Ιατρική ενημέρωση

Επιτρέπεται η μερική ή ολική αναδημοσίευση άρθρων και ενημερώσεων της ιστοσελίδας αρκεί να αναφέρεται η πηγή τους.

Η ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗ (ΑΘΗΡΩΜΑΤΩΣΗ), H ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΚΑΙ OI ΚΥΤΟΚΙΝΕΣ

Η ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗ (ΑΘΗΡΩΜΑΤΩΣΗ),  H ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΚΑΙ OI ΚΥΤΟΚΙΝΕΣ

Οι Αθηροσκληρωτικές Πλάκες οφείλονται στην φλεγμονή που προκαλεί η είσοδος LDL χοληστερίνης αμέσως κάτω από το ενδοθήλιο και η μετατροπή της τοπικά, σε οξειδωμένη LDL (ox-LDL).

Οι Αθηροσκληρωτικές Πλάκες στενεύουν τον αυλό των μεσαίου μεγέθους αρτηριών και προκαλούν τη σταθερή στεφανιαία νόσο, την αποφρακτική αρτηριοπάθεια των κάτω άκρων και τη στένωση των έσω καρωτίδων.

Από την ρήξη τους προκαλούνται τα οξέα Καρδιαγγειακά νοσήματα, δηλαδή το οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου (STEMI ή NSTEMI), το ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο ή και o θάνατος από αυτά.

Η είσοδος της LDL χοληστερίνης και άλλων λιποπρωτεϊνών που περιέχουν αποπρωτεΐνη apo- Β100, κάτω από το ενδοθήλιο (το στρώμα των κυττάρων της αρτηρίας που έρχεται σε επαφή με το αίμα) οφείλεται κυρίως στην αυξημένη ποσότητα της, στο αίμα.

col nejmra1216063_f1

Η αυξημένη ποσότητα της LDL χοληστερίνης στο αίμα οφείλεται σε αυξημένη κατανάλωση φαγητών με χοληστερίνη και κεκορεσμένα και trans λιπαρά και επιπλέον σε αυξημένη παραγωγή της από το ήπαρ, κληρονομικά.

Επιπλέον η είσοδος της LDL χοληστερίνης  στο εσωτερικό τοίχωμα της αρτηρίας, οφείλεται και σε βλάβη του ενδοθηλίου από άλλους παράγοντες.

col end ncomms14361-f2

Η βλάβη του ενδοθηλίου δημιουργείται από την ίδια την αυξημένη LDL Χοληστερίνη, από Υπέρταση, από Κάπνισμα, από Σ. Διαβήτη.

col endo Figure-1-Setting-the-stage-for-atherosclerotic-plaque-formationExposure-to-cigarette

Όμως η βλάβη του ενδοθηλίου δημιουργείται και από άλλες αιτίες όπως μηχανικά ερεθίσματα (π.χ. από στροβιλώδη- τυρβώδη ροή του αίματος κυρίως σε διχασμούς των αρτηριών οπότε τα κύτταρα του ενδοθηλίου χάνουν την ευθυγράμμιση τους) από τις φλεγμονώδεις Κυτοκίνες, από βιολογικές αιτίες (π.χ. μικρόβια, ιοί), από τα ΡΜ 2,5 (αιωρούμενα μικροσωματίδια- προκαλούν δημιουργία ελευθέρων ριζών ROS και φλεγμονή) κ.λ.π.

http://circ.ahajournals.org/content/136/7/618.full?ijkey=gXiUq7Nij3Ok87C&keytype=ref

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3040314/

https://www.nature.com/articles/ncomms14361

Η Αθηροσκληρωτική Πλάκα δημιουργείται, εξελίσσεται και τελικά “σπάει” από την αλληλεπίδραση oxLDL, δυσλειτουργικού ενδοθηλίου (και μεταβληθέντων λείων μυϊκών ινών) από τη μια και κυττάρων τόσο της εγγενούς άμυνας- ανοσίας (π.χ. μονοκύτταρα, μακροφάγα) όσο και της επίκτητης άμυνας (με αντισώματα) (π.χ. λεμφοκύτταρα Τ h1) από την άλλη.

