'Αρθρο

Επιτρέπεται η μερική ή ολική αναδημοσίευση άρθρων και ενημερώσεων της ιστοσελίδας αρκεί να αναφέρεται η πηγή τους.

Η ΑΠΟΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΗ C-III (APO C-3) (ΕΝΑΣ ΝΕΟΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΓΙΑ ΕΜΦΡΑΓΜΑΤΑ ΚΑΙ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΑ)

Η ΑΠΟΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΗ C-III (APO C-3)  (ΕΝΑΣ ΝΕΟΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ  ΓΙΑ ΕΜΦΡΑΓΜΑΤΑ ΚΑΙ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΑ)

Τελευταίως αρχίζει να ενοχοποιείται για Καρδιαγγειακά επεισόδια (π.χ. Έμφραγμα, Ισχαιμικό Εγκεφαλικό) και η απολιποπρωτεΐνη apoCIII (apoC3), πέρα από τους άλλους γνωστούς παράγοντες κινδύνου των καρδιαγγειακών επεισοδίων που είναι τα μικρά πυκνά σωματίδια LDL (sd-LDL), η λιποπρωτείνη-a Lp(a), η Φλεγμονή, το Κάπνισμα, η Υπέρταση, ο Σ. Διαβήτης, η Κληρονομικότητα, η Καθιστική ζωή, το Μεταβολικό Σύνδρομο, η εισπνοή ΡΜ 2.5 κ.λ.π.

H apoCIII επίσης σχετίζεται με τον Σ. Διαβήτη τύπου 2 (είναι αυξημένη σ’ αυτόν), με το Μεταβολικό Σύνδρομο (με τη βαρύτητα του και τη φλεγμονή από αυτό) και με κίνδυνο μη αλκοολικής λιπώδους διήθησης του ήπατος (non-alcoholic fatty liver disease).

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28245894

H απολιποπρωτεΐνη apoCIII είναι ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου Καρδιαγγειακών συμβαμάτων, πολύ εντονότερος από τα Τριγλυκερίδια. Αυτή σχετίζεται με διπλασιασμό των Καρδιαγγειακών επεισοδίων.

APO C############gr2

Η apoC-ΙΙΙ αυξάνει τα Τριγλυκερίδια, συμβάλλει στο μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών και επιπλέον προκαλεί και άμεσα φλεγμονή στο αρτηριακό τοίχωμα και στο πάγκρεας (σε τιμές Τριγλυκεριδίων πάνω από 500 mg/dL και ιδίως πάνω από 900 mg/dL προκαλείται παγκρεατίτιδα).

Η αύξηση των Τριγλυκεριδίων συμβαίνει εν μέρει γιατί εμποδίζει τη δράση της  Λιποπρωτεϊνικής Λιπάσης (LPL) που διασπά- προκαλεί λιπόλυση των Τριγλυκεριδίων σε Ελεύθερα Λιπαρά Οξέα (FFA) και Γλυκερίνη και επιπλέον και με τις άλλες δράσεις της. (δες πιο κάτω)

Τα Τριγλυκερίδια σε τιμές πάνω από 200 και ιδίως πάνω από 300 mg/dL αυξάνουν πολύ τον Καρδιαγγειακό κίνδυνο και τους θανάτους από όλες τις αιτίες και όσο πιο αυξημένα είναι, τόσο πιο ψηλότερος ο κίνδυνος μακροχρόνια.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4264548/

http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(14)61177-6/abstract

H απολιποπρωτεΐνη apoCIII είναι μια από τις πολλές πρωτεΐνες-απολιποπρωτεΐνες που περιβάλλουν τα σωματίδια των λιπιδίων (ώστε να σχηματιστούν λιποπρωτεΐνες) για να μπορούν αυτά να μεταφέρονται μέσω του αίματος.

APO CFigure2

H apoCIII είναι απολιποπρωτεΐνη μικρού μεγέθους (79 αμινοξέων) που παράγεται κυρίως στο ήπαρ και δευτερευόντως στο έντερο και βρίσκεται κυρίως στις λιποπρωτεΐνες που είναι πλούσιες σε Τριγλυκερίδια- TRL (VLDL στη νηστεία και Χυλομικρά μετά το φαγητό) και στην HDL.

Σε μικρότερο βαθμό η apoCIII βρίσκεται στα απομεινάρια (Remnants) των VLDL (IDL και LDL) και στα απομεινάρια των Χυλομικρών.

