Ενημερώθηκε στις 25/12/2024

Το μέλλον έχει φτάσει. Τα τελευταία χρόνια γίνεται μια επανάσταση με “γονιδιακά” φάρμακα. Με αυτά ο άνθρωπος μπορεί να παρεμβαίνει στη φύση, θεραπεύοντας ασθένειες που μέχρι πριν λίγο θεωρούνταν ανίατες.

Με τα “γονιδιακά” φάρμακα μπορούμε να παρεμβαίνουμε σε συγκεκριμένους στόχους και μελλοντικά θα θεραπεύονται με αυτά πολλές νόσοι γονιδιακές και μη (π.χ. καρκίνοι, καρδιαγγειακές παθήσεις, ιώσεις κλπ.) στοχευμένα – εξειδικευμένα και με λιγότερες παρενέργειες.

Τα άλλα φάρμακα παρεμβαίνουν σε υποδοχείς, πρωτεΐνες και ένζυμα-πρωτεΐνες (π.χ. μικρομοριακά φάρμακα και μονοκλωνικά αντισώματα).

>>> Μια κατηγορία “γονιδιακών” φαρμάκων είναι αυτά που έχουν στόχο το αγγελιοφόρο RNA (messenger RNAή mRNA) συνήθως σταματώντας εξειδικευμένα τη δημιουργία ορισμένων ανεπιθύμητων πρωτεϊνών (Gene silencing). Αυτά είναι τα φάρμακα ASO και τα φάρμακα siRNA.

>> Επιπλέον αναδύεται μια νέα κατηγορία ολιγονουκλεοτιδίων (DNA ή RNA μονής έλικας) που λέγονται απταμερή.

(Τα απταμερή δρουν σαν τα μονοκλονικά αντισώματα και ενώνονται με κάποιο στόχο, π.χ. πρωτεΐνες, υδατάνθρακες, μικρά μόρια, τοξίνες, βαρέα μέταλλα, πεπτίδια, καρκινικά κύτταρα, ιούς, βακτήρια κλπ.)

>>> Μια άλλη κατηγορία γονιδιακών φαρμάκων  χρησιμοποιεί ένα νέο γονιδιακό εργαλείο το CRISPR-Cas9 που επεμβαίνει και επεξεργάζεται απευθείας το DNA στον πυρήνα των κυττάρων. Η μεταβολή του DNA είναι μόνιμη με αυτή τη μέθοδο. (Δες πιο κάτω)

Τα φάρμακα ASO και τα φάρμακα siRNA

Οι γονιδιακές θεραπείες που αφορούν τη χορήγηση συγκεκριμένων τμημάτων DNA ή RNA (Δες στο τέλος) που έχουν στόχο το αγγελιοφόρο RNA και είναι κυρίως 2 κατηγοριών: Τα φάρμακα ASO και τα φάρμακα siRNA

Συγκεκριμένα τα φάρμακα ASO αποτελούνται από μονή έλικα DNA και τα φάρμακα siRNA αποτελούνται από διπλή έλικα RNA (Δες μετά)

dsRNA

Πιο πάνω φαίνεται ASO με μονή έλικα DNA  και siRNA με διπλή έλικα RNA

Πιο πάνω φαίνεται η κατασκευή του RNA και του DNA

Για να δράσουν τα φάρμακα που έχουν στόχο το αγγελιοφόρο RNA πρέπει να υπερνικηθούν ορισμένα εμπόδια: Η είσοδος τους στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων, η σταθερότητα τους και να αποφευχθεί η απάντηση της εγγενούς ανοσίας.

https://www.nature.com/articles/nbt.3802

Προς το παρόν υπάρχει η τεχνολογία των φαρμάκων που παρεμβαίνουν στο mRNA με δράση στο ήπαρ [μέσω N-Ακετυλογαλακτοζαμίνης (GalNAc) ή λιπο-νανοσωματιδίων (LNPs)] και τα ASO (δες πιο κάτω) με τοπική χορήγηση στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα, τώρα όμως η έρευνα επικεντρώνεται στην είσοδο – δράση τους και σε άλλα όργανα.

[Η GalNAc είναι απαραίτητη για την επικοινωνία μεταξύ των κυττάρων. Στη φαρμακευτική των φαρμάκων που μπλοκάρουν το mRNA, αυτή ενώνεται με τους ασιαλογλυκοπρωτεϊνικούς (asialoglycoprotein) υποδοχείς (ASGPR) των ηπατοκυττάρων]

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0169409X23003885

https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016

>> Μέχρι τώρα έχουν εγκριθεί ορισμένα “γονιδιακά” φάρμακα που επεμβαίνουν στο mRNA, δυο κατηγοριών,της κατηγορίας των Συμπληρωματικών Ολιγονουκλεοτιδίων (anti-sense oligonucleotide ή ASO) και των μικρών παρεμβαινόντων RNA (small-interfering RNA ή siRNA)

Αυτά μειώνουν ή καταστρέφουν το mRNA εμποδίζοντας τη μετάφραση (translation) του στην ανεπιθύμητη πρωτεΐνη. (δες στο τέλος)

Με την ευρεία έννοια και τα mRNA εμβόλια για τον κορωνοϊό SARS-CoV-2  είναι γονιδιακά φάρμακα – εμβόλια.

[Το εμβόλιο της Pfizer – BioNTech και το εμβόλιο της MODERNA περιέχουν messenger-RNA (mRNA), που χορηγείται στο σώμα, ώστε να κατασκευαστεί από τα κύτταρα μας η spike πρωτεΐνη αγκίστρωσης του SARS-CoV-2 στα κύτταρα μας.

Έτσι  παράγονται αντισώματα από το ανοσοποιητικό μας σύστημα, έτοιμα για να μπλοκάρουν τη spike πρωτεΐνη του SARS-CoV-2 ώστε να μην μπορεί ο ιός να διεισδύσει στα κύτταρα μας αν  μολυνθούμε από αυτόν μελλοντικά]

ΤΑ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΚΑ ΟΛΙΓΟΝΟΥΚΛΕΟΤΙΔΙΑ (ASO)

Τα φάρμακα συμπληρωματικά ολιγονουκλεοτίδια ή ASO (ΑntiSense Oligonucleotide), μειώνουν την παραγωγή πρωτεΐνης από ένα γονίδιο [μειώνουν την έκφραση (μετάφραση) του γονιδίου στην αντίστοιχη πρωτεΐνη του]. Αυτά έχουν κατάληξη σε rsen.

Θεωρούνται ιδανικά φάρμακα για θεραπείες ακριβείας, με ελάχιστες παρενέργειες και μακρά διάρκεια δράσεως.

[Όμως τα φάρμακα ASO μπορεί να σχεδιαστούν να αυξάνουν κάποια πρωτεΐνη στόχο αν ενωθούν με miRNA που τη μειώνει (δες πιο κάτω).

Για παράδειγμα  το miR-21 μειώνει τη δράση γονιδίων που καταπιέζουν τη δημιουργία όγκων, έτσι αυξάνει την ογκογένεση, οπότε ένα φάρμακο ASO που θα μπλοκάρει το miR-21, θα μειώνει την ογκογένεση]

Τα φάρμακα συμπληρωματικά ολιγονουκλεοτίδια αποτελούνται από μια μονή έλικα συνθετικού DNA (δεοξυριβονουκλεϊκό οξύ) που ενώνεται με το αγγελιοφόρο RNA (messenger ή mRNA) στόχο του και σταματά την μετάφραση- παραγωγή της αντίστοιχης πρωτεΐνης από τα ριβοσώματα των κυττάρων του ήπατος και του κεντρικού νευρικού συστήματος (με τοπική έγχυση) προς το παρόν.

Αυτά έχουν συνήθως 12 με 25 βάσεις DNA και ενώνονται στο αντίστοιχο mRNA, μέσω των συμπληρωματικών βάσεων.

Οι ενώσεις μεταξύ των απέναντι βάσεων είναι πάντα G με C , C με G , A με U , Τ με Α. (Το mRNA αντί για Τ έχει  U, οπότε η Α ενώνεται με U) Δες στο τέλος

Όταν συμβεί η ένωση του συμπληρωματικού ολιγονουκλεοτιδίου (ASO) με το mRNA, σταματά η παραγωγή της αντίστοιχης πρωτεΐνης στόχου, με διάφορους μηχανισμούς και κυριότερο την καταστροφή του mRNA από το ένζυμο Ριβονουκλεάση Η1.

Τα εγκεκριμένα φάρμακα ASO, από το FDA, μέχρι στιγμής είναι 11:

# Το Mipomersen (Kynamro) που μειώνει την παραγωγή της πρωτεΐνης Apo B 100 και ενδείκνυται για την ομόζυγη οικογενή Υπερχοληστεριναιμία  (HoFH).

 # Το Volanesorsen (Waylivra) που μειώνει την παραγωγή της απολιποπρωτεΐνης C-III (apoC-III) και χορηγείται σε ανθρώπους με Σύνδρομο οικογενούς Χυλομικροαιμίας (Familial Chylomicronemia Syndrome ή FCS), αλλά και σε ανθρώπους με ψηλή apoC–III ή/και ψηλά Τριγλυκερίδια νηστείας > 500 mg/dL, που είναι ταυτόχρονα ψηλού κινδύνου για Καρδιαγγειακά επεισόδια παρά τις υγιεινοδιαιτητικές αλλαγές και τη χρήση Στατίνης ή/και Φιμπράτης.

# Το Inotersen (Tegsedi), που μειώνει την παραγωγή της Τρανσθυρετίνης (TTR) και χορηγείται σε όσους έχουν πολυνευροπάθεια από Κληρονομική Αμυλοείδωση από Τρανσθυρετίνη (ATTRh amyloidosis). (Αυτή οφείλεται σε μετάλλαξη του γονιδίου της Τρανσθυρετίνης)

# Το Nusinersen (Spinraza) που χρησιμοποιείται στη Νωτιαία Μυϊκή Ατροφία (spinal muscular atrophy). [Αυτό στοχεύει τον intronic splicing silencer N1 (ISS-N1) ώστε τελικά το εξώνιο 7 συμπεριλαμβάνεται στο mRNA της SMN2,  οπότε αυξάνεται η παραγωγή της λειτουργικής πρωτεΐνης SMN (Survival of Motor Neuron)]

https://ir.lib.uth.gr/xmlui/bitstream/handle/11615/58042/23714.pdf

# Tofersen (Qalsody)  για τη θεραπεία της πλάγιας (πλευρικής) Αμυοτροφικής σκλήρυνσης (Amyotrophic Lateral Sclerosis ή ALS). Αυτό εξουδετερώνει το mRNA του μεταλλαγμένου γονιδίου SOD1, οπότε σταματά η παραγωγή των τοξικών πρωτεϊνών SOD1 που προκαλούν την πάθηση.

# Για τη θεραπεία της Μυϊκής Δυστροφίας Duchenne (Duchenne muscular dystrophy ή DMD) έχουν εγκριθεί 4 φάρμακα ASOs, που δρουν σε διάφορες μεταλλάξεις του γονιδίου της πρωτεΐνης Δυστροφίνης (απαραίτητη για τη λειτουργικότητα και ακεραιότητα των μυϊκών ινών) ώστε αυτή να παράγεται λειτουργική.

>> Το Eteplirsen (Exondys 51) που προκαλεί παράκαμψη του εξωνίου 51.

>> Το Golodirsen (Vyondys 53) και το Viltolarsen (Viltepso) που προκαλούν παράκαμψη του εξωνίου 53.

>> Το Casimersen (Amondys 45) που προκαλεί παράκαμψη του εξωνίου 45

# Το Formivirsen (Vitravene) είναι το πρώτο ASO που εγκρίθηκε το 1998. Αυτό χορηγείτο σε αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό ή CMV (ιός με διπλή έλικα DNA ή dsDNA), αλλά λόγω ανακάλυψης άλλων αντι-ιικών φαρμάκων σταμάτησε να παράγεται.

(Ενώνεται με mRNA του ιού και σταματά την παραγωγή της πρωτεΐνης IE2, που χρειάζεται για τον πολλαπλασιασμό του)

# Το Olezarsen (Tryngolza) χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του Συνδρόμου της Οικογενούς Χυλομικροναιμίας (FCS) και στρέφεται κατά της απολιποπρωτεΐνης C.

[Το Imetelstat (Rytelo) δεν είναι ASO, μοιάζει όμως με αυτό και χρησιμοποιείται για τη θεραπεία των ασθενών με Μυελοδυσπλαστικό Σύνδρομο που χρειάζονται συχνές μεταγγίσεις αίματος.

Αυτό συνδέεται στέρεα με το τμήμα RNA της τελομεράσης, οπότε μπλοκάρει τη δράση της κατευθείαν. Έτσι μειώνεται το μήκος των τελομερών και τελικά προκαλείται ο θάνατος των καρκινικών κυττάρων]

# Πολλά άλλα ASO φάρμακα εξελίσσονται για διάφορες παθήσεις, π.χ για όσους έχουν αυξημένη Λιποπρωτεΐνη α ή Lp(a) εξελίσσεται το Pelacarsen (TQJ230)

https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04023552

ΤΑ siRNA ΦΑΡΜΑΚΑ

Τα siRNA (silencing RNA ή short interfering RNA) είναι μικρά ολιγονουκλεοτίδια RNA διπλής έλικας (double-stranded RNA) που παράγονται από το σώμα για άμυνα κατά ξένου εισβολέα που παρουσιάζει RNA και για μείωση της παραγωγής κάποιας πρωτεΐνης (όπως και τα mi RNA).

Αυτά έχουν κατάληξη σε siran.

Τα siRNA φάρμακα αποτελούνται από μικρό αριθμό βάσεων, συσσωρεύονται στο ήπαρ και κερματίζουν το mRNA της ανεπιθύμητης πρωτεΐνης που παράγεται σ’ αυτό. Υπ’ όψιν ότι γίνεται προσπάθεια να αναπτυχθούν και siRNA φάρμακα που να δρουν και σε άλλα όργανα.

Το siRNA φάρμακο, αφού μπει στο κυτταρόπλασμα, ενώνεται με το σύμπλεγμα της πρωτεΐνης TRBP  (transactivation RNA-binding protein) και Dicer (RNase III ενδοριβονεκλουάση ΙΙΙ) όπου διασπάται σε μικρότερα τμήματα διπλής έλικας των 19-23 ζευγών βάσεων.

Στη συνέχεια τα μικρότερα siRNA τμήματα μαζί με το σύμπλεγμα της πρωτεΐνης TRBP και Dicer, και με άλλες πρωτεΐνες – ένζυμα, όπως την  Argonaute 2 (Ago-2) σχηματίζουν το σύμπλεγμα RISC (RNA Induced Silencing Complex).

Το σύμπλεγμα RISC αργότερα διασπά τα μικρότερα siRNA τμήματα διπλής έλικας σε 2 μονές έλικες. Η οδηγός έλικα (λέγεται anti sense), με το σύμπλεγμα RISC, ψάχνει, βρίσκει και ενώνεται με τον συμπληρωματικό mRNA στόχο της, ενώ η άλλη έλικα (μεταφορέας ή sense) καταστρέφεται.

Όταν το σύμπλεγμα RISC ενωθεί με τον mRNA στόχο, η πρωτεΐνη Ago-2 του συμπλέγματος τον κερματίζει οπότε δεν παράγεται η αντίστοιχη ανεπιθύμητη πρωτεΐνη στόχος.

[Η οδηγός έλικα είναι συμπληρωματική του mRNA στόχου, ενώ η άλλη έλικα που καταστρέφεται έχει την ίδια αλληλουχία βάσεων με τον mRNA στόχο]

Το siRNA ενώνεται ολόκληρο και εξειδικευμένα με το mRNA στόχο, οπότε δημιουργείται πλήρης αποδόμηση του mRNA στόχου της ανεπιθύμητης πρωτεΐνης.

Οπότε τα siRNA φάρμακα μπορούν να σχεδιαστούν να δρουν εναντίον οποιουδήποτε στόχου με απόλυτη εξειδίκευση (100% ειδικότητα).

[Αντίθετα το miRNA (δες πιο κάτω) ΔΕΝ δρα εξειδικευμένα μόνο σε ένα τμήμα mRNA, επειδή ενώνεται μόνο ένα μέρος του (λίγες βάσεις) στο mRNA, οπότε δρα σε διάφορα παρόμοια mRNAs, και έτσι σταματά την παραγωγή πολλών πρωτεϊνών, με αποτέλεσμα πέρα από το στόχο του να παρουσιάζει διάφορες παρενέργειες]

Μέχρι σήμερα έχουν εγκριθεί πέντε siRNA φάρμακα:

# Το Patisiran (Onpattro) και το Vutrisiran (Αmvuttra) είναι siRNA θεραπευτικοί παράγοντες που δρουν στο mRNA ώστε να μη δημιουργείται η πρωτεΐνη Τρανσθυρετίνη, σε πολυνευροπάθεια από κληρονομική Αμυλοείδωση από Τρανσθυρετίνη (ATTRh amyloidosis).

# Το Givosiran (Givlaari) για την οξεία ηπατική πορφυρία [σπάνιες γενετικές μεταβολικές παθήσεις που προκαλούν συσσώρευση πρόδρομων νευροτοξικών ουσιών της αίμης (συστατικό μόριο της αιμοσφαιρίνης)]

# Το Lumasiran (Oxlumo) για την πρωτογενή υπεροξαλουρία τύπου 1 (αυξημένη συσσώρευση οξαλικών αλάτων στα ούρα που μαζί με Ασβέστιο προκαλούν Νεφρολιθίαση και Νεφρική Ανεπάρκεια)

# Το Inclisiran (Leqvio) έχει εγκριθεί από το FDA για χορήγηση σε αθηρωματική καρδιαγγειακή νόσο (που προκαλεί έμφραγμα ή ισχαιμικό εγκεφαλικό) και σε ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστεριναιμία, αν η δίαιτα και η μέγιστη ανεκτή δόση Στατίνης δεν είναι αρκετά για τη μείωση LDL της χοληστερίνης στο επιδιωκόμενο.

# Το Nedosiran (Rivfloza) χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της Πρωτοπαθούς Υπεροξαλουρίας τύπου 1.

# Πολλά άλλα siRNA φάρμακα εξελίσσονται για διάφορες παθήσεις, π.χ για όσους έχουν αυξημένη Λιποπρωτεΐνη α ή Lp(a) εξελίσσονται το Olpasiran (AMG 890) και το Zerlasiran (SLN360)

NCT04270760, NCT03626662, https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05537571

Επίσης εξελίσσεται το Zilebesiran (ALN‐AGT01) που σταματά τη σύνθεση του Αγγειοτενσινογόνου στο ήπαρ μειώνοντας την Υπέρταση.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208391

ΤΑ ΑΠΤΑΜΕΡΗ

Μια νέα κατηγορία ολιγονουκλεοτιδίων (DNA ή RNA μονής έλικας) αναδύεται που λέγονται απταμερή.

Τα απταμερή δρουν σαν τα μονοκλονικά αντισώματα και ενώνονται με κάποιο στόχο, π.χ. πρωτεΐνες, υδατάνθρακες, μικρά μόρια, τοξίνες, βαρέα μέταλλα, πεπτίδια, καρκινικά κύτταρα, ιούς, βακτήρια κλπ.

Όμως είναι φθηνότερα και έχουν λιγότερη αντιγονικότητα από τα μονοκλονικά αντισώματα.

