίνδυνος είναι <1%, η LDL πρέπει να είναι <116 mg/dL

(Οδηγία τύπου ΙΙβ)

# Αν ο κίνδυνος είναι 1-5%, η LDL πρέπει να είναι <100 mg/dL

(Οδηγία τύπου ΙΙα)

# Αν ο κίνδυνος είναι 5-10%, η LDL πρέπει να είναι <70 mg/dL

(Οδηγία τύπου ΙΙβ)

# Αν ο κίνδυνος είναι >10%, η LDL πρέπει να είναι <55 mg/dL

(Οδηγία τύπου Ι)

# Αν ο κίνδυνος είναι >10% και επιπλέον συμβεί δεύτερο αγγειακό επεισόδιο τα επόμενα 2 χρόνια, ενώ παίρνει τη μέγιστη ανεκτή δόση Στατίνης, η LDL πρέπει να είναι <40 mg/dL

(Οδηγία τύπου ΙΙβ)

## Ο κίνδυνος της επόμενης 10ετίας υπολογίζεται από τον πιο κάτω πίνακα και από έναν υπολογιστή κινδύνου της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρίας, το HeartScore (δείχνει τα θανατηφόρα καρδιαγγειακά επεισόδια της επόμενης 10ετίας / Χρησιμοποιείται μόνο για ηλικίες 40 ως 65 ετών).

ASCVD = Αθηρωματική καρδιαγγειακή πάθηση, ACS = Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, BP = Αρτηριακή πίεση, CABG = Εγχείρηση bypass καρδιάς, CKD = Χρόνια νεφρική νόσος, CT= αξονική τομογραφία, CVD = Καρδιαγγειακή πάθηση, DM = Σ. Διαβήτης, eGFR = Κάθαρση κρεατινίνης (υπολογιζόμενη) FH = Οικογενής υπερχοληστεριναιμία, LDL-C = Χοληστερίνη στη χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη, MI = Έμφραγμα μυοκαρδίου, PCI = Αγγειοπλαστική στεφανιαίας αρτηρίας, SCORE = Υπολογιζόμενος καρδιαγγειακός κίνδυνος, T1DM = Σ. Διαβήτης τύπου 1, T2DM = Σ. Διαβήτης τύπου 2, TC = Ολική χοληστερίνη, TIA = παροδικό εγκεφαλικό επεισόδιο.

a: Μικροπρωτεινουρία ή αμφιβληστροειδοπάθεια ή νευροπάθεια

Για το άρθρο ο καρκίνος πατήστε: εδώ

Για το άρθρο η θεραπεία του καρκίνου πατήστε: εδώ

Υπάρχει σχέση ανάμεσα στον Καρκίνο και στις Καρδιαγγειακές παθήσεις (π.χ. Έμφραγμα, Εγκεφαλικό) ?

Οι δύο μάστιγες της ανθρωπότητας “συνδέονται” μέσω δυο μηχανισμών, της φλεγμονής από τη μια και των μεταλλάξεων ορισμένων κυττάρων του μυελού των οστών από την άλλη.

1) Η φλεγμονή προκαλεί και τα δύο, καρκίνο και αθηρωμάτωση (Έμφραγμα – Εγκεφαλικό).

2) Επίσης ορισμένες μεταλλάξεις στο DNA αιμοποιητικού αρχέγονου κυττάρου του μυελού των οστών (CHIP ή clonal haematopoiesis ) προκαλούν καρκίνο του αίματος και Έμφραγμα – Εγκεφαλικό (αθηρωμάτωση).

Η ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΣΥΜΜΕΤΕΧΕΙ ΣΤΗ ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑ ΤΟΣΟ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ, ΟΣΟ ΚΑΙ ΤΗΣ ΑΘΗΡΩΜΑΤΩΣΗΣ

Α) Η φλεγμονή μέσω του NLRP3 inflammasome (μεγάλο πολύπλοκο πολυπρωτεϊνικό σύμπλεγμα της εγγενούς ανοσίας) και των Κυτοκινών (Ιντελευκινών) IL-1β και IL-18 συμμετέχει στη δημιουργία, εξέλιξη και μετάσταση ορισμένων καρκίνων (ιδίως όσων οφείλονται σε φλεγμονή) όπως του πνεύμονα, του μαστού, του μελανώματος, του στομάχου, του προστάτη, του ακανθοκυτταρικού στο κεφάλι και λαιμό (HNSCC) κλπ.

(Υπ’ όψιν ότι σε μερικούς καρκίνους το NLRP3 inflammasome, δρα προστατευτικά.)

Β) Η αθηρωματική πλάκα δημιουργείται από τη φλεγμονή που προκαλεί η είσοδος LDL χοληστερίνης κάτω από το ενδοθήλιο και τη μετατροπή της σε οξειδωμένη LDL (ox-LDL).
Η τελευταία θεωρείται εχθρική για τον οργανισμό και έτσι επιστρατεύονται μονοκύτταρα από το αίμα που μετατρέπονται σε μακροφάγα κύτταρα για να “φάνε” την ox-LDL.

Η φλεγμονή στην αρχή είναι προστατευτική ώστε να εξουδετερωθεί από τα μακροφάγα, ο “εισβολέας” ox LDL, όμως αργότερα στην πορεία μπορεί να εξελιχθεί σε συνεχή- χρόνια φλεγμονή.

Η ox-LDL και οι κρύσταλλοι Χοληστερίνης που είναι μέσα στα Μακροφάγα προκαλούν την παραγωγή των φλεγμονωδών Κυτοκινών Ιντελευκίνης IL-1β και IL-18, μέσω του NLRP3 inflammasome.

Γ) Yπ’ όψιν ότι η φλεγμονή επιτείνεται αν υπάρχει παχυσαρκία. Αυτή προκαλεί ήπια χρόνια φλεγμονή στον οργανισμό μέσω έκκρισης Λιποκυτοκινών (Adipokines) από τον λιπώδη ιστό και τα λιποκύτταρα.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/imm.13046

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.03028/full

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-018-0900-3

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/ATVBAHA.118.311916

# Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι σε ανθρώπους με καρκίνο του παχέως εντέρου που είχαν αυξημένο σπλαχνικό λίπος ήταν αυξημένος ο κίνδυνος Καρδιαγγειακών επεισοδίων (Εμφραγμάτων και Ισχαιμικών Εγκεφαλικών).