Η φλεγμονή στην αρχή είναι προστατευτική ώστε να εξουδετερωθεί από τα μακροφάγα, ο “εισβολέας” ox LDL, όμως αργότερα στην πορεία μπορεί να εξελιχθεί σε συνεχή- ήπια- χρόνια φλεγμονή του αρτηριακού τοιχώματος, όταν οι μηχανισμοί που την προκαλούν υπερισχύουν των προστατευτικών αντι-αθηρωματικών μηχανισμών.

 

ΟΙ ΚΥΤΟΚΙΝΕΣ

Όλες οι αλληλεπιδράσεις γίνονται με χημικά “σήματα” μεταξύ της οx-LDL, των κυττάρων του ενδοθηλίου, των μονοκυττάρων, των μακροφάγων Μ1, των λείων μυϊκών ινών, των λεμφοκυττάρων Τh1 κ.λ.π.

colch-nrcardio.2016.185-f2

Τα χημικά “σήματα” είναι στην ουσία μικρά πρωτεϊνικά μόρια που λέγονται φλεγμονώδεις Κυτοκίνες (Cytokines). Η προεξάρχουσα φλεγμονώδης Κυτοκίνη είναι η Ιντερλευκίνη (IL), που είναι η αρχική φλεγμονώδης ουσία της οξείας και χρόνιας φλεγμονής.

Η IL-1β και άλλες φλεγμονώδεις Κυτοκίνες που προέρχονται από αυτήν (όπως η IL-6) ενεργοποιούν όλα τα κύτταρα που συμμετέχουν στην φλεγμονή.

col F5.large

Οι Κυτοκίνες (Cytokines) δίνουν σήμα για διάφορες λειτουργίες του σώματος. Σ’ αυτές υπάγονται οι Χημοκίνες (chemokines) που έλκουν κύτταρα σε ορισμένο σημείο, οι Ιντερλευκίνες (interleukins –IL), οι Ιντερφερόνες, οι TNF (tumour necrosis factors), οι TGF (transforming growth factors)  κ.λ.π.

Ορισμένες Κυτοκίνες προκαλούν αθηρογένεση (IL-1, IL-6, IL-18, TNF-α, IFN-γ κ.λ.π. μέσω των μακροφάγων Μ1, λεμφοκυττάρων, λείων μυϊκών ινών, natural killer cells κ.λ.π.) ενώ άλλες την εμποδίζουν είναι αντι-αθηρογόνες (TGF-β, IL-10, IL-35 IL-37 κ.λ.π. μέσω των λεμφοκυττάρων T-regulatory (Treg) cells κ.λ.π.

 ehv75901

Η ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑ ΤΗΣ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΤΙΚΗΣ ΠΛΑΚΑΣ

Εν συντομία και Απλουστευτικά:

Για όποιον ενδιαφέρεται, το κείμενο με πορτοκαλί χρώμα, έχει περισσότερες λεπτομέρειες:

# Η LDL χοληστερίνη ξεκινά τη ζωή της από το ήπαρ σαν σωματίδια VLDL χοληστερίνης που μετατρέπονται σε σωματίδια ΙDL χοληστερίνης και τελικά σε σωματίδια LDL χοληστερίνης.

# Η αθηροσκληρωτική πλάκα δημιουργείται από την φλεγμονή που προκαλεί η είσοδος LDL χοληστερίνης κάτω από το ενδοθήλιο και η μετατροπή- οξείδωση της, τοπικά σε ox-LDL.

# Επίσης η είσοδος των Υπολειμμάτων (Remnants) των VLDL και των Χυλομικρών κάτω από ενδοθήλιο συμμετέχει στη δημιουργία της αθηροσκληρωτικής πλάκας. Αυτά εξουδετερώνωνται (όπως και η ox-LDL)  από τα Μακροφάγα κύτταρα Μ1 (με φαγοκύτωση) χωρίς να χρειάζεται να οξειδωθούν.