(TRL= Triglycerides Reach Lipoproteins / VLDL= Very Low Density Lipoprotein= Πολύ Χαμηλής Πυκνότητας Λιποπρωτεΐνη / IDL= Intermediate Density Lipoprotein= Ενδιάμεσης Πυκνότητας Λιποπρωτεΐνη / LDL= Low Density Lipoprotein= Χαμηλής Πυκνότητας Λιποπρωτεΐνη / HDL= High Density Lipoprotein= Υψηλής Πυκνότητας Λιποπρωτεΐνη).

Fig 1

Fig 1

Η σπουδαιότερη δράση της apoCIII είναι η ρύθμιση του μεταβολισμού των Τριγλυκεριδίων και των Λιποπρωτεϊνών (υπάρχει στον οργανισμό για να μην μειώνονται υπερβολικά τα Τριγλυκερίδια σε περιόδους που δεν υπάρχει φαγητό) αλλά δυστυχώς αυτή αυξάνει τα καρδιαγγειακά επεισόδια μέσω διαφόρων μηχανισμών, που καταλήγουν σε έμμεση και άμεση αθηρωμάτωση.

Τα απομεινάρια των TRLs και τα ελεύθερα λιπαρά οξέα όπως και τα σωματίδια της LDL, εισχωρούν κάτω από το ενδοθήλιο των αρτηριών και δημιουργούν τις αθηροσκληρωτικές πλάκες.

# Γενετικές μελέτες έχουν δείξει ότι όσοι έχουν μεταλλαγμένο το γονίδιο APOC3, ώστε να παράγεται μειωμένη apoCIII, έχουν λιγότερα καρδιαγγειακά επεισόδια όπως και λιγότερα Τριγλυκερίδια και VLDL και αυξημένη HDL.

H αύξηση των Καρδιαγγειακών επεισοδίων από την apoCIII γίνεται εμμέσως μέσω των λιποπρωτεϊνών VLDL, IDL, sd LDL (μικρές-πυκνές LDL) και απευθείας από αύξηση της φλεγμονής (μέσω ενεργοποίησης του ΝF κB και τελικά των αθηρογόνων κυτοκινών IL-1β και IL-18 και επιπλέον μέσω ενεργοποίησης του μορίου VCAM-1 στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων για πρόσδεση των μονοκυττάρων).

APO C F4.large

Για κάθε 5 mg/dL που αυξάνεται η ολική apoCIII στο αίμα έχουμε αύξηση του Καρδιαγγειακού κινδύνου κατά 33% περίπου, ενώ για κάθε 5 mg/dL που αυξάνεται η apoC-III που υπάρχει στις μη-ΗDL Λιποπρωτεΐνες ο Καρδιαγγειακός κίνδυνος αυξάνεται κατά 2.5 φορές !

Πέρα από την τιμή της, πολύ καλός δείκτης αθηροσκλήρωσης είναι και το κλάσμα apoC-III/apo-B (η ποσότητα apoCIII στα αθηρογόνα σωματίδια που έχουν την apoΒ).

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1933287415002378

APO CF2.large

# Αν είναι αυξημένα τα Τριγλυκερίδια και ταυτόχρονα μειωμένη η ApoC-III, τότε δεν αυξάνονται τα Καρδιαγγειακά επεισόδια.

 # Η ύπαρξη apoCIII στα σωματίδια LDL σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εμφράγματος (γίνονται πιο αθηρογόνα), συγκριτικά με τα σωματίδια LDL που δεν έχουν apoC-III και ο κίνδυνος που προκαλεί η LDL, οφείλεται κατά μεγάλο μέρος στα σωματίδια LDL που περιέχουν apoCIII.

Περίπου το 12% του συνόλου των σωματιδίων LDL έχουν 10-20 μόρια apoCIII ανά 1 σωματίδιο LDL και το υπόλοιπο 88% των σωματιδίων LDL δεν έχει κανένα μόριο apoCIII.

http://circ.ahajournals.org/content/124/19/2065?ijkey=371063d511b0e94823142ab399f868884482c69b&keytype2=tf_ipsecsha

# Όσα σωματίδια HDL έχουν την απολιποπρωτεΐνη apo CIII (επιπλέον της apo Α-1), μάλλον προκαλούν αθηρωμάτωση, αντί να προστατεύουν από αυτήν.

apo c ############1-s2.0-S0168827811004922-gr1

Σε περιόδους χωρίς φαγητό, κατά τη διάσπαση των Τριγλυκεριδίων, που βρίσκονται στα σωματίδια VLDL από την LPL (σε FFA και γλυκερίνη), η apoCIII μεταφέρεται προσωρινά στα σωματίδια HDL (δρουν σαν αποθήκη της apoC-III), ώστε να μπορέσει να δράσει η LPL.