Το σπλαχνικό λίπος αρχίζει να προκαλεί τη διαδικασία της φλεγμονής και έτσι αυξάνεται ο κίνδυνος Καρδιαγγειακών επεισοδίων και καρκίνου του παχέως εντέρου.

https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2733794

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.02918/full

ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΦΑΡΜΑΚΑ ΕΝΑΝΤΙΟΝ ΤΗΣ ΑΘΗΡΩΜΑΤΩΣΗΣ ΚΑΙ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ

Ορισμένα φάρμακα που μειώνουν τη φλεγμονή δρούν εναντίον τόσο της αθηρωμάτωσης όσο και του καρκίνου

Για παράδειγμα η Canakinumab (Ilaris) που καταπολεμά τη φλεγμονή βρέθηκε ότι μειώνει τα καρδιαγγειακά επεισόδια κατά 14% (σχετική μείωση) ανά έτος και επίσης ότι μειώνει τους θανατηφόρους καρκίνους κατά 0.33% (απόλυτη μείωση) ανά έτος και ιδίως τον καρκίνο του πνεύμονα !!

Η Canakinumab σταματά τη δράση της Ιντερλευκίνης IL-1β που είναι η “μητέρα” των υπόλοιπων Ιντερλευκινών που σχετίζονται με την πρόκληση φλεγμονής.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1707914

ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ ΣΕ ΚΥΤΤΑΡΑ ΤΟΥ ΜΥΕΛΟΥ ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ (CHIP) ΠΡΟΚΑΛΟΥΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ ΚΑΙ ΕΜΦΡΑΓΜΑ – ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟ

Η clonal haematopoiesis of indeterminate potential ή CHIP = Μετάλλαξη (που δεν μεταφέρεται στους απογόνους) στο DNA αιμοποιητικού αρχέγονου βλαστοκυττάρου του μυελού των οστών, που οδηγεί σε νέο, ακριβώς ίδιο, πληθυσμό κυττάρων στο αίμα με την ίδια μετάλλαξη (κλώνοι).

Η clonal haematopoiesis αυξάνεται με την ηλικία και παρουσιάζεται περίπου στο 15% όσων είναι πάνω από 65 χρονών. (Φαίνεται με ανάλυση DNA στο αίμα)

Τα λευκοκύτταρα κλώνοι στο αίμα είναι πολυμορφοπύρηνα ή λεμφοκύτταρα ή μονοκύτταρα με διαφοροποιημένη λειτουργικότητα από τα φυσιολογικά.

Όσοι παρουσιάζουν clonal haematopoiesis έχουν 10πλάσια την πιθανότητα για καρκίνο του αίματος (π.χ. λευχαιμία, λέμφωμα, μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο) και 2πλάσια την πιθανότητα Καρδιαγγειακών επεισοδίων (Έμφραγμα, Εγκεφαλικό, ίσως Θρομβοεμβολικά επεισόδια).

Όσοι έχουν CHIP διατρέχουν σχεδόν 1% ανά έτος κίνδυνο εξέλιξης σε καρκίνο του αίματος.

### Στην ουσία όσοι έχουν clonal haematopoiesis, έχουν ένα νέο παράγοντα κινδύνου, άγνωστο μέχρι τώρα στην Ιατρική και ισχυρότερο από τους υπόλοιπους γνωστούς παράγοντες.

Σε μια μελέτη βρέθηκε ότι σε ύπαρξη βαρείας (αγγειογραφικά) στεφανιαίας νόσου, υπάρχει CHIP στο 18.2%. (Ενώ σε υπέργηρους, > 100 ετών, υπάρχει CHIP μόνο στο 2.5%).

H μετάλλαξη σε όσους είχαν στεφανιαία εντοπίστηκε στο 85% των περιπτώσεων στο γονίδιο TET2

http://www.bloodjournal.org/content/130/Suppl_1/1144?sso-checked=true

Όσον αφορά την CHIP  και την Καρδιακή ανεπάρκεια (κυρίως ισχαιμικής αιτιολογίας) η μετάλλαξη των γονιδίων TET2 και DNMT3A την επιταχύνει και την επιδεινώνει (μέσω του NLRP3 inflammasome).

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109717420390?via%3Dihub

https://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/fullarticle/2718498

Όσον αφορά στα Καρδιαγγειακά επεισόδια φαίνεται ότι η clonal haematopoiesis ίσως δρα μέσω μείωσης της επιδιόρθωσης των ενδοθηλιακών κυττάρων των αγγείων και ευκολότερης διείσδυσης των μονοκυττάρων κάτω από το ενδοθήλιο.

Επίσης δρα και με αύξηση της φλεγμονής μέσω του NLRP3 inflammasome που είναι μέσα στα Μακροφάγα και αυξημένη παραγωγή των φλεγμονωδών Κυτοκινών, Ιντελευκίνης IL-1β και IL-18.

Για παράδειγμα, η μετάλλαξη V617F στο γονίδιο JAK2,  παρουσιάζει 12πλάσιο κίνδυνο εμφράγματος και εγκεφαλικού και επιπλέον βρίσκεται συχνά στα μυελοϋπερπλαστικά σύνδρομα (π.χ. χρόνια μυελογενής λευχαιμία, αληθής πολυκυτταραιμία, ιδιοπαθής θρομβοκυτταραιμία, Χρόνια ιδιοπαθής μυελοΐνωση κλπ.).