* Επιπλέον στη δημιουργία της αθηροσκληρωτικής πλάκας συμμετέχουν και τα ελεύθερα λιπαρά οξέα (FFA) που δημιουργούνται από τη δράση της LPL.

http://www.ajconline.org/article/S0002-9149(16)30484-2/fulltext

COLCH ###image3

# Η οξείδωση της LDL συμβαίνει είτε λόγω αύξησης των ελευθέρων ριζών και ιδίως όσων περιέχουν οξυγόνο (Ο2) (αυτές λέγονται ROS– Reactive oxygen species) είτε από μειωμένη αποτελεσματικότητα των αντι-οξειδωτικών μηχανισμών του οργανισμού (π.χ. βιταμινών Α, C, Ε και αντιοξειδωτικών ενζύμων όπως της Glutathione peroxidase).

col ath 1-s2.0-S0735109706001100-gr1

Οι ελεύθερες ρίζες έχουν μονό αριθμό ηλεκτρονίων αντί ζυγό και δημιουργούνται φυσιολογικά στο σώμα, αλλά σε καταστάσεις stress (π.χ. φλεγμονή, ιονίζουσα ακτινοβολία) αυξάνονται παθολογικά και υπέρμετρα, οπότε προκαλούν βλάβη στο κύτταρο (οξειδωτικό stress).

Οι ROS επειδή χρειάζονται και άλλο ηλεκτρόνιο, για να έχουν ζυγό αριθμό, το παίρνουν από τις μεμβράνες των κυττάρων ή τις πρωτεΐνες ή το DNA προκαλώντας βλάβη σ’ αυτά.

# Η οxLDL θεωρείται από τον οργανισμό βλαβερή ουσία που πρέπει να καταπολεμηθεί- εξουδετερωθεί.

colc #################ni.2001-F3

# Η φλεγμονή στην αρχή είναι προστατευτική ώστε να εξουδετερωθεί από τα μακροφάγα, ο “εισβολέας” ox LDL, όμως αργότερα στην πορεία μπορεί να εξελιχθεί σε συνεχή- χρόνια φλεγμονή.

Yπ’ όψιν ότι η φλεγμονή επιτείνεται αν υπάρχει παχυσαρκία που προκαλεί ήπια χρόνια φλεγμονή στον οργανισμό μέσω έκκρισης Λιποκυτοκινών (Adipokines) από τον λιπώδη ιστό και από τα λιποκύτταρα γύρω από το αγγείο.

J_Moon Illustration

# Έτσι επιστρατεύονται μονοκύτταρα από το αίμα που μετατρέπονται σε Μακροφάγα (Μ1) κύτταρα για να εξουδετερώσουν την ox-LDL “τρώγοντας” την. Η ox-LDL που φαγοκυτώθηκε από τα Μακροφάγα μετατρέπεται σε κρυστάλλους χοληστερίνης.

Τα Μακροφάγα διαμορφώνονται ανάλογα με τις κυτοκίνες που υπάρχουν τοπικά στα  “βλαβερά”- αθηρογόνα Μ1 και στα εναντίον της φλεγμονής (αντι-αθηρογόνα) Μ2.

Τα μακροφάγα Μ1 δημιουργούνται από τη δράση της IL-1β και της IFN-γ και παράγουν την IL-6, τον TNFα και ROS.

Τα Μ2 δημιουργούνται από αντι-φλεγμονώδεις κυτοκίνες IL-4 και IL-13 και παράγουν τις IL-10 και TGF-β (transforming growth factor-b). Η αποστολή τους είναι η επιδιόρθωση και διάλυση της φλεγμονής.

col macr 12967_2017_1141_Fig2_HTML

Τα μονοκύτταρα που επιστρατεύονται προέρχονται από τον μυελό των οστών. Αυτά αρχικά έλκονται στο σημείο της “βλάβης”, μέσω της Κυτοκίνης CCL2 ή MCP-1 (monocyte chemoattractant protein) και της IL 8.

colc Fig-4-Implication-of-JAMs-in-leukocyte-transmigration-Migration-of-leukocytes-across

Τα μονοκύτταρα στη συνέχεια ενώνονται με τα ενδοθηλιακά κύτταρα, μέσω των μορίων ICAM-1 (inter-cellular adhesion molecule-1) και VCAM-1 (vascular-cell adhesion molecule-1) και αργότερα εισχωρούν κάτω από αυτά.