Μέχρι σήμερα έχει εγκριθεί το RNA απταμερές Avacincaptad pegol (IZERVAY) που σταματά την παραγωγή του συμπληρώματος C5 και έτσι μειώνει την φλεγμονή, ώστε να μειωθεί ο ρυθμός εκφύλισης της ωχράς κηλίδας που σχετίζεται με την μεγάλη ηλικία.

ΤΑ miRNAs

*Τα miRNAs (υπάρχουν σχεδόν 2.500 στο σώμα μας) είναι μικρά, με συνήθως 22 (18-25) νουκλεοτίδια (βάσεις) RNAs. Αυτά δεν δημιουργούν πρωτεΐνες (noncoding  RNAs), όμως μειώνουν ή εμποδίζουν την παραγωγή πρωτεϊνών (μετάφραση).

Υπ’ όψιν ότι περισσότερα από το 50% των γονιδίων που οδηγούν σε παραγωγή πρωτεΐνης (coding genes) επηρεάζονται από ένα ή περισσότερα miRNAs.

Το επιτυγχάνουν με ένωση τους στο mRNA πολλών γονιδίων (μέσω του συμπλέγματος RISC) το κάθε ένα, εμποδίζοντας ή “καταστρέφοντας” το mRNA των γονιδίων αυτών.

Ο λόγος που δεν υπάρχει ακόμη φάρμακο με τεχνητό miRNA είναι αυτή η δράση τους σε πολλά γονίδια ταυτόχρονα, οπότε δεν υπάρχει εξειδίκευση μόνο σε ένα στόχο και έτσι υπάρχουν παρενέργειες από την ανεπιθύμητη μείωση των πρωτεϊνών άλλων γονιδίων.

Ο λόγος της δράσης τους σε πολλά διαφορετικά γονίδια (ίσως και σε 100ντάδες γονίδια) είναι ότι αυτά ενώνονται με το mRNA τους, μόνο με 6-8 βάσεις από τις 21-23 που έχουν.

Γίνεται προσπάθεια να αναπτυχθούν φάρμακα που να αυξάνουν ή να μειώνουν τη δράση κάποιου  miRNA.

Παραδείγματα δράσης των miRNAs: Η πρωτεΐνη p53 είναι βασική στην πρόληψη του καρκίνου. Ορισμένα miRNAs μειώνουν τη δράση της (π.χ. MiR-125b, miR-141) ευνοώντας τη δημιουργία καρκίνου και άλλα την αυξάνουν (π.χ. miR-34a) εμποδίζοντας τη δημιουργία καρκίνου.

Η επεξεργασία του DNA από το CRISPR-Cas9

>> Το CRISPR-Cas9 (Clustered Regularly Interspaced Palindromic Repeats) είναι ένα νέο “εργαλείο” γενετικής μηχανικής για επεξεργασία του DNA μας, κυρίως για τη διόρθωση γονιδιακών μεταλλάξεων σε γονιδιακές παθήσεις αλλά μπορεί να χρησιμοποιηθεί και σε καρκίνους ή Σ.Διαβήτη τύπου 1 ή κατά ιώσεων κλπ.

Η ιδέα βασίζεται σε παρεμφερές αντι-ιικό αμυντικό σύστημα των μικροβίων.

Με τη χρησιμοποίηση συνθετικού οδηγού RNA μονής έλικας (sg RNA), που είναι συμπληρωματικό σε ένα γονίδιο, καθοδηγείται το ένζυμο νουκλεάση Cas9 σ’ αυτό το γονίδιο το οποίο και τροποποιεί με κόψιμο της διπλής έλικας του και είτε αφαιρεί γονίδιο είτε διορθώνει (αφαιρεί και προσθέτει) γονίδιο είτε προσθέτει γονίδιο που λείπει.

Επίσης αυτό μπορεί να σχεδιαστεί να δρα για ενεργοποίηση ή απενεργοποίηση γονιδίου (επιγενετικά), χωρίς να μεταβάλλεται το DNA.

Για την εισαγωγή στα κύτταρα του CRISPR-Cas9 χρησιμοποιείται συνήθως κάποιος ιός.

Πρόσφατα έχουν εγκριθεί:

>> Το Delandistrogene moxeparvovec (Elevidys), για τη θεραπεία της Μυϊκής Δυστροφίας Duchenne σε παιδιά 4-5 ετών που έχουν μετάλλαξη στο γονίδιο της πρωτεΐνης Δυστροφίνης.

>> Το Beremagene geperpavec (Vyjuvek), για τη θεραπεία πληγών σε ανθρώπους με Δυστροφική Πομφολυγώδη Επιδερμόλυση για χορήγηση φυσιολογικού γονιδίου COL7A1 του κολλαγόνου σε όσους έχουν μετάλλαξη σ’ αυτό.

>> Το Valoctocogene roxaparvovec (Roctavian), το οποίο εισάγει το γονίδιο του παράγοντα της πήξεως VIII, που απουσιάζει σε ανθρώπους με συγγενή έλλειψη του παράγοντα της πήξεως VIII (αιμορροφιλία Α)

>> Το CRISPR-Cas9 έχει χρησιμοποιηθεί επιπλέον  σε μια ασθενή για αλλαγή βάσεως, χωρίς κόψιμο της διπλής έλικας του DNA, π.χ. δημιουργήθηκαν αλλογενή CAR–T κύτταρα για τη θεραπεία Οξείας Λεμφοβλαστικής Λευχαιμίας.

https://www.mdpi.com/1422-0067/24/15/12317

>> Έχει εγκριθεί το φάρμακο Exagamglogene autotemcel  (Exa–cel, Casgevy) που έχει δείξει ενθαρρυντικά αποτελέσματα στη δρεπανοκυτταρική αναιμία και τη β Μεσογειακή αναιμία (ή β Θαλασσαιμία) που χρειάζεται μεταγγίσεις.

Αυτό αυξάνει την παραγωγή της εμβρυικής αιμοσφαιρίνης (HbF) που φυσιολογικά μειώνεται στους πρώτους μήνες της ζωής. [Το επιτυγχάνει μειώνοντας το γονίδιο BCL11A που εμποδίζει την έκφραση του γονιδίου της εμβρυικής αιμοσφαιρίνης]

>> Επίσης έχει εγκριθεί το φάρμακο lovotibeglogene autotemcel (Lyfgenia) για τη δρεπανοκυτταρική αναιμία, ώστε να παράγεται η Αιμοσφαιρίνη HbA T87Q, που δρα σαν την φυσιολογική Αιμοσφαιρίνη HbA.

>> Επιπλέον αναμένεται η έγκριση του φαρμάκου Fidanacogene elaparvovec, το οποίο εισάγει το γονίδιο του παράγοντα της πήξεως ΙΧ, σε ανθρώπους με αιμορροφιλία Β.

>> Για τη θεραπεία του Σ. Διαβήτη τύπου 1 υπάρχουν ενθαρρυντικά αποτελέσματα στη μελέτη VCTX210 με τη χρήση βλαστοκυττάρων που τροποποιήθηκαν να παράγουν ινσουλίνη και ταυτόχρονα να μην καταστρέφονται από το ανοσοποιητικό σύστημα.

[Στον Σ. Διαβήτη τύπου 1 τα κύτταρα του παγκρέατος που παράγουν ινσουλίνη έχουν καταστραφεί από το ανοσοποιητικό σύστημα (αυτοάνοση πάθηση)]

[Υπ’ όψιν ότι έχει εγκριθεί πρόσφατα η πρώτη κυτταρική θεραπεία με το Lantidra που είναι η χορήγηση αλλογενών β κυττάρων του παγκρέατος για τον Σ. Διαβήτη τύπου 1]

>> Επίσης δοκιμάζονται θεραπείες κατά ιών (π.χ. τον HIV) που θα εξοντώνουν τον ιό με μια μόνο χορήγηση (όπως τα μικρόβια εξοντώνουν τους ιούς).

>> Επιπλέον η εταιρία Intellia δοκιμάζει φάρμακα CRISPR-Cas9 για την ATTR αμυλοείδωση και το κληρονομικό αγγειοίδημα.

ΛΙΓΑ ΓΙΑ ΤΟ DNA και το RNA

Το  DNA  (δεοξυριβονουκλεϊκό οξύ) απαντάται σε όλες τις μορφές ζωής (εκτός μερικών ιών) και βρίσκεται στον πυρήνα των κυττάρων, στα 23 ζεύγη χρωματοσωμάτων. Αυτό αποτελείται από ένα μακρομόριο διπλής έλικας με διαδοχικά νουκλεοτίδια που τα απαρτίζουν βάσεις σε σειρά.

Οι οδηγίες για τη κατασκευή και λειτουργία του σώματος περιέχονται στα γονίδια που υπάρχουν στο DNA, που περιέχει τον γενετικό μας κώδικα ή ανθρώπινο γονιδίωμα.

Η ζωή βασίζεται στο DNA, τόσο για την παραγωγή πρωτεϊνών που εκτελούν τις λειτουργίες των κυττάρων και του σώματος, όσο και για την αντικατάσταση των φθαρμένων κυττάρων, με νέα ακριβώς ίδια με τα αρχικά (μίτωση).

Έτσι το DNA μας, περιέχει τις πληροφορίες που χρειάζονται για την ανάπτυξη μας, την επιβίωση μας και την δημιουργία απογόνων.

Κάθε γονίδιο, που μεταφέρει την κληρονομική πληροφορία για την κατασκευή και λειτουργία μας έχει από 100δες ως πάνω από 1.000.000 διαδοχικά νουκλεοτίδια – βάσεις.

Συνολικά το ανθρώπινο DNA έχει 20.000 ως 25.000 γονίδια. Το ανθρώπινο γονιδίωμα έχει περίπου 3.2 δισεκατομμύρια ζεύγη νουκλοτιδικών βάσεων.

Οι βάσεις είναι 4, οι πουρίνες Αdenine-Α και Guanine-G και οι πυριμιδίνες Thymine-T και Cytosine-C. Οι ενώσεις μεταξύ των απέναντι βάσεων των δυο ελίκων του DNA είναι πάντα G με C και A με T.

(Το mRNA αντί για Τ έχει  U, οπότε η Α ενώνεται με U)

Όλες οι πληροφορίες για τη δημιουργία και τη λειτουργία του σώματος υπάρχουν στους αμέτρητους συνδυασμούς των 4 βάσεων.

Κάθε γονίδιο έχει την αλληλουχία των διαδοχικών νουκλεοτιδίων-βάσεων που χρειάζονται για την κατασκευή και συνένωση των διαδοχικών αμινοξέων που απαρτίζουν μια ειδική πρωτεΐνη.

Γνωρίζουμε ότι η παραγωγή πρωτεϊνών στο ανθρώπινο σώμα ξεκινά από την αντιγραφή (transcription) του DNA σε mRNA και στη συνέχεια τη μετάφραση (translation) του mRNA σε Πρωτεΐνη.

Το mRNA [αγγελιοφόρο (messenger) RNA (RiboΝucleic Αcid – Ριβονουκλεϊκό οξύ)] μεταφέρει τη γενετική πληροφορία, σε μονή έλικα, αφού την αντιγράψει από το DNA του πυρήνα του κυττάρου, στα ριβοσώματα ώστε να παραχθούν τα αμινοξέα και στη συνέχεια οι πρωτεΐνες από αυτά.

Οι οδηγίες του DNA δημιουργούν την κάθε πρωτεΐνη μέσω δυο βημάτων:

α) Της αντιγραφής της μιας έλικας του DNA σε mRNA, στον πυρήνα του κυττάρου (transcription).

transcription

β) Της μετάφρασης του mRNA (στο κυτταρόπλασμα) σε αλυσίδα αμινοξέων (πρωτεΐνες), που συμβαίνει στα ριβοσώματα (translation).

translation

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208391

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/JAHA.122.027694

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9957002/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4289821/

https://link.springer.com/article/10.1007/s40259-022-00549-3

https://www.nature.com/articles/s41392-020-0207-x

https://www.nature.com/articles/s12276-023-00998-y

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8946086/

https://synbio-tech.com/sirna-drugs/

https://www.biochempeg.com/article/339.html

Antisense Oligonucleotides Targeting Lipoprotein(a)

https://www.mdpi.com/1424-8247/15/5/575

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9285911/

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2022.1006304/full

https://www.nature.com/articles/s12276-023-01050-9

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10129852/

https://www.jacc.org/doi/full/10.1016/j.jacc.2020.05.070

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fbioe.2023.1208547/full

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10129852/

https://www.biochempeg.com/article/339.html

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9966809/

https://www.pharmaceutical-technology.com/features/crispr-gene-therapies-is-2023-a-milestone-year-in-the-making/?cf-view

https://innovativegenomics.org/news/crispr-clinical-trials-2023/

https://www.chemistryworld.com/news/crispr-moves-into-the-clinic/4016694.article

https://www.thejdca.org/publications/report-library/archived-reports/2023-reports/will-vertex-finish-first-in-the-race-for-a-practical-cure.html

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1056872723001228?via%3Dihub

https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016%2821%2900195-7

>> Πιο κάτω φαίνονται φάρμακα που εξελίσσονται κατά του mRNA (ASO και si RNA) για δράση σε άλλα όργανα, πέρα από το ήπαρ

>> Η Καρδιακή Αμυλοείδωση είναι μια βλάβη του Καρδιακού μυ (διηθητική Μυοκαρδιοπάθεια περιοριστικού τύπου) που οφείλεται στην εναπόθεση – συσσώρευση ινιδίων από διάφορες ανώμαλα διπλωμένες πρωτεΐνες, που λέγονται Αμυλοειδή, στον εξωκυττάριο χώρο ανάμεσα στα καρδιακά κύτταρα. Αυτή είναι μια προοδευτική πάθηση με θανατηφόρα έκβαση στο τέλος.

Εκτός της καρδιάς, τα ινίδια του αμυλοειδούς εναποτίθενται και σε διάφορα άλλα όργανα, π.χ. στα νεφρά, στο ήπαρ, στα νεύρα (περιφερικά και αυτόνομου νευρικού συστήματος), στο κεντρικό νευρικό σύστημα, στο έντερο, στο δέρμα κλπ., οπότε προκαλείται προοδευτική δυσλειτουργία αυτών των οργάνων, έτσι τα συμπτώματα προέρχονται τόσο από την καρδιά όσο και από τα άλλα προσβεβλημένα όργανα.

Οι Μυοκαρδιοπάθειες περιοριστικού τύπου προκαλούν σκλήρυνση του τοιχώματος των κοιλιών, οπότε αυτές δεν διαστέλλονται επαρκώς ώστε να υποδεχτούν αρκετό αίμα, με αποτέλεσμα να εκτοξεύουν λιγότερο αίμα, έτσι δημιουργείται καρδιακή ανεπάρκεια με φυσιολογική σύσπαση και μείωση της ποσότητας του αίματος που μπορεί να διακινήσει η καρδιά.

Το 15% των περιπτώσεων καρδιακής ανεπάρκειας με φυσιολογική σύσπαση (HFpEF) οφείλονται σε Καρδιακή Αμυλοείδωση.

Οι  παθολογικές πρωτεΐνες που προκαλούν Καρδιακή Αμυλοείδωση είναι εννέα, αλλά δυο από αυτές προκαλούν πάνω από το 95% των περιπτώσεων της.

Αυτές οι δυο είναι οι παθολογικές μονοκλωνικές ελαφρές αλυσίδες των ανοσοσφαιρινών (αντισωμάτων)  που προκαλούν την AL Αμυλοείδωση και η Τρανσθυρετίνη (TTR) που προκαλεί την Αμυλοείδωση από Τρανσθυρετίνη (ΑTTR).

[Η πρωτεΐνη Τρανσθυρετίνη (παλιότερα λεγόταν προαλβουμίνη) παράγεται κυρίως στο ήπαρ, αλλά και στον εγκέφαλο και οφθαλμούς και είναι μεταφορέας Θυροξίνης (Τ4) και Ρετινόλης, εξ’ ου και το όνομα της, Transthyretin (Μεταφορέας  Θυροξίνης και Ρετινόλης (Βιταμίνη Α).]

>> Η AL Αμυλοείδωση (παλιά λεγόταν πρωτοπαθής Αμυλοείδωση) εκτιμάται ότι εμφανίζεται σε περίπου 120 ανθρώπους ανά έτος στην Ελλάδα και οφείλεται σε παθολογικά – κακοήθη πλασματοκύτταρα που παράγουν ανώμαλες ασταθείς ελεύθερες μονοκλωνικές ελαφρές αλυσίδες των ανοσοσφαιρινών (αντισωμάτων) και εντοπίζεται και στην καρδιά περίπου στα 2/3 των περιπτώσεων.

>> Η Αμυλοείδωση από Τρανσθυρετίνη

Αυτή οφείλεται σε εναπόθεση  Τρανσθυρετίνης (μεταλλαγμένης ή όχι). Αν δεν χορηγηθεί θεραπεία ο ασθενής με Αμυλοείδωση από Τρανσθυρετίνη ζει κατά μέσο όρο 3 χρόνια από τη διάγνωση.

> Η Κληρονομική Αμυλοείδωση από Τρανσθυρετίνη (ATTRh amyloidosis) οφείλεται σε μετάλλαξη του γονιδίου της Τρανσθυρετίνης που προκαλεί διαχωρισμό της τετραμερούς μορφής της σε μονομερή μορφή και ινίδια αμυλοειδούς στη συνέχεια, που εναποτίθενται στους ιστούς, ανάμεσα στα κύτταρα.

Η κληρονομική Αμυλοείδωση από Τρανσθυρετίνη (ATTRh amyloidosis) κληρονομείται με αυτοσωματική επικρατούσα κληρονομικότητα, με ατελή διεισδυτικότητα (διαφορετική ανάλογα με την περιοχή) και εμφανίζεται κυρίως σε άντρες, συχνότερα στην Πορτογαλία, τη Σουηδία, Ιαπωνία, Δανία, Ιταλία, σε Αφροαμερικάνους κλπ. Η ηλικία έναρξης των συμπτωμάτων διαφέρει ανάλογα με τη μετάλλαξη και κυμαίνεται από 30 ως 80 έτη.

> Η ΜΗ κληρονομική Αμυλοείδωση από Τρανσθυρετίνη (ATTRwt amyloidosis) επηρεάζει σποραδικά ανθρώπους (κυρίως άντρες) > 60-70 ετών (παλιά λεγόταν Αμυλοείδωση των ηλικιωμένων) και οφείλεται σε εναπόθεση Τρανσθυρετίνης χωρίς μετάλλαξη και συσσώρευση της σε ινίδια αμυλοειδούς, από αδιευκρίνιστες ακόμη αιτίες (ίσως από αυξημένη παραγωγή της) που σχετίζονται με τη γήρανση.

Αυτή φαίνεται ότι είναι πολύ συχνότερη ιδίως σε ηλικιωμένους άντρες π.χ. σε νεκροψίες στους άνω των 80 ετών παρατηρείται σε ποσοστό 10-25% !!.