Βάσει των πιο πάνω βλέπουμε ότι η Ιατρική συνεχίζει να γνωρίζει νέα πράγματα, αλλά είναι τόσο πολύπλοκο το σώμα, που δεν γνωρίζουμε αν ποτέ θα τα μάθει όλα.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1701719?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dwww.ncbi.nlm.nih.gov

https://annals.org/aim/article-abstract/2683000/clonal-hematopoiesis-confers-predisposition-both-cardiovascular-disease-cancer-newly-recognized

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034392

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fgene.2017.00216/full

https://academic.oup.com/cardiovascres/article/115/5/824/5369230

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1701719

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-018-0900-3

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2017.00271/full

Πρόσφατα η Αμερικανική Εταιρία Κλινικών Ενδοκρινολόγων (AACE) και το Αμερικανικό Κολέγιο Ενδοκρινολόγων (ACE) εξέδωσαν οδηγίες για τη θεραπεία των Διαβητικών τύπου 2.

Μεταξύ των άλλων συστάσεων, κάνουν συστάσεις και για τα Λιπίδια.

Α) Όσοι έχουν μόνο Διαβήτη χωρίς άλλους παράγοντες κινδύνου (δες πιο κάτω), θεωρούνται υψηλού κινδύνου και θα πρέπει να έχουν:

LDL Χοληστερίνη <100 mg/dL

Μη HDL Χοληστερίνη <130 mg/dL

Apo Β <90 mg/dL

(Σύμφωνα με την ADA, αν είναι <40 ετών, με LDL Χοληστερίνη <100 mg/dL και χωρίς άλλους παράγοντες κινδύνου, δεν αρχίζουμε Στατίνη.

https://diabetesed.net/wp-content/uploads/2017/12/2018-ADA-Standards-of-Care.pdf)

Β) Όσοι έχουν Διαβήτη και έναν ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου, θεωρούνται πολύ υψηλού κινδύνου και θα πρέπει να έχουν:

 LDL Χοληστερίνη <70 mg/dL

Μη HDL Χοληστερίνη <100 mg/dL

Apo Β <80 mg/dL

Γ) Όσοι έχουν Διαβήτη και είχαν κλινικό επεισόδιο από ρήξη αθηρωματικής πλάκας (π.χ. Έμφραγμα τύπου Ι, Ισχαιμικό Εγκεφαλικό) ή χρόνια Νεφροπάθεια 3^ου-4^ου σταδίου, θεωρούνται εξαιρετικά υψηλού κινδύνου και θα πρέπει να έχουν:

LDL Χοληστερίνη <55 mg/dL

Μη HDL Χοληστερίνη <80 mg/dL

Apo Β <70 mg/dL

Και για τις 3 περιπτώσεις τα Τριγλυκερίδια πρέπει να είναι < 150 mg/dL

Οι άλλοι παράγοντες κινδύνου (εκτός του Διαβήτη) είναι το Κάπνισμα, η Υπέρταση (ή η λήψη αντι-υπερτασικών φαρμάκων), τιμή της HDL Χοληστερίνης < 40 mg/dL, οικογενειακό ιστορικό Στεφανιαίας Νόσου (σε Άντρα πρώτου βαθμού συγγενή <55 ετών ή σε Γυναίκα πρώτου βαθμού συγγενή <65 ετών) και η ηλικία > 45 ετών ο Άντρας, > 55 ετών η Γυναίκα.

Πέρα από τη χορήγηση Στατίνης και ενδεχομένως Εζετιμίμπης (και ίσως αναστολέα του ενζύμου PCSK9), προχωρούμε σε Υγιεινο-Διαιτητικές αλλαγές, όπως:

Απώλεια βάρους (αν χρειάζεται), αύξηση Άσκησης, μείωση Κεκορεσμένων και Τρανς Λιπαρών, μείωση Χοληστερίνης, αύξηση των Ω-3 λιπαρών οξέων (μέσω του φαγητού), αύξηση των διαλυτών ινών, αύξηση των φυτικών Στανολών/Στερολών.

https://www.aace.com/sites/all/files/diabetes-algorithm-executive-summary.pdf

The recommendations in Table 9.2 regarding statin and combination treatment in adults with diabetes have been revised for 2018 to stratify risk based on whether a patient is older or younger than 40 years of age and on whether a patient has ASCVD. For example, patients of any age with ASCVD should be placed on a high-intensity statin. [SLIDE]

Ενημερώθηκε στις 13/7/2020

Ο θεμέλιος λίθος για την μείωση-θεραπεία της αυξημένης LDL χοληστερίνης είναι οι αλλαγές στην διατροφή, στην άσκηση και στην μείωση του σωματικού βάρους (Υγιεινο- διαιτητικές αλλαγές).

Ανάλογα με τον τον Κίνδυνο που διατρέχει ο άνθρωπος στην επόμενη 10ετία για έμφραγμα μυοκαρδίου και για έμφρακτο στον εγκέφαλο θα προστεθεί αργότερα (αν δεν φτάσουν οι υγιεινο- διαιτητικές αλλαγές) ή θα αρχίσει άμεσα (επιπλέον των υγιεινο- διαιτητικών αλλαγών)  και Φαρμακευτική θεραπεία.

 Η θεραπεία της αυξημένης χοληστερίνης στους Διαβητικούς αναφέρεται σε άλλη ενημέρωση της ιστοσελίδας.

ΠΟΣΟ ΧΑΜΗΛΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΚΑΤΕΒΕΙ Η LDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΙΝΗ ?

Πριν να αποφασίσει ο γιατρός για τον κάθε άνθρωπο, πόσο πρέπει να κατέβει η LDL χοληστερίνη στο αίμα του πρέπει να υπολογίσει τον κίνδυνο που διατρέχει, για έμφραγμα μυοκαρδίου ή για αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.

Σε έναν υγιή άνθρωπο ο υπολογισμός του κινδύνου εμφράγματος ή εγκεφαλικού στην επόμενη 10ετία, γίνεται συνυπολογίζοντας όλους τους παράγοντες κινδύνου.

Η Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρία έχει δημιουργήσει ένα score on line, το HeartScore. Αυτό  υπολογίζει μόνο τα θανατηφόρα καρδιαγγειακά επεισόδια της επόμενης 10ετίας και χρησιμοποιείται μόνο για ηλικίες 40 ως 65 ετών.