COLCH ### image4

Όταν τα μονοκύτταρα εισχωρήσουν κάτω από το ενδοθήλιο μετατρέπονται από τις κυτοκίνες M-CSF (macrophage colony stimulating factor), IL-1β (Ιντερλευκίνη 1β) και IFN (Ιντερφερόνη-γ) σε φαγοκύτταρα Μ1 για να εξουδετερώσουν την ox-LDL “τρώγοντας” την, μέσω των υποδοχέων-καθαριστών (scavenger receptors) τους (SR-AI, CD36, LOX-1 κλπ.).

colc 255v62n05-13138433fig1

Slide 1

Πάνω, 2 εικόνες από ηλεκτρονικό μικροσκόπιο.

Η πάνω εικόνα δείχνει ένα μονοκύτταρο και πολλά λεμφοκύτταρα που έχουν συλληφθεί κατά την κύλιση τους πάνω στα ενδοθηλιακά κύτταρα. Ένα από αυτά έχει αλλάξει το σχήμα του από σφαιρικό γιατί έχει συνδεθεί στέρεα με το ενδοθήλιο.

Η κάτω εικόνα δείχνει λευκοκύτταρο που διεισδύει κάτω από το ενδοθήλιο.

# Η ox-LDL και οι κρύσταλλοι Χοληστερίνης (είτε εξωγενείς είτε ενδογενείς που προήλθαν από φαγοκύτωση της ox-LDL) δρουν στα Μακροφάγα  και μέσω του NLRP3 inflammasome, τελικά παράγουν την Κυτοκίνη- Ιντελευκίνη IL-1β και την IL-18.

Όταν υπάρξουν φλεγμονώδεις αιτίες- διεγέρσεις (π.χ. από μικρόβια, από κρυστάλλους χοληστερίνης, από ιούς, από ουσίες από νεκρά κύτταρα, από μείωση του τοπικού οξυγόνου), παράγεται η προ-IL-1β. Αυτή ακολούθως μετατρέπεται στην Κυτοκίνη IL-1β μέσω της caspase-1 που παράγεται από το NLRP3 inflammasome.

colc infl nm.3893-F1

Όποτε εμφανιστούν ορισμένα προκαθορισμένα μόρια (PAMPs- Pathogen Associated Molecular Patterns) από μικρόβια ή (DAMPs- Danger Pathogen Associated Molecular Patterns) μετά από βλάβη κυττάρων, υπάρχουν ειδικοί υποδοχείς που τα αναγνωρίζουν σαν επιβλαβή.

Αυτοί λέγονται PRRs (Pattern Recognition Receptors) και βρίσκονται στην μεμβράνη των μακροφάγων κυρίως κυττάρων (π.χ. Τoll-like Receptors, C-type lectin receptors) ή στο εσωτερικό τους (π.χ. Nod-like receptors- NLRs).

colc inflamos fig1

Η ox-LDL δρα στους υποδοχείς των Μακροφάγων, Τoll-like Receptors και μέσω αυτών ενεργοποιείται ο ΝF κB (nuclear factor κB) που διεγείρει το DNA του πυρήνα τους και οδηγεί στον σχηματισμό προ-κυτοκινών proIL-1β και proIL-18 και επιπλέον τη βάση ενός αρχικού- μη ενεργού NLRP3 inammasome (μεγάλο πολύπλοκο πρωτεϊνικό σύμπλεγμα της εγγενούς ανοσίας).

 

Στη συνέχεια οι κρύσταλλοι χοληστερίνης (είτε εξωγενείς είτε ενδογενείς που προήλθαν από φαγοκύτωση της ox-LDL, μέσω των CD36 υποδοχέων), οδηγούν μέσω των nucleotide-binding domain-like receptor (NLRs), σε συναρμολόγηση- ενεργοποίηση του NLRP3 inflammasome που συνδέεται με ASC and procaspase-1.

colc inflamosome 2017.25-f1

Ακολούθως από το NLRP3 inflammasome παράγεται Caspase 1 που μετατρέπει τις pro-IL-1β and pro-IL-18 στις ενεργές μορφές τους IL-1β και IL-18.

# Η IL-1β που είναι η αρχική και η σπουδαιότερη Κυτοκίνη στη συνέχεια διεγείρει την παραγωγή άλλων φλεγμονωδών κυτοκινών όπως της IL-6, που ενεργοποιούν όλα τα κύτταρα που συμμετέχουν στην φλεγμονή π.χ. ενδοθηλιακά κύτταρα, μονοκύτταρα, μακροφάγα Μ1, λεμφοκύτταρα Τh1, λείες μυϊκές ίνες.