[>> Πέρα από τις 3 πιο πάνω μορφές αμυλοείδωσης υπάρχουν και άλλες που συνήθως δεν αφορούν την καρδιά:

# Η Αμυλοείδωση από την πρωτεΐνη του Αμυλοειδούς Α (AA amyloidosis). Αυτή οφείλεται σε χρόνιες φλεγμονώδεις ή λοιμώδεις παθήσεις, π.χ. Ρευματοειδής Αρθρίτιδα, Ελκώδης κολίτιδα, νόσος του Crohn’s, Φυματίωση κλπ. (Αυτή παλιότερα λεγόταν δευτεροπαθής αμυλοείδωση)

Επιπλέον υπάρχει υποψία ότι και ο κορωνοϊός SARS-CoV-2  μπορεί να προκαλέσει Αμυλοείδωση μέσω της αύξησης της πρωτεΐνης του Αμυλοειδούς Α (AA amyloidosis) και ότι έτσι η AA αμυλοείδωση σχετίζεται με το πολυοργανικό φλεγμονώδες σύνδρομο των παιδιών (MIS-C) και των ενηλίκων (MIS-A) που υπάρχει μερικές φορές μετά από τη λοίμωξη από αυτόν.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8078534/

# Η αμυλοείδωση που οφείλεται σε αιμοδιάλυση (DRA). Αυτή συνήθως παρατηρείται σε όσους ξεπερνούν τα 5 χρόνια αιμοδιάλυσης ή είναι ηλικιωμένοι.]

ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ

Τα συμπτώματα της Καρδιακής Αμυλοείδωσης από Τρανσθυρετίνη, που είναι η συχνότερη, ξεκινούν στο τελικό στάδιο, συνήθως μετά τα 55 και είναι κυρίως δύσπνοια με οίδημα στα πόδια και ασκίτη (κυρίως δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια), αρρυθμίες (π.χ. κολπική μαρμαρυγή), λιποθυμικά επεισόδια και επεισόδια ζάλης (από νόσο του φλεβοκόμβου ή/και κολποκοιλιακό αποκλεισμό) κλπ.

Επιπλέον πιθανώς συνυπάρχουν πολυνευροπάθεια, σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα (συνήθως αμφοτερόπλευρο), στένωση σπονδυλικού σωλήνα στην οσφυϊκή μοίρα, ρήξη τενόντων (π.χ. δικέφαλου), γαστρεντερικά συμπτώματα (π.χ. δυσκοιλιότητα), θολερότητες στα μάτια, γλαύκωμα κλπ.

Η πολυνευροπάθεια προκαλεί περιφερική νευροπάθεια με αισθητική και κινητική δυσλειτουργία και νευροπάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος με ορθοστατική υπόταση, στυτική δυσλειτουργία κλπ.

Στην AL Αμυλοείδωση πέρα από τα ανωτέρω είναι συχνή η συνύπαρξη λευκωματουρίας από βλάβη των νεφρών και ίσως υποθυρεοειδισμού, μακρογλωσσίας κλπ.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

(Λεπτομέρειες για τις διαγνωστικές εξετάσεις υπάρχουν στο τέλος του άρθρου)

>> α) Για να διαγνωσθεί η Καρδιακή Αμυλοείδωση πρέπει ο γιατρός να την υποπτευθεί από το ιστορικό και την κλινική εξέταση, και να ακολουθήσει η διενέργεια αρχικά υπερηχοκαρδιογραφήματος και ΗΚΓφηματος, εξέταση στο αίμα του Β Νατριουριτικού Πεπτιδίου – ΒΝΡ (ή του NT‐proBNP) και της Τροπονίνης, και στη συνέχεια να ακολουθήσει καρδιακή μαγνητική τομογραφία.

# Το ΗΚΓμα συνήθως παρουσιάζει χαμηλά δυναμικά QRS, σε αντίθεση με το υπερηχοκαρδιογράφημα που δείχνει υπερτροφία της αριστερής κοιλίας.

>> β) Αν οι ανωτέρω εξετάσεις δείξουν θετικές, υπάρχει Καρδιακή Αμυλοείδωση και ακολουθεί ο έλεγχος αίματος και ούρων για ανώμαλες μονοκλωνικές ελαφρές αλυσίδες ανοσοσφαιρινών. Η εύρεση τους δείχνει είτε AL Αμυλοείδωση είτε Αμυλοείδωση από Τρανσθυρετίνη.

[Περίπου στο 20% των περιπτώσεων Αμυλοείδωσης από Τρανσθυρετίνη βρίσκονται ανώμαλες μονοκλωνικές ελαφρές αλυσίδες ανοσοσφαιρινών.]

>> γ) Αν βρεθούν ανώμαλες μονοκλωνικές ελαφρές αλυσίδες ανοσοσφαιρινών στο αίμα ή στα ούρα γίνονται βιοψίες σε θέσεις εκτός της καρδιάς, όπως στο κοιλιακό λίπος, ενδοσκοπική βιοψία του εντέρου, στο μυελό των οστών και στα επηρεασμένα όργανα (π.χ. ήπαρ, νεφρά, σιελογόνους αδένες κλπ.), για τελική διάγνωση του είδους της Αμυλοείδωσης και πιθανώς θα απαιτηθούν βιοψίες του μυοκαρδίου για το διαχωρισμό τους (AL Αμυλοείδωση ή Αμυλοείδωση από Τρανσθυρετίνη).

>> δ) Αν ΔΕΝ ανευρεθούν ανώμαλες μονοκλωνικές ελαφρές αλυσίδες ανοσοσφαιρινών, διενεργείται σπινθηρογράφημα SPECT των οστών του θώρακα με ραδιενεργό Πυροφωσφορικό Τεχνήτιο (^99mTc PyP) ή ^99m Tc DPD ή ^99m Tc HMDP.

Αν αυτό δείξει καρδιακή πρόσληψη του ραδιενεργού Τεχνητίου ^99m Tc, ίση ή μεγαλύτερη από των πλευρών (grade 2 ή 3), τότε τίθεται η διάγνωση της Καρδιακής Αμυλοείδωσης από Τρανσθυρετίνη.

>> ε) Αν στο SPECT φανεί Αμυλοείδωση από Τρανσθυρετίνη, θα χρειαστεί μοριακός γονιδιακός έλεγχος (PCR) και αν βρεθεί μεταλλαγμένο γονίδιο της Τρανσθυρετίνης (κληρονομική Αμυλοείδωση από Τρανσθυρετίνη), θα ελεγχθούν και οι  συγγενείς εξ’ αίματος, γι’ αυτό.

>> ζ) Αν το σπινθηρογράφημα SPECT των οστών του θώρακα δείξει αρνητικό ή ύποπτο και ο προηγούμενος έλεγχος (ιστορικό, κλινική εξέταση, υπερηχοκαρδιογράφημα, Β Νατριουριτικό Πεπτίδιο – ΒΝΡ, καρδιακή μαγνητική τομογραφία) έχει δείξει ύπαρξη Καρδιακής αμυλοείδωσης, πιθανώς θα απαιτηθούν βιοψίες του μυοκαρδίου.

[# Το αποτέλεσμα από το SPECT είναι ψευδώς αρνητικό περίπου στο 15% των περιπτώσεων.]

# Πρόσφατα έχουν δοκιμαστεί με το ΡΕΤ ορισμένα ραδιοϊσότοπα (π.χ. ¹¹C‐PiB, ¹⁸F‐Florbetapir) για να μετρηθούν ημιποσοτικά τα αμυλοειδή και να ανιχνευθούν και τα αμυλοειδή από ελαφρές αλυσίδες των ανοσοσφαιρινών, επιπλέον της Τρανσθυρετίνης, και ίσως να μπορεί να γίνει και διαχωρισμός μεταξύ τους !

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η θεραπεία της Καρδιακής αμυλοείδωσης περιλαμβάνει την έγκαιρη θεραπεία της αιτίας που την προκαλεί, ώστε να μη συμβούν μη αναστρέψιμες βλάβες και επίσης Διουρητικά φάρμακα και αν χρειάζεται αντιαρρυθμικά φάρμακα, βηματοδότης ή αυτόματος εμφυτεύσιμος απινιδωτής (ICD).

Δυστυχώς η θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας, ΔΕΝ ωφελεί στην Καρδιακή αμυλοείδωση.

Α) Η Θεραπεία της AL Αμυλοείδωσης

Η θεραπεία προσπαθεί να εξουδετερώσει τα παθολογικά πλασματοκύτταρα και της ανώμαλες ελαφρές αλυσίδες των αντισωμάτων που παράγονται από αυτά.

Κυρίως χρησιμοποιούνται αντικαρκινικά φάρμακα ή/και μεταμόσχευση αυτόλογων (του ιδίου του ασθενή) βλαστοκυττάρων.

[Η μεταμόσχευση αφορά περίπου στο 20% των ασθενών (κυρίως σε όσους είναι < 70 ετών και αν τα όργανα είναι ελαφρά επηρεασμένα και όχι περισσότερα από δυο) και συνήθως προηγείται η χορήγηση Bortezomib κλπ.]

Τα συνήθη αντικαρκινικά φάρμακα είναι η Κυκλοφωσμαμίδη και το  Bortezomib, που χορηγούνται μαζί με Κορτιζόνη (CyBorD). Πρόσφατα μελέτες έδειξαν ότι η προσθήκη Daratumumab σ’ αυτό το σχήμα είναι καλύτερη.

[Το Daratumumab (DARZALEX) είναι μονοκλωνικό αντίσωμα που στοχεύει και προκαλεί το θάνατο σε όσα κύτταρα έχουν αυξημένη τη γλυκοπρωτεΐνη CD38 στην επιφάνεια τους (π.χ. κύτταρα πολλαπλού μυελώματος).

Η Κυκλοφωσμαμίδη είναι χημειοθεραπευτικό που εμποδίζει την αντιγραφή του DNA, οπότε σταματά την κυτταρική διαίρεση.

Το Bortezomib (VELCADE) είναι μικρομοριακό φάρμακο των στοχευμένων θεραπειών. Αυτό ενεργοποιεί την πρωτεΐνη ρ 53, που επιδιορθώνει το DNA και επίσης προκαλεί προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο. Χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος.]

Β) Η Θεραπεία της  ΑTTR Αμυλοείδωσης

Η Θεραπεία της  ΑTTR Αμυλοείδωσης περιλαμβάνει σταθεροποιητές του τετραμερούς της Τρανσθυρετίνης και φάρμακα που σταματούν την παραγωγή της Τρανσθυρετίνης καταστρέφοντας το mRNA της πριν να τη δημιουργήσει στα ριβοσώματα.

[Σε συγκεκριμένες περιπτώσεις κληρονομικής μόνο ATTR (π.χ. ηλικία <60 ετών, χωρίς σημαντική συμμετοχή της καρδιάς ή των νεφρών) μπορεί να διενεργηθεί ορθότοπη μεταμόσχευση ήπατος.]

# Για την Αμυλοείδωση από Τρανσθυρετίνη, μέχρι σήμερα, χρησιμοποιείται ένας σταθεροποιητής του τετραμερούς της Τρανσθυρετίνης, το Tafamidis. (Αυτό δεν χορηγείται στους ασυμπτωματικούς φορείς)

Το Diflunisal ένα μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες, μπορεί να χρησιμοποιηθεί σαν σταθεροποιητής του τετραμερούς της Τρανσθυρετίνης.

>> Το Tafamidis (VYNDAQEL, VYNDAMAX) έχει δοκιμαστεί και στα δυο είδη ΑTTR Αμυλοείδωσης με πολύ καλά αποτελέσματα.

>> Το Diflunisal (ANALERIC)  σε μικρή δόση 250 mg 2 φορές τη μέρα βοηθά κυρίως σε νευρολογικές εκδηλώσεις της Αμυλοείδωσης από Τρανσθυρετίνη.

(Το AG10 ή Acoramidis είναι παρόμοιο με το Tafamidis, υπό διερεύνηση)

# Θεραπείες που μειώνουν τη μετάφραση του mRNA της Τρανσθυρετίνης στην πρωτεΐνη Τρανσθυρετίνη (φυσιολογική και μεταλλαγμένη).

Αυτές προς το παρόν είναι εγκεκριμένες για την πολυνευροπάθεια από κληρονομική Αμυλοείδωση από Τρανσθυρετίνη (ATTRh amyloidosis).

>> Το Patisiran (Onpattro) και το Vutrisiran (Αmvuttra) είναι siRNA θεραπευτικοί παράγοντες που δρα στο mRNA ώστε να μη δημιουργείται η πρωτεΐνη Τρανσθυρετίνη.

>> Το Inotersen (Tegsedi, AKCEA‐TTR‐LRx) είναι ένα συμπληρωματικό ολιγονεοκλουοτίδιο ASO που δρα στο mRNA ώστε να μη δημιουργείται η πρωτεΐνη Τρανσθυρετίνη.

(Το Eplontersen είναι παρόμοιο με το  Inotersen, υπό διερεύνηση)

# Θεραπείες που διασπούν τα ινίδια αμυλοειδούς της Τρανσθυρετίνης:

>> Δοκιμάζεται ο συνδυασμός Doxycycline (αντιβιοτικό) και ursodiol (tauroursodeoxycholic acid).

>> Επίσης δοκιμάζεται αντίσωμα για εξουδετέρωση της ανώμαλα διπλωμένης Τρανσθυρετίνης.

>> Επιπλέον δοκιμάζεται η κατεχίνη Epigallocatechin 3‐gallate που βρίσκεται στο πράσινο τσάι.

ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΙΕΣ ΓΙΑ ΤΙΣ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ  

# Το ΒΝΡ ή το NT‐proBNP είναι δυσανάλογα ψηλό συγκριτικά με τα συμπτώματα της καρδιακής ανεπάρκειας.

# Επιπλέον υπάρχει συνεχής μικρού βαθμού (0.1-1 ng/mL) αύξηση της Τροπονίνης, χωρίς να υπάρχει στεφανιαία νόσος. (Αυτή προκαλείται από προοδευτική καταστροφή των μυοκυττάρων)

# Πρόσφατα το Πανεπιστήμιο της Βοστώνης κατηγοριοποίησε την Καρδιακή Αμυλοείδωση σε 3 στάδια ανάλογα με τις τιμές του ΒΝΡ (με όριο >81 pg/mL) και της Τροπονίνης Ι (με όριο > 0.1 ng/mL). Αν δε το ΒΝΡ ξεπερνά τα 700 pg/mL (ΙΙΙβ) η Καρδιακή συμμετοχή είναι πιο μεγάλη.

# Το Υπερηχοκαρδιογράφημα μπορεί να δείχνει ανεξήγητη υπερτροφία αριστερής κοιλίας (+ – της δεξιάς κοιλίας) με κοκκώδες σπινθηρίζων μυοκάρδιο, διάταση κόλπων, πάχυνση των γλωχίνων της μιτροειδούς και τριγλώχινας βαλβίδας, περιοριστική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας, πιθανώς στένωση αορτικής βαλβίδας με χαμηλή ροή κλπ.

# Η Καρδιακή μαγνητική τομογραφία (CMR) με σκιαγραφικό δείχνει διάχυτη καθυστερημένη ενίσχυση σήματος (Late Gadolinium Enhancement LGE) στο υπενδοκάρδιο αρχικά, και διατοιχωματική αργότερα.

Στην πιο πάνω καρδιακή μαγνητική τομογραφία φαίνεται εναπόθεση αμυλοειδούς – ινώδους ιστού – καθυστερημένη ενίσχυση σήματος (Late Gadolinium Enhancement LGE) στο υπενδοκάρδιο.

Επιπλέον σ’ αυτήν υπάρχει αύξηση του εξωκυττάριου χώρου (ECV) από την ύπαρξη αμυλοειδούς ανάμεσα στα κύτταρα. Αυτή μπορεί να χρησιμοποιηθεί και για διαδοχική παρακολούθηση της εξέλιξης της νόσου.

Στην πάνω καρδιακή μαγνητική τομογραφία φαίνεται αύξηση του εξωκυττάριου χώρου (ECV) από την ύπαρξη αμυλοειδούς ανάμεσα στα κύτταρα. Η κάτω, σε υπέρτασική καρδιοπάθεια, δείχνει φυσιολογικό εξωκυττάριο χώρο.

# Οι ανώμαλες μονοκλωνικές ελαφρές αλυσίδες των ανοσοσφαιρινών φαίνονται με ηλεκτροφόρηση και ανοσοκαθήλωση ανοσοσφαιρινών στο αίμα και στα ούρα και με εύρεση ελευθέρων ελαφρών αλυσίδων στο αίμα.

# Υπ’ όψιν ότι όσοι παρουσιάζουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια αδιευκρίνιστης σημασίας (MGUS) πρέπει να ελέγχονται συχνά με ΗΚΓμα και Υπερηχοκαρδιογράφημα, επίσης να ελέγχεται το ΒΝΡ, η ύπαρξη λευκωματουρίας, η τιμή της αλκαλικής φωσφατάσης (ηπατική εναπόθεση), ώστε να υπάρξει έγκαιρη αντιμετώπιση αν εμφανιστεί Καρδιακή ή άλλη Αμυλοείδωση.]

# Οι συχνότερες μεταλλάξεις του γονιδίου της Τρανσθυρετίνης προκαλούν αντικατάσταση ενός αμινοξέως με ένα άλλο στην πρωτεΐνη Τρανσθυρετίνη. Συχνότερη είναι η Val30Met που προκαλεί κυρίως πολυνευροπάθεια, ενώ κυρίως μυοκαρδιοπάθεια προκαλούν συχνότερα η Val122Ile, η Thr60Ala, η Ile68Leu και η Leu111Met κλπ.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6724183/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1194/

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/JAHA.120.019840

https://academic.oup.com/eurheartj/article/42/16/1554/6212698

https://www.escardio.org/Journals/E-Journal-of-Cardiology-Practice/Volume-19/cardiac-amyloidosis-epidemiology-diagnosis-and-therapy

https://www.acc.org/latest-in-cardiology/ten-points-to-remember/2021/04/14/13/12/diagnosis-and-treatment-of-cardiac

https://www.mdpi.com/2075-4418/11/6/996/htm

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/JAHA.120.019840

https://www.escardio.org/Journals/E-Journal-of-Cardiology-Practice/Volume-19/cardiac-amyloidosis-epidemiology-diagnosis-and-therapy

https://www.nature.com/articles/s41408-021-00486-4

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6724183/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30274625/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8228334/

https://link.springer.com/article/10.1007/s11864-020-00738-8

https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2016/07/07/14/59/cardiac-amyloidosis

Για το κυρίως άρθρο για την COVID 19 πατήστε: εδώ.

Για τα εμβόλια και τα φάρμακα για την COVID 19 πατήστε: εδώ

Οι ιοί είναι μικροσκοπικοί παθογόνοι οργανισμοί που αναπαράγονται μόνο σε ζωντανά κύτταρα ζώων, φυτών, βακτηρίων κλπ., τα οποία και καταστρέφουν.

Αυτοί βρίσκονται στα όρια της ζωής των εμβίων όντων και φαίνεται ότι υπήρχαν από την αρχή της εξέλιξης των πρώτων ζώντων κυττάρων, πριν ακόμη το διαχωρισμό τους στα αρχαία, τα βακτήρια και τα ευκαρυωτικά κύτταρα.

(Τα ευκαρυωτικά κύτταρα είναι τα κύτταρα ζώων και φυτών και διαφέρουν από τα προηγούμενα λόγω ύπαρξης μεμβρανών στο εσωτερικό τους που περιβάλλουν τον πυρήνα και άλλα οργανίδια).

Οι ιοί έπαιξαν κεντρικό ρόλο στην αρχική εξέλιξη (μεταφέροντας γονίδια μεταξύ διαφορετικών ειδών) και στη γενετική ποικιλομορφία.