Αν όμως σε κάποιον ήδη υπάρχει Στεφανιαία νόσος ή έχει πάθει έμφραγμα ή θρομβωτικό εγκεφαλικό επεισόδιο (μόνιμο ή παροδικό) ή στένωση καρωτίδων ή περιφερική αρτηριοπάθεια ή ανεύρυσμα αορτής ή Σ. Διαβήτης (τύπου 1 ή 2), ή βαρειά Νεφρική ανεπάρκεια ή έχει οικογενή υπερχοληστεριναιμία, τότε δεν χρειάζεται να υπολογίσουμε τον καρδιαγγειακό κίνδυνο, γιατί ήδη αυτός είναι πάρα πολύ ψηλός.

Ο πιο κάτω πίνακας  της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρίας κατατάσσει σε κατηγορίες κινδύνου τους ανθρώπους.

Οι τελευταίες Ευρωπαϊκές οδηγίες, του 2019 αναφέρουν για το στόχο μείωσης της LDL:

α1) Σε πολύ ψηλό κίνδυνο (είτε αν υπάρχει κάποια από τις καταστάσεις που αναφέρθηκαν πιο πάνω είτε σε κίνδυνο > 10% με το HeartScore) πρέπει να μειωθεί κάτω από 55 mg/dL

(ή  πρέπει να μειωθεί  περισσότερο από 50% η LDL χοληστερίνη, αν ο στόχος των 55 mg/ dL δεν μπορεί να επιτευχθεί).

α2) Αν ο κίνδυνος είναι >10% και επιπλέον συμβεί δεύτερο αγγειακό επεισόδιο (οποιοδήποτε) στα επόμενα 2 χρόνια, ενώ παίρνει τη μέγιστη ανεκτή δόση Στατίνης, η LDL πρέπει να μειωθεί κάτω από 40 mg/dL.

β) Σε ψηλό κίνδυνο (κίνδυνος από 5% ως 10% με το HeartScore ή πολύ αυξημένο έναν παράγοντα κινδύνου) πρέπει να μειωθεί κάτω από 70 mg/dL.

γ) Σε μέτριο κίνδυνο (κίνδυνος από 1% ως 5% με το HeartScore) πρέπει να μειωθεί κάτω από 100 mg/dL.

δ) Σε χαμηλό κίνδυνο (κίνδυνος < 1% με το HeartScore) πρέπει να μειωθεί  κάτω από 116 mg/dL !!

Η ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η φαρμακευτική θεραπεία γίνεται με την χορήγηση Στατινών. Αν αυτές δεν επαρκούν στην μέγιστη τους δόση, προστίθεται και Εζετιμίμπη. Επίσης έχουμε τα παλιότερα φάρμακα δεσμευτές χολικών αλάτων (BAS), τη Νιασίνη και τα νεότερα φάρμακα, τους αναστολείς του ενζύμου PCSK9.

ΟΙ ΣΤΑΤΙΝΕΣ

Οι Στατίνες είναι φάρμακα που εμποδίζουν την δράση του ενζύμου HMG-CoA reductase, έτσι εμποδίζεται η παραγωγή ενδοκυττάριας χοληστερίνης στο ήπαρ.

Οι Στατίνες είναι δύο ειδών, οι μεγάλης ισχύος και οι μέτριας ισχύος.

Μεγάλης ισχύος είναι η Atorvastatin (π.χ. Lipitor) σε δόση 40-80mg και η Rosuvastatin (π.χ. Crestor) σε δόση 20-40 mg.

Μέτριας ισχύος είναι η Simvastatin (π.χ. Zocor) 20–40 mg, η Pravastatin (π.χ. Pravachol) 40 mg, η Lovastatin (π.χ. Mevacor) 40 mg, η Fluvastatin (π.χ. Lescol) XL 80 mg και η Pitavastatin (π.χ. Livazo) 2–4 mg.

ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΣΤΑΤΙΝΩΝ

Η Αμερικανική Καρδιολογική Εταιρία (ΑΗΑ), εξέδωσε τον Δεκέμβριο του 2018 μια δήλωση για τις παρενέργειες των Στατινών:

https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/ATV.0000000000000073

Οι Στατίνες μπορεί να προκαλέσουν μυαλγίες, αύξηση των ηπατικών ενζύμων, αύξηση της CPK από πρόκληση βλάβης στους μυς, όπως και σπάνια Σ. Διαβήτη.

Προκαλούν εμφάνιση νέου διαβήτη σε 1/1000/έτος (σε μεγαλύτερο ποσοστό αν υπάρχει προδιαβήτης ή μεταβολικό σύνδρομο).

Δεν σταματούμε όμως την Στατίνη, γιατί το όφελος που προκαλεί από την μείωση των καρδιαγγειακών επεισοδίων, είναι πολύ μεγαλύτερο από τον κίνδυνο δημιουργίας Σ.Δ. από αυτήν.

[ Άλλη μετα-ανάλυση έδειξε ότι 1 άτομο/500/έτος πρωτοεμφανίζει Σ.Δ. ιδίως σε μεγάλες ηλικίες και σε πολύ μεγάλες δόσεις (π.χ. Atorvastatin ή Simvastatin 80 mg). ]

https://academic.oup.com/eurheartj/article/39/27/2526/4987130 (2018)

Δεν επηρεάζουν τις γνωστικές λειτουργίες, την νεφρική λειτουργία, δεν προκαλούν καταρράκτη.

Σε ασθενείς με Εγκεφαλο-αγγειακή βλάβη πιθανώς αυξάνουν την αιμορραγία στον εγκέφαλο, όμως επειδή μειώνουν πολύ τον κίνδυνο αθηροθρομβωτικού εγκεφαλικού, τα συνολικά εγκεφαλικά είναι πολύ μειωμένα.

# Παρά την αναγγελία του FDA του 2012 για πιθανό κίνδυνο μείωσης των νοητικών- γνωστικών λειτουργιών σε ανθρώπους που λαμβάνουν Στατίνη, οι τελευταίες μελέτες για το θέμα αναφέρουν ότι παρά την ύπαρξη μερικών σπάνιων περιπτώσεων (case reports), οι Στατίνες συγκρινόμενες με ψευδοφάρμακο, ΔΕΝ προκαλούν αυτήν την παρενέργεια. (Υπ’ όψιν ότι ίσως οι Στατίνες προστατεύουν από τη νόσο του Alzheimer.)