Επιπλέον η IL-1β προκαλεί την έξοδο των ανοσοκυττάρων από το αίμα στο εσωτερικό των ιστών, αυξάνει τη συγκόλληση των αιμοπεταλίων, δημιουργεί πυρετό, προκαλεί αγγειοδιαστολή κ.λ.π.

Η Ιντερλευκίνη (IL)-1 υπάρχει σε 2 διαφορετικές μορφές, την IL-1β και την IL-1α που δρουν στον υποδοχέα IL-1 (IL-1 Receptor).

Η Ιντερλευκίνη (IL)-1 είναι η αρχική φλεγμονώδης ουσία της οξείας και χρόνιας φλεγμονής.

Μέσω των ανωτέρω μηχανισμών η οx LDL διεγείρει τα μακροφάγα σε έκκριση ROS και φλεγμονωδών κυτοκινών TNF, IL-1β, IL-18, MCP-1, and IL-8 που έλκουν και άλλα είδη λευκοκυττάρων στην περιοχή.

Μεταξύ των άλλων ειδών λευκοκυττάρων επιστρατεύονται και τα Λεμφοκύτταρα T helper 1 (Th-1), που εισχωρούν και αυτά κάτω από το ενδοθήλιο και βοηθούν μέσω της IFN, στη μετατροπή των μονοκυττάρων σε μακροφάγα.

col Figure-6-Model-of-innate-response-activator-IRA-B-cell-dependent-T-helper-1-TH1

# Επιπλέον η είσοδος της LDL χοληστερίνης  στο εσωτερικό τοίχωμα της αρτηρίας, οφείλεται και σε βλάβη του ενδοθηλίου και από άλλους παράγοντες.

Η βλάβη του ενδοθηλίου δημιουργείται από αυξημένη LDL Χοληστερίνη, από Υπέρταση, από Κάπνισμα, από Σ. Διαβήτη, αλλά και από μηχανικά ερεθίσματα (στροβιλώδης ροή του αίματος κυρίως σε διχασμούς των αρτηριών) από τις φλεγμονώδεις Κυτοκίνες κ.λ.π.

Οι αθηροσκληρωτικές πλάκες δημιουργούνται σε σημεία όπως οι διακλαδώσεις και οι καμπύλες των αρτηριών όπου υπάρχει τυρβώδης ροή (με χαμηλή διατμητική τάση- shear stress <5 dynes/cm2) οπότε τα ενδοθηλιακά κύτταρα χάνουν την ευθυγράμμιση τους με αποτέλεσμα να αυξάνεται η δυνατότητα στις απολιποπρωτείνες Β 100 να εισχωρούν κάτω από αυτά.

Η βλάβη- δυσλειτουργία των ενδοθηλιακών κυττάρων τα μετατρέπει σε κύτταρα που ευνοούν τη φλεγμονή, τη δημιουργία θρόμβων και ακυρώνουν το ρόλο τους σαν φράγματος, ανάμεσα στο αίμα και στο υπόλοιπο αρτηριακό τοίχωμα.

col F3.large

Τα δυσλειτουργικά ενδοθηλιακά κύτταρα παράγουν NFB (Nuclear Factor κΒ) που προκαλεί την δημιουργία υποδοχέων VCAM-1 (οπότε αυξάνεται η προσκόλληση μονοκυττάρων), υποδοχέων Tolllike 2, στην επιφάνεια τους, ROS, και πολλών φλεγμονωδών Κυτοκινών (MCP-1 και IL 8).

# Έτσι από το συνδυασμό στροβιλώδους ροής και δράσης των φλεγμονωδών Κυτοκινών, αλλάζει το σχήμα των ενδοθηλιακών κυττάρων και χάνεται η ευθυγράμμιση τους, οπότε αφήνουν κενά απ’ όπου εισχωρεί επιπλέον LDL και οι άλλες λιποπρωτεΐνες apo-β-100 μέσα στον έσω χιτώνα (το εσωτερικό στρώμα) του αρτηριακού τοιχώματος.