Αυτοί περιλαμβάνουν εκατομμύρια διαφορετικά είδη και διαχωρίζονται κυρίως από το αν έχουν στο εσωτερικό τους γενετικό υλικό RNA ή DNA (εξωτερικά έχουν ένα περίβλημα πρωτεϊνών, το καψίδιο).

Όταν ένας ιός εισέλθει σε ένα κύτταρο το εξαναγκάζει, χρησιμοποιώντας τα υλικά του, να κατασκευάσει χιλιάδες αντίγραφα του, τα οποία στη συνέχεια μολύνουν άλλα κύτταρα.

Μια κατηγορία από τα πολλά είδη ιών είναι οι κορωνοϊοί (CoVs). Αυτοί ονομάζονται έτσι γιατί υπάρχει γύρω τους εικόνα που μοιάζει με κορώνα.

Οι κορωνοϊοί που προκαλούν λοίμωξη στον άνθρωπο είναι 7 γνωστοί μέχρι σήμερα και οι 4 από αυτούς προκαλούν συμπτώματα κοινού κρυολογήματος (οι δυο προήλθαν από πιθήκους και οι άλλοι 2 από νυκτερίδες).

Οι υπόλοιποι 3 κορωνοϊοί είναι επικίνδυνοι, όλοι προήλθαν από νυκτερίδες και μπορεί να προκαλέσουν βαρειά πνευμονία και ίσως θάνατο από αυτήν. Αυτοί είναι ο SARS, ο MERS και ο νέος κορωνοϊός από την Κίνα, ο SARS-CoV-2.

Αυτοί οι κορωνοϊοί έχουν μια ειδική πρωτεΐνη στην επιφάνεια τους που αγκιστρώνεται στους υποδοχείς ACE 2 των κυττάρων (ιδίως στα επιθηλιακά κύτταρα του φάρυγγα και των πνευμόνων), οπότε αποκτούν την ικανότητα να εισέλθουν στο εσωτερικό τους.

Η πρωτεΐνη αυτή στον SARS-CoV-2 είναι πολύ ικανή στην αγκίστρωση στους υποδοχείς ACE 2 των κυττάρων.

Οι κορωνοϊοί μόλις μπουν στα επιθηλιακά κύτταρα οδηγούν αμέσως το RNA τους στα ριβοσώματα των ξενιστών επιθηλιακών κυττάρων και τα χρησιμοποιούν για να κατασκευάσουν τις πρωτεΐνες που χρειάζονται.

Η σπουδαιότερη ίσως από τις πρωτεΐνες που παράγονται είναι η RNA εξαρτώμενη RNA πολυμεράση (RNA-dependent RNA polymerase ή RdRp ή nsp12) που αντιγράφει το RNA του ιού.

Άλλες πρωτεΐνες που παράγονται χρησιμοποιούνται για την κατασκευή του περιβλήματος του ιού, της spike πρωτεΐνης (που αγκιστρώνεται στους ACE 2 υποδοχείς των επιθηλιακών κυττάρων) κλπ.

Έτσι ο ιός καταφέρνει να αναπαράγεται χρησιμοποιώντας τις πρώτες ύλες και τους μηχανισμούς του ανθρώπινου κυττάρου, να το καταστρέφει και στη συνέχεια τα αντίγραφα του να μολύνουν και να καταστρέφουν άλλα ανθρώπινα κύτταρα.

Φαίνεται ότι στις νυκτερίδες και πιθανόν στους παγκολίνους (φολιδωτός μυρμηγκοφάγος) δυστυχώς υπάρχουν και πολλοί άλλοι κορωνοϊοί με τη θανατηφόρα ικανότητα στην αγκίστρωση στους υποδοχείς ACE 2 των κυττάρων.

Όταν 2 διαφορετικοί κορωνοϊοί βρεθούν στο ίδιο κύτταρο (π.χ. των νυκτερίδων) πιθανώς μπορεί να ανασυνδυάσουν το RNA τους και να δημιουργηθεί ένας νέος θανατηφόρος κορωνοϊός που να μολύνει άλλα είδη.

Ο ΚΟΡΩΝΟΪΟΣ SARS-CoV-2 ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΕΙ ΤΗΝ COVID 19

Ο κορωνοϊός SARS-CoV-2 είναι ιός RNA μονής έλικας (positive-sense single-stranded RNA ή +ssRNA) που χρησιμοποιεί απευθείας τα ριβοσώματα στο κυτταρόπλασμα του κυττάρου ξενιστή (που προσβάλλει και καταστρέφει), για να παράγει τις ειδικές πρωτεΐνες που χρειάζεται ώστε να αναπαραχθεί σε χιλιάδες αντίγραφα.

Οι σπουδαιότερες δομικές πρωτεΐνες του είναι: Η spike (S) protein, η membrane (M) protein, η envelope (E) protein και η nucleocapsid (N) protein.

Αυτός έχει διάμετρο περίπου 125 νανόμετρα και το RNA του (γονιδίωμα του) περιλαμβάνει  σχεδόν 30.000 νουκλεοτίδια-βάσεις (Αdenine-Α, Guanine-G, Cytosine-C, Uracil-U).

Θεωρείται ότι ο ιός SARS-CoV-2 ή κάποιος πολύ συγγενικός του ιός κρύβεται εδώ και 10ετίες σε ορισμένα ζώα.

Αυτό που κάνει πολύ αποτελεσματικό τον ιό SARS-CoV-2 στο να μολύνει ανθρώπους, είναι μια μετάλλαξη του που κάνει την spike πρωτεΐνη του να συνδέεται πολύ καλύτερα με τους υποδοχείς ACE 2 διαφόρων επιθηλιακών κυττάρων και ιδίως του φάρυγγα, των αγγείων και των πνευμόνων. (10-20 φορές ισχυρότερα από τον ιό SARS-CoV).

# Ο ιός αυτός ξεκινά στο φάρυγγα και στη μύτη, με πυρετό ή/και βήχα ή/και μειωμένη γεύση και όσφρηση και σε μερικούς ανθρώπους μετά από 6 μέρες περίπου συνεχίζει και μολύνει τα κύτταρα των πνευμόνων (ίσως σε όσους δεν είναι επαρκεί το ανοσοποιητικό τους στην κατασκευή αντισωμάτων κατά του ιού).

Σπανιότερα ο ιός μπορεί να προχωρήσει άμεσα στους πνεύμονες, οπότε η δύσπνοια ξεκινά αμέσως, ταυτόχρονα με το βήχα και τον πυρετό.

# Η θνητότητα (case fatality ratio) από τον SARS-CoV-2, είναι σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (Π.Ο.Υ.) περίπου 3.5%. Όμως φαίνεται ότι αυτό το ποσοστό θα είναι πολύ μικρότερο αν συνυπολογιστούν και οι ασυμπτωματικοί, ίσως κοντά στο 0.5%.

Συνεπώς η θνητότητα περίπου 3.5% στα εργαστηριακά επιβεβαιωμένα κρούσματα που αναφέρει ο Π.Ο.Υ. (ή 5.6% από την Κίνα, χωρίς τα ασυμπτωματικά κρούσματα), εμφανίζεται σε όσους έχουν μολυνθεί, έχουν αναζητήσει βοήθεια (ή έχουν ιχνηλατηθεί από κρούσματα) αλλά δεν έχουν ισχυρό ανοσοποιητικό (π.χ. ηλικίες > 65 ετών, διαβητικοί, υπερτασικοί, πνευμονοπαθείς, καρδιοπαθείς κλπ.), οπότε ο ιός προχωρά στους πνεύμονες προκαλώντας πνευμονία (και σε άλλα όργανα, π.χ. λεπτό έντερο, καρδιά, νεφρά, εγκέφαλο κλπ.).

[Για παράδειγμα βρέθηκε ότι 873 microRNAs που στοχεύουν το RNA του ιού SARS-CoV-2, μειώνονται με την ηλικία ή με ορισμένες παθήσεις.

https://neurosciencenews.com/rna-coronavirus-age-16373/]

(Συγκριτικά η εποχιακή γρίπη στις Η.Π.Α. έχει case fatality rate 0.1% ή 1/1.000)

Ο θάνατος μπορεί να προέλθει είτε από τον ίδιο τον ιό είτε από υπερέκκριση φλεγμονωδών ουσιών (π.χ. Ιντερλευκίνης 1 και 6) λόγω κατακλυσμικής υπεραντίδρασης του ανοσοποιητικού συστήματος.

# Εκείνο που τον κάνει πολύ μεταδοτικό από άνθρωπο σε άνθρωπο (ένα κρούσμα μολύνει τουλάχιστον 3 άλλους, Ro > 3) είναι και το ότι δυστυχώς μεταδίδεται και από τους ασυμπτωματικούς και ξεκινά να μεταδίδεται και 3-4 μέρες πριν να αρχίσουν να έχουν συμπτώματα όσοι μολύνθηκαν (προσυμπτωματικοί).

# Θα πρέπει να το πάρουμε απόφαση, ότι θα ζήσουμε και με αυτόν τον ιό, όπως και με όλους τους άλλους ιούς που είχαμε από παλιότερες εποχές.

Πάντως σε κάθε κρίση η επιστήμη βελτιώνεται. Η διαφορά είναι ότι τώρα η επιστήμη είναι πολύ καλύτερη και πιστεύω ότι σύντομα θα βρεθεί και θεραπεία και εμβόλιο.

Για να σταματήσει η επιδημία ή πρέπει να βρεθεί εμβόλιο ή πρέπει να μολυνθεί το 70% περίπου του πληθυσμού.

ΤΑ ΕΜΒΟΛΙΑ

Το εμβόλιο της Pfizer και BioNTech (BNT-162) έδωσε αρχικά καλά αποτελέσματα, 90% αποτελεσματικότητα για αποτροπή της λοίμωξης από τον ιό SARS-CoV-2.

Το εμβόλιο αυτό, όπως και το εμβόλιο της MODERNA (mRNA 1273) περιέχουν ένα τμήμα messenger-RNA (mRNA) του ιού, που χορηγείται στο σώμα, ώστε να κατασκευαστεί από τον άνθρωπο, η spike πρωτεΐνη αγκίστρωσης του SARS-CoV-2 στα ανθρώπινα κύτταρα.

Έτσι η άμυνα του οργανισμού παράγει αντισώματα εναντίον της spike πρωτεΐνης αγκίστρωσης του SARS-CoV-2.

Οπότε αν στο μέλλον μολυνθεί ο άνθρωπος από τον ιό SARS-CoV-2 θα υπάρχουν έτοιμα τα αντισώματα στον οργανισμό κατά της spike πρωτεΐνης του, που θα αποτρέψουν τη σύνδεση του με τα κύτταρα του σώματος.

https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2022483?articleTools=true

# Άλλο είδος εμβολίων που δοκιμάζονται, με φορέα Αδενοϊό (αυτός προκαλεί το κοινό κρυολόγημα ) που δεν μπορεί να αναπαραχθεί, είναι το εμβόλιο της AstraZeneca σε συνεργασία με το πανεπιστήμιο της Οξφόρδης (AZD1222), το εμβόλιο της CanSino και το Ρωσικό εμβόλιο   Sputnik V.

Το Ρωσικό εμβόλιο Sputnik V διενεργείται σε 2 δόσεις με διαφορετικό στέλεχος Αδενοϊού και 21 μέρες διαφορά (Στέλεχος Ad26 στην πρώτη δόση και στέλεχος Ad5 στη δεύτερη δόση).

Ο Αδενοϊός μεταφέρει τη spike πρωτεΐνη αγκίστρωσης του SARS-CoV-2, μολύνει τα ανθρώπινα κύτταρα και προκαλεί αντίδραση του ανοσοποιητικού κατά της spike πρωτεΐνης.

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31604-4/fulltext

https://en.wikipedia.org/wiki/COVID-19_vaccine

ΤΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

Η εταιρία Regeneron ανέπτυξε 2 μονοκλωνικά αντισώματα (REGN-COV2) που χορηγούνται ταυτόχρονα και ενώνονται με την spike πρωτεΐνη (receptor binding domain ή RBD) του SARS-CoV-2. Αυτά εμποδίζουν την ένωση της RBD με τον υποδοχέα ACE2 των κυττάρων, έτσι οι κορωνοϊοί SARS-CoV-2 δεν μπορούν να μπουν στα κύτταρα.

Με αυτή τη θεραπεία βρέθηκε ότι μειώνεται το φορτίο (η ποσότητα) του ιού και η βλάβη στους πνεύμονες πιθήκων. Αυτή τη στιγμή τα αντισώματα REGN-COV2 μελετούνται σε 2000 ανθρώπους.

Γιατί 2 αντισώματα και όχι 1 ? Γιατί έχει παρατηρηθεί ότι μερικές φορές ο ιός μεταλλάσσει την RBD της spike πρωτεΐνης του, ώστε να επιβιώσει.

https://science.sciencemag.org/content/369/6506/1014

https://www.cell.com/trends/pharmacological-sciences/fulltext/S0165-6147(20)30166-8

https://www.nature.com/articles/s41392-020-00320-6

# Δοκιμάζονται (πέρα από τα άλλα φάρμακα) και φάρμακα που σταματούν την αντιγραφή του RNA του ιού δρώντας στην RNA εξαρτώμενη RNA πολυμεράση (RdRp) όπως π.χ. το Remdesivir monophosphate (RMP).

https://science.sciencemag.org/content/early/2020/04/30/science.abc1560.full

Επίσης πέρα από τα άλλα φάρμακα, προτείνονται σαν φάρμακα τα micro RNAs (mi-RNAs) που μειώνουν τη μετάφραση του ιικού RNA σε πρωτεΐνες του ιού.

https://www.researchsquare.com/article/rs-19592/v1

Επιπλέον σαν φάρμακα προτείνονται συμπληρωματικά ολιγονουκλεοτίδια (anti-sense oligonucleotide- ASO).

Τα ASO χορηγούμενα ενδοφλεβίως θα ενώνονται με μικρά τμήματα του mRNA του ιού, αυτό θα καταστρέφεται  οπότε θα σταματά η μετάφραση- παραγωγή των αντίστοιχων πρωτεϊνών του ιού στα ριβοσώματα των μολυσμένων κυττάρων.

https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/NAT.2020.0868

# Να ευχόμαστε ότι θα μεταλλαχθεί προς το καλύτερο για μας ο ιός, ώστε να καταλήξει τελικά σαν τους άλλους κορωνοϊούς που προκαλούν το απλό κρυολόγημα.

Ήδη λόγω της συνεχούς αντιγραφής του ιού, υπάρχουν περίπου 200 μεταλλάξεις νουκλεοτιδίων-βάσεων (αλλαγή μιας βάσης με μια άλλη) και 81 διαγραφές νουκλεοτιδίων-βάσεων.

Επειδή είμαι αισιόδοξος άνθρωπος, σκέφτομαι ότι ίσως αυτή η πανδημία φανεί χρήσιμη για την ανθρωπότητα, ώστε να προετοιμαστούμε, με ταχύτερη ανακάλυψη φαρμάκων και εμβολίου, απέναντι σε ένα άλλο μελλοντικό, πολύ πιο θανατηφόρο ιό.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://science.sciencemag.org/content/368/6492/779

https://www.youtube.com/watch?v=PWzbArPgo-o

https://www.youtube.com/watch?v=zvuYJTL90J8

https://www.mdpi.com/2077-0383/9/4/1131/htm#B24-jcm-09-01131

Ενημερώθηκε στις 02/1/2022

# Για τις διαφορές μεταξύ γρίπης και COVID-19, πατήστε: εδώ

Ο ΝΕΟΣ ΚΟΡΩΝΟΪΟΣ ΑΠΟ ΤΗΝ ΚΙΝΑ

H εξέλιξη του νέου κορωνοϊού από την Κίνα (SARS-CoV-2) που προκαλεί τη νόσο  COVID-19, μέχρι τις 2 Ιανουαρίου 2022 (Εργαστηριακά επιβεβαιωμένα  κρούσματα):

# Παγκόσμια: Κρούσματα: 290,640,023 / Θάνατοι: 5,460,449  

>> Οι Θάνατοι είναι 2% σε όσους υπάρχει έκβαση (εξιτήριο ή θάνατος) από όσους είχαν εισαχθεί σε Νοσοκομείο. 

>> Από τα κρούσματα που έχουν επιβεβαιωθεί εργαστηριακά και είναι είτε στο σπίτι είτε στο Νοσοκομείο, το 0.3% είναι πολύ βαρειά.

 Κρούσματα ανά 1 εκατομμύριο πληθυσμού: 37,286

Θάνατοι ανά 1 εκατομμύριο πληθυσμού: 700

# Ελλάδα: Κρούσματα: 1.258.495  / Θάνατοι: 20.910 

Κρούσματα ανά 1 εκατομμύριο πληθυσμού: 121.635

Θάνατοι ανά 1 εκατομμύριο πληθυσμού: 2.021

# Κύπρος: Κρούσματα: 172.697 / Θάνατοι: 639

Κρούσματα ανά 1 εκατομμύριο πληθυσμού: 141.490 

Θάνατοι ανά 1 εκατομμύριο πληθυσμού: 524

Ο ΚΑΛΥΤΕΡΟΣ ΔΕΙΚΤΗΣ ΣΥΓΚΡΙΣΗΣ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΩΝ ΜΕΤΡΩΝ ΜΗ ΔΙΑΔΟΣΗΣ ΤΟΥ ΙΟΥ, (ΚΑΙ ΠΡΑΓΜΑΤΙΚΗΣ ΜΟΛΥΝΣΗΣ ΤΟΥ ΠΛΗΘΥΣΜΟΥ, ΠΡΙΝ 15-20 ΠΕΡΙΠΟΥ ΗΜΕΡΕΣ) ΕΙΝΑΙ ΟΙ ΘΑΝΑΤΟΙ ΑΝΑ 1 ΕΚΑΤΟΜΜΥΡΙΟ ΠΛΗΘΥΣΜΟΥ !!

Βουλγαρία: 4516

Η.Π.Α.: 2538

Βέλγιο: 2429

Ιταλία: 2282

Αγγλία: 2175

Ελλάδα: 2021

Ισπανία: 1911

Γαλλία: 1893

Πορτογαλία: 1871

Σουηδία: 1498

Ελβετία: 1304

Γερμανία: 1341

Ολλανδία: 1219

Παγκόσμια: 700

Κύπρος: 524

Νορβηγία: 238

Ιαπωνία: 146

Νότιος Κορέα: 112

Αυστραλία: 87

https://www.worldometers.info/coronavirus/ 

Πως εξηγούνται οι τεράστιες διαφορές στην αναλογία θανάτων προς τα Εργαστηριακά επιβεβαιωμένα  κρούσματα ?

Μια σοβαρή παράμετρος είναι προφανώς ο αριθμός των ελεγχομένων ανθρώπων ανά 1,000,000 πληθυσμού. Άλλη παράμετρος είναι η ικανότητα του Υγειονομικού συστήματος κάθε χώρας και σίγουρα υπάρχουν και άλλοι παράγοντες που δεν γνωρίζουμε προς το παρόν. 

Το ποσοστό θανάτων που υπολογίζεται ΔΕΝ είναι το πραγματικό. Αυτό αφορά μόνο τα εργαστηριακά επιβεβαιωμένα κρούσματα και αυξάνεται αργότερα γιατί υπάρχει μια χρονοκαθυστέρηση μεταξύ της έναρξης συμπτωμάτων και θανάτου περίπου 18 ημερών.