Μια νέα μελέτη σε ανθρώπους 70-90 ετών, επιβεβαιώνει ότι οι Στατίνες δεν μειώνουν τις νοητικές λειτουργίες, στα 6 χρόνια παρακολούθησης.

http://www.onlinejacc.org/content/74/21/2554

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4483758/
https://alzres.biomedcentral.com/…/10.1186/s13195-017-0237-y
http://www.acc.org/…/sun-445pmet-hope-3-the-effect-of-bp-an…
https://www.aafp.org/afp/2017/0201/p151.html

# Αυξάνουν τα ηπατικά ένζυμα σε ποσοστό περίπου 1.2%, χωρίς καμιά κλινική σημασία. Η Ιδιοσυγκρασιακή βλάβη του ήπατος είναι εξαιρετικά σπάνια (1:100.000) και δεν γνωρίζουμε αν ευθύνονται οι Στατίνες γι’ αυτήν.

https://academic.oup.com/eurheartj/article/39/27/2526/4987130

Για περισσότερες πληροφορίες για το ήπαρ και τις Στατίνες, πατήστε εδώ.

Προσοχή χρειάζεται όταν συγχορηγείται Στατίνη (εκτός της Πραβαστατίνης, Ροσουβαστατίνης και Πιταβαστατίνης) με ορισμένα άλλα φάρμακα (που δρουν στο κυτόχρωμα P450 3A4) γιατί αυξάνεται ο κίνδυνος παρενεργειών από αυτήν.

Ο πιο κάτω πίνακας δείχνει τα φάρμακα που μαζί με Στατίνη αυξάνουν τον κίνδυνο μυοπάθειας.

Μυοπάθεια από Στατίνες (με αύξηση της CK > 10πλάσιο του ανώτερου φυσιολογικού ορίου) εμφανίζεται σε 1/1.000-10.000/έτος.

Οι μυαλγίες (SAMS– Statin Associated Muscle Symptoms) εμφανίζονται σε 5% με τη μέγιστη δόση της Ατορβαστατίνης (80 mg) στους 6 μήνες σε διπλές τυφλές μελέτες (χωρίς να επηρεάζεται η μυϊκή δύναμη) και με μικρή αύξηση της CK, κατά 20 μονάδες.

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.112.136101?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed

https://academic.oup.com/eurheartj/article/36/17/1012/2465952

Δεν διακόπτουμε τη Στατίνη παρά μόνο αν τα ηπατικά ένζυμα ξεπεράσουν το τριπλάσιο της ανώτερης φυσιολογικής τιμής ή η CPK ξεπεράσει το 5πλάσιο (?) της ανώτερης φυσιολογικής τιμής. Σε μυαλγίες μπορεί να μειώσουμε τη δόση ή να δοκιμάσουμε άλλη Στατίνη.

Η EZETIMIBE

Η Εzetimibe (Ezetrol) έχει ήπια δράση, εμποδίζοντας την είσοδο χοληστερίνης από το έντερο στο αίμα.

Μια μελέτη, η IMPROVE-IT έδειξε ότι σε ασθενείς μετά από έμφραγμα, η προσθήκη εζετιμίμπης, στην Simvastatin των 40 mg, μειώνει επιπλέον την LDL, κατά 17 mg/dL και τα καρδιαγγειακά επεισόδια κατά 2%, χωρίς όμως κανένα όφελος στην συνολική θνητότητα.

ΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΟΥ ΕΝΖΥΜΟΥ PCSK9 

Πρόσφατα κατασκευάστηκαν 2 φάρμακα μονοκλωνικά αντισώματα – αναστολείς του ενζύμου PCSK9, η Alirocumab (Praluent της εταιρίας Sanofi) και η Evolocumab (Repatha της εταιρίας Amgen).

Αυτά τα φάρμακα αυξάνουν τους διαθέσιμους υποδοχείς LDL χοληστερίνης (που ανακυκλώνονται) στην επιφάνεια των ηπατοκυττάρων, οπότε απομακρύνεται περισσότερη LDL χοληστερίνης από το αίμα.

Το επιτυγχάνουν μέσω αναστολής του ενζύμου PCSK9 (που καταστρέφει  τους υποδοχείς LDL χοληστερίνης).

Περισσότερα για τους αναστολείς του ενζύμου PCSK9 μπορείτε να δείτε σε άλλο άρθρο της ιστοσελίδας.

ΟΙ ΑΜΕΡΙΚΑΝΙΚΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΟ ΠΟΣΟ ΙΣΧΥΡΗ ΣΤΑΤΙΝΗ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΔΟΘΕΙ, ΑΝΑΛΟΓΑ ΜΕ ΤΗΝ ΚΑΘΕ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ 

Οι Αμερικανικές οδηγίες δεν χρησιμοποιούν τιμές στόχους για τη Χοληστερίνη, αλλά αναφέρουν την ισχύ της Στατίνης που πρέπει να δοθεί, ανάλογα με την περίπτωση.

Έτσι βάσει των Αμερικανικών οδηγιών, πριν να αποφασίσει ο γιατρός για τον κάθε άνθρωπο, αν πρέπει να χορηγήσει και ποιας ισχύος Στατίνη, πρέπει να υπολογίσει- εκτιμήσει τον κίνδυνο που διατρέχει για έμφραγμα μυοκαρδίου ή για αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.

Το 2016 η Αμερικανική Καρδιολογική Εταιρία (AHA) εξέδωσε έναν επικαιροποιημένο υπολογιστή κινδύνου, τον ASCVD Risk Calculator.

Το εργαλείο αυτό του υπολογισμού του κινδύνου υπολογίζει τα Καρδιαγγειακά επεισόδια (θανατηφόρα και μη) στην επόμενη 10ετία, ισχύει για ηλικίες 40 ως 79 ετών και εξαρτάται πολύ από την ηλικία.