Επιπλέον προκαλείται μείωση της παραγωγής του ωφέλιμου Μονοξειδίου του Αζώτου (ΝΟ) από αυτά, παράγονται ROS και αυξάνεται η endothelin-1, οπότε δημιουργείται αγγειόσπασμος.

# Τα μακροφάγα στη συνέχεια είτε θα αποδώσουν την ox LDL στα apo A1 σωματίδια για να δημιουργηθούν τελικά τα ώριμα σωματιδίων της HDL χοληστερίνης που θα  γυρίσουν τη χοληστερίνη στο ήπαρ (αντίστροφη μεταφορά χοληστερίνηςRCT) είτε θα μεταναστεύσουν από το αρτηριακό τοίχωμα στους λεμφαδένες.

COLCH #$# image02085

# Όταν όμως η είσοδος της ox-LDL υπερβαίνει την έξοδο της από τα φαγοκύτταρα, αυτά  μετατρέπονται σε αφρώδη κύτταρα, γεμάτα χοληστερίνη.

# Tα αφρώδη κύτταρα που έχουν απορροφήσει μεγάλη ποσότητα οx-LDL, διαλύονται-νεκρώνονται (απόπτωση) και δημιουργούν τον λιπώδη πυρήνα της αθηροσκληρωτικής πλάκας.

# Στην εξέλιξη της πλάκας συμμετέχουν και λείες μυϊκές ίνες (VSΜC) που βοηθούν στη δημιουργία του νεκρωτικού πυρήνα της (μέσω μεταβολής τους σε κύτταρα που μοιάζουν στα μακροφάγα και τελικά του θανάτου τους) ταυτόχρονα όμως αποτρέπουν τη ρήξη της, μέσω μετανάστευσης αμετάβλητων VSΜC κάτω από το ενδοθήλιο όπου δημιουργούν την ινώδη κάψα της.

 Οι λείες μυϊκές ίνες από τον μέσο χιτώνα του αγγείου (VSMC) διεγείρονται από την ox-LDL, πολλαπλασιάζονται και μερικές από αυτές μεταβάλλονται σε κύτταρα που μοιάζουν στα μακροφάγα (με μειωμένες όμως τις δράσεις της φαγοκύττωσης και του “καθαρισμού” των νεκρών κυττάρων- efferocytosis). Αργότερα μέσω του θανάτου τους αυξάνεται ο λιπώδης νεκρωτικός πυρήνας της πλάκας.

Ενώ άλλες λείες μυϊκές ίνες που δεν μεταβλήθηκαν, έλκονται κάτω από το ενδοθήλιο όπου ασκούν προστατευτική δράση για την αποτροπή ρήξης της πλάκας μέσω της δημιουργίας παχιάς ινώδους κάψας.

http://circres.ahajournals.org/content/118/4/692

colc stable lipid_athero_lipids03figure4

# Όμως η φλεγμονή μπορεί να εξελιχτεί σε συνεχή-χρόνια φλεγμονή

1) είτε λόγω αδυναμίας εξουδετέρωσης της φλεγμονής.

2) είτε λόγω συνεχιζόμενης- επιμένουσας διέγερσης της φλεγμονής από συνεχόμενη είσοδο LDL Χοληστερίνης (και από Υπέρταση, Κάπνισμα, Σ. Διαβήτη κ.λ.π.)

Υπ’ όψιν ότι ακόμη και ένα πλούσιο σε θερμίδες γεύμα (κυρίως από κεκορεσμένα και trans λιπαρά) προκαλεί παραγωγή ROS που επιτείνουν την φλεγμονή.

3) είτε λόγω ανεπάρκειας του συστήματος αντίστροφης μεταφοράς χοληστερίνης.

COLCH #################F2.medium

# Και στις τρεις πιο πάνω περιπτώσεις δημιουργούνται αθηροσκληρωτικές πλάκες που αυξάνονται μέσω επαναλαμβανόμενων κύκλων νεκρώσεως των μακροφάγων και των αφρωδών κυττάρων.