Στο τέλος της επιδημίας που θα μπουν και τα ασυμπτωματικά κρούσματα (10πλάσια ?) και επιπλέον θα γνωρίζουμε τους τελικούς θανάτους, τότε θα γνωρίζουμε το πραγματικό ποσοστό θανάτων από την COVID 19.

Μια ιδέα του ποσοστού θανάτων ΧΩΡΙΣ όμως τα Ασυμπτωματικά κρούσματα, μπορούμε να πάρουμε από την Κίνα, που εμφανίζεται στο 5.6%.

Συγκριτικά η εποχιακή γρίπη στις Η.Π.Α. έχει case fatality rate 0.1% ή 1/1.000

# Ίσως ο σωστότερος τρόπος είναι να υπολογίσουμε τους θανάτους ανά επιβεβαιωμένα κρούσματα ΠΡΙΝ 11-12 μέρες (τόσος είναι περίπου ο μέσος όρος από την εισαγωγή στο νοσοκομείο μέχρι το θάνατο)

https://www.worldometers.info/coronavirus/

https://ourworldindata.org/coronavirus

# H θνητότητα διαφέρει από χώρα σε χώρα (κυμαίνεται από λιγότερο από 0.6% ως 15%), κυρίως ανάλογα με το αν μπαίνουν και Ασυμπτωματικοί στο δείγμα, π.χ. Ισλανδία, Μπαχρέιν, Νότιος Κορέα κλπ.

Επίσης επειδή οι θάνατοι συμβαίνουν σε 18 μέρες (κατά μέσο όρο) από τα πρώτα συμπτώματα, στο τέλος της επιδημίας θα έχουμε το ακριβές νούμερο της θνησιμότητας.

Επιπλέον εξαρτάται και από τα μέτρα που έχουν ληφθεί σε κάθε χώρα και ανάλογα με το πόσο επαρκές είναι το υγειονομικό της σύστημα.

# Υπ’ όψιν ότι στην πλειοψηφία τους όσοι είναι κάτω των 30 ετών φαίνεται ότι νοσούν χωρίς συμπτώματα, οπότε δεν ελέγχονται (εκτός και αν είχαν στενές επαφές με νοσούντα), έτσι η ΠΡΑΓΜΑΤΙΚΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ ΕΙΝΑΙ ΠΟΛΥ ΜΙΚΡΟΤΕΡΗ ΠΙΘΑΝΩΣ ΚΟΝΤΑ ΣΤΟ 0.5% (από την άλλη οι θάνατοι θα είναι λίγο περισσότεροι γιατί από τη στιγμή των πρώτων συμπτωμάτων μπορεί να κάποιος να πεθάνει ακόμη και σε 6 εβδομάδες).

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2002387

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2002032

Το ποσοστό των ασυμπτωματικών περιστατικών, μπορεί να φανεί με τον έλεγχο ύπαρξης αντισωμάτων κατά του ιού σε αντιπροσωπευτικό δείγμα του γενικού πληθυσμού.

Μια πρόσφατη (16 Μαρτίου) μελέτη αναφέρει ότι τα πραγματικά κρούσματα πιθανώς είναι 7 φορές περισσότερα από τα εργαστηριακά επιβεβαιωμένα και ότι οι ασυμπτωματικοί φορείς αποτελούν την πηγή μόλυνσης του 79% των επιβεβαιωμένων περιστατικών.

https://science.sciencemag.org/content/early/2020/03/13/science.abb3221.abstract

[*Περίπου το 55% της μετάδοσης του ιού (προ-συμπτωματικοί) γίνεται 2-3 μέρες ΠΡΙΝ (!!) να εκδηλωθούν τα συμπτώματα.

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.05.20031815v1.full.pdf+html

Μια άλλη μελέτη μάλιστα, έδειξε ότι η μεγαλύτερη μεταδοτικότητα ήταν 2 μέρες πριν την εμφάνιση των συμπτωμάτων.

https://www.jwatch.org/na51402/2020/04/23/covid-19-might-be-most-transmissible-presymptomatic-period?query=C19]

Η “πραγματική ακτινογραφία” του πληθυσμού που έχει μολυνθεί φαίνεται από στοιχεία της Νότιας Κορέας που ελέγχει και ασυμπτωματικούς (με κόκκινο χρώμα)

ΕΝΑΣ ΑΝΘΡΩΠΟΣ ΠΟΣΟΥΣ ΜΟΛΥΝΕΙ ?

Στο πιο πάνω διάγραμμα, φαίνεται η μετάδοση από 1 σε 3 ανθρώπους (Ro = 3). Στην 3η μετάδοση θα έχουμε 39 μολυσμένους από 1 αρχικό και συνεχίζει κάθε φορά επί 3.

# Για να σταματήσει η εξάπλωση μιας ίωσης, πρέπει 1 κρούσμα να μολύνει <1 άνθρωπο [transmission rate (Ro)]. Η γρίπη έχει transmission rate (Ro) = 1.3.

## Με τις μέχρι τώρα γνώσεις, φαίνεται ότι ένα κρούσμα μολύνει περίπου 3-4 ή ίσως και >6 [transmission rate (Ro)] άλλους ανθρώπους (και κατά την περίοδο επώασης) αν ΔΕΝ υπάρχουν περιοριστικά μέτρα.

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.18.20037994v3.full.pdf

## Για κάθε ένα γνωστό περιστατικό, πιθανώς υπάρχουν ακόμη 5 ως 15 (?) είτε ελαφρά  είτε προ-συμπτωματικά* είτε και ασυμπτωματικά περιστατικά ιδίως από τους νεώτερους των 30 ετών (που μολύνουν άλλους ακόμη και μέχρι 21 μέρες !! μετά τη εύρεση θετικής εργαστηριακής διάγνωσης).

ΠΡΟΛΗΨΗ ΕΞΑΠΛΩΣΗΣ ΤΟΥ ΙΟΥ

Οι 12 σπουδαιότερες συμβουλές πρόληψης είναι:

1) Αποφεύγονται οι χειραψίες και τα φιλιά.

2) Χρειάζεται συχνό και διεξοδικό πλύσιμο χεριών με σαπούνι για τουλάχιστον 20 δευτερόλεπτα πολλές φορές τη μέρα και ιδίως μόλις μπαίνουμε στο σπίτι και πριν το φαγητό.

3) Αποφεύγεται η επαφή άπλυτων χεριών με τα μάτια, το στόμα και τη μύτη.

4) Καθαρίζουμε με βαμβάκι ή (χαρτοπετσέτα) που έχει οινόπνευμα (> 70%) το κινητό μας συχνά.

5) Αποφεύγουμε την είσοδο σε ανελκυστήρες.

6) Ακουμπούμε τα κοινόχρηστα πόμολα, κουμπιά κλπ. με βαμβάκι (ή χαρτοπετσέτα) που έχει οινόπνευμα (> 70%) και αποφεύγουμε να ακουμπούμε την κουπαστή σκάλας.

7) Αποφεύγεται η επαφή με άρρωστους που έχουν λοίμωξη στο αναπνευστικό (πυρετός ή/και βήχας κλπ.).

8) Αποφεύγονται οι πολυσύχναστοι και κλειστοί χώροι π.χ. το μετρό, τα λεωφορεία, τα αεροπλάνα, το σινεμά, οι καφετέριες, η εκκλησία, τα σχολεία, το σουπερμάρκετ κλπ.) και αν δεν γίνεται αλλιώς κρατούμε απόσταση πάνω από 2 μέτρα.

9) Αν καπνίζουμε, το σταματούμε άμεσα.

10) Όποιος ανήκει στις ευαίσθητες ομάδες, δηλαδή πάσχει από καρδιαγγειακή πάθηση, πνευμονική πάθηση, σ. διαβήτη, καρκίνο, υπέρταση  κλπ, ή είναι πάνω από 60 ετών καλό είναι να αυτοπεριοριστεί στο σπίτι του, εθελοντικά.

11) Παραμένει στο σπίτι όποιος δεν έχει έχει κατεπείγουσα δουλειά, ακόμη και αν είναι κάτω των 60 ετών ή δεν έχει κάποια πάθηση.

12) ΝΑ ΦΟΡΟΥΜΕ ΜΑΣΚΑ ΟΤΑΝ ΕΙΜΑΣΤΕ ΕΚΤΟΣ ΤΟΥ ΣΠΙΤΙΟΥ ΚΟΝΤΑ ΣΕ ΑΛΛΟΥΣ ΑΝΘΡΩΠΟΥΣ

Παρ’ όλο που ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας δεν τη συνιστά παρά μόνο σε ασθενείς και σε όσους τους φροντίζουν (ιατρικο-νοσηλευτικό προσωπικό και οι συγγενείς όσων φροντίζουν κρούσμα στο σπίτι), το Αμερικανικό CDC τονίζει ότι ΟΛΟΙ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΤΗ ΦΟΡΟΥΜΕ, ΟΤΑΝ ΕΙΜΑΣΤΕ ΕΚΤΟΣ ΤΟΥ ΣΠΙΤΙΟΥ ΚΟΝΤΑ ΣΕ ΑΛΛΟΥΣ ΑΝΘΡΩΠΟΥΣ (π.χ. λιγότερο από 3 μέτρα απόσταση).

Περισσότερα για τη μάσκα θα δείτε σε άλλο άρθρο της ιστοσελίδας, πατώντας: εδώ

Αν έχουμε πυρετό ή/και βήχα παραμένουμε σπίτι μας ΚΑΙ τηλεφωνούμε στο 1135 ή στο 210 52 120 54.

# Πίνουμε πολλά ζεστά υγρά (π.χ. τσάι, σούπα) και αν έχουμε ψηλό πυρετό παίρνουμε αντιπυρετικό.

# Συνιστάται απομόνωση σε ένα δωμάτιο χωρίς επαφή με άλλους ή με ζώα και χρησιμοποίηση διαφορετικού μπάνιου (αν υπάρχει).

# Χρησιμοποιείται μάσκα, τόσο από τον πιθανά μολυσμένο, όσο και από τους υπόλοιπους στην οικογένεια.

# Το κάθε μέλος της οικογένειας χρησιμοποιεί δικά του αποκλειστικά αντικείμενα καθημερινής χρήσης, όπως ποτήρια, πιάτα, μαχαιροπήρουνα, πετσέτες κλπ.

# Αν σε 6-10 μέρες μετά εμφανιστεί δύσπνοια (δυσκολία αναπνοής) ξανα-τηλεφωνούμε στο 1135 ή στο 210 52 120 54.

https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/locations-confirmed-cases.html

Όπως αναφέρει το Κινεζικό CDC για τις πρώτες 72,314 περιπτώσεις του COVID-19, μέχρι τις 11/2/2020:

Αυτός είναι εξαιρετικά μεταδοτικός αλλά με ελαφρά νόσηση στο 82% και βαριά πνευμονία στο 18%, κυρίως στους άνω των 60 ετών ή/ και σε όσους έχουν συνυπάρχουσες παθήσεις.

Μια μελέτη στις 17/3/2020 από Αμερική δείχνει ότι δυστυχώς είναι δυνατή η μετάδοση του νέου κορωνοϊού και από σταγονίδια στον αέρα και από τις επιφάνειες.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2004973

Ο ιός παραμένει μέχρι:

72 ώρες στα Πλαστικά

48 ώρες στα Ανοξείδωτα

24 ώρες στο Χαρτί

4+ ώρες στο Αερόλυμα: 4

(Οι υπόλοιποι κορωνοϊοί ζούν (και μπορεί να μολύνουν) μέχρι 9 μέρες σε διάφορες επιφάνειες)

Η απολύμανση με 0.1% υποχλωριώδες νάτριο (χλωρίνη) ή με αλκοόλ > 70% μπορεί να τους καταστρέψει.

https://www.journalofhospitalinfection.com/article/S0195-6701(20)30046-3/pdf

http://weekly.chinacdc.cn/en/article/id/e53946e2-c6c4-41e9-9a9b-fea8db1a8f51

https://www.worldometers.info/coronavirus/coronavirus-age-sex-demographics/

Το ποσοστό των θανάτων ανά ηλικία στην Κίνα και στην Ιταλία:

0-9 ετών: 0%

10-29 ετών%: 0.2%   0%

30-39 ετών: 0.2%

40-49 ετών: 0.4%   0.3%

50-59 ετών: 1.3%   1%

60-69 ετών: 3.6%   3.2%

70-79 ετών: 8%   11.8%

80+ ετών: 14.8%   19.2%

Τα ποσοστά των θανάτων στους ηλικιωμένους, πιθανώς είναι αυξημένα και λόγω της επιλογής που είναι αναγκασμένοι να κάνουν οι γιατροί μεταξύ ηλικιωμένων και νεώτερων ασθενών (λόγω μη επάρκειας κρεβατιών στις ΜΕΘ και φαρμάκων από τη μια και έλλειψης γιατρών από την άλλη).

https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/69/wr/mm6915e3.htm?s_cid=mm6915e3_w

Το ποσοστό των θανάτων ανάλογα με τις προϋπάρχουσες παθήσεις:

Καμία πάθηση: 0.9%

Καρκίνος: 5.6%

Υπέρταση: 6%

Χρόνια αναπνευστική νόσος: 6.3%

Σ. Διαβήτης: 7.3%

Καρδιαγγειακές παθήσεις: 10.5%

(Το 75% είναι σε ανθρώπους με προϋπάρχουσες παθήσεις)

Το ποσοστό των θανάτων ανάλογα με το φύλο, σε εργαστηριακά επιβεβαιωμένα κρούσματα ήταν 1.7 Άντρες προς 1 Γυναίκα (Άντρες 4.7% και Γυναίκες 2.8%).

Η διαφορά πιθανώς οφείλεται στο ότι οι ελάχιστες γυναίκες καπνίζουν στην Κίνα.

ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ

Ο ιός μεταφέρεται πολύ εύκολα από άνθρωπο σε άνθρωπο, με σταγονίδια (εισβάλλει ακόμη και από τα μάτια) και με σωματική επαφή.

Ο χρόνος από τη στιγμή της μόλυνσης μέχρι την εμφάνιση των συμπτωμάτων (χρόνος επώασης) είναι περίπου 4-6 μέρες (από 2 ως 14 μέρες).

Η νόσος διαρκεί από 2 ως 8 εβδομάδες, ανάλογα με τη βαρύτητα της.

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30566-3/fulltext

Τα συμπτώματα που προκαλεί είναι συμπτώματα του αναπνευστικού, όπως πυρετός (όμως στο 44% μπορεί να μην υπάρχει πυρετός στην αρχή), βήχας και δύσπνοια, μυαλγίες, εξάντληση, συμπτώματα από το γαστρεντερικό (σπανιότερα) και συχνά πνευμονία (ελαφρά κυρίως).

Στο 82% περίπου των βεβαιωμένων περιπτώσεων η κλινική εικόνα είναι ελαφρά (με ή χωρίς ελαφρά πνευμονία), στο 14% παρουσιάζεται βαρειά πνευμονία (SARS) και στο 4% είναι κρίσιμη (με βαρειά πνευμονία και επιπλέον σηψαιμία και βλάβη σε πολλά όργανα).

Αν συμβεί βαρειά πνευμονία (στο 14% των βεβαιωμένων κρουσμάτων) αυτή εμφανίζεται 6 περίπου μέρες μετά τα πρώτα συμπτώματα.

Αν δυστυχώς συμβεί θάνατος, αυτός γίνεται 18.5 μέρες (15 – 60 μέρες) μετά από την έναρξη των συμπτωμάτων ή περίπου 10 μέρες από την εισαγωγή στο νοσοκομείο λόγω δύσπνοιας.

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

Σ’ αυτήν (νόσος COVID 19) αυξάνεται η CRP (C-reactive protein), αυξάνεται το ένζυμο LDH (λόγω θανάτου των κυττάρων από ιό) και μειώνονται τα λεμφοκύτταρα λόγω καταστροφής τους από τον ιό. (Όσο λιγότερα τα λεμφοκύτταρα, τόσο βαρύτερη είναι η νόσος)

Επιπλέον η αύξηση του D- DIMER και της Τροπονίνης Ι δείχνει ότι θα ακολουθήσει θάνατος.

https://www.thelancet.com/pb-assets/Lancet/pdfs/S014067362305663.pdf

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.20.20072702v2.full.pdf

Επίσης  συνήθως υπάρχουν ευρήματα αμφοτερόπλευρης πνευμονίας στην αξονική τομογραφία θώρακα (CT).

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η διάγνωση θα γίνει όταν υπάρχει θετική RT-PCR (Real-time reverse transcriptase polymerase chain reaction) που ανιχνεύει το RNA του ιού σε ρινοφαρυγγικά επιχρίσματα (π.χ. με το Novel Coronavirus PCR Fluorescence Diagnostic Kit, BioGerm Medical Biotechnology).

Το Αμερικανικό CDC (Κέντρο ελέγχου και πρόληψης νόσων) συνιστά να γίνεται έλεγχος ΑΝ Ο ΓΙΑΤΡΟΣ ΥΠΟΨΙΑΖΕΤΑΙ τη νόσο.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ-ΠΡΟΛΗΨΗ

Δυστυχώς δεν υπάρχει εμβόλιο ούτε και ειδικό αντι-ιικό φάρμακο για τον νέο κορωνοϊό από την Κίνα, οπότε ο καλύτερος τρόπος πρόληψης είναι η αποφυγή επαφής με μολυσμένο άνθρωπο.

Δοκιμάζονται ορισμένα φάρμακα γι’ αυτόν, η Chloroquine (και η Υδροξυ-Χλωροκίνη), η interferon-1β, το Remdesivir, το Favipiravir και θεραπευτικά μονοκλωνικά αντισώματα.

Το lopinavir–ritonavir δυστυχώς μια μελέτη από την Κίνα δεν το βρήκε ωφέλιμο.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001282

https://eody.gov.gr/wp-content/uploads/2020/03/COVID-19-home-care.pdf

https://eody.gov.gr/wp-content/uploads/2020/04/COVID19-algorithm-8.4.2020STLGSZ-1.pdf

Η ΥΔΡΟΞΥΧΛΩΡΟΚΙΝΗ ΣΤΗΝ COVID-19

Επιτέλους η πρώτη, μικρή (62 άνθρωποι), τυχαιοποιημένη, τυφλή κλινική μελέτη με ΥδροξυΧλωροκίνη (HCQ) και ψευδοφάρμακο σε ασθενείς με ελαφρά COVID-19 από Πανεπιστημιακό νοσοκομείο στην Κίνα.

Αυτή έδειξε ότι η χορήγηση 400 mg του φαρμάκου /24ωρο για 5 μέρες, μείωσε (συγκριτικά με το ψευδοφάρμακο):

α) Τα συμπτώματα πυρετό και βήχα

β) Τη βαρύτητα της πνευμονίας σε αξονική τομογραφία πριν και μετά τη χορήγηση (80.6% συγκριτικά με 54.8%).

γ) Από όσους έλαβαν ψευδοφάρμακο 4 προχώρησαν σε βαρειά νόσηση και κανένας από την ομάδα της HCQ.