Το 2018 εκδόθηκαν νέες Οδηγίες από την Αμερική. Αυτές φαίνονται σε άλλο άρθρο της ιστοσελίδας.

Τα κυριότερα σημεία τους:

# Ο θεμέλιος λίθος για την μείωση της αυξημένης LDL χοληστερίνης είναι οι αλλαγές στην διατροφή, στην άσκηση και στην μείωση του σωματικού βάρους (Υγιεινο- διαιτητικές αλλαγές).

Ο πιο πάνω πίνακας στηρίζεται στον Αμερικανικό Υπολογιστή Κινδύνου. 

Α) ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΗΣ ΠΡΟΛΗΨΗ

Δευτεροπαθής πρόληψη σημαίνει ότι αν υπάρχει ήδη κλινική Αθηρωματική νόσος, να μειώσουμε τον κίνδυνο για (νέο) εγκεφαλικό ή έμφραγμα ή θάνατο από αυτά.

Υπάρχουσα κλινική αθηρωματική νόσος είναι:

Η Στεφανιαία νόσος (οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, παλιό έμφραγμα, στηθάγχη, τοποθέτηση stent, εγχείρηση bypass) ή θρομβωτικό εγκεφαλικό επεισόδιο (μόνιμο ή παροδικό) ή στένωση καρωτίδων ή περιφερική αρτηριοπάθεια ή ανεύρυσμα αορτής :

# Σε όλους με κλινική Αθηρωματική νόσο, χορηγείται Ισχυρή Στατίνη. (Αν υπάρξουν παρενέργειες αλλάζουμε σε μέτριας ισχύος. Αν > 75 ετών μέτρια ή ισχυρήΣτατίνη)

# Σε όσους παραμένει η LDL > 70 mg/dL, παρά το ότι λαμβάνουν τη μέγιστη ανεκτή δόση Στατίνης, προσθέτουμε Εζετιμίμπη (π.χ. Ezetrol).

# Σε όσους είναι πολύ υψηλού κινδύνου*, αν με τη διπλή θεραπεία (Στατίνη +Εζετιμίμπη) δεν μειωθεί η LDL < 70 mg/dL, προσθέτουμε επιπλέον και αναστολέα του ενζύμου PCSK9 (τριπλή θεραπεία).

Β) ΠΡΩΤΟΓΕΝΗΣ ΠΡΟΛΗΨΗ

Χορηγείται Στατίνη:

1) Σε LDL ≥190 mg/dL (Σε ηλικίες > 20-75 ετών/ Χορήγηση της μέγιστης ανεκτής δόσης Στατίνης. Αν με αυτήν δεν επιτευχθεί μείωση της LDL, μεγαλύτερη από 50%, προσθέτουμε Εζετιμίμπη).

2) Σε ηλικίες 40 to 75 ετών που έχουν LDL >70 !! mg/dL, και υπάρχει:

i) Σ. Διαβήτης άσχετα από τον 10ετή κίνδυνο.

(Αν συνυπάρχουν επιπλέον παράγοντες κινδύνου, χορηγείται ισχυρή Στατίνη / Αν ο 10ετής κίνδυνος είναι > 20% και η μείωση της LDL είναι μικρότερη από 50% με την μέγιστη ανεκτή δόση Στατίνης, προσθέτουμε και Εζετιμίμπη.)

ii) Υψηλός 10ετή Καρδιαγγειακός Κίνδυνος

(αφορά ηλικίες 40 ως 79 ετών και υπολογίζεται στην ακόλουθη διεύθυνση:

http://static.heart.org/riskcalc/app/index.html#!/baseline-risk)

α) Αν ο 10ετής κίνδυνος είναι >20%

β) Αν ο 10ετής κίνδυνος είναι 7.5-20% (μέσος κίνδυνος) και συνυπάρχουν ενισχυτικοί παράγοντες κινδύνου**.  

Στην τελευταία περίπτωση, αν εξακολουθεί να υπάρχει αμφιβολία για τη χορήγηση ή μη Στατίνης, χρησιμοποιούμε το CAC score (η ποσότητα ασβεστίου που υπάρχει στις στεφανιαίες αρτηρίες).

Σε CAC score: “0”, δεν χορηγείται Στατίνη, εκτός και αν ο άνθρωπος Καπνίζει ή έχει Σ. Διαβήτη ή έχει Οικογενειακό ιστορικό πρόωρου εμφράγματος ή εγκεφαλικού(σε 1^ου βαθμού συγγενή, για άντρα < 55, για γυναίκα < 65 ετών).

Σε CAC score: 1-99, χορηγείται Στατίνη ιδίως αν > 55 ετών.

Σε CAC score: > 100, χορηγείται Στατίνη.

ΠΡΩΤΟΓΕΝΗΣ ΠΡΟΛΗΨΗ ΣΕ ΑΝΘΡΩΠΟΥΣ > 75 ΕΤΩΝ

# Σ’ αυτούς πρέπει να ζυγίζονται το όφελος και η πιθανή ζημιά, και να λαμβάνονται υπ’ όψιν οι συνυπάρχουσες παθήσεις, όπως και οι προτιμήσεις του ενδιαφερομένου ανθρώπου.

# Σε ανθρώπους >75 ετών με LDL > 70 (!!) mg/dL η έναρξη μέτριας ισχύος Στατίνης μπορεί να είναι αιτιολογημένη (Οδηγία τύπου ΙΙβ. Το όφελος είναι λίγο μεγαλύτερο από τον κίνδυνο).

Αν όμως το CAC είναι “0” τότε δεν χορηγείται Στατίνη.

# Σε ανθρώπους >75 ετών αν συνυπάρχει Σ. Διαβήτης η έναρξη μέτριας ισχύος Στατίνης μπορεί να είναι αιτιολογημένη (Οδηγία τύπου ΙΙβ).

# Αν στην πορεία έχουμε μείωση σωματικών ή νοητικών λειτουργιών ή μειωθεί το προσδόκιμο επιβίωσης, μπορεί να είναι αιτιολογημένη η διακοπή της Στατίνης.