# Τελικά όταν ο οργανισμός δεν μπορεί να αφαιρέσει- καθαρίσει (μέσω efferocytosis) τα υπολείμματα των νεκρωμένων κυττάρων (που είχαν “φάει” προηγουμένως την ox-LDL) και να επιδιορθώσει και επουλώσει την αρχική φλεγμονώδη προσβολή, εξελίσσεται η Αθηροσκληρωτική πλάκα που περιέχει λιπίδια σε διάφορες μορφές, κύτταρα ζωντανά, ετοιμοθάνατα και νεκρά (μακροφάγα, αφρώδη, λείες μυϊκές ίνες κ.λ.π.) και αργότερα και Ασβέστιο.

Η ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΩΝ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΤΙΚΩΝ ΠΛΑΚΩΝ

 # Οι αθηροσκληρωτικές πλάκες έχουν δυο πιθανές εξελίξεις:

1) είτε να μετατραπούν σε σκληρές πλάκες (που στενεύουν τον αυλό του αγγείου και μειώνουν την ροή του αίματος λίγο ή πολύ) με λίγη χοληστερίνη, πολλά λεία μυϊκά κύτταρα (και άλλα στοιχεία συνδετικού ιστού) και Ασβέστιο.

2) είτε να μετατραπούν σε μαλακές πλάκες (ευάλωτες) με πολλή χοληστερίνη και λεπτή ινώδη κάψα με λίγα λεία μυϊκά κύτταρα. Επίσης σ’ αυτές είναι πολύ αυξημένα τα μακροφάγα και τα μικροαγγεία μέσα στο αγγείο (vasa vasorum).

colc vulnerable lipid_athero_lipids03figure5

# Οι μαλακές πλάκες ασχέτως μεγέθους (δηλαδή και κάτω από το 50% της διαμέτρου του αυλού) μπορεί να υποστούν ρήξη οπότε αιμορραγούν προς τον αυλό της αρτηρίας. Ο οργανισμός δημιουργεί θρόμβο πάνω στην πλάκα για να σταματήσει την αιμορραγία.

Ο θρόμβος όμως αποφράσσει τελείως τον αυλό της αρτηρίας και σταματά τη ροή του αίματος.

cad (1)

Υπ’ όψιν ότι συχνά οι πλάκες υφίστανται ρήξη, χωρίς να δημιουργείται έμφραγμα ή εγκεφαλικό, λόγω του ότι οι λείες μυϊκές ίνες που βρίσκονται στο περίβλημα της αθηροσκληρωτικής πλάκας, επιδιορθώνουν την ρωγμή και επιπλέον γίνεται αυτόματη διάλυση του θρόμβου από την πλασμίνη.

# Αν ο οργανισμός καταφέρει να διαλύσει πλήρως το θρόμβο σε λιγότερο από μισή ώρα τα κύτταρα που αρδεύονταν από την αρτηρία επιβιώνουν και επανέρχονται στο φυσιολογικό.

Αν καταφέρει να προκαλέσει κερματισμό του και τα μικρά κομμάτια θρόμβου αποφράξουν μικρά αρτηρίδια δημιουργείται το έμφραγμα NSTEMI μόνο στο εσωτερικό 1/3 του τοιχώματος της αριστερής κοιλίας.

# Αν ο θρόμβος δεν διαλυθεί, τα κύτταρα που αρδεύονταν από την συγκεκριμένη αρτηρία νεκρώνονται λόγω του ότι δεν παίρνουν Οξυγόνο και δημιουργείται το έμφρακτο (= νέκρωση κυττάρων) του μυοκαρδίου (έμφραγμα STEMI σε όλο το πάχος του τοιχώματος) ή του εγκεφάλου (ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο).

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ

Στη δημιουργία, εξέλιξη και ρήξη των Αθηροσκληρωτικών Πλακών συμμετέχουν:

* Η αυξημένη LDL χοληστερίνη, η είσοδος της κάτω από το ενδοθήλιο και η μετατροπή της σε οxLDL.

* Η είσοδος των Υπολειμμάτων (Remnants) των VLDL και των Χυλομικρών κάτω από ενδοθήλιο χωρίς να οξειδωθούν και επίσης των ελεύθερων λιπαρών οξέων (FFA).

* Η βλάβη του ενδοθηλίου από στροβιλώδη ροή και από τους άλλους παράγοντες κινδύνου (Κάπνισμα, Υπέρταση, Σ. Διαβήτης κ.λ.π.).