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.22.20040758v2.full.pdf

Επίσης μια μελέτη από τη Μασσαλία, δείχνει ότι η Υδροξυ-Χλωροκίνη (200 mg επί 3) μειώνει τον ιό από τον ρινοφάρυγγα κατά 70% σε 6 μέρες. Αν επιπλέον συνδυαστεί και με Αζυθρομυκίνη (500 mg την 1η μέρα και μετά 250 mg/ημέρα, για 4 μέρες) εξαλείφει τελείως τον ιό από τον ρινοφάρυγγα σε 6 μέρες.

https://www.mediterranee-infection.com/wp-content/uploads/2020/03/Hydroxychloroquine_final_DOI_IJAA.pdf

Επίσης το αντι-ιικό φάρμακο Favipiravir (Avigan) για τη γρίπη από την Ιαπωνία, βρέθηκε αποτελεσματικό για την COVID-19.

https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/therapeutic-options.html

Η Tocilizumab που είναι μονοκλωνικό αντίσωμα (σε όσους βρίσκεται βαρειά πνευμονία, ψηλός πυρετός και ψηλή IL-6 >40 pg/mL ή αν δεν υπάρχει αυτή σε d dimer >1000 ng/mL) για αποκλεισμό της δράσης της Ιντερλευκίνης 6 (του συνδρόμου καταιγιστικής απελευθέρωσης κυτοκινών ή CRS. Αυτό οφείλεται σε υπέρμετρη αύξηση κυτοκινών).

H δόση της είναι 400 mg ενδοφλέβια μία μόνο φορά.

https://www.ser.es/wp-content/uploads/2020/03/TCZ-and-COVID-19.pdf

Οι Ιταλικές οδηγίες αναφέρουν σαν δόση της τα 8 mg/kg (μέγιστο 800 mg/dose), σε βραδεία ενδοφλέβια χορήγηση. αν δεν υπάρξει σημαντική βελτίωση σε 10 ώρες μπορεί να ξαναχορηγηθεί.

Σύμφωνα με τις Ιταλικές οδηγίες χορηγείται και Κορτιζόνη, αν χορηγηθεί η Tocilizumab.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7097833/

# Η χορήγηση Κορτιζόνης πιθανώς αυξάνει τους Θανάτους.

https://www.idsociety.org/covid19guidelines

# Σε όλους με την είσοδο στο νοσοκομείο χορηγείται προφυλακτικά ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους και για ένα μήνα μετά την έξοδο τους, ένα από τα νέα αντιπηκτικά (εκτός υπάρχει αιμορραγία ή πολύ χαμηλά αιμοπετάλια).

Αν υπάρχει θρομβοεμβολική νόσος (VTE) χορηγείται η αντίστοιχη θεραπεία.

https://pubs.rsna.org/doi/10.1148/radiol.2020201629

ΣΕΝΑΡΙΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ ΣΕ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ ΠΑΝΔΗΜΙΑΣ ΚΑΙ ΑΝΑΛΟΓΑ ΜΕ ΤΗΝ ΤΕΛΙΚΗ ΘΝΗΣΙΜΟΤΗΤΑ ΤΟΥ ΙΟΥ

1^ο Σενάριο: Αν η θνησιμότητα αφορά το 0.1% του ΠΛΗΘΥΣΜΟΥ, τότε οι θάνατοι σε περίπτωση πανδημίας (μόλυνση του 60% του πληθυσμού), ίσως να είναι 6.000 και θα αφορούν κυρίως τους άνω των 65 ετών ή/και όσους έχουν ορισμένες χρόνιες παθήσεις (ή καπνίζουν).

2^ο  Σενάριο: Αν η θνησιμότητα βρεθεί τελικά να αφορά το 0.5% του ΠΛΗΘΥΣΜΟΥ, τότε οι θάνατοι σε περίπτωση πανδημίας (μόλυνση του 60% του πληθυσμού) ίσως να είναι 30.000 (!!) και θα αφορούν κυρίως τους άνω των 65 ετών ή/και όσους έχουν ορισμένες χρόνιες παθήσεις (ή καπνίζουν).

# Μεγάλη σημασία έχει να ΜΗΝ νοσήσουμε όλοι μαζί ώστε να επαρκέσουν οι μονάδες εντατικής θεραπείας και το νοσηλευτικό προσωπικό και επιπλέον να μην συμβούν θάνατοι γιατρών-νοσηλευτών.

Αυτό επιτυγχάνεται με την καθολική απαγόρευση κυκλοφορίας.

Αν η καθολική απαγόρευση κυκλοφορίας γίνει από όλες τις χώρες της γης, ίσως να σταματήσει η πανδημία.

Αλλιώς ακόμη και η Κίνα, που φαίνεται με τα σημερινά δεδομένα ότι σταματά την εξάπλωση του ιού, θα ξανα-μολυνθεί από τις άλλες χώρες, εκτός και αν σταματήσει όλες τις επαφές με άλλες χώρες και κλείσει τελείως τα σύνορα της, πράγμα αδύνατον με τη σημερινή ζωή.

Θα πρέπει να το πάρουμε απόφαση, ότι θα ζήσουμε και με αυτόν τον ιό, όπως και με όλους τους άλλους ιούς που είχαμε από παλιότερες εποχές.

Πάντως σε κάθε κρίση η επιστήμη βελτιώνεται. Η διαφορά είναι ότι τώρα η επιστήμη είναι πολύ καλύτερη και πιστεύω ότι σύντομα θα βρεθεί και θεραπεία και εμβόλιο.

Οπότε οι γιατροί θα συνιστούμε να γίνεται και αυτό το εμβόλιο σε όσους είναι >65 ετών ή/και έχουν χρόνια πάθηση. (Μεγάλη χαρά για τις εταιρίες που ασχολούνται)

Να ευχόμαστε ότι θα μεταλλαχθεί προς το καλύτερο για μας ο ιός, ώστε να καταλήξει τελικά σαν τους άλλους κορονωιούς που προκαλούν απλό κρυολόγημα. Μας έλαχε να ζούμε, ατυχώς, σε ιστορικές μέρες !!

ΟΙ ΚΟΡΩΝΟΪΟΙ

Οι κορωνοϊοί (ή κορωναϊοί ή CoVs) που προκαλούν λοίμωξη στον άνθρωπο είναι 7 γνωστοί μέχρι σήμερα (ονομάζονται έτσι γιατί εμφανίζεται γύρω τους εικόνα που μοιάζει με κορώνα).

ΟΙ ΑΚΙΝΔΥΝΟΙ ΚΟΡΩΝΟΪΟΙ

Οι 4 από τους 7 κορωνοϊούς προκαλούν ελαφρά ή μέτρια συμπτώματα στο ανώτερο αναπνευστικό (τα συμπτώματα είναι αυτά του κοινού κρυολογήματος και είναι πυρετός, κακουχία, ξηρός λαιμός, μύτη που τρέχει, βήχας, πονοκέφαλος). Περίπου το 25% των περιπτώσεων κοινού κρυολογήματος οφείλονται σ’ αυτούς.

Αυτοί μπορούν να προκαλέσουν επιπλέον πνευμονία ή βρογχίτιδα (πρωτογενή από τον ιό ή δευτεροπαθή από μικρόβιο), ιδίως σε ευάλωτες ομάδες, όπως ηλικιωμένους, μικρά παιδιά, ανθρώπους με καρδιακές ή αναπνευστικές παθήσεις και σε ανθρώπους με πρόβλημα στο ανοσοποιητικό σύστημα.

ΟΙ ΕΠΙΚΙΝΔΥΝΟΙ ΚΟΡΩΝΟΪΟΙ

Οι υπόλοιποι 3 κορωνοϊοί μπορεί να προκαλέσουν βαρειά πνευμονία και ίσως θάνατο από αυτήν. Αυτοί είναι ο παλιός SARS, ο MERS και ο νέος κορωνοϊός από την Κίνα (2019-nCoV).

Αυτοί προκαλούν έντονα συμπτώματα του αναπνευστικού, όπως ψηλό πυρετό, βήχα και δύσπνοια, πόνους στο σώμα και συχνά πνευμονία και ίσως θάνατο.

Αυτοί οι κορωνοϊοί προήλθαν από ζώα (π.χ. καμήλες, γάτες, βοοειδή, χοιρινά, κοτόπουλα, νυχτερίδες, φίδια, μυρμηγκοφάγους κλπ.) μεταλάχθηκαν και μεταδόθηκαν στον πρώτο άνθρωπο. Στη συνέχεια άρχισαν να μεταδίδονται από άνθρωπο σε άνθρωπο με τον ίδιο τρόπο όπως και ο ιός της γρίπης.

Ο κορωνοϊός SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) εμφανίστηκε μεταξύ του 2002 και του 2004 και προκάλεσε 800 θανάτους παγκοσμίως.

Ο κορωνοϊός MERS (Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus) εμφανίστηκε στην αραβική χερσόνησο το 2012 και περίπου το 1/3 όσων τον παρουσιάζουν πεθαίνει.

Στην εικόνα φαίνονται κορωνοϊοί MERS έξω από μολυσμένο κύτταρο.

### Υπ’ όψιν ότι η γρίπη παρουσιάζει πιθανότητα θανάτου 1/1.000, σκοτώνει όμως πολύ περισσότερους (μέχρι στιγμής) γιατί είναι πολύ περισσότερα τα κρούσματα της.

Παγκοσμίως (πληθυσμός περίπου 7.800.000.000) προκαλεί περίπου 4.000.000 βαρειές νοσήσεις και 470.000 αναπνευστικούς θανάτους (η θνησιμότητα της είναι 0.1% ή 1/1.000, στο άθροισμα των ασυμπτωματικών, ελαφρών και βαριών νοσήσεων).

ΠΗΓΕΣ

https://eody.gov.gr/neos-koronaios-covid-19/

https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/index.html

https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/guidance-prevent-spread.html

https://www.ecdc.europa.eu/en/novel-coronavirus-china

https://www.ecdc.europa.eu/en/geographical-distribution-2019-ncov-cases

https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports/

https://www.thelancet.com/coronavirus

https://www.nejm.org/coronavirus

Ενημερώθηκε στις 9/9/2020

Η Μετάθεση των μεγάλων αρτηριών (Transposition of Great Arteries ή D- TGA) είναι μια συγγενής καρδιοπάθεια όπου οι δύο μεγαλύτερες αρτηρίες του σώματος εκφύονται από την καρδιά αντίθετα και η μεν αορτή ξεκινά από την δεξιά κοιλία, η δε πνευμονική αρτηρία ξεκινά από την αριστερή κοιλία.

Αποτέλεσμα της D- TGA είναι ότι υπάρχει μικρή οξυγόνωση του αίματος των αρτηριών (υποξαιμία), οπότε εμφανίζεται κυάνωση (μπλε χρώμα) στο νεογνό, στις πρώτες ώρες ή μέρες της ζωής του, που επιδεινώνεται αργότερα.

(Οι Συγγενείς καρδιοπάθειες δημιουργούνται στο πρώτο 2μηνο της εγκυμοσύνης / Το D σημαίνει Dextro και εννοεί ότι η αορτή βρίσκεται μπροστά και δεξιά από την πνευμονική αρτηρία)

ΛΙΓΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ

Η καρδιά μας αποτελείται από δυο ενωμένες μυϊκές αντλίες που φυσιολογικά δεν επικοινωνούν μεταξύ τους μετά τη γέννηση.

Οι δυο αντλίες λειτουργούν διαδοχικά η μια μετά την άλλη (εν σειρά), οπότε η κυκλοφορία του αίματος είναι: κύτταρα > φλέβες > δεξιά πλευρά της καρδιάς > πνευμονική αρτηρία > πνεύμονες > αριστερή πλευρά της καρδιάς > αορτή > αρτηρίες > κύτταρα.

Η δεξιά αντλία αναρροφά το φλεβικό αίμα (με λίγο οξυγόνο) και το εκτοξεύει στους πνεύμονες μέσω της πνευμονικής αρτηρίας, για να παραλάβει οξυγόνο.

Στη συνέχεια η αριστερή αντλία αναρροφά το οξυγονωμένο πια αίμα από τους πνεύμονες και το εκτοξεύει μέσω της αορτής, στις αρτηρίες για να πάει το οξυγόνο σε όλα τα κύτταρα του σώματος.

# Όμως επειδή το έμβρυο δεν αναπνέει, το αίμα πρέπει να παρακάμψει την κυκλοφορία των πνευμόνων. Η παράκαμψη γίνεται μέσω του αρτηριακού πόρου και του ωοειδούς Τρήματος.

Έτσι το οξυγονωμένο αίμα της μητέρας περνά από τη δεξιά πλευρά της καρδιάς του εμβρύου και διοχετεύεται στην αορτή για φτάσει σε όλα τα κύτταρα του σώματος του.

Αυτές οι παρακάμψεις που υπάρχουν στο έμβρυο, κλείνουν ώρες ως ημέρες μετά την γέννηση του νεογνού.

Η ΜΕΤΑΘΕΣΗ ΤΩΝ ΜΕΓΑΛΩΝ ΑΡΤΗΡΙΩΝ

# Στη Μετάθεση των μεγάλων αρτηριών (D- TGA) η κυκλοφορία του αίματος είναι δυστυχώς παράλληλη και διαμορφώνεται ως εξής:

α) Το φλεβικό, με μειωμένο Οξυγόνο αίμα, καταλήγει μέσω της δεξιάς πλευράς της καρδιάς στην αορτή και στην συστηματική κυκλοφορία (σε όλα τα κύτταρα του σώματος) και

β) Το οξυγονωμένο αίμα από τους πνεύμονες καταλήγει, μέσω της αριστερής πλευράς της καρδιάς στην πνευμονική αρτηρία και πάλι στους πνεύμονες (πνευμονική κυκλοφορία).

# Εξυπακούεται ότι αν δεν υπήρχε κάποια σύνδεση μεταξύ των δυο παράλληλων κυκλοφοριών, ώστε να αναμιγνύονται το πλήρως οξυγονωμένο αίμα από τους πνεύμονες με το φλεβικό αίμα (που έχει μειωμένο Οξυγόνο), δεν θα ήταν δυνατόν να υπάρχει ζωή.

Όμως όσο παραμένουν ανοικτά το ωοειδές τρήμα και ο αρτηριακός πόρος στο νεογνό, αναμιγνύεται το αίμα και το Οξυγόνο μεταξύ των δύο κυκλοφοριών,  οπότε συντηρείται μια υποτυπώδης ζωή, με προσφορά αίματος με μειωμένο Οξυγόνο στα κύτταρα του σώματος.

# Η D- TGA είναι η συχνότερη συγγενής κυανωτική καρδιοπάθεια (περίπου 20% των περιπτώσεων), αποτελεί το 6% των συγγενών καρδιοπαθειών και εμφανίζεται περίπου σε 1 νεογνό ανά 2500 γεννήσεις. Αυτή δεν είναι οικογενής και εμφανίζεται περισσότερο στα αγόρια (2:1).

# Πολλές φορές συνυπάρχουν με την D- TGA και άλλες συγγενείς ανωμαλίες στην καρδιά, όπως η μεσοκοιλιακή επικοινωνία (περίπου στο 35%), η μεσοκολπική επικοινωνία, ανωμαλίες των στεφανιαίων αρτηριών, στένωση στην πνευμονική βαλβίδα ή κάτω από την πνευμονική βαλβίδα (στο χώρο εξόδου της αριστερής κοιλίας – LVOT, περίπου στο 20%), ισθμική στένωση της αορτής (περίπου στο 5%)  κλπ.

[Αν συνυπάρχει ισθμική στένωση της αορτής (περίπου στο 5%) τότε το αίμα στα πόδια του νεογνού έχει περισσότερο Οξυγόνο από το δεξί χέρι του, οπότε αυτό είναι πιο κυανωτικό από τα πόδια (reverse differential cyanosis). (Πιο οξυγονωμένο αίμα περνά από την πνευμονική αρτηρία στην κατιούσα αορτή μέσω του ανοικτού αρτηριακού πόρου και καταλήγει στα πόδια)]

H ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ D- TGA

Η αιτιολογία της D- TGA δεν είναι ακριβώς γνωστή,  όμως οφείλεται σε γονιδιακές μεταλλάξεις και επιγενετικές μεταβολές από παθήσεις της μητέρας στην εγκυμοσύνη, όπως ιώσεις (π.χ. ερυθρά, γρίπη) στο πρώτο 2μηνο της εγκυμοσύνης, έκθεση της εγκύου σε φάρμακα (π.χ. Κορτιζόνη, Ιβοπρουφένη) ή τοξίνες, σε αλκοόλ, από διαβήτη της μητέρας κλπ.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΜΦΑΝΙΣΗ – ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ

Σε ώρες ή και μέρες (σπανιότερα σε εβδομάδες) εμφανίζονται:

α) Κυάνωση (μπλέ ή μωβ χρώμα στο δέρμα, τα νύχια και τους βλεννογόνους).

β) Ταχύπνοια (> 60/λεπτό) χωρίς να υπάρχει μεγάλη δύσπνοια.

γ) Δυσκολία θηλασμού, μειωμένη όρεξη και λιγότερη αύξηση σωματικού βάρους από τη φυσιολογική.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Πριν τη γέννηση η D- TGA μπορεί να διαγνωσθεί με υπερηχοκαρδιογράφημα του εμβρύου με επιτυχία σχεδόν στο 50% των περιπτώσεων.

Η πλειοψηφία των γεννήσεων των παιδιών αυτών θα γίνει με φυσιολογικό τοκετό, προτιμότερο σε όποιο κέντρο ασχολείται ταυτόχρονα και με την εγχείρηση της D- TGA.

Μετά τη γέννηση, συνήθως δεν υπάρχουν φυσήματα να ακούσει ο γιατρός, εκτός και αν συνυπάρχει μεσοκοιλιακή επικοινωνία ή στένωση πνευμονικής βαλβίδας, το δε ΗΚΓφημα συχνά είναι φυσιολογικό.

Η υποψία της διάγνωσης, αν δεν υπάρχει κυάνωση, θα γίνει με οξυμετρία στο δεξί χέρι και τα πόδια του νεογνού, πριν την έξοδο του από το μαιευτήριο, οπότε θα βρεθεί μειωμένη η οξυγόνωση του αίματος (SaO₂ ).

Στην ακτινογραφία η καρδιά έχει σιλουέτα αυγού, η δε διάγνωση γίνεται με έγχρωμο υπερηχοκαρδιογράφημα ή/και καρδιακή μαγνητική τομογραφία.

Για να φανούν πιθανές ανωμαλίες των στεφανιαίων αρτηριών, χρειάζεται η διενέργεια καθετηριασμού με σκιαγραφικό.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η επείγουσα εγχείρηση είναι μονόδρομος.

Αυτή είναι καλύτερα να γίνει την πρώτη εβδομάδα της ζωής και ίσως ιδανικά στις πρώτες 3 μέρες (για να αποφευχθούν οι βλάβες στον εγκέφαλο του νεογνού, από τη μειωμένη οξυγόνωση του).

Μέχρι να γίνει η εγχείρηση χορηγείται προσταγλανδίνη Ε1 (PGE1), με συνεχή παρακολούθηση του νεογνού, που εμποδίζει το φυσιολογικό κλείσιμο του αρτηριακού πόρου.

Η συνήθης εγχείρηση (αν δεν υπάρχει μεγάλη στένωση στην πνευμονική βαλβίδα)  είναι η εκτομή και μεταφορά των αρτηριών στη σωστή κοιλία. (Arterial Switch Operation ή ASO).