Όταν συντίθενται οι VLDL και τα Χυλομικρά μετά από φαγητό, η apo CIII ξαναεπιστρέφει σ’ αυτές από τα σωματίδια HDL.

# Μέσω του γονιδίου APOC3 η ινσουλίνη προκαλεί μείωση της apo CIII ενώ η γλυκόζη την αυξάνει.

 

Σε ανθρώπους με Σ. Διαβήτη τύπου 2 παρατηρείται αύξηση της apo CIII (και των Τριγλυκεριδίων).

Η apo CIII καταστρέφει τα β- κύτταρα του παγκρέατος ευνοώντας τη δημιουργία Σ. Διαβήτη.

ΤΑ ΛΙΠΙΔΙΑ ΚΑΙ ΟΙ ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΙΝΕΣ

Τα Τριγλυκερίδια, όπως και η Χοληστερίνη, δεν μπορούν να κυκλοφορήσουν στο αίμα στη μορφή που είναι, έτσι κυκλοφορούν συνδεδεμένα με απολιποπρωτεΐνες  κυρίως σε 5 μορφές Λιποπρωτεϊνών (Χυλομικρά, VLDL, IDL, LDL και HDL).

apo TG (1)

Το σύμπλεγμα της απολιποπρωτεΐνης (που περιβάλλει) και του σωματιδίου με τα λιπίδια λέγεται Λιποπρωτεΐνη.

apo trig-c00045_f045-003-9781455751341

Οι Λιποπρωτείνες είναι σφαιρικά σωματίδια (πολύπλοκες μακρομοριακές κατασκευές), που έχουν στο εσωτερικό τους εστεροποιημένη Χοληστερίνη και Τριγλυκερίδια και στο περίβλημα φωσφολιπίδια, ελεύθερη χοληστερίνη και μια ή περισσότερες απολιποπρωτείνες.

Οι Λιποπρωτείνες χρησιμεύουν για τη μεταφορά των Τριγλυκεριδίων από το λεπτό έντερο και το ήπαρ στους μυς για ενέργεια και για τη μεταφορά της Χοληστερίνης από το ήπαρ στα κύτταρα όπου χρησιμοποιείται σαν δομικό υλικό για την κατασκευή των μεμβρανών των κυττάρων (εξωτερικής και εσωτερικών), την σύνθεση ορισμένων ορμονών και τη δημιουργία χολικών οξέων.

Οι απολιποπρωτεΐνες πέρα από τη λειτουργία τους σαν αναγκαία συστατικά για τη μετακίνηση των λιπιδίων στο αίμα, ασκούν και άλλες δράσεις.

Χρησιμεύουν για τη σύνδεση των λιποπρωτεϊνών με τους υποδοχείς τους σε κύτταρα και επιπλέον μερικές χρειάζονται για τη δράση ορισμένων ενζύμων (συνένζυμα), π.χ. η apo Α-1 χρειάζεται για τη λειτουργία της LCAT και η C-II για τη λειτουργία της LPL.

ΟΙ ΔΡΑΣΕΙΣ ΤΗΣ APOCIII

Η apoCIII αυξάνει στο αίμα τα Τριγλυκερίδια, την VLDL και τα απομεινάρια της, τα Χυλομικρά και τα απομεινάρια τους. Επίσης αυξάνει τις μικρές πυκνές LDL και επιπλέον αυξάνει άμεσα τη φλεγμονή στο αρτηριακό τοίχωμα.

apo c########F1.medium

Οι αυξήσεις στα Τριγλυκερίδια, την VLDL και τα απομεινάρια της, τα Χυλομικρά και τα απομεινάρια τους, γίνονται:

α) μέσω μείωσης της δράσης της Λιποπρωτεϊνικής Λιπάσης (LPL) και της ηπατικής Λιπάσης (HL),

apo c lipoproteins

β) μέσω αποκλεισμού των ηπατικών υποδοχέων LDL-R, που αφαιρούν τα απομεινάρια των λιποπρωτεϊνών TRL, οπότε αυτά αυξάνονται στο αίμα και

γ) μετά το φαγητό η apoCIII βοηθά στην παραγωγή μεγάλου μεγέθους σωματιδίων VLDL από το ήπαρ.