* Μεταβληθείσες λείες μυϊκές ίνες σε κύτταρα που μοιάζουν με μακροφάγα με μειωμένη όμως απόδοση- λειτουργικότητα.

COL gr1_lrg

* Κύτταρα της εγγενούς ανοσίας (όπως μονοκύτταρα, μακροφάγα) και της επίκτητης ανοσίας (όπως τα λεμφοκύτταρα  Τh1).

# Η LDL χοληστερίνη που εισχωρεί στο τοίχωμα της αρτηρίας μετατρέπεται σε οξειδωμένη LDLoxLDL, (λόγω αύξησης των ελευθέρων ριζών ROS ή από μειωμένη αποτελεσματικότητα των αντι-οξειδωτικών μηχανισμών).

# Η οxLDL θεωρείται από τον οργανισμό βλαβερή ουσία που πρέπει να καταπολεμηθεί- εξουδετερωθεί.

# Έτσι επιστρατεύονται μονοκύτταρα από το αίμα που μετατρέπονται σε Μακροφάγα Μ1 κύτταρα για να εξουδετερώσουν την ox-LDL “τρώγοντας” την. Όταν τα Μακροφάγα φορτωθούν με πολύ Χοληστερίνη μετατρέπονται σε αφρώδη κύτταρα.

# Η ox-LDL και οι κρύσταλλοι Χοληστερίνης που έχουν φαγωθεί από τα Μακροφάγα  προκαλούν την παραγωγή Ιντελευκίνης IL-1β και IL-18 από αυτά (μέσω του NLRP3 inflammasome).

* Οι εντολές και οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ όλων των κυττάρων της φλεγμονής και της οxLDL γίνονται από ουσίες που λέγονται Κυτοκίνες με πιο σπουδαία την αρχική IL-1β.

* Το μέγεθος των Αθηροσκληρωτικών Πλακών αυξάνεται, αν ο μηχανισμός της αντίστροφης μεταφοράς χοληστερίνης υπολειτουργεί ή συνεχίζεται η είσοδος LDL χοληστερίνης ή/και συνεχίζεται η βλάβη του ενδοθηλίου ή επιμένει- αυτοδιαιωνίζεται η φλεγμονή από τα αμυντικά κύτταρα του οργανισμού.

* Οι αθηροσκληρωτικές πλάκες αυξάνονται σε μέγεθος μέσω επαναλαμβανόμενων κύκλων νεκρώσεως των μακροφάγων και των αφρωδών κυττάρων.

* Η αθηροσκληρωτική πλάκα ασχέτως μεγέθους μπορεί να σπάσει- ραγεί προς τον αυλό της αρτηρίας, αν είναι μαλακή με μεγάλο λιπώδη πυρήνα και λεπτή προστατευτική ινώδη κάψα και αν υπάρχει έντονη φλεγμονή σ’ αυτήν.

* Ο οργανισμός δημιουργεί θρόμβο πάνω στην πλάκα για να σταματήσει την αιμορραγία, όμως έτσι σταματά τη ροή του αίματος, οπότε μπορεί να συμβεί οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου (αν η πλάκα βρίσκεται σε στεφανιαία αρτηρία) ή ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο (αν η πλάκα βρίσκεται σε αρτηρία του εγκεφάλου ή στην έσω καρωτίδα).

* Η σημερινή θεραπεία της Στεφανιαίας Νόσου, περιλαμβάνει τις Στατίνες (που μειώνουν την LDL χοληστερίνη), την Ασπιρίνη (που μειώνει τη δημιουργία θρόμβων σε ραγείσες πλάκες δρώντας αντιαιμοπεταλιακά) και τους β-αναστολείς (που μειώνουν τις ανάγκες του μυοκαρδίου σε οξυγόνο).

* Τελικά φαίνεται όμως ότι θα αρχίσουμε σύντομα να χρησιμοποιούμε και ορισμένα αντιφλεγμονώδη φάρμακα, ιδίως σε αυτούς που παρ’ όλη την μεγάλη μείωση της LDL χοληστερίνης στο αίμα (π.χ. 40-50 mg/dL) συνεχίζουν να εξελίσσουν αθηρωματικές πλάκες (ή/και έχουν αυξημένη CRP).

 

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

 

Print Friendly
Μοιραστείτε το άρθρο :