Επειδή η εκτομή γίνεται πάνω από την έκφυση των στεφανιαίων αρτηριών, αυτές θα επανα-τοποθετηθούν πάνω από την νέα αορτική βαλβίδα (που είναι στην πραγματικότητα η προηγούμενη πνευμονική βαλβίδα).

Η βραχυχρόνια επιτυχία της ASO είναι μεγαλύτερη από 97% (περίπου 2-3% θνητότητα) σε ειδικά κέντρα και η μακροχρόνια επιτυχία της (στα 25-30 χρόνια που αυτή άρχισε να διενεργείται) είναι μεγαλύτερη από 90-95%.

[Παλιότερα γινόταν άλλη μορφή εγχείρησης που λεγόταν εγχείρηση Mustard ή εγχείρηση Senning ή Atrial switch operation.

Σ’ αυτήν αντιστρέφεται η ροή του αίματος στους δυο κόλπους, μέσω ενός ειδικού μοσχεύματος. Έτσι το φλεβικό αίμα καταλήγει στη αριστερή κοιλία, την πνευμονική αρτηρία και τους πνεύμονες, ενώ το οξυγονωμένο αίμα από τους πνεύμονες καταλήγει στη δεξιά κοιλία, την αορτή και στη συστηματική κυκλοφορία.

Αυτή δεν διενεργείται πια λόγω των πολλών μακροχρόνιων επιπλοκών της, όπως της καρδιακής ανεπάρκειας της δεξιάς κοιλίας, των αρρυθμιών, της διαρροής του μοσχεύματος κλπ.]

# Σε όσους παρουσιάζουν ταυτόχρονα μεγάλη μεσοκοιλιακή επικοινωνία και μεγάλη στένωση στην (ή κάτω) από την πνευμονική βαλβίδα, διενεργείται η εγχείρηση Rastelli.

Σ’ αυτήν γίνεται σύγκλειση της μεσοκοιλιακής επικοινωνίας με την αορτή να παραμένει πάνω από την αριστερή κοιλία και επιπλέον τοποθετείται μόσχευμα που ενώνει τη δεξιά κοιλία με την πνευμονική αρτηρία (πάνω από τη στενωμένη πνευμονική βαλβίδα).

# Αν δεν μπορεί να βρεθεί άμεσο χειρουργείο (ή μέχρι να γίνει σταθεροποίηση του νεογνού) και αν η Οξυγόνωση του αίματος είναι πολύ χαμηλή, θα γίνει άμεσα διάνοιξη οπής στο μεσοκολπικό διάφραγμα με καθετήρα διαδερμικά (Balloon Atrial Septostomy ή BAS ή Rashkind procedure), ώστε να διασφαλιστεί περισσότερη δίοδος οξυγονωμένου αίματος από τον αριστερό στον δεξιό κόλπο.

# Αντιβιοτική προφύλαξη από βακτηριακή ενδοκαρδίτιδα χορηγείται προεγχειρητικά και για 6 μήνες μετά την εγχείρηση.

ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΕΓΧΕΙΡΗΣΗ ASO

# Μετά την εγχείρηση ASO, μπορεί να εμφανιστούν διάφορες επιπλοκές της D- TGA (συνδυαστικά με την εγχείρηση), όπως:

Στένωση της πνευμονικής βαλβίδας, της πνευμονικής αρτηρίας ή των κλάδων της πνευμονικής αρτηρίας (εμφανίζεται νωρίς, περίπου στο 10%), στένωση στεφανιαίας αρτηρίας και ισχαιμία (εμφανίζεται περίπου στο 8%), δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας, στένωση του χώρου εξόδου της δεξιάς κοιλίας, ανεπάρκεια της νέας αορτικής βαλβίδας (πρώην πνευμονικής), διάταση της νέας αορτικής ρίζας κλπ. Επίσης νωρίς ή μετά μπορεί να εμφανιστούν διάφορες αρρυθμίες.

# Συνεπώς το χειρουργημένο νεογνό πρέπει να παρακολουθείται συχνά στη ζωή του με: Υπερηχοκαρδιογράφημα, καρδιακή μαγνητική τομογραφία (cMRI), Holter (24ωρο ΗΚΓφημα), δοκιμασία κοπώσεως (σε μεγαλύτερα παιδιά και ενήλικες), με ψηφιακή στεφανιογραφία (CCTΑ) σε ενήλικες.

# Μερικά παιδιά δυστυχώς μπορεί να χρειαστούν και άλλη εγχείρηση στο μέλλον, συχνότερα λόγω στένωσης του χώρου εξόδου της δεξιάς κοιλίας (ιδίως στον πρώτο χρόνο μετά την εγχείρηση ΑSO), εγχείρηση για διόρθωση της ανεπάρκειας της νέας αορτικής βαλβίδας (κυρίως στα πρώτα 10 χρόνια μετά την εγχείρηση ΑSO) κλπ.

Οι ενδείξεις για παρέμβαση μετά την εγχείρηση ASO. Το ανωτέρω σχεδιάγραμμα δείχνει τις οδηγίες του 2020 της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρίας.

https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehaa554/5898606#206962579

# Επίσης πρέπει να γίνεται περιοδικός έλεγχος για νευροαναπτυξιακά προβλήματα. Υπ’ όψιν ότι όσο νωρίτερα γίνει η εγχείρηση, τόσο λιγότερη βλάβη θα υπάρξει στον εγκέφαλο του νεογνού από την υποξία.

# Όσον αφορά την άσκηση μετά την εγχείρηση, αυτή πρέπει να γίνεται προσεκτικά, να αποφεύγονται τα ανταγωνιστικά αθλήματα και το σήκωμα ή τράβηγμα ή σπρώξιμο βάρους (ισομετρικές ασκήσεις).

Η ΔΙΟΡΘΩΜΕΝΗ ΜΕΤΑΘΕΣΗ ΤΩΝ ΜΕΓΑΛΩΝ ΑΡΤΗΡΙΩΝ ή L-TGA ή ccTGA

Πέρα από τη μετάθεση των μεγάλων αρτηριών (D- TGA), στο νεογνό μπορεί να υπάρχει σπανιότερα (0,5% των συγγενών καρδιοπαθειών) η διορθωμένη μετάθεση των μεγάλων αρτηριών (anatomically correct TGA ή ccTGA) ή L-TGA.

Η L-TGA είναι η ταυτόχρονη αντιστροφή τόσο των μεγάλων αρτηριών, όσο και των 2 κοιλιών της καρδιάς (double reversal).

Το τελικό αποτέλεσμα είναι ότι παραμένει η φυσιολογική κίνηση του αίματος στην κυκλοφορία, οπότε δεν υπάρχει κυάνωση σ’ αυτήν, εκτός και αν υπάρχει μεσοκοιλιακή επικοινωνία (αυτή συνυπάρχει στο περίπου στο 60% των περιπτώσεων).

Επειδή η δεξιά κοιλία δεν είναι κατασκευασμένη να εκτοξεύει το αίμα απέναντι στις ψηλότερες πιέσεις της αορτής και της συστηματικής κυκλοφορίας, με τα χρόνια αυτή αρχίζει να ανεπαρκεί.

Έτσι αργότερα εμφανίζονται συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας με ανεπάρκεια της τριγλώχινος βαλβίδας που βρίσκεται τώρα στην αριστερή πλευρά της καρδιάς.

Άλλες βλάβες που παρουσιάζονται με την πάροδο των ετών είναι αρρυθμίες και πλήρης κολποκοιλιακός αποκλεισμός.

Όσοι έχουν L-TGA πρέπει να παρακολουθούνται συχνά με: Υπερηχοκαρδιογράφημα, καρδιακή μαγνητική τομογραφία (cMRI), Holter (24ωρο ΗΚΓφημα), δοκιμασία κοπώσεως κλπ.

Χειρουργική θεραπεία θα χρειαστεί, για την επιδιόρθωση άλλων συγγενών ανωμαλιών στην καρδιά, αν τυχόν συνυπάρχουν με την L-TGA και αργότερα για αντικατάσταση της τριγλώχινας βαλβίδας, αν αυτή παρουσιάσει βαριά ανεπάρκεια.

Οι ενδείξεις για παρέμβαση στη διορθωμένη μετάθεση των μεγάλων αρτηριών.  Το ανωτέρω σχεδιάγραμμα δείχνει τις οδηγίες του 2020 της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρίας.

https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehaa554/5898606#206962579

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

https://academic.oup.com/ejcts/article/51/1/e1/2895977

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.040012

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIR.0000000000000602

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIR.0000000000000603

https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIR.0b013e318265ee8a

https://www.heart.org/en/health-topics/congenital-heart-defects/about-congenital-heart-defects/d-transposition-of-the-great-arteries

http://cdn.intechweb.org/pdfs/26659.pdf

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4066638/

https://www.nhs.uk/conditions/congenital-heart-disease/causes/

Ενημερώθηκε στις 20/11/2019

ΣΥΝΟΠΤΙΚΑ

H απολιποπρωτεΐνη C–III (apoC–III)  είναι μια από τις πολλές απο-λιποπρωτεΐνες που ενώνονται με τα σωματίδια των λιποπρωτεϊνών. Αυτή παράγεται από το ήπαρ και το λεπτό έντερο και βρίσκεται κυρίως στα χυλομικρά και τις VLDL λιποπρωτεΐνες.

Η Apo-CIII προωθεί την παραγωγή των VLDL λιποπρωτεϊνών και επιπλέον μειώνει την αποδόμηση τους.

# H apoC–III είναι ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου Καρδιαγγειακών επεισοδίων, (x 147%), εντονότερος από τα Τριγλυκερίδια.

# Η apoC–III υπάρχει στον οργανισμό για να μην μειώνονται υπερβολικά τα Τριγλυκερίδια σε περιόδους που δεν υπάρχει φαγητό, αλλά δυστυχώς αυτή αυξάνει τα καρδιαγγειακά επεισόδια μέσω διαφόρων μηχανισμών, που καταλήγουν σε έμμεση και άμεση αθηρωμάτωση.

Η apoC-ΙΙΙ αυξάνει τα Τριγλυκερίδια, συμβάλλει στο μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών και επιπλέον προκαλεί και άμεσα φλεγμονή στο αρτηριακό τοίχωμα και στο πάγκρεας (σε τιμές Τριγλυκεριδίων πάνω από 500 mg/dL και ιδίως πάνω από 900 mg/dL προκαλείται παγκρεατίτιδα).

Η αύξηση των Τριγλυκεριδίων συμβαίνει εν μέρει γιατί εμποδίζει τη δράση της  Λιποπρωτεϊνικής Λιπάσης (LPL) που διασπά- προκαλεί λιπόλυση των Τριγλυκεριδίων σε Ελεύθερα Λιπαρά Οξέα (FFA) και Γλυκερίνη και επιπλέον και με τις άλλες δράσεις της. (δες πιο κάτω)

Τα FFA από τα Χυλομικρά προσφέρενται στον λιπώδη ιστό για αποθήκευση και από τις VLDL προσφέρονται στη καρδιά και τους μυς για ενέργεια.

Αν όμως τα FFA είναι σε περίσσεια, (έτσι όπως είναι ή αφού οξειδωθούν) διεισδύουν στο τοίχωμα των αρτηριών και συμμετέχουν στη δημιουργία της αθηροσκληρωτικής πλάκας.

[Τα Τριγλυκερίδια  μεταφέρονται στο πλάσμα με τις TRL (triglyceride-rich lipoproteins). Αυτές είναι κυρίως οι VLDLs (very-low-density lipoproteins) και σε μικρότερο βαθμό οι IDLs (intermediate-density lipoproteins).

# Τα Τριγλυκερίδια χρησιμεύουν για την προσφορά ενέργειας στους ιστούς και δεν προκαλούν άμεσα αθηρογένεση.]

# Η αθηρογένεση από την ApoC-III προκαλείται κυρίως μέσω των μικρών πυκνών LDL, των λιποπρωτεϊνών VLDL, των IDL και από τη φλεγμονή που προκαλεί αυτή.

# Αν είναι αυξημένα τα Τριγλυκερίδια και ταυτόχρονα μειωμένη η ApoC III, τότε δεν αυξάνονται τα Καρδιαγγειακά επεισόδια.

Fig 1

# Γενετικές μελέτες έχουν δείξει ότι όσοι έχουν μεταλλαγμένο το γονίδιο APOC3, ώστε να παράγεται μειωμένη apoC–III, έχουν λιγότερα καρδιαγγειακά επεισόδια όπως και λιγότερα Τριγλυκερίδια και VLDL και αυξημένη HDL.

# Σε όσους έχουν πάρα πολύ ψηλά Τριγλυκερίδια (π.χ. στο Σύνδρομο της  Οικογενούς Χυλομικροναιμίας- FCS) φαίνεται λογικός στόχος η apoC-III, αφού με τα υπάρχοντα φάρμακα, τις Φιμπράτες (π.χ. Lipidil) δεν έχουμε θεαματική μείωση τους.

Το Olezarsen (Tryngolza) είναι γονιδιακό φάρμακο που στρέφεται κατά της απολιποπρωτεΐνης C και χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του Συνδρόμου της Οικογενούς Χυλομικροναιμίας (FCS).Αυτό είναι ολιγονουκλεοτίδιο (ASO) που καταστρέφει το mRNA της apo C-III (πρώην AKCEA-APOCIII-L_Rx).

# Οι τιμές της apoC–III  καλύτερα να είναι < 7 mg/dL.

# Ίσως σύντομα να αρχίσουμε να χρησιμοποιούμε ένα νέο φάρμακο ASO, το Volanesorsen (Waylivra) όχι μόνο σε ανθρώπους με  familial chylomicronemia syndrome (FCS), αλλά και σε ανθρώπους με ψηλή apoC–III ή/και ψηλά Τριγλυκερίδια νηστείας > 500 mg/dL, που είναι ταυτόχρονα ψηλού κινδύνου για Καρδιαγγειακά επεισόδια παρά τις υγιεινοδιαιτητικές αλλαγές και τη χρήση Στατίνης ή/και Φιμπράτης. Όμως αυτό δυστυχώς σε μερικούς προκαλεί μείωση των αιμοπεταλίων.

# Δοκιμάζονται ορισμένα ειδικά Ω-3 λιπαρά οξέα (μόνο με EPA) για τη μείωση των Τριγλυκεριδίων και ενδεχομένως και της apoC-III όπως το Icosapent Ethyl (VASCEPA) ή E-EPA Dr. Tolonen’s (4 gr/ημέρα).

# Επίσης δοκιμάζεται ένα νέο φάρμακο (ARO-APOC3  ή plozasiran) με τεχνολογία siRNA που δρα με παρόμοιο τρόπο με το Volanesorsen, καταστρέφοντας το mRNA του γονιδίου APOC3 ώστε να μην παράγεται η απολιποπρωτεΐνη apoC-III.

Αυτό είναι το ολιγονουκλεοτίδιο (ASO) που καταστρέφει το mRNA της apo C-III (AKCEA-APOCIII-L_Rx –

Olezarsen) και κατάφερε να μειώσει τα Τριγλυκερίδια κατά 65%.

Έτσι λόγω μείωσης της apoC–III, η Λιποπρωτεϊνική Λιπάση (LΡL) δρα εντονότερα με αποτέλεσμα τη μεγαλύτερη διάσπαση των Τριγλυκεριδίων (άρα μείωση τους στο αίμα) σε Γλυκερίνη και FFA. (δες πιο κάτω)

# Περιμένουμε ακόμη να δούμε αν μειώνοντας τα Τριγλυκερίδια ή/και την apoC–III, θα μειωθούν και τα Καρδιαγγειακά επεισόδια.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ

# H απολιποπρωτεΐνη apoC–III είναι ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου Καρδιαγγειακών επεισοδίων, πολύ εντονότερος από τα Τριγλυκερίδια.

# Τα Τριγλυκερίδια χρησιμεύουν για την προσφορά ενέργειας σε ιστούς και δεν προκαλούν άμεσα αθηρογένεση.

# Η αθηρογένεση από την ApoC-III προκαλείται κυρίως μέσω των μικρών πυκνών LDL, των λιποπρωτεϊνών VLDL, IDL και από τη φλεγμονή που προκαλεί αυτή.

# Αν είναι αυξημένα τα Τριγλυκερίδια και ταυτόχρονα μειωμένη η ApoC-III, τότε δεν αυξάνονται τα Καρδιαγγειακά επεισόδια.

# Σε όσους έχουν πάρα πολύ ψηλά Τριγλυκερίδια (π.χ. στο Σύνδρομο της  Οικογενούς Χυλομικροναιμίας- FCS) φαίνεται λογικός στόχος η apoC-III, αφού με τα υπάρχοντα φάρμακα, τις Φιμπράτες (π.χ. Lipidil) δεν έχουμε θεαματική μείωση τους.

# Ίσως σύντομα να αρχίσουμε να χρησιμοποιούμε ένα νέο φάρμακο ASO, το Volanesorsen όχι μόνο σε ανθρώπους με FCS, αλλά και σε ανθρώπους με ψηλή apoC–III ή/και ψηλά Τριγλυκερίδια νηστείας > 500 mg/dL, που είναι ταυτόχρονα ψηλού κινδύνου για Καρδιαγγειακά επεισόδια παρά τις υγιεινοδιαιτητικές αλλαγές και τη χρήση Στατίνης ή/και Φιμπράτης.

# Δοκιμάζονται ορισμένα ειδικά Ω-3 λιπαρά οξέα για τη μείωση των Τριγλυκεριδίων και ενδεχομένως και της apoC-III [Icosapent Ethyl (VASCEPA), omega-3 carboxylic acids ( Epanova)].

# Περιμένουμε ακόμη να δούμε αν μειώνοντας τα Τριγλυκερίδια ή/και την apoC–III, θα μειωθούν και τα Καρδιαγγειακά επεισόδια.

ΜΕ ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΙΕΣ

Τελευταίως αρχίζει να ενοχοποιείται για Καρδιαγγειακά επεισόδια (π.χ. Έμφραγμα, Ισχαιμικό Εγκεφαλικό) και η απολιποπρωτεΐνη apoC–III (apoC3), πέρα από τους άλλους γνωστούς παράγοντες κινδύνου των καρδιαγγειακών επεισοδίων που είναι τα μικρά πυκνά σωματίδια LDL (sd-LDL), η λιποπρωτείνη-a Lp(a), η Φλεγμονή, το Κάπνισμα, η Υπέρταση, ο Σ. Διαβήτης, η Κληρονομικότητα, η Καθιστική ζωή, το Μεταβολικό Σύνδρομο, η εισπνοή ΡΜ 2.5 κ.λ.π.

H apoC–III επίσης σχετίζεται με τον Σ. Διαβήτη τύπου 2 (είναι αυξημένη σ’ αυτόν), με το Μεταβολικό Σύνδρομο (με τη βαρύτητα του και τη φλεγμονή από αυτό) και με κίνδυνο μη αλκοολικής λιπώδους διήθησης του ήπατος (non-alcoholic fatty liver disease).

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28245894

H απολιποπρωτεΐνη apoC–III είναι ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου Καρδιαγγειακών συμβαμάτων, πολύ εντονότερος από τα Τριγλυκερίδια. Αυτή σχετίζεται με διπλασιασμό των Καρδιαγγειακών επεισοδίων.

Η apoC-ΙΙΙ αυξάνει τα Τριγλυκερίδια, συμβάλλει στο μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών και επιπλέον προκαλεί και άμεσα φλεγμονή στο αρτηριακό τοίχωμα και στο πάγκρεας (σε τιμές Τριγλυκεριδίων πάνω από 500 mg/dL και ιδίως πάνω από 900 mg/dL προκαλείται παγκρεατίτιδα).