APO C F2.large

# Προκαλεί αύξηση στο αίμα των μικρών πυκνών LDL (sdLDL) που είναι έντονα αθηρογόνες. Όσα σωματίδια VLDL έχουν apoCIII (περίπου το 50% από αυτά) μετατρέπονται σε sdLDL.

# Προκαλεί αύξηση της φλεγμονής στο αρτηριακό τοίχωμα και την αθηρωματική πλάκα μέσω:

α) ενεργοποίησης του ΝF κB που διεγείρει το DNA του πυρήνα των μακροφάγων για τον σχηματισμό τελικά των έντονα αθηρογόνων κυτοκινών IL-1β και IL-18 και

β) ενεργοποιεί το μόριο VCAM-1 στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων όπου προσδένονται τα μονοκύτταρα του αίματος για να καταπολεμήσουν τελικά την οξειδωμένη LDL.

COLCH #$# image02085

Η ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΙΝΙΚΗ ΛΙΠΑΣΗ

Η Λιποπρωτεϊνική Λιπάση (LPL) διασπά τα Τριγλυκερίδια σε Ελεύθερα Λιπαρά Οξέα (FFA) και Γλυκερίνη. (H Γλυκερίνη επιστρέφει στο ήπαρ για επαναχρησιμοποίηση.)

Τα FFA από τα Χυλομικρά προσφέρενται στον λιπώδη ιστό για αποθήκευση και από τις VLDL προσφέρονται στη καρδιά και τους μυς για ενέργεια.

Αν όμως τα FFA είναι σε περίσσεια, (έτσι όπως είναι ή αφού οξειδωθούν) διεισδύουν στο τοίχωμα των αρτηριών και συμμετέχουν στη δημιουργία της αθηροσκληρωτικής πλάκας.

Τα υπολείμματα των Χυλομικρών (chylomicron Remnants) και των VLDL (VLDL Remnants) απομακρύνονται από την κυκλοφορία αφαιρούμενα από υποδοχείς στα κύτταρα του ήπατος.

APO C focus-on-triglycerides-21-638

Όμως και αυτά αν είναι σε περίσσεια διεισδύουν στο τοίχωμα των αρτηριών και συμμετέχουν στη δημιουργία της αθηροσκληρωτικής πλάκας.

Η LPL παράγεται από τους ίδιους τους ιστούς που χρειάζονται τα FFA (λιπώδη, καρδιά, μυς) και εξάγεται στο ενδοθήλιο (στον αυλό) των τριχοειδών τους.

Για τη δράση της LPL χρειάζεται η απολιποπρωτεΐνη apo-C2, ενώ αντίθετα η apo-CΙΙΙ και η ANGPTL3 εμποδίζουν τη δράση της.

apo cF1.large

ΜΕΛΕΤΕΣ ΜΕ ΕΝΑ ΝΕΟ ΦΑΡΜΑΚΟ ASO, ΤΟ VOLANESORSEN

Για την μείωση της παραγωγής  της apoCIII δοκιμάζεται ένα νέο φάρμακο antisense ολιγονουκλεοτίδιο (ASO), το Volanesorsen (πρώην IONIS- ISIS- APOCIII Rx και πρώην ISIS 304801).

apo tg-unnamed

Το Volanesorsen είναι ένα μικρό-νουκλεοτίδιο που προσκολλάται στο APOC3 mRNA που θα προχωρήσει στο ριβόσωμα για να παραχθεί η αντίστοιχη πρωτεΐνη apoCIII.

Όμως με την προσκόλληση του Volanesorsen, το ένζυμο Ριβονουκλεάση Η1, καταστρέφει το APOC3 mRNA, οπότε δεν παράγεται η apoCIII.

Το APOC3 mRNA προέρχεται από το γονίδιο APOC3 του DNA που είναι στον πυρήνα του κυττάρου.

Αφού με το Volanesorsen, δεν παράγεται πια η apoCIII, δεν εξουδετερώνεται η L από αυτήν, οπότε η L δρα εντονότερα με αποτέλεσμα τη μεγαλύτερη διάσπαση των Τριγλυκεριδίων σε Γλυκερίνη και FFA.

apo c ##############Figure 1 Volanesorsen

Το Volanesorsen δοκιμάζεται για χρησιμοποίηση σε μια σπάνια (περίπου 4.000 άνθρωποι στη γη) γενετική πάθηση, το Σύνδρομο Οικογενούς Χυλομικροναιμίας (Familial Chylomicronemia Syndrome- FCS).