[Οι Αγγλικές οδηγίες αναφέρουν για το θέμα:

α) Για ηλικίες μέχρι 85 ετών Με ή χωρίς Διαβήτη: Χορηγούμε Στατίνη (π.χ. Atorvastatin 20 mg) αν ο 10ετής κίνδυνος, είναι > 10%, βάσει του Αγγλικού εργαλείου υπολογισμού κινδύνου (για ηλικίες 25- 84 ετών) https://qrisk.org/2017/index.php

β) Για ηλικίες > 85 ετών, (με ή χωρίς Διαβήτη) : Σκεφτόμαστε Στατίνη (π.χ. Atorvastatin 20 mg) αν ο 10ετής κίνδυνος, είναι > 10% (πιθανώς προσφέρεται μείωση κινδύνου του μη θανατηφόρου εμφράγματος).

https://www.nice.org.uk/guidance/cg181/chapter/1-Recommendations#lipid-modification-therapy-for-the-primary-and-secondary-prevention-of-cvd-2]

Μια πρόσφατη μελέτη παρατήρησης έδειξε μείωση των θανάτων κατά 25% με τη χορήγηση Στατίνης σε 6.8 χρόνια, σε πρωτογενή πρόληψη για ανθρώπους > 75 ετών.

https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2767861

ΠΡΩΤΟΓΕΝΗΣ ΠΡΟΛΗΨΗ ΣΕ ΝΕΟΥΣ, 20 TO 39 ΕΤΩΝ

Α) Υγιεινο- διαιτητικές αλλαγές πρωταρχικά.

Β) Στατίνη χορηγείται:

1) Σε οικογενειακό ιστορικό πρόωρου καρδιαγγειακού επεισοδίου

2) Σε LDL >160 mg/dL

3) Σε ύπαρξη Σ. Διαβήτη είτε με μεγάλη διάρκεια (> 10 χρόνια αν είναι τύπου ΙΙ / > 20 χρόνια σε τύπου Ι) είτε αν υπάρχει Νεφρική βλάβη (μικρολευκωματινουρία > 30 mg/24ωρο ή eGFR < 60 mL/min) ή Αμφιβληστροειδοπάθεια ή Νευροπάθεια ή Διαλείπουσα χωλότητα με ABI <0.9.

 Λεπτομέρειες  των νέων Οδηγιών από την Αμερική (2018) φαίνονται σε άλλο άρθρο της ιστοσελίδας.

Η ΜΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΑΥΞΗΜΕΝΗΣ ΧΟΛΗΣΤΕΡΙΝΗΣ

Ο θεμέλιος λίθος για την μείωση-θεραπεία της αυξημένης LDL χοληστερίνης είναι οι αλλαγές στην διατροφή, στην άσκηση και στην μείωση του σωματικού βάρους.

ΟΙ ΑΛΛΑΓΕΣ ΣΤΗΝ ΔΙΑΙΤΑ

Περισσότερο ένοχη από την κατανάλωση χοληστερίνης, είναι η κατανάλωση κεκορεσμένων και trans λιπαρών, από τα οποία το ήπαρ μας παράγει αυξημένη ποσότητα χοληστερίνης.

Θα πρέπει λοιπόν να μειωθεί η πρόσληψη χοληστερίνης, κεκορεσμένων λιπαρών οξέων και Trans λιπαρών.

Έτσι η ενέργεια από τα Κεκορεσμένα Λιπαρά οξέα πρέπει να αντικατασταθεί με ενέργεια από τα Πολυακόρεστα και Μονοακόρεστα λιπαρά, όπως και από Σύνθετους Υδατάνθρακες.

Τα κεκορεσμένα υπάρχουν στο μοσχάρι, αρνί, χοιρινό, κατσίκι, στην πέτσα των πουλερικών, στο τυρί και στα υπόλοιπα πλήρη γαλακτοκομικά, στο βούτυρο,την  κρέμα γάλακτος κλπ.

Επίσης το λάδι από καρύδα και φοινίκια είναι κεκορεσμένο και πρέπει να αποφεύγεται.

Οι τελευταίες Αμερικανικές οδηγίες (2013 AHA/ACC Guideline on Lifestyle Management to Reduce Cardiovascular Risk) συνιστούν μείωση των θερμίδων που προσλαμβάνονται με τα κεκορεσμένα λιπαρά (SFA) στο 5-6% των ολικών θερμίδων(αν πρέπει να μειωθεί η LDL Χοληστερίνη) και μηδενισμό των θερμίδων από τα ΤRANS λιπαρά.

https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/01.cir.0000437740.48606.d1

Π.χ. αν οι θερμίδες που χρειάζεται κάποιος είναι 2000/ημέρα, μόνο μέχρι 120 θερμίδες πρέπει να λαμβάνονται από τα SFA, άρα μέχρι 15 γραμμάρια SFA μπορούν να καταναλώνονται (1 γραμμάριο λίπους = 8 θερμίδες).

https://www.heart.org/en/healthy-living/healthy-eating/eat-smart/nutrition-basics/aha-diet-and-lifestyle-recommendations

[Ένα εργαλείο στο διαδίκτυο βοηθά να υπολογιστούν οι ανάγκες σε θερμίδες, ανάλογα με την ηλικία το ύψος και το βάρος:

https://www.calculator.net/calorie-calculator.html# (Πατούμε το Metric Units)]

Η αντικατάσταση τους θα γίνει με Πολυακόρεστα λιπαρά οξέα (PUFA π.χ. αραβοσιτέλαιο, σησαμέλαιο, φυστικέλαιο / αυτά περιέχουν κυρίως n-6, linoleic acid) και Μονοακόρεστα λιπαρά οξέα (MUFA, π.χ. ελαιόλαδο / αυτά περιέχουν κυρίως oleic acid).

Η αντικατάσταση των κεκορεσμένων λιπαρών με PUFA μειώνει τις Καρδιαγγειακές παθήσεις κατά 30%, που είναι περίπου όσο και η μείωση από τη χορήγηση Στατινών.