Η αύξηση των Τριγλυκεριδίων συμβαίνει εν μέρει γιατί εμποδίζει τη δράση της  Λιποπρωτεϊνικής Λιπάσης (LPL) που διασπά- προκαλεί λιπόλυση των Τριγλυκεριδίων σε Ελεύθερα Λιπαρά Οξέα (FFA) και Γλυκερίνη και επιπλέον και με τις άλλες δράσεις της. (δες πιο κάτω)

Τα Τριγλυκερίδια σε τιμές πάνω από 200 και ιδίως πάνω από 300 mg/dL αυξάνουν πολύ τον Καρδιαγγειακό κίνδυνο και τους θανάτους από όλες τις αιτίες και όσο πιο αυξημένα είναι, τόσο πιο ψηλότερος ο κίνδυνος μακροχρόνια.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4264548/

http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(14)61177-6/abstract

H απολιποπρωτεΐνη apoC–III είναι μια από τις πολλές πρωτεΐνες-απολιποπρωτεΐνες που περιβάλλουν τα σωματίδια των λιπιδίων (ώστε να σχηματιστούν λιποπρωτεΐνες) για να μπορούν αυτά να μεταφέρονται μέσω του αίματος.

H apoC–III είναι απολιποπρωτεΐνη μικρού μεγέθους (79 αμινοξέων) που παράγεται κυρίως στο ήπαρ και δευτερευόντως στο έντερο και βρίσκεται κυρίως στις λιποπρωτεΐνες που είναι πλούσιες σε Τριγλυκερίδια- TRL (VLDL στη νηστεία και Χυλομικρά μετά το φαγητό) και στην HDL.

Σε μικρότερο βαθμό η apoC–III βρίσκεται στα απομεινάρια (Remnants) των VLDL (IDL και LDL) και στα απομεινάρια των Χυλομικρών.

(TRL= Triglycerides Reach Lipoproteins / VLDL= Very Low Density Lipoprotein= Πολύ Χαμηλής Πυκνότητας Λιποπρωτεΐνη / IDL= Intermediate Density Lipoprotein= Ενδιάμεσης Πυκνότητας Λιποπρωτεΐνη / LDL= Low Density Lipoprotein= Χαμηλής Πυκνότητας Λιποπρωτεΐνη / HDL= High Density Lipoprotein= Υψηλής Πυκνότητας Λιποπρωτεΐνη).

Fig 1

Η σπουδαιότερη δράση της apoC–III είναι η ρύθμιση του μεταβολισμού των Τριγλυκεριδίων και των Λιποπρωτεϊνών (υπάρχει στον οργανισμό για να μην μειώνονται υπερβολικά τα Τριγλυκερίδια σε περιόδους που δεν υπάρχει φαγητό) αλλά δυστυχώς αυτή αυξάνει τα καρδιαγγειακά επεισόδια μέσω διαφόρων μηχανισμών, που καταλήγουν σε έμμεση και άμεση αθηρωμάτωση.

Τα απομεινάρια των TRLs και τα ελεύθερα λιπαρά οξέα όπως και τα σωματίδια της LDL, εισχωρούν κάτω από το ενδοθήλιο των αρτηριών και δημιουργούν τις αθηροσκληρωτικές πλάκες.

# Γενετικές μελέτες έχουν δείξει ότι όσοι έχουν μεταλλαγμένο το γονίδιο APOC3, ώστε να παράγεται μειωμένη apoC–III, έχουν λιγότερα καρδιαγγειακά επεισόδια όπως και λιγότερα Τριγλυκερίδια και VLDL και αυξημένη HDL.

H αύξηση των Καρδιαγγειακών επεισοδίων από την apoC–III γίνεται εμμέσως μέσω των λιποπρωτεϊνών VLDL, IDL, sd LDL (μικρές-πυκνές LDL) και απευθείας από αύξηση της φλεγμονής (μέσω ενεργοποίησης του ΝF κB και τελικά των αθηρογόνων κυτοκινών IL-1β και IL-18 και επιπλέον μέσω ενεργοποίησης του μορίου VCAM-1 στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων για πρόσδεση των μονοκυττάρων).

Για κάθε 5 mg/dL που αυξάνεται η ολική apoC–III στο αίμα έχουμε αύξηση του Καρδιαγγειακού κινδύνου κατά 33% περίπου, ενώ για κάθε 5 mg/dL που αυξάνεται η apoC-III που υπάρχει στις μη-ΗDL Λιποπρωτεΐνες ο Καρδιαγγειακός κίνδυνος αυξάνεται κατά 2.5 φορές !

Πέρα από την τιμή της, πολύ καλός δείκτης αθηροσκλήρωσης είναι και το κλάσμα apoC-III/apo-B (η ποσότητα apoC–III στα αθηρογόνα σωματίδια που έχουν την apo–Β).

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1933287415002378

# Αν είναι αυξημένα τα Τριγλυκερίδια και ταυτόχρονα μειωμένη η ApoC-III, τότε δεν αυξάνονται τα Καρδιαγγειακά επεισόδια.

 # Η ύπαρξη apoC–III στα σωματίδια LDL σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εμφράγματος (γίνονται πιο αθηρογόνα), συγκριτικά με τα σωματίδια LDL που δεν έχουν apoC-III και ο κίνδυνος που προκαλεί η LDL, οφείλεται κατά μεγάλο μέρος στα σωματίδια LDL που περιέχουν apoC–III.

Περίπου το 12% του συνόλου των σωματιδίων LDL έχουν 10-20 μόρια apoC–III ανά 1 σωματίδιο LDL και το υπόλοιπο 88% των σωματιδίων LDL δεν έχει κανένα μόριο apoC–III.

http://circ.ahajournals.org/content/124/19/2065?ijkey=371063d511b0e94823142ab399f868884482c69b&keytype2=tf_ipsecsha

# Όσα σωματίδια HDL έχουν την απολιποπρωτεΐνη apo C–III (επιπλέον της apo Α-1), μάλλον προκαλούν αθηρωμάτωση, αντί να προστατεύουν από αυτήν.

Σε περιόδους χωρίς φαγητό, κατά τη διάσπαση των Τριγλυκεριδίων, που βρίσκονται στα σωματίδια VLDL από την LPL (σε FFA και γλυκερίνη), η apoC–III μεταφέρεται προσωρινά στα σωματίδια HDL (δρουν σαν αποθήκη της apoC-III), ώστε να μπορέσει να δράσει η LPL.

Όταν συντίθενται οι VLDL και τα Χυλομικρά μετά από φαγητό, η apo CIII ξαναεπιστρέφει σ’ αυτές από τα σωματίδια HDL.

# Μέσω του γονιδίου APOC3 η ινσουλίνη προκαλεί μείωση της apo C–III ενώ η γλυκόζη την αυξάνει.

Σε ανθρώπους με Σ. Διαβήτη τύπου 2 παρατηρείται αύξηση της apo C–III (και των Τριγλυκεριδίων).

Η apo C–III καταστρέφει τα β- κύτταρα του παγκρέατος ευνοώντας τη δημιουργία Σ. Διαβήτη.

ΤΑ ΛΙΠΙΔΙΑ ΚΑΙ ΟΙ ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΙΝΕΣ

Τα Τριγλυκερίδια, όπως και η Χοληστερίνη, δεν μπορούν να κυκλοφορήσουν στο αίμα στη μορφή που είναι, έτσι κυκλοφορούν συνδεδεμένα με απολιποπρωτεΐνες  κυρίως σε 5 μορφές Λιποπρωτεϊνών (Χυλομικρά, VLDL, IDL, LDL και HDL).

Το σύμπλεγμα της απολιποπρωτεΐνης (που περιβάλλει) και του σωματιδίου με τα λιπίδια λέγεται Λιποπρωτεΐνη.

Οι Λιποπρωτείνες είναι σφαιρικά σωματίδια (πολύπλοκες μακρομοριακές κατασκευές), που έχουν στο εσωτερικό τους εστεροποιημένη Χοληστερίνη και Τριγλυκερίδια και στο περίβλημα φωσφολιπίδια, ελεύθερη χοληστερίνη και μια ή περισσότερες απολιποπρωτείνες.

Οι Λιποπρωτείνες χρησιμεύουν για τη μεταφορά των Τριγλυκεριδίων από το λεπτό έντερο και το ήπαρ στους μυς για ενέργεια και για τη μεταφορά της Χοληστερίνης από το ήπαρ στα κύτταρα όπου χρησιμοποιείται σαν δομικό υλικό για την κατασκευή των μεμβρανών των κυττάρων (εξωτερικής και εσωτερικών), την σύνθεση ορισμένων ορμονών και τη δημιουργία χολικών οξέων.

Οι απολιποπρωτεΐνες πέρα από τη λειτουργία τους σαν αναγκαία συστατικά για τη μετακίνηση των λιπιδίων στο αίμα, ασκούν και άλλες δράσεις.

Χρησιμεύουν για τη σύνδεση των λιποπρωτεϊνών με τους υποδοχείς τους σε κύτταρα και επιπλέον μερικές χρειάζονται για τη δράση ορισμένων ενζύμων (συνένζυμα), π.χ. η apo Α-1 χρειάζεται για τη λειτουργία της LCAT και η C-II για τη λειτουργία της LPL.

ΟΙ ΔΡΑΣΕΙΣ ΤΗΣ APOC–III

Η apoC–III αυξάνει στο αίμα τα Τριγλυκερίδια, την VLDL και τα απομεινάρια της, τα Χυλομικρά και τα απομεινάρια τους. Επίσης αυξάνει τις μικρές πυκνές LDL και επιπλέον αυξάνει άμεσα τη φλεγμονή στο αρτηριακό τοίχωμα.

Οι αυξήσεις στα Τριγλυκερίδια, την VLDL και τα απομεινάρια της, τα Χυλομικρά και τα απομεινάρια τους, γίνονται:

α) μέσω μείωσης της δράσης της Λιποπρωτεϊνικής Λιπάσης (LPL) και της ηπατικής Λιπάσης (HL),

β) μέσω αποκλεισμού των ηπατικών υποδοχέων LDL-R, που αφαιρούν τα απομεινάρια των λιποπρωτεϊνών TRL, οπότε αυτά αυξάνονται στο αίμα και

γ) μετά το φαγητό η apoC–III βοηθά στην παραγωγή μεγάλου μεγέθους σωματιδίων VLDL από το ήπαρ.

# Προκαλεί αύξηση στο αίμα των μικρών πυκνών LDL (sdLDL) που είναι έντονα αθηρογόνες. Όσα σωματίδια VLDL έχουν apoC–III (περίπου το 50% από αυτά) μετατρέπονται σε sdLDL.

# Προκαλεί αύξηση της φλεγμονής στο αρτηριακό τοίχωμα και την αθηρωματική πλάκα μέσω:

α) ενεργοποίησης του ΝF κB που διεγείρει το DNA του πυρήνα των μακροφάγων για τον σχηματισμό τελικά των έντονα αθηρογόνων κυτοκινών IL-1β και IL-18 και

β) ενεργοποιεί το μόριο VCAM-1 στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων όπου προσδένονται τα μονοκύτταρα του αίματος για να καταπολεμήσουν τελικά την οξειδωμένη LDL.

Η ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΙΝΙΚΗ ΛΙΠΑΣΗ

Η Λιποπρωτεϊνική Λιπάση (LPL) διασπά τα Τριγλυκερίδια σε Ελεύθερα Λιπαρά Οξέα (FFA) και Γλυκερίνη. (H Γλυκερίνη επιστρέφει στο ήπαρ για επαναχρησιμοποίηση.)

Τα FFA από τα Χυλομικρά προσφέρενται στον λιπώδη ιστό για αποθήκευση και από τις VLDL προσφέρονται στη καρδιά και τους μυς για ενέργεια.

Αν όμως τα FFA είναι σε περίσσεια, (έτσι όπως είναι ή αφού οξειδωθούν) διεισδύουν στο τοίχωμα των αρτηριών και συμμετέχουν στη δημιουργία της αθηροσκληρωτικής πλάκας.

Τα υπολείμματα των Χυλομικρών (chylomicron Remnants) και των VLDL (VLDL Remnants) απομακρύνονται από την κυκλοφορία αφαιρούμενα από υποδοχείς στα κύτταρα του ήπατος.

Όμως και αυτά αν είναι σε περίσσεια διεισδύουν στο τοίχωμα των αρτηριών και συμμετέχουν στη δημιουργία της αθηροσκληρωτικής πλάκας.

Η LPL παράγεται από τους ίδιους τους ιστούς που χρειάζονται τα FFA (λιπώδη, καρδιά, μυς) και εξάγεται στο ενδοθήλιο (στον αυλό) των τριχοειδών τους.

Για τη δράση της LPL χρειάζεται η απολιποπρωτεΐνη apo-C2, ενώ αντίθετα η apo-CΙΙΙ και η ANGPTL3 εμποδίζουν τη δράση της.

ΜΕΛΕΤΕΣ ΜΕ ΕΝΑ ΝΕΟ ΦΑΡΜΑΚΟ ASO, ΤΟ VOLANESORSEN

Για την μείωση της παραγωγής  της apoC–III δοκιμάζεται ένα νέο φάρμακο antisense ολιγονουκλεοτίδιο (ASO), το Volanesorsen (πρώην IONIS- ISIS- APOCIII Rx και πρώην ISIS 304801).

Το Volanesorsen είναι ένα μικρό-νουκλεοτίδιο που προσκολλάται στο APOC3 mRNA που θα προχωρήσει στο ριβόσωμα για να παραχθεί η αντίστοιχη πρωτεΐνη apoC–III.

Όμως με την προσκόλληση του Volanesorsen, το ένζυμο Ριβονουκλεάση Η1, καταστρέφει το APOC3 mRNA, οπότε δεν παράγεται η apoC–III.

Το APOC3 mRNA προέρχεται από το γονίδιο APOC3 του DNA που είναι στον πυρήνα του κυττάρου.

Αφού με το Volanesorsen, δεν παράγεται πια η apoC–III, δεν εξουδετερώνεται η LΡL από αυτήν, οπότε η LΡL δρα εντονότερα με αποτέλεσμα τη μεγαλύτερη διάσπαση των Τριγλυκεριδίων σε Γλυκερίνη και FFA.

Το Volanesorsen δοκιμάζεται για χρησιμοποίηση σε μια σπάνια (περίπου 4.000 άνθρωποι στη γη) γενετική πάθηση, το Σύνδρομο Οικογενούς Χυλομικροναιμίας (Familial Chylomicronemia Syndrome- FCS).

Αυτή χαρακτηρίζεται από μη δραστική LΡL, που οδηγεί σε πολύ αυξημένα Τριγλυκερίδια, πάνω από 2.000 mg/dL.

# Σε μελέτη του 2015 το Volanesorsen (σε εβδομαδιαίες ενέσεις 300 mg, για 13 εβδομάδες) κατάφερε να μειώσει την apoC–III κατά 80% (μέση αρχική τιμή 22 mg/dL) και τα Τριγλυκερίδια κατά 71% (μέση αρχική τιμή 600 mg/dL) την VLDL κατά 70% και τα Χυλομικρά κατά 60% και να αυξήσει την HDL κατά 45%. Η μη HDL Χοληστερίνη και τα apoB σωματίδια έμειναν τα ίδια.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1400283#t=articleBackground

Σε μια επόμενη μελέτη, την APPROACH, χορηγήθηκε το Volanesorsen για 52 εβδομάδες σε 66 ανθρώπους που είχαν FCS με παρόμοια αποτελέσματα, (77% μείωση Τρυγλυκεριδίων από αρχική τιμή πάνω από 2000 ) και μείωση επεισοδίων παγκρεατίτιδας αλλά σε αρκετούς μείωσε τα αιμοπετάλια και σε ελάχιστους διακόπηκαν οι ενέσεις Volanesorsen, λόγω μεγάλης μείωσης των αιμοπεταλίων (θρομβοκυτοπενία).

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02211209

Παρόμοια μελέτη με παρόμοια αποτελέσματα, σε ανθρώπους με ψηλά τριγλυκερίδια, χωρίς  FCS, ήταν η μελέτη COMPASS σε 113 ανθρώπους με Τριγλυκερίδια νηστείας ≥ 500 mg/dL.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ

# H απολιποπρωτεΐνη apoC–III είναι ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου Καρδιαγγειακών επεισοδίων, πολύ εντονότερος από τα Τριγλυκερίδια.

# Τα Τριγλυκερίδια χρησιμεύουν για την προσφορά ενέργειας σε ιστούς και δεν προκαλούν άμεσα αθηρογένεση.

# Η αθηρογένεση από την ApoC-III προκαλείται κυρίως μέσω των μικρών πυκνών LDL, των λιποπρωτεϊνών VLDL, IDL και από τη φλεγμονή που προκαλεί αυτή.

# Αν είναι αυξημένα τα Τριγλυκερίδια και ταυτόχρονα μειωμένη η ApoC-III, τότε δεν αυξάνονται τα Καρδιαγγειακά επεισόδια.

# Σε όσους έχουν πάρα πολύ ψηλά Τριγλυκερίδια (π.χ. στο Σύνδρομο της  Οικογενούς Χυλομικροναιμίας- FCS) φαίνεται λογικός στόχος η apoC-III, αφού με τα υπάρχοντα φάρμακα, τις Φιμπράτες (π.χ. Lipidil) δεν έχουμε θεαματική μείωση τους.

by activating lipoprotein lipase and  apo CIII production. PPARα also  synthesis of apoproteins AI & AII.  VLDL & LDL  HDL. photo.

# Ίσως σύντομα να αρχίσουμε να χρησιμοποιούμε ένα νέο φάρμακο ASO, το Volanesorsen όχι μόνο σε ανθρώπους με FCS, αλλά και σε ανθρώπους με ψηλή apoC–III ή/και ψηλά Τριγλυκερίδια νηστείας > 500 mg/dL, που είναι ταυτόχρονα ψηλού κινδύνου για Καρδιαγγειακά επεισόδια παρά τις υγιεινοδιαιτητικές αλλαγές και τη χρήση Στατίνης ή/και Φιμπράτης.

# Δοκιμάζονται ορισμένα ειδικά Ω-3 λιπαρά οξέα για τη μείωση των Τριγλυκεριδίων και ενδεχομένως και της apoC-III [Icosapent Ethyl (VASCEPA), omega-3 carboxylic acids ( Epanova)].

# Περιμένουμε ακόμη να δούμε αν μειώνοντας τα Τριγλυκερίδια ή/και την apoC–III, θα μειωθούν και τα Καρδιαγγειακά επεισόδια.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

• http://circ.ahajournals.org/content/136/7/618
• https://www.nature.com/articles/s41598-017-05163-w
• http://www.tandfonline.com/doi/pdf/10.2217/clp.15.7
• http://care.diabetesjournals.org/content/40/3/346
• http://www.besjournal.com/Articles/Archive/2017/No1/201702/t20170224_138606.html
• https://www.lipid.org/sites/default/files/10-_sacks_frank.pdf
• http://www.onlinejacc.org/content/64/23/2525
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5517646/
• http://atvb.ahajournals.org/content/37/6/1013
• http://www.ajconline.org/article/S0002-9149(16)30484-2/fulltext
•