Αυτή χαρακτηρίζεται από μη δραστική LΡL, που οδηγεί σε πολύ αυξημένα Τριγλυκερίδια, πάνω από 2.000 mg/dL.

# Σε μελέτη του 2015 το Volanesorsen (σε εβδομαδιαίες ενέσεις 300 mg, για 13 εβδομάδες) κατάφερε να μειώσει την apoCIII κατά 80% (μέση αρχική τιμή 22 mg/dL) και τα Τριγλυκερίδια κατά 71% (μέση αρχική τιμή 600 mg/dL) την VLDL κατά 70% και τα Χυλομικρά κατά 60% και να αυξήσει την HDL κατά 45%. Η μη HDL Χοληστερίνη και τα apoB σωματίδια έμειναν τα ίδια.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1400283#t=articleBackground

Σε μια επόμενη μελέτη, την APPROACH, χορηγήθηκε το Volanesorsen για 52 εβδομάδες σε 66 ανθρώπους που είχαν FCS με παρόμοια αποτελέσματα, (77% μείωση Τρυγλυκεριδίων από αρχική τιμή πάνω από 2000 ) και μείωση επεισοδίων παγκρεατίτιδας αλλά σε αρκετούς μείωσε τα αιμοπετάλια και σε ελάχιστους διακόπηκαν οι ενέσεις Volanesorsen, λόγω μεγάλης μείωσης των αιμοπεταλίων (θρομβοκυτοπενία).

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02211209

Παρόμοια μελέτη με παρόμοια αποτελέσματα, σε ανθρώπους με ψηλά τριγλυκερίδια, χωρίς  FCS, ήταν η μελέτη COMPASS σε 113 ανθρώπους με Τριγλυκερίδια νηστείας ≥ 500 mg/dL.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ

# H απολιποπρωτεΐνη apoCIII είναι ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου Καρδιαγγειακών επεισοδίων, πολύ εντονότερος από τα Τριγλυκερίδια.

# Τα Τριγλυκερίδια χρησιμεύουν για την προσφορά ενέργειας σε ιστούς και δεν προκαλούν άμεσα αθηρογένεση.

# Η αθηρογένεση από την ApoC-III προκαλείται κυρίως μέσω των μικρών πυκνών LDL, των λιποπρωτεϊνών VLDL, IDL και από τη φλεγμονή που προκαλεί αυτή.

# Αν είναι αυξημένα τα Τριγλυκερίδια και ταυτόχρονα μειωμένη η ApoC-III, τότε δεν αυξάνονται τα Καρδιαγγειακά επεισόδια.

# Σε όσους έχουν πάρα πολύ ψηλά Τριγλυκερίδια (π.χ. στο Σύνδρομο της  Οικογενούς Χυλομικροναιμίας- FCS) φαίνεται λογικός στόχος η apoC-III, αφού με τα υπάρχοντα φάρμακα, τις Φιμπράτες (π.χ. Lipidil) δεν έχουμε θεαματική μείωση τους.

by activating lipoprotein lipase and  apo CIII production. PPARα also  synthesis of apoproteins AI & AII.  VLDL & LDL  HDL. photo.

by activating lipoprotein lipase and  apo CIII production. PPARα also  synthesis of apoproteins AI & AII.  VLDL & LDL  HDL. photo.

# Ίσως σύντομα να αρχίσουμε να χρησιμοποιούμε ένα νέο φάρμακο ASO, το Volanesorsen όχι μόνο σε ανθρώπους με FCS, αλλά και σε ανθρώπους με ψηλή apoCIII ή/και ψηλά Τριγλυκερίδια νηστείας > 500 mg/dL, που είναι ταυτόχρονα ψηλού κινδύνου για Καρδιαγγειακά επεισόδια παρά τις υγιεινοδιαιτητικές αλλαγές και τη χρήση Στατίνης ή/και Φιμπράτης.

# Δοκιμάζονται ορισμένα ειδικά Ω-3 λιπαρά οξέα για τη μείωση των Τριγλυκεριδίων και ενδεχομένως και της apoC-III [Icosapent Ethyl (VASCEPA), omega-3 carboxylic acids ( Epanova)].

# Περιμένουμε ακόμη να δούμε αν μειώνοντας τα Τριγλυκερίδια ή/και την apoCIII, θα μειωθούν και τα Καρδιαγγειακά επεισόδια.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
Print Friendly
Μοιραστείτε το άρθρο :