Μερική αντικατάσταση της ενέργειας από τα κεκορεσμένα λιπαρά, μπορεί να γίνει και με ενέργεια από σύνθετους υδατάνθρακες (κυρίως σπόρους ΧΩΡΙΣ αφαίρεση του περιβλήματος τους όπως δημητριακά ολικής αλέσεως και το καστανό – αναποφλοίωτο ρύζι) και φυτικές ίνες.

Αν τα κεκορεσμένα λιπαρά αντικατασταθούν από χαμηλής ποιότητας υδατάνθρακες όπως λευκό ψωμί, αποφλοιωμένο ρύζι ή πατάτες δεν υπάρχει όφελος στις καρδιαγγειακές παθήσεις.

Η ΧΟΛΗΣΤΕΡΙΝΗ ΤΗΣ ΔΙΑΤΡΟΦΗΣ

Στα 2/3 των ανθρώπων η κατανάλωση φαγητών με Χοληστερίνη (διατροφική) προκαλεί μείωση της απορρόφησης χοληστερίνης από το έντερο, μείωση της παραγωγής χοληστερίνης από το ήπαρ (ενδογενής) και αύξηση της αποβολή της μέσω της χολής, οπότε δεν υπάρχει μεταβολή της ολικής χοληστερίνης, της  LDL και της HDL στο αίμα.

Στο υπόλοιπο 1/3 των ανθρώπων, αυξάνονται ελαφρά τόσο η LDL όσο και η HDL στο αίμα όμως ο  λόγος LDL/HDL (δείκτης δημιουργίας αθηρωματικών πλακών, φυσιολογικός <2.5) παραμένει σχεδόν αμετάβλητος.

Γνωρίζουμε ότι η χοληστερίνη της διατροφής δεν είναι όσο επιβλαβής θεωρούνταν παλιότερα.

Μέχρι πρόσφατα υπήρχε όριο κατανάλωσης της Χοληστερίνης για όλους στα 300 mg/ημέρα.

Ισχύει το όριο  των 300 mg/ημέρα και σήμερα, αν έχουμε Υπερχοληστεριναιμία, Στεφανιαία νόσο, Στένωση καρωτίδων, Αποφρακτική αρτηριοπάθεια κάτω άκρων και Σ. Διαβήτη (ή άλλους παράγοντες κινδύνου όπως Κάπνισμα, Υπέρταση).

Για τους υπόλοιπους υγιείς ανθρώπους, η κατανάλωση Χοληστερίνης αφέθηκε ελεύθερη, όμως είναι σπουδαίο να μην το παρακάνουμε στην κατανάλωση της

Πηγές χοληστερίνης είναι τα ζωικά τρόφιμα. Πρέπει να αποφεύγονται οι κρόκοι των αυγών, τα τυριά, τα πλήρη γαλακτοκομικά, το χοιρινό, το αρνί, τα εντόσθια και ιδίως το μυαλό, τα αλλαντικά, τα γλυκά που περιέχουν βούτυρο, κρέμα γάλακτος και άλλα. Πληροφορίες για την ύπαρξη χοληστερίνης στα φαγητά υπάρχουν στην διεύθυνση:

http://ndb.nal.usda.gov/ndb/search/list

ΤΑ TRANS ΛΙΠΑΡΑ

Τα Trans λιπαρά οξέα είναι κυρίως τα υδρογονωμένα λάδια (π.χ. στερεοποιημένη μαργαρίνη- η υγρή μαργαρίνη περιέχει λιγότερα Trans).

Αυτά πρέπει να αποφεύγονται τελείως γιατί και αυξάνουν την LDL χοληστερίνη και μειώνουν την HDL χοληστερίνη.

Να σημειωθεί ότι πολλά φαγάδικα χρησιμοποιούν, δυστυχώς, για τηγάνισμα αυτά τα λιπαρά οξέα. Επίσης πρέπει να ελέγχουμε τις ετικέτες των έτοιμων τροφίμων, και να διαλέγουμε όσα αναγράφουν ότι περιέχουν “0” trans λιπαρά οξέα και “0” υδρογονωμένα λάδια.

ΦΑΓΗΤΑ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΥΞΗΘΟΥΝ

Πρέπει να αυξηθεί η πρόσληψη ελαιολάδου, πλήρων δημητριακών ιδίως κριθαριού και βρόμης, φρούτων και λαχανικών, οσπρίων, άψητων και ανάλατων ξηρών καρπών, θαλασσινών και γαλακτοκομικών με “0” λιπαρά.

Συστήνεται η λήψη φυτικών στερολών, 2 γραμμαρίων/ημέρα. Αυτές υπάρχουν στους άψητους και ανάλατους ξηρούς καρπούς, στο σουσάμι, στις ελιές, στον ηλιόσπορο κλπ.

Επίσης συστήνεται η πρόσληψη φυτικών ινών, που είναι άπεπτοι υδατάνθρακες. Η πρόσληψη τους θα πρέπει να είναι μεγαλύτερη από 40 γραμμάρια ημερησίως, από τα οποία τα μισά πρέπει να προέρχονται από διαλυτές φυτικές ίνες. Οι τελευταίες βρίσκονται κυρίως στο ψύλλιο, στα φασόλια, στις φακές, τα μπιζέλια, τον αρακά, τα κρεμμύδια, τα αμύγδαλα, τα δαμάσκηνα, τα πορτοκάλια, τα μήλα, τα αχλάδια και άλλα. Οι φυτικές ίνες καθυστερούν την απορρόφηση της γλυκόζης και μειώνουν την απορρόφηση των λιπών.

Η ΑΣΚΗΣΗ

Επιβάλλεται βάδισμα τουλάχιστον 20 χιλιομέτρων την εβδομάδα με ρυθμό περίπου 5 χιλιομέτρων την ώρα, διαιρεμένων σε 3 τουλάχιστον φορές.

Η ΑΠΩΛΕΙΑ ΣΩΜΑΤΙΚΟΥ ΒΑΡΟΥΣ

Επιβάλλεται η απώλεια τουλάχιστον του 7% του βάρους, στον υπέρβαρο